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Toclisis y parto pretrmino

James Forrester King

Objetivo de la revisin
Existe controversia persistente sobre el tratamiento tocoltico
para el parto prematuro. Esta revisin se enfoca a la controver-
sia por la valoracin de la literatura clnica reciente.
Hallazgos recientes
Las encuestas de los obstetras indican un alto uso de toclisis
para trabajo de parto prematuro, pero la evidencia de que este
tratamiento confiera un beneficio global todava est es faltan-
te. Los betamimticos estn ahora, con razn de ser, abando-
nados en favor de la nifedipina, que tiene propiedades tocolti-
cas y mejores resultados neonatales. No hay evidencia de la
eficacia del sulfato de magnesio como tocoltico. Atosiban es un
agente ms nuevo, que parece ser efectivo para retrasar el par-
to prematuro con un perfil de seguridad materno favorable,
pero hay preocupaciones persistentes acerca de la falta de im-
pacto en la mortalidad y morbilidad perinatal. La investigacin
actual se dirige al inhibidor de la COX-2, rofecoxib, el cual tiene
ventajas tericas con respecto a la seguridad fetal.
Resumen
Para la proporcin relativamente pequea de mujeres en traba-
jo de parto prematuro sin otras complicaciones antes de las 34
semanas de gestacin, parece haber lugar para una breve toc-
lisis para ganar tiempo a fin de que los corticosteroides puedan
ser administrados para mejorar la maduracin pulmonar fetal y,
si es necesario, para trasladar a la mujer a un centro con una
unidad de cuidados intensivos neonatales. La nifedipina es un
agente tocoltico eficaz y barato. La Atosiban parece ser tam-
bin eficaz, pero es caro y no est disponible universalmente.
Los betamimticos y el sulfato de magnesio deben ser abando-
nados como agentes tocolticos. Existe una necesidad de ms
ensayos clnicos para establecer una base de evidencia inequ-
voca para la toclisis, que requiere ensayos controlados con
placebo y ensayos comparativos para identificar el agente con
caractersticas superiores.

Palabras clave
Toclisis, bloqueadores de los canales de calcio, atosiban, sulfa-
to de magnesio, betamimticos


Introduccin
A pesar de que un nmero creciente de ensayos pueden ser
encontrados en la literatura cientfica reciente que traten
acerca de la prevencin del parto pretrmino por screening
antenatal o intervencin, muchos menos pueden ser encon-
trados que se refieran a la efectividad de los intentos de in-
hibir el progreso del parto pretrmino una vez que ha empe-
zado. El rol de la infeccin en la etiologa del parto pretr-
mino y nacimiento es sujeto de intenso inters, puesto que
abre posibilidades para diagnstico temprano y tratamiento
preventivo. Sin embargo, evidencia para apoyar el screening
para infeccin vaginal y tratamiento, aunque prometedor, es
todava escasa y espera confirmacin de gran-escala. La ma-
yora de artculos de revisin acerca de parto pretrmino
sealan que las tasas de nacimiento pretrmino no estn
disminuyendo, mas al contrario, estn lentamente aumen-
tando. Esto se debe a una variedad de razones, incluyendo
las caractersticas cambiantes de las mujeres que dan a luz y
el impacto de la reproduccin asistida. Tales artculos de
revisin tambin comn y correctamente sealan que el par-
to pretrmino es un contribuyente importante a la mortali-
dad perinatal. Pero la contribucin a la mortalidad por el
parto pretrmino espontaneo parece haber sido sobreesti-
mado. The Perinatal Society of Australia and New Zealand ha
desarrollado y avalado un sistema para clasificar la mortali-
dad perinatal, el cual identifica la contribucin a la mortali-
dad perinatal del parto prematuro espontneo. En el estado
de Victoria, por ejemplo, en el 2002, 135 muertes perinatales
de un total de 672 (20%) fueron clasificadas como espont-
neas pretrmino. Aproximadamente la mitad de estos casos
no hubieran sido elegibles para toclisis, por lo que la pro-
porcin de muertes perinatales prevenibles por el hipottico
tocoltico perfecto est probablemente en el orden del 10%,
mucho menor de lo que previamente se ha establecido. La
carga de morbilidad del parto prematuro espontneo es ob-
viamente mucho mayor y se ve reflejada en la inmensa carga
personal y econmica. El costo del parto prematuro para la
economa de EEUU se estima en $5 billones USD anualmente.

El enfoque de prevencin es el resultado de una concientiza-
cin creciente de la compleja y multifactorial etiologa del
parto pretrmino, lo que lleva a la inescapable conclusin
que la base lgica de la toclisis para el parto prematuro es,
al menos en general, simplista. Esta base lgica postula que
puesto que el parto prematuro (particularmente en gesta-
ciones menores de 34 semanas) es extremadamente peligro-
so para el neonato inmaduro, los riesgos se reducirn al su-
primir la contractilidad uterina, por lo tanto reteniendo al
feto in utero, permitiendo que crezca y madure. La epidemio-
loga del parto prematuro, sin embargo, demuestra que alre-
dedor de la mitad de partos prematuros espontneos de feto
nico estn asociados con patologa importante de la madre
o el feto, lo cual, puede ser discutido, y constituye una con-
traindicacin (con grados variables de absolutez) para man-
tener el feto in utero. Esto es por supuesto debido a que tales
esfuerzos, si son exitosos, casi seguramente representan
riesgo inmediato y creciente para el feto y la mujer al pro-
longar su exposicin a estas influencias adversas.
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De esta fraccin de partos pretrmino, una posterior mitad
se presentar con las membranas ya rotas, introduciendo
ms incertidumbre acerca del lugar (si existe) para la tocli-
sis, puesto que hay preocupacin acerca de la morbilidad
neonatal creciente como resultado de la retencin del feto en
un ambiente que contiene microorganismos infecciosos y
citocinas proinflamatorias. Sin embargo, en aproximadamen-
te 25% de los casos de parto prematuro a una edad gestacio-
nal menor de 34 semanas (lo que representa alrededor de
1% de los nacimientos), el nacimiento se precede por con-
tracciones uterinas con membranas fetales todava intactas
en las mujeres cuyos embarazos parecan por lo dems no
complicados, y cuyos fetos estn inafectados por anomalas
congnitas, restriccin del crecimiento, infeccin, o hemo-
rragia preparto, y en las cuales el crvix no est dilatado ms
de 4 cm.

Existe consenso creciente entre obstetras y neonatlogos
que es solamente esta categora relativamente infrecuente de
trabajo de parto prematuro previo a las 34 semanas de ges-
tacin, que puede beneficiarse de detener el proceso de labor
de parto y prolongar el embarazo, al menos a corto plazo. Si
el nacimiento puede ser pospuesto por al menos 48 h, esto
permitir que los corticoides sean administrados a la madre
para intensificar la maduracin pulmonar fetal. Adems,
permitir la transferencia de la madre con el feto in utero a
un centro con instalaciones de terapia intensiva neonatal. As
que, aunque la proporcin de partos prematuros pensados
elegibles para toclisis est disminuyendo, existe todava
una necesidad perceptible de una forma segura y efectiva de
suprimir la contractilidad uterina en aquellos seleccionados
para tratamiento. Ochenta por ciento de obstetras encuesta-
dos en Australia y Nueva Zelanda en el 2002 indicaron que
ellos emprendan supresin farmacolgica rutinaria del par-
to pretrmino. Es as que la toclisis parece estar aqu para
quedarse, y la necesidad actual es encontrar evidencia para
apoyar el uso de un agente tocoltico que puede retrasar el
nacimiento al menos a corto plazo, sin efectos adversos im-
portantes en la madre o el beb.

Esta revisin se enfocar en la literatura reciente, dirigin-
dose a los siguientes agentes: betamimticos, sulfato de
magnesio, antagonistas de los canales de calcio, inhibidores
de la sntesis de prostaglandinas, y antagonistas de oxitocina.

Betamimticos
Los betamimticos han ido cada vez cayendo en desgracia
como agentes tocolticos de primera lnea debido a la alta
incidencia de efectos adversos maternos y falta de evidencia
de resultados neonatales mejorados. Una encuesta de obste-
tras canadienses tomado en 2002 fall en encontrar apoyo
para los betamimticos como agentes tocolticos. Los efectos
secundarios de los betamimticos son bien conocidos por ser
frecuentes y, como resultado de la estimulacin -1, causa
una serie de sntomas y signos maternos desagradables, a
veces severos, incluyendo taquicardia, hipotensin, tremor, y
una variedad de alteraciones bioqumicas. Ms aun, el trata-
miento betamimtico ha sido reportado que se asocia con al
menos 25 muertes maternales, principalmente por edema
pulmonar.

A pesar de la conclusin del American College of Obstetrics
and Gynecology Practice Committee (2003) que ellos fueron
incapaces de identificar un tocoltico de eleccin y recomen-
daron que las circunstancias clnicas y las preferencias del
mdico deben dictar el tratamiento, parecera, en base a la
evidencia actualmente disponible, muy difcil apoyar el uso
de betamimticos, los cuales tienen tal alta incidencia de
efectos adversos. A pesar de que estos frmacos s retrasan
el parto a corto plazo, no existe beneficio demostrable para
el neonato.

Sulfato de magnesio
El sulfato de magnesio es raramente utilizado como tocolti-
co en Europa. Es sorprendente que el sulfato de magnesio
sea todava ampliamente usado por obstetras en los EEUU
para suprimir el parto prematuro, a pesar de una recomen-
dacin en 1993, en base a una revisin de evidencia de ensa-
yos controlados aleatorizados, que su uso como agente toco-
ltico debe ser abandonado. El sulfato de magnesio contina
siendo usado en los EEUU como tocoltico por su presunto
alto perfil de seguridad, pero su uso es difcil de apoyar o
defender en base de la evidencia de efectividad o seguridad.

La revisin de Cochrane actualizada en 2004 del sulfato de
magnesio no encontr efecto que favorezca al sulfato de
magnesio sobre los controles (otros tocolticos o placebo) en
el retraso del parto a corto- o largo-plazo, pero un riesgo
mayor de muerte (fetal e infantil) cuando el sulfato de mag-
nesio fue usado como tocoltico.

El uso de sulfato de magnesio como tocoltico necesita ser
distinguido de su uso para neuroproteccin inmediatamente
antes del parto pretrmino, donde parece prometedor, pero
todava existe incertidumbre acerca de su rol. Los resultados
del ensayo multicntrico Australiano del sulfato de magnesio
(versus placebo) usado inmediatamente previo al parto
prematuro (<30 semanas de gestacin) no indic efectos
nocivos serios y una tendencia hacia resultados infantiles
mejorados. Estos resultados estn en contraste a un estudio
de EEUU ms temprano (1997), el ensayo MAGnet, el cual fue
descontinuado cuando un anlisis interino indic un aumen-
to en la mortalidad infantil en los bebs expuestos-a-
magnesio. Los resultados se esperan de un estudio grande
multicntrico en los EEUU que se enfoca en el potencial del
sulfato de magnesio como agente neuroprotector para partos
muy prematuros, el ensayo Beneficial Effects of Antenatal
Magnesium (BEAM. Efectos beneficiosos del magnesio ante-
natal) (National Institutes of Health, Rockville, Maryland).
Hasta entonces, usar sulfato de magnesio para esta indica-
cin debe ser considerado experimental

En base a la convincente evidencia de inefectividad y preo-
cupaciones persistentes acerca de seguridad, existe incluso
ms razones en 2004 para repetir la recomendacin de 1993
que el uso de sulfato de magnesio como agente tocoltico
debe ser abandonado.
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Antagonistas de los canales de calcio
Los efectos de los antagonistas de los canales de calcio en
relajar las contracciones del miometrio humano han sido
conocidos por muchos aos. Su efectividad en tratar el parto
prematuro ha sido evaluada en 11 ECAs y en varias revisio-
nes sistemticas, incluyendo una revisin del Cochrane. El
agente ms comnmente utilizado es la nifedipina, seguida
por nicardipina. Aunque estos agentes son tambin relajan-
tes no especficos para el tero, la evidencia es persuasiva en
que son preferibles a los betamimticos desde varios puntos
de vista. La revisin Cochrane demostr que los antagonistas
de los canales de calcio mostraron efectos superiores para
retrasar el nacimiento y una reduccin en el riesgo de varias
morbilidades neonatales graves. El nmero necesario a tra-
tar para reducir un caso de sndrome de distress respiratorio
agudo fue 14, y 13 para hemorragia intraventricular. La revi-
sion Cochrane noto que no existen ensayos en los cuales los
antagonistas de los canales e calcio fueran comparados con
placebo; casi todas las comparaciones fueron entre nifedipi-
na y los betamimticos. Es as que la demostracin del ren-
dimiento superior de los antagonistas de los canales de cal-
cio en comparacin con los betamimticos todava dejan la
pregunta sin contestar - son los antagonistas de los canales
de calcio superiores al placebo o a ningn tratamiento? Den-
tro de los reportes de los ECAs existieron tasas muy bajas de
efectos adversos maternos, aunque hubo reportes de caso de
complicaciones serias, incluyendo edema pulmonar agudo,
ms con la administracin parenteral de nicardipina que con
la administracin oral de nifedipina.

Protocolos basados en evidencia enfatizan que estos agentes
no deben ser usados en mujeres en quienes existe evidencia
de enfermedad cardiovascular o en aquellas que estn he-
modinmicamente inestables. En reconocimiento que las
contracciones de parto prematuro son resultado de diferen-
tes vas, y que la polifarmacia puede resultar en una toclisis
ms efectiva que la inhibicin de va nica, un ensayo multi-
cntrico est en marcha en Australia que examine la nifedi-
pina sola versus nifedipina combinada con rofecoxib (el en-
sayo BORN; S. Cole, comunicacin personal, 2004; detalles
disponibles en steve.cole@rwh.org.au). Los resultados de
este ensayo no estarn disponibles por varios aos, pero
aadirn a nuestro entendimiento acerca de la eficacia y se-
guridad de estos agentes.

A pesar de estas preocupaciones, en ausencia de evidencia
para lo contrario, los antagonistas de los canales de calcio
(especialmente nifedipina) pueden ser considerados como
seguros y efectivos como cualquiera de los agentes tocolti-
cos actualmente disponibles.

Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas
El descubrimiento de que las prostaglandinas juegan un rol
en el inicio y mantenimiento de la labor de parto llev al co-
rolario inmediato que agentes antiprostaglandina como la
indometacina inhibiran las contracciones del parto pretr-
mino, y la indometacina ha sido reportada como tocoltico
desde los 1970s a diferencia de la nifedipina, la indometacina
ha sido probada en comparacin al placebo en ensayos-de-
placebo controlados, y mientras que la indometacina parece
ser ms efectiva que el placebo en prolongar el embarazo, los
ensayos son demasiado pequeos para mitigar las preocu-
paciones acerca de la seguridad fetal que han aparecido en
reportes de caso y estudios caso-control. Lo ms preocupan-
te es el asunto acerca de cierre prematuro del ductus, lo cual
parece ser menos probable antes que el feto alcance una
edad gestacional de 32 semanas. El reconocimiento reciente
de la existencia de dos formas separadas de inhibidores de
ciclooxigenasa (COX) (COX-1 y COX-2) ha llevado al desarro-
llo de inhibidores especficos de COX-2 que pueden ser agen-
tes tocolticos ms efectivos con menos efectos secundarios
maternos y fetales que los agentes no selectivos. Un ensayo
reciente que probaba el rofecoxib en comparacin al sulfato
de magnesio no encontr diferencia entre los dos agentes en
efectividad tocoltica, pero en el cual el rofecoxib pareci ser
bien tolerado. El ensayo era demasiado pequeo para abor-
dar seguridad fetal, y estudios hemodinmicos fetales y neo-
natales no fueron incluidos en el estudio. El hallazgo de im-
pacto equivalente en retrasar el nacimiento para el rofecoxib
como para el sulfato magnesio debe ser visto en la luz de la
evidencia en conjunto, indicando que el sulfato de magnesio
es ineficaz y potencialmente nocivo cuando es usado en un
intento de inhibir el parto prematuro. A pesar de que estos
agentes tienen ventajas tericas relacionadas a la facilidad de
administracin y relativamente pocos efectos adversos ma-
ternos, su uso debe ser restringido a ensayos aleatorizados
controlados hasta que datos de seguridad mejores estn dis-
ponibles.

Antagonistas de oxitocina
Un corolario lgico a la apreciacin que tanto en la labor a
trmino como pretrmino existe un aumento en los recepto-
res de oxitocina es que los antagonistas del receptor de oxi-
tocina pueden ser agentes tocolticos efectivos. Algunos de
estos agentes han sido estudiados hasta cierto punto, pero el
atosiban ha sido el nico antagonista de oxitocina hasta la
fecha que ha sido sometido a ensayos animales, preclnicos y
clnicos como tocoltico para uso en parto pretrmino hu-
mano. El atosiban tiene varias ventajas tericas sobre los
otros agentes tocolticos, en que es un inhibidor especfico
de la contractilidad miometrial a diferencia de la relajacin
del msculo liso en general, con sus efectos ubicuos inheren-
tes. Ms all, el atosiban parece tener cruce limitado a la cir-
culacin fetal, es as que parece no haber efectos directos en
el feto. Aunque el atosiban ha sido estudiado extensivamente
en ECAs, frente al placebo y betamimticos (pero no nifedi-
pina u otros agentes tocolticos), existe todava controversia
acerca de su efectividad y seguridad a-largo-plazo. Varias
visiones globales recientes han abordado los resultados de
los ECAs, lo cual indica que hay buena evidencia de un perfil
de seguridad materno preferible para el atosiban en compa-
racin con los betamimticos, con poca diferencia en la pro-
longacin del embarazo. Sin embargo, en un estudio multi-
cntrico grande, que comparaba atosiban con placebo, hubo
ms muertes neonatales en el brazo de atosiban. Estas muer-
tes fueron en infantes de mltiples embarazos menores de
26 semanas de gestacin, ms de los cuales (por casualidad)
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fueron asignados al brazo de atosiban del estudio. El segui-
miento a largo-plazo de estas cohortes se requiere para dar
confianza en la seguridad relativa del atosiban. Esta precau-
cin se aplica de igual manera a otros agentes aparentemen-
te seguros como la nifedipina, de la cual parece no haber
datos de seguridad del infante a-largo-plazo. Un ECA de ato-
siban versus nifedipina (preferiblemente con un brazo de
placebo) de tamao suficiente para estudiar puntos finales
de valoracin como mortalidad, y el cual incluya seguimiento
de 2-aos, resolvera muchas de estas incertidumbres. La
revisin Cochrane de los ensayos controlados aleatorizados
que evaluaban atosiban versus placebo y otros tocolticos
todava espera ser completado.

Una desventaja del atosiban es que la administracin es ms
complicada que los frmacos administrados por va oral o
rectal, ya que requiere una infusin intravenosa empleando
un bolo y velocidades de infusin diferentes. Esta desventaja
puede ser particularmente importante en regiones donde las
mujeres en parto prematuro requieren transferencia por
distancias largas por transporte areo hacia instalaciones
con unidades de cuidado intensivo neonatal. Ms aun, este
agente es mucho ms caro que los antagonistas de los cana-
les de calcio. El atosiban (Tractocile, Ferring) tiene licencia
para su uso como tocoltico en la Union Europea y en Nueva
Zelanda, pero no en Australia o en EEUU, donde frmacos
como la nifedipina, los inhibidores de la COX y el sulfato de
magnesio son utilizados sin licencia.

Conclusin
Aunque existe cierta promesa de progreso con respecto a
algunos aspectos de la prevencin del parto prematuro, un
screening y tratamiento exhaustivo antenatal, particular-
mente para mujeres con historia de parto prematuro previo,
el tema de la toclisis es todava un rea de gran controver-
sia. Esta controversia incluye diferencias de opinin acerca
de cules categoras de mujeres (si alguna) podran benefi-
ciarse de la toclisis, y cual frmaco es preferible en trmi-
nos de seguridad, eficacia y costo en comparacin con nin-
gn tratamiento o con otro agente. Estas diferencias en opi-
nin reflejan la ausencia de evidencia de ECAs bien conduci-
dos de suficiente tamao que aborden puntos finales de va-
loracin clnicamente importantes. Estos puntos de valora-
cin necesitan incluir resultados a corto-plazo como morta-
lidad y seria morbilidad, pero tambin deben abarcar resul-
tados del neurodesarrollo a largo-plazo.

En el 2004 hubo confianza generalizada entre los mdicos de
que existe un lugar para la toclisis a corto-plazo para algu-
nas mujeres en labor de parto prematuro en edades gesta-
cionales tempranas con el fin de ganar tiempo para que los
corticoesteroides antenatales hagan efecto y para transferir
a la mujer con su feto todava in utero a una instalacin que
tenga unidad de cuidados intensivos neonatal. Esta confian-
za, sin embargo, no se apoya por evidencia de alto-nivel que
indique que en cualquier situacin del parto prematuro exis-
ta ventaja probada para el infante de los esfuerzos farmaco-
lgicos para retrasar el nacimiento prematuro. La ausencia
de pruebas no constituye prueba de ausencia y, mientras
tanto, los dos candidatos ms seguros para toclisis parecen
ser la nifedipina y el atosiban. Existe necesidad de mejores
datos acerca de sus mritos, tanto en respecto al otro y a la
no toclisis.