BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

DIABETUL ZAHARAT
Definitie: Diabetul zaharat este o boal metabolic de etiologie multipl caracterizat prin: hiperglicemie cronic, alterarea metabolismului glucidic, lipidic i proteic, care se datoreaz insuficientei absolute sau relative de insulina n organism. Diabetul zaharat este cea mai frecvent boala endocrin i este caracterizat prin complicaii ce se dezvolta n timp i afecteaz ochii, rinichii, nervii i vasele de snge. Suspiciunea prezenei diabetului apare clasic n prezena celor Trei semne majore: poliurie polidipsie apetit crescut. Aceste semne pot debuta brusc la pacieni cu vrsta mai mic de 40 de ani i care nu sunt de obicei obezi, pot fi nsoite de scdere n greutate sau de apariia cetoacidozei n timpul unei boli sau dup o intervenie chirurgical (aceti pacieni au diabet insulino-dependent sau non-insulinodependent prin mecanism autoimun). n contrast cu aceast categorie de pacieni la indivizii supraponderali simptomele apar gradat n a doua jumtate a vieii sau diagnosticul este pus la o persoan asimptomatic care este depistata cu glicemie crescut la o examinare fortuit de laborator (aceti pacieni au diabet non -insulinodependent fr legtur cu mecanismul autoimun). Termenii de insulino-dependent, respectiv non-insulino-dependent descriu cele dou stri: predispus la a dezvolta cetoacidoza i, respectiv rezistent la cetoacidoza. Criteriile pentru diagnosticarea diabetului: concentraia glucozei plasmatice dup postul de peste noapte. >140mg/dl (7,8 mmol/l) pentru cel puin dou situaii separate. concentraia glucozei plasmatice dup ingestia a 75 g de glucoz >200mg/dl (11.1 mmol/l) la 2 ore i cel puin nc o determinare n timpul celor dou ore de test (cel puin 2 valori sunt necesare pentru a stabili diagnosticul).

UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Tipurile de diabet: Diabetul primar pentru care nu exist o boal asociat care s determine dezvoltarea diabetului: Diabet imun de tip insulino-dependent (DZ tip 1) n care secreia de insulin este absent. Se ntlnete mai ales la copii i tineri i mai rar la btrni peste 65- 70 ani. Contribuie urmtorii factori etiologici: ereditatea, afeciunile virale, stresul etc. Diabet non-imun de tip non-insulino-dependent (DZ 2). Nu necesit insulin pentru echilibrare. Apare dup 40 de ani, dar uneori i la vrste mai tinere. Diabetul gestaional este o form de diabet care poate s apar la femei n timpul sarcinii. Diabetul secundar (exist condiii patologice care favorizeaz sau determina apariia diabetului): In 1964 un comitet de experi OMS a emis o alt clasificare:

Figura 1. Glucoz crescut n snge

Diabetul zaharat ereditar primar. Apare spontan, se transmite ereditar i are evoluie stadial. Aici s-ar putea ncadra cele dou tipuri anterioare. Diabetul zaharat secundar pancreatic, datorit unor afeciuni pancreatice; Diabetul zaharat secundar extrapancreatic, de cauz endocrin (acromegalie, boala Cushing, boala Basedow, feocromocitom) sau de cauz iatrogena ( administrarea de tiazidice, corticoterapie, anticoncepionale etc). n afara acestor forme majore se mai descriu sindroame
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

hiperglicemice tranzitorii, care pot aprea dup un traumatism cranian, meningit, criz comiial, dup accidente cardiovasculare acute i n unele sarcini. Evoluia stadial a diabetului zaharat: Diabetul zaharat, caracterizat prin hiperglicemie i glicozurie, poliurie, polidipsie, polifagie i scdere n greutate, este un stadiu foarte avansat al bolii. De aceea se apreciaz necesitatea prezentrii celor patru stadii din evoluia diabetului. Prediabetul sau diabetul potenial (stadiul I), care se poate lua n discuie cnd ambii prini sunt diabetici sau cnd un printe i dou rude apropiate sunt diabetice sau, n sfrit cnd un printe i o rud apropiat sunt diabetici. Tot n acest stadiu se nscriu mamele care nasc copii cu o greutate peste 4,5 kg, care nasc feti mori, sau care mor la cteva zile dup natere. n sfrit, se ncadreaz n acest stadiu femeile care au prezentat la una sau mai multe sarcini, glicozurie sau toxemie gravidic i, bineneles, obezii. Diabetul latent (stadiul II). Bolnavul nu prezint nici un semn, dar proba hiperglicemiei provocate, dup ce s-a adugat o cantitate de cortizon, are un aspect patologic. Diabetul chimic (biochimic), care formeaz stadiul III i n care curba hiperglicemiei provocate evideniaz boala. Diabetul zaharat clinic manifest (stadiul IV) este forma clasic, prezentnd simptomele patognomonice descrise mai sus. Cauzele diabetului Cauzele diabetului zaharat sunt elucidate doar parial. Pe de o parte, se tie c apariia ambelor tipuri de diabet este legat ntr-o oarecare msur de factori ereditari, genetici. Pe de alt parte, factorii de mediu joac i ei un rol important. Infecia cu anumite tulpini virale poate induce diabet fie prin distrugerea celulelor productoare de insulina din pancreas, fie prin declanarea unei reacii imune. Consumul de lapte de vac sau produse de lapte la sugarul mic. Cercetrile sugereaz c albumina din laptele de vac ar duce la apariia unor anticorpi care, prin reactivitate ncruciat, afecteaz n cele din urm celulele beta pancreatice i astfel contribuie la apariia diabetului zaharat. n apariia diabetului de tip 2, cei mai importani factori modificabili sunt: Greutatea corporal excesiv Sedentarismul Stresul psihic excesiv. Imediat dup cutremurul din 1977,
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

diabetologii din Bucureti au putut constata o inciden crescut a diabetului zaharat. Astfel, unii autori menioneaz c posibil factor diabetogen stresul, n special stresul de aglomeraie. Abuzul alimentar, respectiv excesul de produse zaharoase. Toi aceti factori ar putea explica de ce diabetul zaharat este mai frecvent n mediul urban. Printre cauzele care pot conduce la diabetul zaharat secundar se numr: boli care afecteaz pancreasul (de exemplu pancreatita cronic a alcoolicilor), tulburri hormonale (de exemplu acromegalia, feocromocitomul, boala Cushing), diabetul indus de medicamente i substane chimice, diverse boli genetice etc. Simptomele diabetului: Simptomele diabetului zaharat variaz de la caz la caz. n general, diabetul se caracterizeaz prin creterea peste normal a concentraiei de glucoz n snge (hiperglicemie), cu sau fr eliminarea de zahr prin urina (glicozurie). Alte simptome care pot s apar sunt: setea excesiv cu aport crescut de ap, eliminarea de urin n cantiti mari i foamea excesiv cu ingestia de alimente n cantiti mari. Aceste trei simptome, cunoscute n terminologia medical ca polidipsie, poliurie i respectiv polifagie, sunt n general cauzate de hiperglicemie. La pacienii care sunt bolnavi, dar care au ignorat semnele mai mult vreme, nefiind astfel diagnosticai, se poate ntmpla ca prima manifestare remarcat s fie com diabetic. Diabetul de tip 1 i face simit prezena de regul nainte d e 40 de ani, dar exist i pacieni la care diabetul de tip 1 survine n mod atipic, trziu n via, la vrsta de 50 de ani sau chiar mai trziu, n cazuri rare. De obicei, pacienii cu diabet de tip 1 aprut la o vrst mai naintat nu sunt obezi ca cei care sufer de diabet de tip 2. Diabetul de tip 1 poate debuta brusc, cu sete, urinare n exces, apetit crescut i pierdere n greutate. Persoanele cu diabet de tip 1 pot avea greutate normal sau pot fi subponderale, n funcie de intervalul de timp dintre debutul simptomelor i nceputul tratamentului. De regul, n cazul diabetului de tip 1, odat ce simptomele s-au dezvoltat, este necesar administrarea insulinei. Diabetul de tip 2 debuteaz de obicei la mijlocul vieii sau mai trziu. De regul, pacientul cu diabet zaharat de tip 2 este obez sau supraponderal. De asemenea, la aceti diabetici, simptomele apar i se manifest treptat. Dac pacientul reuete s-i controleze greutatea corporal prin msurile dietetice, respectiv prin administrarea de medicamente antidiabetice cu administrare pe cale oral, nu este necesar administrarea insulinei. Exist
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

destul de muli pacieni cu diabet de tip 2 la care se aplic insulinoterapia. Complicaii acute i tardive: Cele mai grave complicaii, posibil letale, sunt cele acute. Acestea apar prin scderea sau creterea marcat a nivelului de zahr n snge (hipoglicemia cu coma hipoglicemica, cetoacidoza diabetic la diabeticii insulino-dependeni i com noncetonic hiperosmolar de obicei la diabeticii non-insulino-dependeni). La o mare parte dintre bolnavi, boala diabetic duce n timp la complicaii tardive. n timp ce unii diabetici nu ajung niciodat la astfel de complicaii, alii le dezvolt devreme. n medie, complicaiile tardive se manifest la interval de 15-20 de ani dup apariia hiperglicemiei manifeste. Unii pacieni pot prezenta mai multe complicaii simultan.
Figura 2.Complicatiile diabetului

Diabetul afecteaz ntregul metabolism i, n lipsa tratamentului adecvat, duce n timp la apariia unor complicaii serioase din cauza afectrii vaselor de snge de la nivelul inimii, creierului su rinichilor. Diabetul netratat poate duce la orbire, suferine ale nervilor, ulcere la nivelul picioarelor etc. La diabetici, ateroscleroza apare mai extins i mai devreme dect la populaia general. Bolile cardiovasculare - cardiopatia ischemic, infarctul miocardic asimptomatic, accidentul vascular cerebral au o frecven crescut. Retinopatia diabetic apare la aproximativ 85% dintre pacieni i este o cauz important a orbirii. Nefropatia diabetic este o boal care produce leziuni la nivelul vaselor sangvine ale rinichilor i afecteaz aproximativ 35% dintre pacienii cu diabet de tip 1. Aceasta complicaie duce deseori la invaliditate i chiar la deces. Neuropatia diabetic poate afecta fiecare poriune a sistemului nervos, mai rar creierul. Neuropatia poate afecta un nerv sau mai muli, n cazul acesta fiind vorba de polineuropatia diabetic. Aceasta se manifest prin amoreli, parestezii (furnicturi), hiperestezie sever (sensi bilitate crescut a receptorilor nervoi) i durere. Durerea poate fi intens i deseori se accentueaz n timpul nopii.
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Ulcerele la nivelul picioarelor se datoreaz distribuiei anormale a presiunii cauzate de neuropatia diabetic. Evoluia infeciilor la diabetici este n general mai grav. Sunt ntlnite infecii ale pielii, ale tractului urinar, ale aparatului respirator, infecii fungice (candidoza) etc. Specialitii atenioneaz n special cu privire la patru infecii cu gravitate deosebit, caracteristice pacienilor cu diabet: otita extern malign, mucormicoza rinocerebral, colecistita emfizematoas i pielonefrita emfizematoas.

PANCREASUL
Anatomie: pancreasul este un organ glandular situate etroperitoneal, transversal, la nivelul primelor dou vertebre lombare. El are trei pri: capul, corpul i coad; capul este nconjurat de potcoav duodenal, iar coada merge pn la splina. Pancreasul are dou canale excretoare, canalul Wirsung (principal) strbate organul n tot lungul lui i se deschide n duoden, la ampula lui Vater, unde se unete cu coledocul i canalul Santorini (accesoriu), care pornete din canalul Wirsung la nivelul corpului i se deschide n duoden, deasupra ampulei Vater. Raporturile strnse ale canalului Wirsung cu coledocul au o deosebit importanta n patologie. Din punct de vedere histologic, pancreasul este alctuit din dou pri: pancreasul exocrin, constituit din acini legai de canalele exterioare, pancreasul endocrin, alctuit din insulele Langerhans, dispersate n esutul glandular. n insule exist dou feluri de celule: celule , cu granulaii negre care secret glucagon i celule cu granulaii deschise, care secret insulina. Fiziologie: Pancreasul exocrin secret fermeni digestivi foarte activi, secreia lor fiind ritmata de ingerarea alimentelor i influenat de cantitatea i componenta acestora. n funcia exocrin a pancreasului intervine un mecanism reglator neuro-humoral. Pe de o parte, secreia pancreatic este influenat pe cale sanguin de secretina duodenal, iar pe de alta, scoara cerebral intervine n secreia pancreatic prin relaiile nervoase viscero corticale i cortico-viscerale. Secreia extern a pancreasului, sucul pancreatic, este un lichid incolor, cu reacie alcalin, care conine trei fermeni: tripsina, amilaz (diastaza) i lipaza.

UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Tripsina este un ferment proteolitic activat de tripsinogen prin enterokinaza intestinala; el continua digestia substanelor proteice (nceput n stomac) pn la polipeptide i acizi amnai i scindeaz nucleinele n acizi nucleinici i albumina. Amilaza sau diastaza este o enzim foarte activ, care transforma amidonul n maltoz i care va fi transformat, la rndul ei, de maltaza n glucoz. Lipaza intervine n saponificarea grsimilor, scindnd grsimile n glicerin i acizi grai, care formeaz spunuri cu alcalii din sucul intestinal. Aciunea lipazei asupra grsimilor are loc n prezena bilei. Funcia normal secretorie a pancreasului exocrin este n strns dependen cu funcia normal gastric, duodenal i biliar. Pancreasul endocrin este format dintr-o reea de fibre de reticulin care delimiteaz insule de celule endocrine (insule Langerhans); exist de asemenea i celule endocrine izolate, dispersate n masa de pancreas exocrin. Exist circa 1-2 milioane de insule Langerhans n pancreas, fiind concentrate n special la nivelul cozii. La nivelul pancreasului se realizeaz un sistem port arterial: arteriolele aferente ajung la periferia insulei Langerhans, se capilarizeaz i vascularizeaz celulele insulare (iniial pe cele periferice apoi pe cele centrale), dup care se continua cu arteriole eferente care se vor recapilariza ulterior n jurul acinilor pancreatici. Exist 4 tipuri celulare principale la nivelul pancreasului endocrin (difereniere realizat prin imunocitochimie): > celule secretoare de insulina (51 aa) sunt celulele B sau , reprezint 70% din celulele insulare localizare: n centrul insulei prezint granule de secreie de 300 nm > celule secretoare de glucagon (29 aa) sunt celulele A sau a, reprezint 20% din celulele insulare localizare: predominant la periferia insulei prezint granule de secreie de 250 nm > celule secretoare de somatostatin (14 i 28 aa) sunt celulele D sau d, reprezint 7-8% din celulele insulare localizare: la periferia insulei prezint granule de secreie de 200 nm > celule secretoare de polipeptid pancreatic (36 aasunt celulele PP sau
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

F, reprezint 1-2% din celulele insulare localizare: la periferia insulei prezint granule de secreie de 100-150 nm > alte tipuri celulare: celule secretoare de gastrina, secretina i bombesina. HORMONII PANCREATICI Insulina este un hormon cu structur polipeptidic, cu greutate molecular cca. 34000. Este secretat de celulele din insulele lui Langerhans pancreatice i stocat n granulele celulare. Degranularea apare dup corticostinozi, gluconi, hormon somatotrop, sulfaniluree. Structur chimic este definit dup specia animal, dar activitatea biologic este independent de specie. Monomerul insulinei bovine are greutatea molecular de cca. 5700 i este format din dou catene polipeptidice legate prin dou puni disulfidice. A fost obinut i pe cale sintetic (1963) din 51 de aminoacizi, operaia necesitnd 200 de etape, cu un randament 510-5.

Figura 3. Eliberarea glucozei in snge de ctre pancreas

Proprieti farmacodinamice: Insulina influeneaz intens metabolismul glucidic. Este activ numai c molecul ntreag. Acioneaz direct la nivel celular, inclusiv pe esuturi izolate. Crete utilizarea g lucozei. Favorizeaz transferul glucozei prin membrana celular, permind creterea utilizrii ei tisulare, infueneaz indirect aciunea hexokinazei, contracarnd efectul inhibitor al corticosinozilor asupra enzimei. Intervine n fosforilarea oxidativ, favoriznd formarea compuilor macroergici. Scade ritmul
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

eliberrii glucozei din ficat. n lipsa insulinei se produce hiperglicemie cu suita de fenomene datorate acesteia, glicozurie, poliurie, polidipsie, excreie crescut de electrolii.

Efectul hipoglicemiant al insulinei este potenat de resertin, adrenergice, ganglioplegice. Neutralizarea glucozei ca surs de energie, n lipsa insulinei, este compensat prin mobilizarea i oxidarea lipidelor, cu apariia de corp i cetonici. Insuficient secreie de insulin duce la glucogenogenez din proteine, care sunt consumate n exces, aprnd creterea azotului urinar. Toate aceste tulburri sunt nlturate prin administrarea insulinei care determin diminuarea hiperglicemiei, dispariia glicozuriei i a corpilor cetonici din urin. Perioada de laten i durata aciunii hipoglicemiante sunt diferite la preparatele de insulin folosite n terapeutic. Mecanism de aciune: insulina se leag de receptori membranari specifici (cu structura tetrameric a2 2); dup legarea insulinei la subunitile a are loc autofosforilarea subunitilor care va determina activarea tirozinkinazei cu fosforilarea ulterioar a unor enzime intracelulare. Efectul consta n creterea permeabilitii celulare pentru glucoza i aminoacizi, care ptrund n celul, favorizarea influxului de K+ i creterea sintezei de glicogen, proteine i lipide.

Figura 4. Metabolismul glucidic

UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Efectele insulinei: asupra metabolismului glucidic: favorizeaz captarea i utilizarea intracelular a glucozei, scznd astfel glicemia. crete glicoliza => ATP i glicogenogeneza => depozite de glicogen. scade gluconeogeneza i glicogenoliza. transform excesul de glucoz n lipide (glucoza prin glicoliza este convertit n acetil-CoA, care este utilizat pentru lipogeneza => AG liberi i TG, care sunt depozitai n adipocit). asupra metabolismului proteic: favorizeaz ptrunderea aminoacizilor n celul i sintez proteic. asupra metabolismului lipidic: crete lipogeneza (favorizeaz ptrunderea AGL i sintez de novo de AGL din glucoza n exces) i scade lipoliza (prin inhibarea lipazei hormon sensibile). n funcie de dependea de insulin a esuturilor, exist esuturi insulino-dependente (glucoza ptrunde n celul i este utilizat doar n prezena insulinei - muchi, esut adipos) i esuturi insulino-independente (captarea glucozei se face i n absena insulinei - esut nervos, eritrocit). Reglarea secreiei de insulin:

Figura 5. Reglarea secreiei de insulin

Stimuleaz secreia de insulina: creterea glicemiei, Aa, corpii cetonici, SNV PS, hormonii hiperglicemiani (STH, GC, hormonii tiroidieni, glucagonul), gastrina, secretina, CCK, GIP. Inhiba secreia de insulina: scderea glicemiei, SNV S, somatostatina. Caracteristici farmacotoxicologice: Supradozarea insulinei produce hipoglicemie.
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Hipoglicemia prezint urmtoarele simptome: vegetative: (consecine ale eliberrii reflexe, compensatorii, de catecolamine): transpiraie, tahicardie, hipertensiune, paloare). psihice: anxietate, iritabilitate, confuzie digestive: foame, grea nervoase ameeli, paralizii trectoare, tremurturi, convulsii. La o glicemie sub 40 mg/100 ml, fonomenele sunt foarte intense, imposibilitate de orientare, delir, convulsii. n lipsa tratamentului se produce com i moartea. Fenomene alergice: Unele preparate de insulin, insuficient purificate i cele cu globin sau protamin pot produce fenomene alergice, cu manifestri locale (eritem, edeme, dureri) sau generale (urticarie etc.). La locul injeciilor subcutanate insulina poate produce lipodistrofii, cu fenomene hiper sau hipotrofice, care se evit prin schimbarea locului de injecie n fiecare zi. Fenomene iritative (hiperemie, vezicule), ntreinute adesea de prezena alcoolului n sering. Insulino-rezistena apare la unii bolnavi (uneori pn la 95%) tratai cu insulin clasic, mai ales bovin n primele 12 sptmni, manifestat prin diminuarea sau dispariia efectului sp ecific hormonal, ca urmare a apariiei de anticorpi antiinsulinici, care inactiveaz substana exogen. Insulina de porc are capacitate mai redus inductoare a sintezei de imunoglobuline, dect cea bovin. Insulina bine purificat (MCmonocomponent sau RI - rate immunogenum) nu este imunogen. Edeme i tulburri de refracie pot aprea uneori, mai ales la nceputul administrrii insulinei. Acestea dispar n timp. Regresiunea acestor efecte adverse poate fi grbit prin diet hiposodat i diuretice. Contraindicaii ale insulinei: Insuficiena hipofizei anterioare i corticosuprarenalelor. Miocardit. Precauii ale insulinei: Angor pectoris. Hipopotasemie. Hiperaciditate gastric. Preparatele retard nu se vor folosi n cazurile care necesit un control atent al dozei de insulin administrat (n diabetul cu complicaii cetoacidozice, cu infecii, n intervenii chirurgicale etc.). Tratamentul hipoglicemiei insulinice const n injectarea intravenoas de glucoz (soluie 20-30%) sau de glucagon, n cazurile cu manifestri intense. n situaiile mai uoare se administreaz oral glucoz sau
UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

zahr (ultimul cu laten mai lung). Se va avea n vedere c diabeticii cu complicaii (scleroz renal, retinopatie) au tendin mai mare la hipoglicemie. Preparatele insulinice sunt de dou tipuri: Preparatele hidrosolubile conin insulin amorf sau cristalizat, n soluie apoas, la pH intens acid (2,5 3,5). Suspensiile apoase conin derivai greu solubili de insulin, la pH apropiat de neutru (7,1 7,5). Ele sunt preparate dpt sau retard. Conin fie complexe insulin-proteine (globin-zinc-insulin, izofan-zinc-insulin, protamin-zinc-insulin), fie complexe zinc-insulin: cu insulin amorf = insulin semilent; cu insulin cristalizat = insulina ultralent; cele dou forme n proporie de 30% + 70% = insulina (lent). Glucagonul Este hormonul polipeptidic elaborat de celulele din insulele Lahgerhans ale pancreasului endocrin. Secreia sa depinde de asemenea de nivelul glicemiei. Mecanism de aciune: Acioneaz prin mobilizarea glicogenului hepatic. Efecte: crete glicemia prin creterea glicogenolizei hepatice i favorizarea glicogenogenezei din aminoacizi; crete de asemenea lipoliza, catabolismul proteic i cetogeneza hepatic; scade secreia gastric acid i are i efect inotrop (+).

Figura 6.Glucagon

Reglarea secreiei de glucagon: Stimuleaz secreia de glucagon: scderea glicemiei, SNV, creterea aminoacizilor circulani.

UNGUREANU GABRIELA

BIOCHIMIE SUPORT DE CURS[Type text]

[Type text]

[Type text]

Inhib secreia de glucagon: creterea glicemiei, somatostatina, insulina.

UNGUREANU GABRIELA