UNIVERSITATEA DE VEST

VASILE GOLDIS ARAD

NEUROBILOGIE
BOALA ALZHEIMER
MATYAS MELINDA- ANDREEA
MEDICINA GENERALA
ANUL III, GRUPA VI
1
Boala Alzheimer (Morbus Alzheimer) este o afec iune degenerativ progresiv
a creierului care apare mai ales la persoane de vrst naintat, producnd o deteriorare din ce n ce
mai accentuat a func iilor de cunoa tere ale creierului, cu pierderea capacit ilor intelectuale ale
individului i a valorii sociale a personalit ii sale, asociat cu tulburri de comportament, ceea ce
realizeaz starea cunoscut sub numele de demen (din latin: demens). Boala i modificrile
organice din creier care o nso esc au fost descrise pentru prima dat de Alois Alzheimer,
psihiatru i neuropatolog german. enumirea de !boal Alzheimer" a fost utilizat pentru prima dat
de psihiatrul german #mil $raepelin n manualul su de psihiatrie ("Lehrbuch der Psychiatrie", %&%%).
Aceast boal reprezint forma cea mai comun de declin mintal la persoanele n vrst i a devenit
tot mai frecvent o dat cu cre terea longevit ii .
Istoric
'a () noiembrie %&*%, psihiatrul german Alois Alzheimer e+amineaz pentru prima dat o
pacient, Auguste ., n vrst de )% de ani, internat n ,-pitalul pentru Bolnavi psihici i #pileptici,
din .ran/furt pentru tulburri cognitive progresive, halucina ii , idei delirante i degradare a
personalit ii sociale. Alzheimer noteaz la nceput un diagnostic vag: ,Boal a uitrii, (Krankheit des
Vergessens). #volu ia bolii este urmrit timp de cinci ani i, dup moartea pacientei n urma
unei infec ii , creierul ob inut n urma autopsiei este e+aminat cu amnun ime de Alzheimer,
descoperind modificri caracteristice necunoscute pn atunci. 0azul este prezentat pe 1
noiembrie %&*2 la a 134a 0onferin a 5sihiatrilor 6ermani din -ud47est inut la 89bingen i
publicat n revista de specialitate "Allgemeine Zeitschrift fr Psychiatrie und Psychisch-erichtliche
Medizin" (%&*3, vol. !", pp. %:24:;) sub titlul #ine eigenartige #rkrankung der $irnrinde (,<
mbolnvire particular a scoar ei creierului,).
Inciden i debut
Boala Alzheimer este cea mai frecvent form de demen la persoanele n vrst i
reprezint =umtate din totalitatea cazurilor de demen . 5entru rile europene se estimeaz c la
persoanele n vrst de 2) de ani frecven a bolii Alzheimer este de ca. (41>, la vrsta de 3* de ani
1>, la 3) de ani 2>, iar peste ;) de ani ()4:*>. ?ntr4un studiu recent denumit "PA%&'(" efectuat
n .ran a , s4a constatat c %3,;> din persoanele trecute de 3) de ani sunt atinse de boala Alzheimer
sau de o form nrudit de demen . 5otrivit statisticilor din @omnia, inciden a tulburrilor mintale a
crescut de la 2*),( persoane la %**.*** de locuitori n %&3), la ;;1,1 persoane A %**.*** de locuitori
n %&&1, fr a avea date asupra cazurilor de demen . ?n cazul unui debut precoce, nainte de vrsta
de 2) de ani 4 ca n cazul )rince)s al lui Alzheimer 4 se folose te termenul de "demen * )resenil*" ,
cazurile aprute tardiv, la persoane n vrst de peste 3* de ani, corespund no iunii mai vechi
de "demen * senil*" .
Manifestri clinice
Banifestarea cea mai caracteristic a bolii este demen a cu caracter progresiv.
5ierderea memoriei este de cele mai multe ori primul semn ngri=ortor al bolii Alzheimer.
Simptome cognitive
2
8ulburri de memorie: dificultatea de a4 i reaminti informa ii anterior nv ate i imposibilitatea
de a acumula informa ii noi. 5rimele care se pierd sunt evenimentele recente, n timp ce amintirile
vechi pot fi conservate.
8ulburri de vorbire: bolnavul nu i mai gse te cuvintele, chiar pentru no iuni simple.
Cncapacitatea de a efectua diferite activit i motorii coordonate: bolnavul ,nu mai tie, cum s
se mbrace adecvat, cum se descuie u a cu cheia etc.
Cmposibilitatea de a recunoa te, identifica i denumi obiecte uzuale.
8ulburri ale func iilor de organizare a activit ilor zilnice, incapacitatea de a lua decizii.
5robleme legate de gndirea abstract, tulburri de calcul, dezorientare temporal i spa ial,
pierderea ini iativelor.
.alse recunoa teri: la nceput dificultate n recunoa terea fizionimiilor cunoscute, urmat de
identificri eronate, care pot provoca stri de an+ietate.
Aceste simptome se caracterizeaz printr4un debut gradat, bolnavul dezvolt anumite strategii
pentru a4 i disimula dificult ile, pentru un anumit timp i pstreaz o "fa ad*" n eltoare, declinul
ns se agraveaz progresiv.
Simptome non-cognitive
Agita ie i agresivitate fizic sau verbal.
8ulburri psihotice: halucina ii , de obicei vizuale, idei delirante (de persecu ie, de gelozie, de
abandon etc.).
8ulburri ale dispozi iei afective: n principal depresie i an+ietate, mai rar stri de euforie
e+agerat.
8ulburri ale comportamentului alimentar: reducere sau cre tere e+agerat a apetitului,
alimenta ie nengri=it, ingerare de substan e non4alimentare.
ezinhibi ie se+ual: comentarii pe teme se+uale, gesturi obscene, mai rar agresivitate
se+ual.
Cncontinen urinar i pentru materii fecale, satisfacerea nevoilor fiziologice n locuri
neadecvate sau n prezen a altor persoane.
Modificri morfologice n creier (Anatomia patologic)
'a e+amenul macroscopic (cu ochiul liber) creierul arat o reducere accentuat a volumului,
datorit atrofiei scoar ei cerebrale (Atrofie cortical*) cu mic orarea circumvolu iilor cerebrale (pliurile
creierului), predominant n regiunile frontal, parietal i temporal, lrgirii an urilor dintre
circumvolu iuni, a cisternelor cerebrale i a ventriculilor cerebrali (hidrocefalie e+tern* i intern* ).
3
#+amenul histopatologic (microscopic) pune n eviden , n special prin folosirea unei tehnici
speciale de colorare cu impregnare argentic,leziuni caracteristice, observate i descrise de=a
de Alzheimer:
Plcile senile vizibile printre celulele nervoase (neuroni) din creier. 5lcile senile con in o
acumulare de beta-amiloid, care este un fragment dintr4o protein pe care organismul o produce n
mod normal (proteina precursoare a amiloidului 4 beta4A55). ?n cazul unei persoane sntoase,
aceste fragmente de proteine sunt degradate i eliminate, n boala Alzheimer ele se acumuleaz n
special la termina iile presinaptice ale neuronilor, formnd plci insolubile i mpiedicnd astfel
transmiterea influ+ului nervos de la un neuron la altul.
Degenerescen a neurofibrilar const n formarea n interiorul neuronilor a unor fascicole
dense de fibre dispuse ca ni te ghemuri, constituite n principal dintr4o protein numit tau, care n
mod normal intr n alctuirea unei structuri intracelulare denumit microtubul. Bicrotubulii au un rol
important n transportul substan elor cu rol nutritiv n interiorul neuronului. ?n boala Alzheimer,
proteinele tau sunt anormale i microtubulii sunt afecta i, iar neuronii nu mai pot func iona normal.
Degenerescen granulo-vacuolar . ?n citoplasma neuronilor, n special n hipocamp,
apar vacuole ce con in granule de natur nc neprecizat.
auze i mecanisme de producere ( etiologie i patogenez)
Du se cunoa te cu siguran cauza care provoac boala Alzheimer, dar este posibil s e+iste
mai multe cauze care concur la apari ia bolii.
!actori de risc
4 7rsta naintat este factorul de risc cel mai important, dar nu e+ist nicio dovad c boala
Alzheimer ar fi cauzat de procesul biologic de mbtrnire.
4 .actori nocivi pentru aparatul cardio4vascular: diabetul, hipertensiunea arterial, nivel crescut
de colesterol, fumatul (presupunerea c nicotina ar fi protectiv mpotriva bolii Alzheimer s4a dovedit
nefondat)EDicotina este una din cauzele aparitiei boliiF.
4 Divel crescut de homocistein n snge, asociat cu un nivel sczut de vitamin B%( i acid folic.
4 #+punerea la metale u oare (de e+. deodoran i cu aluminiu), presupunere care nu este unanim
acceptat. Aluminiul, cu efecte neuroto+ice, se gse te adesea n cantit i mari n creierele bolnavilor
deceda i cu demen Alzheimer, dar nu se poate dovedi o rela ie cauzal.
4 8raumatisme cranio4cerebrale repetate grave.
4 Gnele bacterii (0hlamidii) i unele virusuri (slo,--irus) ar favoriza formarea de plci senile.
!actori genetici
4 #+ist cazuri ereditare rare cauzate de prezen a unei gene dominante n unele familii. -e apreciaz
c persoanele avnd o rud de gradul C care sufer de boala Alzheimer se afl n risc teoretic absolut
de (2> pn la :)>. Buta ii ale )resenilinei . (5-%) pe cromozomul %: i ale )resenilinei / (5-()
pe cromozomul % duc la o form foarte agresiv n cazurile familiale de boal. 5resenilinele au fost
4
identificate ca pr i componente esen iale n procesul proteolitic prin care se produce beta4amiloid
prin fragmentarea de A55 (Amiloid "recursor "rotein), legat de cromozomul (%.
4 Boala Alzheimer este n legtur cu cromozomii %, %: i (% ( trisomia (% reprezint
cauza sindromului oHn), dar este posibil s e+iste i alte legturi cromozomiale. 6enotipulA)o#
i)silon ", legat de cromozomul %&, protein care particip la transportul colesterolului i intervine n
procesele de repara ie neuronal, este considerat factor predispozant pentru cazurile sporadice de
boal Alzheimer.
4 8homas Arendt i colab. de la Cnstitutul ,5aul4.lechsig f9r Iirnforschung, din 'eipzig au constatat
recent ((*%*) c de=a n copilrie ar e+ista modificri n creier, care ar indica probabilitatea apari iei
mai trziu a bolii Alzheimer. 0reierul acestor persoane con ine un numr crescut de celule
hiperploide (celule cu mai multe perechi de cromozomin diverse combina ii), care ar contribui la
moartea celular n creierul bolnavilor cu morbul Alzheimer.
"atogenez
Biologie molecular
#+ist trei ipoteze ma=ore pentru a e+plica mecanismul de apari ie a bolii Alzheimer.
')oteza colinergic*. in punct de vedere biochimic s4a constatat o tulburare a sistemului
cerebral de neurotransmitere colinergic, i anume o diminuare a sintezei
neurotransmi torului acetilcolin*, datorit reducerii enzimei colin4acetilaz, indispensabil acestui
proces de sintez. Acest deficit este constatat tocmai n forma iile cerebrale interesate n func iunile
cognitive, cum ar fi nucleul bazal al lui BeJnert. 5e baza acestei ipoteze s4a introdus terapia cu
inhibitori ai colinesterazei (enzim care scindeaz acetilcolina) pentru a se men ine astfel o activitate
crescut a neurotransmiterii colinergice inter4neuronale n regiunile deficitare.
')oteza alter*rii i acumul*rii de )rotein* "tau" . 6hemurile neurofibrilare patologice din
interiorul neuronilor sunt constituite din agregate de protein "tau", datorit unui proces
de hiperfosforilare. Du este ns clar dac acest proces are un rol cauzal n apari ia bolii sau este de
natur secundar.
')oteza acumul*rii de beta-amiloid. Beta4amiloidul este o peptid ce rezult dintr4o protein
precursoare, AmJloid4"recursor4"rotein (A55), inserat pe membrana celular. Beta4amiloidul, n
form oligomeric insolubil, este citoto+ic i altereaz homeostazia ionilor de calciu, inducnd astfel
procesul de a)o)toz* (moarte celular programat). #ste de notat c Apo#:, factorul genetic de risc
ma=or pentru apari ia bolii Alzheimer familiale, favorizeaz produc ia n e+ces de beta4amiloid, nainte
de apari ia primelor simptome de boal. Blocarea produc iei de beta4amiloid constituie un obiectiv al
cercetrilor privind o terapie patogenic a bolii.
<biec ia principal adus ipotezei depozitrii fibrilelor proteice de K4amiloid ( A0) rezult din
faptul c nu s4a putut constata o corela ie ntre amploarea ncrcrii cu ,plci, de amiloid i gravitatea
demen ei. <bserva ii recente au artat o alterare progresiv a unor sinapse n regiunile afectate
primordial de boal. @ezultatele unor cercetri actuale sugereaz c mecanismul apoptoic ar avea la
baz pierderea legturii dintre depozitarea de A0 i fenomenul de proteoliz a substan ei ,tau,,
proces pus n eviden nc din stadiile precoce ale bolii.
5
Mi#loace de investiga ie
-ingurul diagnostic de certitudine al bolii Alzheimer l reprezint e+amenul morfopatologic )ost
mortem al creierului, care eviden iaz leziunile caracteristice ale maladiei. < anamnez amnun it,
urmat de o e+plorare neuropsihic corelat cu rezultatul e+amenelor neuroradiologice, toate
mpreun pot stabili diagnosticul cu o probabilitate de ;)4&*>. ?n esen , diagnosticul de boal
Alzheimer este un diagnostic de e+cludere, la o persoan n vrst, prezentnd semnele unei
demen e cu evolu ie progresiv, dup ce au fost eliminate alte cauze posibile.
#+amene neuro4psihologice
#ste indicat ca n timpul e+aminrii s fie prezent i un membru al familiei sau o persoan
apropiat celui e+aminat, care poate da detalii asupra comportamentului de zi cu zi al pacientului,
memoriei acestuia i asupra modificrilor de personalitate. ?n cazul suspectrii unei demen e, este de
recomandat efectuarea unui interogatoriu standardizat, cum este"Mini Mental 1tate #+amination" 4
BB-# (e+ist i o versiune n limba romn), care const n ntrebri relativ simple, prin care se
cerceteaz memoria, aten ia, gndirea abstract, capacitatea de denumire a obiectelor, orientarea
vizuo4spa ial i alte func ii cognitive. -corul ma+imal este de 1* de puncte. e=a n cazul unor
performan e sub (; de puncte, datorit dificult ii reduse a chestionarului, se poate suspecta o
demen . Acest test permite i stabilirea gradului de deteriorare mintal. -e folose te i ,testul
ceasului,: persoana e+aminat este solicitat s deseneze cadranul unui ceas, cu cifrele de la % la
%(, cerndu4i4se s pun orarul i minutarul la o anumit or. 5acine ii cu boala Alzheimer au
dificult i imense n efectuarea acestui test, chiar ntr4o faz incipient a bolii.
#+amene de laborator
Du e+ist niciun e+amen de laborator care s indice eventualitatea unei boli Alzheimer.
8estele de laborator se efectueaz pentru a e+clude alte cauze posibile ale unei demen e. -imptome
asemntoare pot s apar n boli nso ite de dezechilibre mineral (-odiu, 5otasiu, 0alciu), boli
ale ficatului, nivele anormale ale hormonilor tiroidieni, tulburri de nutri ie cu deficit de acid folic sau
de vitamin B%(. 8ratarea acestor deficien e poate produce o ncetinire sau chiar reversibilitate a
declinului mintal. 5rin e+amene de laborator se pot detecta unele cauze infec ioase ale unei demen e
progresive (teste pentru sifilis, teste de detectare a "-irusului imunodeficien ei umane " 4 IC7).
#+amene neuroradiologice
8omografia computerizat a creierului acest e+amen poate eviden ia o reducere de volum a
creierului, n special a scoar ei cerebrale (atrofie cortical), cu o anumit distribu ie topografic.
@ezultatul nu este ns specific.
@ezonan a Bagnetic Duclear are o putere de rezolu ie mai mare. -e constat atrofia
cortical manifest i lrgirea spa iilor lichidiene (ventricoli i cisterne).
8omografia 0omputerizat cu #misiune de .otoni 4 -5#08 acest e+amen, care eviden iaz
diferen ele regionale de perfuzie cu snge a creierului, poate perminte o diferen iere ntre o demen
vascular (demen prin multiple mini4infarcte cerebrale) i una degenerativ (de tip Alzheimer).
8omografia cu #misiune de 5ozitroni 4 5#8 prin efectuarea unei 8omografii cu #misiune de
5ozitroni (5#8), folosind molecule de glucoz marcate cu .luor4%; (izotop radioactiv), se constat o
reducere a utilizrii glucozei (singurul element nutritiv al creierului), un a a zis ,hipometabolism al
glucozei,, n special n regiunile frontale i parietale, n compara ie cu persoanele normale.
6
$volu ie i prognostic
Boala Alzheimer progreseaz n timp, dar rapiditatea agravrii depinde de la o persoan la
alta. Gnele persoane pot avea manifestri minime pn n fazele tardive ale bolii, alte persoane pierd
capacitatea de a efectua activit i zilnice de=a ntr4o faz precoce a bolii. Du e+ist pn n prezent
posibilitatea unei vindecri. < persoan afectat de boala Alzheimer trie te n medie ; 4 %* ani de la
apari ia primelor simptome, dac nu intervin alte cauze intercurente de moarte.
#volu ia bolii este mpr it n mod conven ional n trei faze:
!aza ini ial
4 pierdere a orientrii
4 pierderea capacit ii de a ini ia anumite activit i
4 neadaptare la situa ii noi i nefamiliare
4 reac ii ntrziate i capacitate de memorare ncetinit
4 tulburri de =udecat, decizii gre ite
4 dificult i n utilizarea banilor
4 tulburri de dispozi ie afectiv, iritabilitate, nelini te
!aza intermediar
4 probleme n recunoa terea persoanelor familiare
4 dificult i la citit, scriere i calcul
4 greut i n a se mbrca singur
4 probleme de gndire logic
4 tulburri de dispozi ie accentuate, ostilitate fa de persoane apropiate
4 pierderea orientrii temporale
4 suspiciuni ne=ustificate, idei de persecu ie, gelozie, urmrire
4 necesitatea unei supravegheri i ngri=iri permanente
!aza avansat (tardiv)
4 pacien ii nu4 i mai amintesc c trebuie s se spele, s se mbrace, s mearg la toalet
4 pierd abilitatea de a mesteca alimentele, de a nghi i, uit c au mncat de=a i pretind s li se
serveasc din nou masa
7
4 dificult i n pstrarea echlibrului, dificult i de mers
4 stri confuzive, uneori cu agita ie, n special noaptea
4 pierderea capacit ii de a comunica prin cuvinte
4 pierderea controlului vezicii urinare sau intestinal (incontinen pentru urin i fecale).
"revenire i tratament
Mi#loace de prevenire ("rofila%ie)
5n n prezent nu se cunosc mi=loace sigure de prevenire a demen ei de tip Alzheimer. -e
studiaz posibilitatea ca anumite msuri s reduc riscul de apari ie a bolii sau s ntrzie
dezvoltarea ei.
-e pare c men inerea unei activit i intelectuale continue ar diminua riscul de mbolnvire,
dar nu e+ist dovezi sigure n aceast privin . 8otu i, anumite activit i ca cititul cu regularitate al
unei cr i sau al ziarului i revistelor, rezolvarea rebusurilor, mersul la teatru sau concerte,
participarea la diverse activit i sociale sunt de recomandat persoanelor dup ie irea la pensie.
5rivirea ndelungat, pasiv, a emisiunilor de televiziune ar avea dimpotriv efect duntor.
-e recomand suficient mi care, alimenta ie ra ional cu o cantitate ridicat de legume i
fructe bogate n vitamin 0 n combina ie cu administrarea unor doze ridicate de vitamin # (cu efect
antio+idant), grsimi cu procenta= ridicat de acizi gra i nesatura i, renun are la fumat etc.
Anumite medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroide (indometacina, ibuprofen,
napro+en, aspirina) precum i medicamentele folosite pentru scderea nivelului de colesterin seric
(statine), ar scdea riscul de apari ie al bolii Alzheimer, dar nu e+ist nc studii rspndite care s
demonstreze n mod peremptoriu aceste observa ii. 8rebuie s se ia ns n considera ie i
posibilitatea efectelor adverse ale acestor preparate medicamentoase.
5n n prezent ((**2), doar men inerea presiunii arteriale la o valoare normal
demonstreaz 4 n urma unor studii efectuate dup criterii tiin ifice stricte 4 o semnificativ scdere
(pn la )*>) a riscului de mbolnvire (studiul -L-84#G@).
&ratament
e i nu e+ist nc un tratament eficace care s vindece boala Alzheimer, o serie de mi=loace
trebuiesc folosite pentru a mbunt i calitatea vie ii bolnavului i a4i men ine pe ct posibil activitatea
n familie i societate.
&ratamente simptomatice
-e recomand modificarea comportamentului i a dispozi iei afective (stri de depresie) a
pacien ilor cu medicamente psihotrope, pentru a diminua an+ietatea, agresivitatea sau strile de
agita ie. Bedicamentele cu ac iune puternic (neuroleptice, benzodiazepine cu ac iune ndelungat)
sunt ns de evitat, datorit efectelor adverse sau parado+ale.
8
Bedicamente inhibitoare ale acetilcholinesterazei
?n prima faz a bolii, se recomand medicamente inhibitoare al enzimei acetilcholinesteraz*.
#le inhib degradarea acetilcholinei, neurotransmi tor la nivelul sinapselor anumitor neuroni din
creier (7ezi: 5atogeneza). ?n prezent se folosesc urmtoarele preparate (n parantez numele
comercial): 2lorhidratul de (one)ezil (Aricept), 3i-astigmina (#+elon), alantamina (@eminJl,
Divalin, @azadJne).
e i inhibitorii acetilcholinesterazei pot diminua temporar intensitatea simptomelor, ei nu
influen eaz evolu ia progresiv a bolii. Aceste preparate sunt foarte costisitoare i au o serie
de efecte adverse nu lipsite de periclitate.
5reparate antagoniste ale DBA
#+isten a unei e+citoto+icit i n sistemul neuronal glutamatergic la pacien ii cu boal
Alzheimer a determinat introducerea unui tratament cu antagoni ti ai receptorilor neuronali la DBA
(D4metil44aspartat), cum este Memantina (A+ura, #bi+a). @ezultatele tratamentului sunt ns
contradictorii.
7accin terapeutic
Gtilizarea unui vaccin (imunoterapie activ) este preconizat pentru tratarea bolnavilor de=a
diagnostica i i nu n scop profilactic. -4a pornit de la ideea antrenrii sistemului imunitar n a
recunoa te i combate, prin stimularea produc iei de anticorpi specifici, depozitele de beta4amiloid
avnd propiet i antigenice. 5rimele rezultate sunt promi toare, unii bolnavi (2>) au dezvoltat ns
un proces de encefalit grav. ?n prezent este n curs un studiu cu un vaccin mai pu in to+ic de
tip A4.
Alte tratamente n curs de dezvoltare
45ali)roden 4 n studii pe modele e+perimentale la oareci reduce procesul de neurodegenerare.
46rami)rosat (1A5- sau Alzhemed) este un 6A64mimetic care men ine solubilitatea beta4amiloidului
pentru a preveni acumularea de plci to+ice.
43-flurbi)rofen (B5043;2&) este un modulator al enzimei gamma4secretaz, induce reducerea
produc iei de beta4amiloid to+ic n favoarea unor polipeptide mai scurte.