AKSI MOLEKULER OBAT ANESTESI INHALASI

Teguh Santoso
Anestesiologi dan Reanimasi
RSUD Tasikmalaya Jawa Barat
Pendahuluan
Anestesi umum telah lama dikenal berinteraksi dengan ruang kecil dalam
sebagian besar protein globular, dengan selektivitas tertentu
!,",#
Dalam suatu
penelitian seminal serial, $ranks dan %ieb mengemukakan berbagai variasi dari
obat anestesi menghambat en&im bebas lemak luci'erase (enemuan ini penting
karena memperlihatkan bahwa situs protein )uga mempunyai kontribusi terhadap
e'ek anestesi umum
*,+
,alaupun obat anestesi mengganggu 'ungsi sinyal
sitoplasmik protein, termasuk protein kinase -, protein yang dianggap target
molekular terbanyak dari obat anestesi adalah kanal ion
Efek obat anestesi terhada kanal ion
.anal ion merupakan protein yang meregulasi aliran dari ion melalui
membran sitoplasmik Berbagai kanal ion yang memodulasi aktivitas listrik sel
berhubungan dengan aksi 'isiologis dari obat anestesi /tabel "0 Beberapa dari
kanal ini sensiti' terhadap berbagai obat anestesi inhalasi /tabel #0 .anal ion yang
sensiti' terhadap anestesi volatil pada konsentrasi klinis yang e'ekti' termasuk
reseptor neurotransmiter cysteine loop, termasuk )uga asetilkolin nikotinik,
serotonin tipe #, 1ABA
A
, dan reseptor glisin, dan reseptor glutamat yang
diaktivasi oleh 23methyl D Aspartate /24DA0 atau 53amino3#3hydro6y3+3
methyul3*iso6a&olepropionic acid /A4(A0 Didalam sinaps, kanal ion dapat
mempengaruhi pelepasan neurotransmitter presinaptik dan mengganggu
eksitabilitas postsinaptik sebagai respon terhadap pelepasan neurotransmitter
Voltage-gated ion channel untuk natrium, kalium, dan kalsium )uga sensiti'
terhadap beberapa obat anestesi inhalasi, sekalipun biasanya hanya pada
konsentrasi yang lebih tinggi daripada yang digunakan secara klinis Suatu
hipotesis yang masih diu)i mengatakan bahwa obat anestesi inhalasi memperbaiki
aktivitas kanal inhibisi postsinaptik /reseptor 1ABA
A
dan glisin0 dan menghambat
aktivitas kanal eksitasi sinaptik /nikotinik asetilkolin, serotonin, dan reseptor
glutamat0 /gambar !0 Aksi obat anestesi pada reseptor 1ABA
A
mendapatkan
perhatian yang lebih besar
Resetor !ABA
A
Reseptor 1ABA
A
merupakan reseptor neurotransmiter inhibisi yang paling
melimpah di otak Setiap reseptor merupakan kompleks protein transmembran
heteromerik yang membuka pori3pori yang permeabel terhadap klorida sebagai
respon terhadap penemuan 1ABA /gambar !0 Terdapat paling tidak !7 subunit
gen reseptor 1ABA
A
dalam genome manusia, dan walaupun sebagian besar
kompleks reseptor dianggap memiliki kombinasi subunit 5, 8, dan 9, suatu variasi
dari kombinasi subunit dapat membentuk kanal 'ungsional, dan distribusi
neuroanatomis dari berbagai tipe subunit tidak homogen (ada konsentrasi yang
e'ekti' secara klinis, obat anestesi umum meningkatkan secara nyata sensitivitas
reseptor terhadap 1ABA dan memperpan)ang aliran inhibisi yang dimediasi
reseptor setelah pelepasan 1ABA /gambar !0 :al ini meningkatkan inhibisi yang
dimediasi oleh reseptor 1ABA
A
pada eksitabilitas neuronal pascasinap
!;
"
(otensi dimana obat anestesi volatil meningkatkan 'ungsi dari reseptor
1ABA
A
in vitro, se)alan dengan immobilitas 4A- Banyak kelas lain dari obat
anestesi umum )uga memperbaiki respon 1ABA
A
, tetapi yang nonimmobili&er
tidak Se)alan dengan diperbaikinya respon reseptor 1ABA
A
in vitro, positron3
emission tomography pada manusia memperlihatkan modulasi anestesi reseptor
1ABA
A
yang tergantung konsentrasi di otak (enemuan ini mendukung aturan
umum dari reseptor 1ABA
A
dalam anestesi dan, sampai sekarang, tampaknya
merupakan perkiraan dari mekanisme umum semua obat anestesi inhalasi
#
Keteran"an "a#bar $%
Dua struktur yang berhubungan, tetapi secara 'ungsional berlawanan dengan
respon kanal postsinaptik dengan cara yang berlawanan dengan obat anestesi dan
*
tampaknya mempengaruhi situs perlekatan /binding site0 obat anestesi yang
terletak di regio yang berbeda 1ambar tengah memperlihatkan struktur dari
reseptor 1ABA
A
homolog dan reseptor asetilkolin nikotinik Tiap reseptor
mengandung lima subunit /yang di depan telah dihilangkan untuk memper)elas
gambar0 yang melewati lapisan lemak dan berada disekitar kanal ion sentral
Setiap subunit diperkirakan memiliki lima elemen transmembran, seperti yang
diindikasikan di subunit yang paling kiri Situs penempelan /binding site) agonis
diperkirakan terbentuk pada permukaan subunit reseptor ekstraseluler Di sebelah
kanan atas, reseptor asetilkomin merupakan kanal eksitasi yang permeabel
terhadap kation Aktivasi dari sara' dan otot yang terdepolarisasi, membuat
terbentuknya aksi potensial (ada panel bagian kanan bawah, aliran eksitasi
postsinaptik diaktivasi oleh asetilkolin dihambat secara nonkompetiti' oleh obat
anestesi, dan di aliran kanal tunggal, obat anestesi menyebabkan sering ter)adinya
penutupan atau blok dari aliran listrik yang terbuka 4utasi yang mengganggu
hidro'obisitas dari regio yang membentuk pori3pori dari reseptor asetilkolin
nikotinik otot mengganggu sensitivitas untuk penghambatan oleh obat anestesi,
dan obat anestesi yang dapat diaktivasi cahaya )uga ada dalam regio ini Di panel
kiri atas, reseptor 1ABA
A
merupakan kanal inhibisi yang permeabel terhadap
anion klorida Aktivasi neuron yang hiperpolarisasi, membuat pembentukan aksi
potensial lebih sulit (ada panel kiri bawah aliran listrik inhibisi pascasinaps yang
diaktivasi oleh 1ABA diperpan)ang oleh obat anestesi, menyebabkan in'luks
klorida supranormal dan mengurangi eksitabilitas .urva respon konsentrasi
1ABA dalam cairan serebrospinal dapat membuat habisnya klorida olah reseptor
1ABA
A
ekstrasinap, menekan eksitasi neuronal (enelitian yang melibatkan
chimeras dan mutasi asam amino membuat kita menduga bahwa obat anestesi
berinteraksi pada situs reseptor 1ABA
A
yang terbentuk diantara tu)uh elemen
transmembran
Kanal ion lainn&a
4odulasi dari reseptor 1ABA
A
, bagaimanapun, tidak penting ataupun
cukup untuk terlibat dalam semua e'ek obat anestesi umum /tabel #0 <bat
anestesi gas 6enon dan nitrous o6ida hanya sedikit meningkatkan aliran yang
dimediasi 1ABA in =itro, dan bahkan siklopropan dan butane konsentrasi tinggi
gagal mengubah 'ungsi reseptor 1ABA
A

!!
<bat anestesi inhalasi ini )elas tidak
beraksi langsung melalui mekanisme yang dimediasi 1ABA Sebagai gantinya,
konsentrasi klinis dari gas ini menghambat kanal glutamat yang senti' terhadap
24DA dan reseptor asetilkolin neuronal nikotinik, memperkirakan bahwa kanal
ion ligand-gated memediasi )alar alternati' anestesi
Sebagai tambahan terhadap reseptor 1ABA
A
, kanal ion lain mungkin
berperan dalam immobilitas akibat obat anestesi Dalam neuron motorik spinal,
obat anestesi spinal meningkatkan aktivitas dari reseptor inhibisi glisin dan
menghambat A4(A pascasinaps dan reseptor 24DA >nhibisi reseptor glutamat
tampaknya langsung dan bukan oleh meningkatnya aliran inhibisi 1ABA
.anal ion yang berbeda dapat memediasi si'at dan e'ek 'isiologis yang
berbeda dari obat anestesi inhalasi Reseptor asetilkolin nikotinik neuronal
dihambat oleh obat anestesi inhalasi pada konsentrasi rendah yang menyebabkan
+
amnesia tetapi bukan immobilitas (ada )antung, obat anestesi menghambat kanal
kalium dan kalsium yang dianggap mendasari aksi kronotropik dan ionotropik
negati' seperti )uga e'ek pro aritmogenik dari obat anestesi Stabilitas relati'
)antung pada pasien dengan anestesi 6enon dibandingkan dengan pasien yang
mendapatkan obat halogenasi berhubungan dengan inhibisi yang lebih lemah dari
6enon terhadap aliran kalsium tipe % dan aliran kalium voltage-gated di monosit
)antung ?'ikasi dari iskemi di myokardium yang dihasilkan obat anestesi,
berhubungan dengan aksinya pada kanal kalium yang sensiti' AT(
Situs obat anestesi di rotein kanal ion
.arena 'ungsi kanal ion dalam membran lipid, sulit untuk membedakan
apakah modulasi obat anestesi akibat tidak langsung perubahan struktur membran
atau langsung dengan berikatan dengan situs protein Situs protein yang paling
menyeluruh terdapat pada reseptor asetilkolin nikotinik peri'er, suatu struktur
homolog dari reseptor asetilkolin nikotinik neuronal dan 1ABA
A
/gambar !0
>katan yang reversibel dari obat anestesi umum yang ditandai secara radiologis
memperlihatkan reseptor asetilkolin nikotinik neuronal yang sangat bersih Aksi
interupsi dari terbukanya kanal reseptor asetilkolin nikotinik tunggal oleh obat
anestesi se)alan dengan eksistensi mekanisme penghambatan kanal langsung,
bukan oleh mekanisme tidak langsung /yang dimediasi lipid0 .ompetisi antara
dua obat anestesi untuk situs inhibisi pada kanal reseptor asetilkolin nikotinik
yang terbuka )uga terbukti (enelitian yang melibatkan mutagenesis,
elektro'isiologi, dan 'otolabeling telah memetakan situs inhibisi dari pori3pori
reseptor asetilkolin nikotinik (ada reseptor 1ABA
A
homolog, situs yang
tampaknya memegang peranan penting untuk modulasi obat anestesi inhalasi )uga
teridenti'ikasi Situs ini berada dalam daerah transmembran multipel yang dapat
membentuk single binding pocket /gambar !0
Model terinte"rasi dari #ekanis#e anestesia
4enghubungkan e'ek dari obat anestesi inhalasi terhadap kanal ion
spesi'ik terhadap e'ek tingkah laku dari anestesi umum merupakan tantangan
besar, karena cara ker)a )aringan sara' mempengaruhi tingkah laku masih belum
diketahui @ang mendasari kompleksitas dari )aringan ini adalah organisasinya
yang terperinci, keanekaragaman neurotransmitter sinaptik dan )alur sinyal
lainnya, dan variasinya yang berubah3ubah dalam eksitabilitas dan 'rekwensi
sebagai respon terhadap rangsangan .onsekuensinya, kontribusi dari kelas
spesi'ik kanal ion terhadap tingkah laku hewan sebagai kesatuan yang utuh sulit
untuk diprediksi Aksi obat anestesi inhalasi telah diteliti pada beberapa tingkat
)aringan, mulai dari yang paling sederhana sampai yang kompleks
Mekanis#e sinatik
$ungsi neuronal yang mendasari aktivitas )aringan adalah konduksi
aksonal dan transmisi sinaptik (ertimbangan klinis dari obat anestesi inhalasi
lebih mempengaruhi transmisi sinaptik dibandingkan dengan konduksi aksonal
<bat anestesi inhalasi mendepresi sinap eksitasi dan meningkatkan sinap inhibisi
(enelitian yang bertu)uan untuk menghitung e'ek presinaptik dan pascasinap dari
obat anestesi menun)ukkan aksi daripengeluaran neurotransmitter dan 'ungsi dari
A
reseptor neurotransmitter, dimana reseptor neurotransmitter memiliki peran yang
dominan Sebagai tambahan, beberapa obat anestesi inhalasi menyebabakan
hiperpolarisasi dan mengurangi eksitabilitas sara' dengan memperbaiki aktivitas
kanal kalium yang melatarbelakanginya
'arin"an saraf in vivo dan in vitro
4enerangkan e'ek dari obat anestesi terhadap )aringan sara' in vivo secara
teknis sulit, karena rekaman elektro'isiologis pada hewan sering membutuhkan
sedasi menggunakan obat anestesi yang lain Banyak penelitian in vitro telah
merekam aktivitas listrik di potongan otak atau medulla spinalis, yang memelihara
interaksi sinaptik lokal (otongan kecil korteks dengan )aringan lokal yang intak
memperlihatkan ritme listrik yang sinkron yang dapat diperlambat oleh transmisi
yang dimediasi 1ABA atau oleh inhibisi transmisi yang dimediasi glutamat oleh
obat anestesi umum ?'ek dari obat anestesi terhadap 'rekwensi )aringan korteks
lokal mungkin berpengaruh langsung terhadap melambatnya elektroense'alogra'
Di lain pihak, sirkuit pan)ang /contohnya thalamokortikal0 mengkoordinasi
aktivitas ritmik regio otak yang )auh ?'ek obat anestesi terhadap 'rekwensi ritmis
)aringan ini tergantung dari kecepatan penghentian potensial inhibisi yang
dimediasi reseptor 1ABA
A
, yang diperpan)ang oleh obat anestesi inhalasi /tabel
#0 :ippokampus dan medulla spinalis )uga mengandung sirkuit yang mungkin
terlibat dalam aksi amnesia dan immobilisasi oleh anestesi umum
Jaringan sara' yang telah sangat disederhanakan telah menun)ukkan lebih mudah
untuk dianalisa ?'ek dari obat anestesi lokal terhadap respirasi telah diteliti
dengan merekam neuron respirasi kaudal ventral di medulla an)ing yang
dideserebrasi .onsentrasi klinis yang e'ekti' dari obat anestesi inhalasi mengubah
sinyal yang dimediasi glutamat dan 1ABAB sevo'lurane mengurangi output
aktivitas motor neuron lebih dibandingkan halotan, se)alan dengan observasi klinis
dimana sevo'luran menekan respirasi lebih dalam dibandingkan dengan halotan
C
(aftar Pustaka
! 4iller ., The nature o' sites o' general anaesthetic action Br J Anaesth
";;"B7DE!C3#!
" $ranks 2(, Jenkins A, -onti ?, %ieb ,R, Brick ( Structural basis 'or the
inhibition o' 'ire'ly luci'erase by a general anesthetic Biophys J
!DD7BC+E"";+3!!
# ?ckenho'' R1 (romiscuous ligands and attractive cavitiesE how do the
inhaled anesthetics workF 4ol >nterventions ";;!B!E"+73A7
* $ranks 2(, %ieb ,R ,here do general anesthetics actF 2ature
!DC7B"C*E##D3*"
+ 4iller ., The nature o' the site o' general anesthesia >nt Rev 2eurobiol
!D7+B"CE !3A!
A Slater SJ, -o6 .J, %ombardi J=, et al >nhibition o' protein kinase - by
alcohols and anaesthetics 2ature !DD#B#A*E7"3*
C :emmings :- Jr, Adamo A> ?''ects o' halothane and propo'ol on puri'ied
brain protein kinase - activation Anesthesiology !DD*B7!E!*C3++
7 $ranks 2(, %ieb ,R ,hich molecular targets are most relevant to general
anaesthesiaF To6icol %ett !DD7B!;;3!;!E!37
D $ranks 2(, %ieb ,R. 4olecular and cellular mechanisms o' general
anaesthesia 2ature !DD*B#ACE A;C3!*
!; Jones 4=, :arrison 2% ?''ects o' volatile anesthetics on the kinetics o'
inhibitory postsynaptic currents in cultured rat hippocampal neurons J
2europhysiol !DD#BC;E !##D3*D
!! Raines D?, -laycomb RJ, Scheller 4, $orman SA 2onhalogenated alkane
anesthetics 'ail to potentiate agonist actions on two ligand3gated ion channels
Anesthesiology ";;!BD+E*C;3C
7