Hubungan Estrogen Dan Testosterone Terhadap Resistensi Insulin Pada Wanita PraDan Pascamenopause Dengan Dan Tanpa Terapi

Hormon

Abstrak Latar Belakang: Defisiensi estrogen akibat menopause alami atau menopause karena bedah dikatakan memiliki efek samping pada resistensi insulin. Testosteron dan sex hormonebinding globulin (SHBG) serta estrogen berkaitan rapat dengan resistensi insulin pada anita. !amun" hubungan estradiol" testosteron dan SHBG dengan resistensi insulin sesuai dengan tingkat estrogen belum dapat dipastikan lagi. Tu uan: #eneliti memeriksa hubungan estradiol" testosteron dan SHBG dengan resistensi insulin pada anita pra-dan pas$amenopause dan anita pas$amenopause %ang telah menerima terapi hormon untuk memastikan apakah hubungann%a berbeda tergantung pada status estrogen. !etode : Dua puluh anita pra-menopause dan tiga puluh dua anita pas$amenopause mengikuti penelitian ini. &ima belas anita pas$amenopause menerima estrogen e'uine (())) (*"+,- mg) per oral setiap hari selama ., bulan. Tingkat serum estradiol"testosteron" SHBG dan insulin dan tingkat plasma glukosa diukur. Hasil: /adar serum estradiol $enderung memiliki korelasi negatif dengan model penilaian homeostasis resistensi insulin (H012-34) pada anita pra-menopause tetapi tidak pada anita pas$amenopause. Selain itu" kadar testosteron bebas $enderung memiliki korelasi positif dengan H012-34 pada anita menopause namun tidak pada anita pramenopause. Tingkat serum SHBG menun5ukkan korelasi negatif %ang signifikan dengan H012-34 pada anita pra dan pas$a menopause. Tingkat SHBG meningkat se$ara mendadak dan tingkat testosteron bebas menurun se$ara signifikan serta H012-34 menurun se$ara signifikan pada bulan ke., setelah pemberian ()). !amun" tidak ada korelasi %ang signifikan dari perubahan antara estradiol" SHBG atau testosteron bebas dan H012-34.

/ata /un$i: )stradiol" Testosterone" Sex Hormone-Binding Globulin" H012-34

"# Latar Belakang Defisiensi estrogen" disebabkan oleh menopause alami atau menopause karena bedah memiliki efek terhadap resistensi insulin. 1odel penilaian homeostasis terhadap resistensi insulin (H012-34) sebagai penanda resistensi insulin berdasarkan pengukuran kadar glukosa darah puasa dan insulin" ban%ak digunakan dalam praktek klinis. Selain itu" dilaporkan bah a H012-34 pada anita pas$amenopause lebih tinggi daripada anita premenopause. !amun" beberapa penelitian menun5ukkan bah a defisiensi estrogen tidak mempengaruhi resistensi insulin. Davis et al. mengatakan bah a tidak ada hubungan independen antara estradiol dan H01234 pada anita pas$amenopause. Testosteron dan seks hormone-binding globulin (SHBG) serta estrogen berhubungan dengan resistensi insulin pada anita. #ada anita premenopause dengan sindroma o6arium polikistik" dilaporkan baha a testosteron dan SHBG berkait rapat dengan resistensi insulin. #ada anita pas$amenopause" disarankan bah a tingkat testosteron %ang tinggi memiliki efek %ang menguntungkan terhadap resistensi insulin. Sutton et al. melaporkan bah a indeks androgen bebas %ang tinggi berhubungan dengan H012-34. Selain itu" telah dilaporkan bah a tingkat SHBG terkait bertindak balik dengan H012-34 dan baha a tingkat SHBG %ang rendah dikaitkan dengan risiko timbuln%a diabetes tipe , pada anita pas$amenopause. !amun" hubungan estradiol" testosteron dan SHBG dengan resistensi insulin" mengikut tingkat estrogen" belum diklarifikasikan. Dalam studi ini" kami meneliti hubungan estradiol" testosteron dan SHBG dengan resistensi insulin pada anita pramenopause" anita pas$amenopause dan anita pas$amenopause %ang telah menerima terapi hormon untuk memastikan hubungan dengan status estrogen. $# Patient dan !etode $#" Patient Sub5ek penelitian ini dipilih dari pasien ra at 5alan %ang mengun5ungi klinik Departmen 0bstetri dan Ginekologi" Tokushima 7ni6ersit% Hospital. ,* anita pra-menopause dan 8, anita pas$amenopause" termasuk .- anita pas$amenopause %ang telah menerima terapi hormon" terpilih dalam penelitian ini. 9anita pra-menopause ini" termasuk .- perempuan %ang mengalami menstruasi teratur (,- hari per :;8- siklus) dan tidak pernah men5alani prosedur histerektomi atau ooforektomi bilateral" dan - anita %ang mengalami perubahan dalam frekuensi menstruasi dan < atau aliran dalam ., bulansebelum berpartisipasi dalam penelitian ini. Status menopause pasien" dikonfirmasikan dengan folli$le-stimulating hormone (=SH) dengan konsentrasi " > ? @* m37 < m& dan konsentrasi estradiol" A B ,* pg < m& pada anita %ang tidak mengalami siklus menstruasi %ang alami untuk sekurangkurangn%a . tahun atau anita %ang telah men5alani ooforektomi bilateral. &ima belas anita pas$amenopause menerima estrogen e'uine (())) (*"+,- mg) per oral setiap hari selama ., bulan. 0ral medrox%progesterone a$etate (1#2) (,"- mg) diberikan terus untuk perlindungan endometrium ke$uali sembilan sub5ek penelitian %ang pernah men5alani h%stere$tom%. Sebelum berpartisipasi dalam studi ini" pasien me5alani pemeriksaan ginekologi dan biokimia %ang termasuk pemeriksaan bimanual dan trans6aginal ultrasonografi. Hasil penelitian se5arah klinis pasien sebelumn%a" dan hasil pemeriksaan fisik dan tes kimia" menun5ukkan bah a semua perempuan berada dalam kesehatan %ang baik. /riteria penge$ualian dalam penelitian ini adalah ri a%at pen%akit kardio6askular" keganasan tergantung hormon atau kanker pa%udara" venous thromboembolic disease" diabetes mellitus" disfungsi gin5al" pen%akit hati" hipertensi" dan penggunaan obat penurun lipid.

9anita %ang telah menerima terapi hormon pada masa lalu tidak disertai dalam sub5ek penelitian ini. Tidak ada sub5ek penelitian ini telah mengambil obat %ang mempengaruhi metabolisme glukosa untuk minimum satu tahun. Sampel darah 6ena untuk pengukuran insulin dan hormon ditarik ke dalam tabung Ca$utainer BD (Be$ton" Di$kinson dan #erusahaan" =ranklin &akes" !e Derse%)" dan sampel darah untuk pengukuran glukosa %ang ditarik ke dalam tabung Ceno5e$t 33 mengandung !a=" )DT2-,!a dan heparin sodium (Terumo (orporation" Tok%o" Depang) *E:**-.*:** setelah ., 5am puasa sebelum dan pada ., bulan setelah dimulain%a penelitian. Sampel darah diambil pada anita pra-menopause ini %ang berada pada fase folikuler. Sampel darah %ang diperoleh dibekukan pada -F*" !) sehingga dapat digunakan untuk analisis. 3nformed $onsent untuk partisipasi dalam penelitian ini diperolehi daripada setiap anita. /omite )tika dari Tokushima University Hospital men%etu5ui penelitian ini. $#$# Pengukuran %erum &onsentrasi Estradiol dan '%H

/onsentrasi serum estradiol diukur dengan u5i immunoenG%mometri$ twosite %ang menggunakan alat (T0S0H (o" Tok%o" Depang" nomor katalog: .82,H**.F@*****+). /oefisien intra-dan inter-assa% 6ariasi ((C) antara @ sampai IJ dan + sampai IJ" masing-masing. #urata pengukuran adalah ,--8*** pg < m& dan sensiti6itas pengu5ian adalah ,- pg < m&. Serum konsentrasi =SH diukur dengan menggunakan alat 3412 %ang tersedia se$ara komersial (T=B (o" Tok%o" Depang" katalog !omor: .+8**21K**--.***). The intra-dan interassa% antara 8 sampai @J dan 8 sampai @J" masing-masing. #urata pengukuran adalah *"--,** m37 < m& dan sensiti6itas pengu5ian adalah *"- m37 < m&. $#(# Pengukuran %erum Testosterone dan %HB)

/onsentrasi total serum testosteron diukur dengan immunoassa% ele$tro$hemilumines$en$e menggunakan alat Sex Steroid Hormon dan Insulin Resistance Matsui S et al.Int !ndocrinol Metab. "#$%& $$ '"( )* %ang tersedia se$ara komersial (4o$he Diagnosti$s" Basel" S iss" nomor katalog: .82,H**,*+***.8,). (C intra dan inter assa% berkisar ,",8",J dan 8"+ men5adi @"+J" masing-masing. Sensiti6itas tesn%a adalah *"*- ng < m&. /onsentrasi Serum SHBG diukur dengan u5i immunoradiometri$ solid-fase (Siemens 1edis Solusi Diagnosti$s" &os 2ngeles" (2" 2merika Serikat" nomor katalog:4/SH.). (C intra dan inter assa% berkisar dari ,"E--"8J dan F"I-E"-J" masing-masing" dan sensiti6itas dari pengu5ian adalah . nmol < &. Serum testosteron bebas dihitung menggunakan testosteron total" albumin dan SHBG oleh metode %ang di5elaskan sebelumn%a. $#*# Pengukuran &onsentrasi )lukosa dan Insulin

/adar glukosa plasma diukur dengan menggunakan metode glukosa oksidase pada 2utomated Gluose 2nal%Ger G2*@" %ang merupakan metode untuk pengukuran glukosa plasma dengan mengu5i sampel dengan glukosa oksidase (2 L T" /anaga a" Depang" nomor katalog: ,.8**BKK**8,8***). (C intra dan inter assa% antara *"E-."8J dan *"+-."8J" masing-masing. Tingkat serum insulin diukur dengan menggunakan immunoassa% enGim pada 232,*** (T0S0H (o" Tok%o" Depang" nomor katalog: .82,H**.F@****.*).

(C intra dan inter assa% antara .".-8",J dan ."I-8"8J" masing-masing" dan sensiti6itas pengu5ian adalah ."* M7 < m&. 4esistensi insulin die6aluasi dengan H012-34" %ang dihitung bagi semua sub5ek penelitian dengan penggunaan rumus: puasa insulin serum (M7 < m&) x puasa plasma glukosa (mg < d&) < @*-. $#+ Analisis %tatistik /arakteristik dasar dan tingkat serum steroid seks hormon" glukosa dan insulin ditun5ukkan sebagai median dengan purata persentil ke-,- dan ke-F-" dan perbedaan %ang signifikan antara nilai-nilai dalam kedua kelompok %ang die6aluasi dengan u5i 1ann-9hitne% 7. Tindak lan5ut kadar hormon" glukosa dan insulin %ang dibandingkan dengan kelompok %ang sama dengan non-parametrik 9il$oxon signed-5a5aran tes. /ami menetapkan nilai-nilai basal sebagai .**J dan menghitung perubahan persentase. /orelasi antara hormon dan H01234" dan antara persentase perubahan dari tingkat dasar hormon dan H012-34" ditentukan dengan menggunakan rank Spearman analisa urutan dan analisa urutan peringkat parsial. Semua statistik analisa dilakukan dengan menggunakan Stat6ie (S2S 3nstitute 3n$). # nilai kurang dari *"*- dianggap statistik signifikan. Dalam studi sebelumn%a" nilainilai di ba ah batas deteksi didefinisikan sebagai setengah dari batas deteksi dalam analisis (,*" ,.). /ami melakukan analisis statistik dengan menggunakan setengah dari nilai sensiti6itas ketika nilai-nilai %ang di ba ah batas sensiti6itas. (# Hasil (#"# Tingkat Hormon, %HB) dan H-!A-IR pada Wanita Pra- dan Pascamenopause /arakteristik dasar pada anita pra-dan pas$a menopause ditun5ukkan pada Tabel .. /adar serum estradiol pada anita menopause lebih rendah daripada anita premenopause se$ara signifikan. Selain itu"tidak ada perbedaan %ang signifikan antara tingkat testosteron atau SHBG pada anita pra-menopause. /adar glukosa plasma dalam anita menopause se$ara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada anita premenopause" namun tidak ada perbedaan %ang signifikan dalam tingkat insulin dan H012-34.

(#$# Hubungan H-!A-IR Dengan Hormon Dan %HB) Pada Wanita Pra-Dan Pascamenopause Tabel ," menun5ukkan B13 berkorelasi positif dengan H012-34 pada anita pas$amenopause" tapi ada tidak ada korelasi %ang signifikan pada anita pra-menopause. /adar estradiol serum $enderung memiliki korelasi negatif dengan H012-34 pada anita premenopause" tetapi tidak pada anita pas$amenopause. Selain itu" kadar testosteron bebas %ang $enderung memiliki korelasi positif dengan H012-34 pada anita pas$amenopause" tetapi tidak pada anita pra-menopause. /e$enderungan untuk korelasi positif berlan5utan setelah pen%esuaian usia dan B13 dilakukan. Tingkat SHBG Serum menun5ukkan korelasi negatif %ang signifikan dengan H012-34 pada kedua anita pra-dan pas$amenopause" dan korelasi ini masih signifikan setelah pen%esuaian usia dan B13 pada anita pramenopause. Tingkat SHBG serum menun5ukkan ke$enderungan korelasi negatif dengan H012-34 pada anita pas$amenopause %ang tetap setelah pen%esuaian usia dan B13.

(#(# Perubahan Pada &onsentrasi %erum %HB), Testosteron Dan H-!A-IR Pada Wanita .ang !enerima Terapi Hormon 7sia rata-rata dan B13 setiap sub5ek %ang menerima hormon terapi adalah -."* tahun dan ,*"+ kg<m," masing-masing. Semua peserta %ang a aln%a terdaftar dalam penelitian ini" men%elesaikan studi ., bulan tanpa efek sampaing %ang berat. B13 tidak berubah se$ara mendadak pada ., bulan setelah terapi hormon. Tabel 8" menun5ukkan peningkatan tingkat serum SHBG se$ara signifikan dan penurunan tingkat testosteron bebas se$ara signifikan pada ., bulan setelah terapi hormon. /adar insulin serum $enderung lebih rendah dan H012-34 menurun se$ara signifikan" sementara kadar glukosa plasma tidak berubah.

(#*# Hubungan H-!A-IR Dengan Hormon dan %HB) pada /anita pascamenopause 0ang !enerima Terapi Hormon, dan Hubungan Antara Perubahan Estradiol, Testosteron Bebas dan %HB) dan Penurunan Insulin dan H-!A-IR B13 menun5ukkan korelasi positif %ang signifikan dengan H012-34" namun tidak ada korelasi %ang signifikan dari H012-34 dengan estradiol" testosteron" testosterone bebas dan SHBG pada bulan ke-., setelah terapi hormon. Selain itu" kami meneliti korelasi antara perubahan persentase estradiol" testosteron bebas dan SHBG dengan insulin dan H012-34 untuk menentukan apakah peningkatan estradiol dan SHBG dan penurunan testosteron bebas berhubungan dengan penurunan insulin dan H012-34. !amun" tidak ada korelasi %ang signifikan antara perubahan persentase (data tidak ditun5ukkan).

*# Diskusi /ami menemukan bah a hubungan estradiol" testosteron dan SHBG dengan resistensi insulin berbeda pada anita pra-menopause" dan anita pas$amenopause dan anita postmenopause %ang telah menerima hormon terapi. Dalam penelitian ini" tingkat estradiol $enderung memiliki korelasi negatif dengan H012-34 pada anita pra-menopause tetapi tidak pada anita pas$amenopause. 1alah" tingkat testosteron bebas berkorelasi positif dengan H012-34 pada anita pas$amenopause tetapi tidak pada anita premenopause" setelah pen%esuaian untuk usia dan B13. /emungkinann%a" bah a estrogen pelindung terhadap resistensi insulin dan pengaruh testosteron terhadap estrogen lemah pada resistensi insulin" seperti pada tahap premenopause. !amun"testosteron mungkin terlibat dalam resistensi insulin dalam keadaan defisiensi estrogen. +olden et al. melaporkan baha a bioa6alibilitas kadar testosteron terkaitk dengan resistensi insulin pada anita pas$amenopause . #ada anita pra-dan pas$amenopause" dilaporkan bah a kadar testosteron bebas %ang tinggi terkait dengan kadar insulin %ang tinggi" glukosa dan H012-34 setelah pen%esuaian B13 dan estradiol %ang tidak berkorelasi dengan metabolisme glukosa. #erbedaan antara hasil penelitian kami dan penelitian sebelumn%a mungkin karena perbedaan karakteristik latar belakang" seperti usia dan B13 sub5ek penelitian" dan perbedaan kadar serum estradiol. Baru-baru ini" keterlibatan penelitian menun5ukkan fungsi biologis SHBG %ang berhubungan dengan insulin resistensi dan bukan saha5a sebagai transporter seks hormon steroid. !amun" mekanisme mengenai efek SHBG pada resistensi insulin

belum dipastikan. /ami menun5ukkan bah a kadar SHBG berkorelasi tindak balik dengan H012-34 pada kedua kelompok" anita pra-dan pas$a menopause. Diperkirakan bah a hormon steroid seks mengatur produksi hepatik SHBG. !amun" Davis et al. melaporkan bah a kontribusi SHBG ke H012-34 tidak tergantung pada endogeneous estrogen atau kadar androgen pada anita pas$amenopause" %ang menun5ukkan bah a hubungan independent inverse antara SHBG dan resistensi insulin berkaitan dengan regulasi sintesis hati terhadap SHBG. SHBG merupakan faktor utama %ang terkait dengan resistensi insulin independen dengan estradiol dan testosteron. Dalam studi ini" kami menun5ukkan bah a B13 berkorelasi positif dengan H012-34 pada anita pas$amenopause tetapi tidak pada anita pra-menopause. Selain itu" dilaporkan B13 %ang tinggi" seperti pada indi6idu dengan berat badan %ang berlebihan atau orang obesitas" dikaitkan dengan resistensi insulin" tetapi estrogen mungkin memiliki efek perlindungan terhadap resistensi insulin pada anita pra-menopause. Hubungan B13 dengan H012-34 mungkin mudah dipengaruhi dengan hormone estrogen %ang ada pada anita %ang berat badan normal atau bukan anita obesitas karena anita overwei,ht dan obesitas %ang tidak termasuk dalam penelitian kami. /ami tidak menemukan korelasi antara tingkat estradiol dan H012-34 pada bulan ke-., setelah hormon terapi" dan korelasi antara persentase perubahan tingkat estradiol dan pada sub5ek penelitian di H012-34. Ttingkat estradiol %ang bersirkulasi pada anita pas$amenopause %ang menerima terapi pengganti estrogen lebih rendah dibandingkan pada anita pramenopause. )stradiol %ang pada anita pra-menopause mungkin diperlukan untuk peningkatan sensiti6itas insulin pada anita pas$amenopause dengan terapi hormon . Selain itu" kami menggunakan ())" bukan .FN-estradiol" untuk terapi hormon. )fek ()) pada resistensi insulin berbeda dari efek .FN-estradiol. Selain itu" dilaporkan bah a efek dari ()) per oral dan .FN-estradiol per oral pada resistensi insulin berbeda. /esehatan 9anita 3nisiatif menun5ukkan baha a per$obaan terapi hormon dengan ()) ditambah 1#2 mengurangi ke5adian diabetes. Selain itu" pemberian oral ()) menginduksi peningkatan SHBG dan penurunan testosteron bebas. -hristodoulakos et al. melaporkan bah a perubahan hormonal selama pemberian ()) dan 1#2 dikaitkan dengan resistensi insulin. Hasil penelitian kami tentang perubahan testosteron bebas" SHBG dan H012-34 selama ()) per oral ditambah dengan administrasi 1#2 se$o$ok dengan hasil penelitian sebelumn%a. !amun" kadar testosteron bebas dan SHBG tidak berkorelasi dengan H012-34 pada anita pada bulan ke-., setelah terapi hormon" dan persentase perubahan tingkat testosteron bebas dan SHBG karena administrasi ()) oral tidak berkorelasi dengan persentase perubahan H012-34 selama terapi hormon. Hubungan testosteron dengan resistensi insulin pada anita %ang menerima terapi penggantian estrogen dan mungkin lemah pada anita pra-menopause 5uga. Dengan demikian" dalam /ehadiran estradiol" pengaruh testosteron pada resistensi insulin mungkin lemah. SHBG tidak berkorelasi dengan H012-34 pada anita %ang menerima pengganti estrogen terapi" meskipun SHBG menun5ukkan korelasi negatif %ang signifikan dengan H012-34 pada anita pra- dan pas$amenopause. #erubahan SHBG selama ., bulan pengobatan ()) mungkin tidak mempengaruhi sensiti6itas insulin. 1alah penelitian %ang lebih lan5ut dengan pengobatan ()) diperlukan untuk menentukan hubungan H012-34 dengan testosteron dan SHBG. #enelitian ini memiliki keterbatasan. #ertama" penelitian ini adalah desain $ross-se$tional. Dengan demikian" hasil penelitian ini tidak memungkinkan peneliti

untuk membuat kesimpulan tentang hubungan hormon endokrinologis dan SHBG dengan resistensi insulin. /edua" ukuran sampel ke$il. /etiga" peneliti menggunakan 1#2 sebagai progestogen dengan ()). #rogestogen menekan efek estrogen %ang menguntungkan. 0leh sebab itu" studi lebih lan5ut mengenai efek ()) terhadap sensiti6itas insulin sendiri diperlukan. 2khirn%a" kami menilai resistensi insulin dengan H012-34. H012-34" %ang merupakan penilaian resistensi insulin %ang terbaik" telah membuktikan baha a memiliki korelasi %ang baik dengan metode pen5epit eugl%$emi$-h%perinsulinemi$. #enelitian lebih lan5ut pada sensiti6itas insulin dengan menggunakan pro1atsui eu,lycemic. hyperinsulinemic clamp S et al. Sex Steroid Hormon dan Insulin Resistance *# Int !ndocrinol Metab. "#$%& $$ '"( $edure dan tes toleransi glukosa mungkin diperlukan. Selain itu" kita tidak meneliti efek dari beberapa faktor lain" seperti akti6itas fisik dan asupan makanan. /esimpulan" hubungan hormon steroid seks dengan insulin resistensi berbeda tergantung pada status estrogen.