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CICLO DE KREBS

CICLO DE KREBS

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CICLO DE KREBS
El piruvato (que viene de la glucolisis) es llevado a la matriz mitocondrial, difunde las membranas mitocondrialy entra en la matriz, entonces allá en la matriz el piruvato descarboxila oxidativamenrte al complejomultienzimático del piruvato deshidrogenasa y se convierte en acetil coenzima A. este complejos de piruvatodeshidrogenasa utiliza tiamina pirofosfato, NAD, FAD y lipoamida.Entonces el acetil CoA que resulto de esa descarboxilacion puede también proceder de la beta oxidación delos acidos grasos, del esqueleto hidrocarbonoado de ciertos aminoácidos (leucina o lisina).Entonces ese Acetil CoA debe ser oxidado, el gupo acetilo procedente de los glúcidos, lípidos o proteínasdebe ser oxidado a través del fondo común metabólico que se llama ciclo de krebs.El ciclo de krebs es una ruta cíclica (parte de un punto y vuelve al mismo punto), el objetivo de este ciclo esgenerar coenzimas reducidas (NADH + H
+
o FADH
2
). el proceso esta ocurriendo a través de la matrizmitocondrila, por que los sistemas enzimáticos de las rutas metabólicos estan ubicados en la matrizmitocondrial, a excepción de dos sistemas acolitasa y succinato deshidrogenasa que están ligados a lamembrana interna de la mitocondria.Lo que se va a oxidar es el grupo acetilo.
El 
acetil 
 
CoA
en la primera reacción del ciclo se condensa con el
oxalacetato
(el oxalacetato procede básicamente de la carboxilacion del piruvato) y produce
citrato
 
con lasalida de la coenzima A, la citrato sintasa permite la condensación; el citrato debe ser descarboxilado, no esposible una descarboxilacion directa del citrato, por lo tanto la célula se ve obligada a reordenar el citrato paraluego si descarboxilarlo.Entonces la aconitasa hace un reordenamiento, en la primera reacción de la aconitasa, hace unadeshidratación (elimina agua) y aparece un metabolito intermediario, sale agua y se produce
Cis- aconitato
yluego entonces la misma aconitasa vuelve e incorpora los mismo elementos del agua que había sacado, peroentonces cambia, el hidrogeno del agua lo incorpora donde antes estaba el hidroxilo y en el carbono que teniahidrogeno le incorpora el OH y aparece entonces un isómero el
isocitrato
. Ahora si se puede descarboxilar.Entonces el isocitrato es descarboxilado oxidativamente por isocitrato deshidrogenasa, pero resulta queprimero se da la deshidrogenacion y luego la descarboxilacion.entonces cpomo es un sustrato parcialmenteoxidado el aceptor es el NAD que entra oxidado y sale reducido y se produce un compuesto intermediario quees
oxalosuccinato
y ahora si el oxalosuccinato descarboxila con la misma enzima, isocitrato deshidrogenasay se convierte en
α
– cetoglutarato
.El α – cetoglutarato sigue descarboxilando oxidativamente por el complejo enzimático de α – cetoglutaratodeshidrogenasa, otra vez entra el NAD oxidado y sale reducido, sale CO2 otra vez, pero este que sale no esdel grupo acetilo, este es del oxalacetato; con esta descarboxilacion se produce
succinil 
 
CoA.
El succinil CoA como es macroergico, la succinato tiocinasa transforma el succinil CoA en
succinato
peroaprovecha la energía para producir GTP a partir de GDP, pero como hay que regenerar el GDP hay quetransferir el fosfato al ADP para convertir en ATP. Esta es la única fosforilación a nivel de sustrato que ocurreen el ciclo de krebs.Entonces el succinato se deshidrogena ahora, como esta altamente reducido, la succinato deshidrogenasausa como aceptador no al NAD sino al FAD produciendo
fumarato.
El fumarato se hidrata a
malato
por medio de la fumarasa, y el malato como ya esta parciamente oxidado, lamalato deshidrogenasa regenera el
oxalacetato
y el aceptor es el NAD.Entonces en la siguiente vuelta del ciclo es cuando van a salir en forma de CO2 los carbonos de la primeramolécula de acetil CoA que entro, como el ciclo no da una vuelta sino n vueltas, se están oxidando gruposacetilos que provienen de los glúcidos, grasas o proteínas y esta generando conezimas reducidas; esascoenzimas reducidas iran ahora a la cadena respiratoriapara liberar energía libre de gibbs, y producir en lafosforilación oxidativa el ATP y de paso al reoxidarse la cadena respiratoria esta perpetuando el ciclo.Por cada vuelta del ciclo se están generando 3 moleculas de NAD reducido (isocitrato deshidrogenasa, α –cetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa) una de FAD reducido (succinato deshidrogenasa) yun ATP (La nucleosido disfosfoquinasa es la enzima que hace la transferencial del ADP a ATP)INHIBIDORES DEL CICLO DE KREBSEl clico tiene 3 inhibidores clásicos: Fluoracetato, Arsenito, malonato.
 
El fluoracetato en forma de fluor acetil CoA reacciona con el oxalacetato y produce fluorcitrato, pero elfluorcitrato la aconitasa no lo reconoce y se paraliza el ciclo.El arsenito que es la forma trivalente del arsénico inhibe todos aquello compuestos multienzimaticos que usanlipoamida como coenzima, y en el caso del ciclo el que usa lipoamida es el complejo enzimático de α –cetoglutarato deshidrogenasa. Pero ojo la piruvato deshidrogenasa también usa lipoamida y también esinhibida por el arsenito pero esa primera reacción ocurre intramitocondrialmente pero no hace parte del ciclo,pero también es inhibda por el arsenito.El arsenito inhibe piruvato deshidrogenasa, α – cetoglutarato deshidrogenasa, alfa cetoacidos decadenaramificada deshidrogenasa que tiene que ver con la catabolia de leucina, isoleucina y valina.El malonato es inhibidor competitivo de la succinato deshidrogenasa.REGULACIÓN DEL CICLOPrimero el aporte de sustratos (acetil CoA y oxalacetato), un punto importante en el aporte de sustratos lo juega el complejo multienzimatico de la piruvato deshidrogenasa, ella es la que transofrma piruvato a AcetilCoA, aquí el NAD entra oxidado y sale reducido. La piruvato deshidrogenasa es inhibida por sus productos(Acetil CoA y NAD reducido). Cuando intramitocondrialmente aumente los niveles de Acetil CoA y NADreducido, baja la actividad de la piruvato deshidrogenasa y se frena la velocidad del ciclo por que no seproduce acetil CoA. Además ella es regualda covalentemente también, asi que la piruvato deshidrogenasaexiste en dos formas: una forma carente de fosofato y otra desfosforilada, entonces resulta que el cambioconformacional es inducido por una protein quinasa pero esta protein quinasa es dependiente de ATP y calcio,no de AMPc. Cuando el ATP aumenta intramitocondrialmente la protein quinasa sew activa y ella fosforila a lapiruvato deshidrogenasa inactivandola. La desfosforalizacion de la enzima es catalizada por fosfoproteínasfosfatasa, entonces esta fosfoproteínas fosfatasa es dependiente de calio y de magnesio; cuando se activa lafosfoproteínas fosfatasa lo que hace es desfosforilar la piruvato deshidrogenasa activándose, y si ella seactiva, aumentando la producción de Acetil Coa y a su vez la velocidad del ciclo.Pero resulta que las enzimas propias del ciclo también pueden ser reguladas. La citrato sintetasa es inhibidapor exceso de succinil CoA, de citrato (producto), NAD reducido, ATP y Acil CoA de cadena larga.Otro punto de regulación isocitrato sintasa, inhibido por exceso de NAD reducido y ATP; estimulado por exceso de NAD oxidado y ADP.Y luego el complejo de
α
–cetoglutarato deshidrogenasa uqe también es inhibido por el producto de la reacciónuqe es succinil CoA y por exceso de NAD reducido..Entonces que estamos viendo allí, que los metabolitos que indican a la célula defecto energético NAD oxidado,ADO, Pi, etc. operan como estimuladores. Y los metabolitos que indican exceso de energía son inhibidores.Pero además el ciclo esta regulado por la cadena respiratoria, por que si la cadena respiratoria se paraliza, noocurrirá la reoxidacion de las enzimas para que se pueda perpetuar el ciclo. Otro punto entonces es lavelocidad de la cadena respiratoria.Entonces los inhibidores de la cadena respiratoria también van a inhibir al ciclo por que el impiden a la célularespirar, si la célula no reoxida las enzimas frena el ciclo, por que se cae la disponibilidad de NAD oxidado yFAD oxidado y el ciclo se paraliza.El ciclo juega un papel dual (antibolico): una catabólico por que permite la oxidación de glúcidos, lípidosproteínas y anabólico o de síntesis por que el ciclo permite que le sean sustraído metabolitos para usarloscomo sustratos en rutas biosintetica. Por ejemplo se puede sustraer del ciclo succinil CoA para utilizarla comosustrato junto con la glicina en la biosíntesis del hemo. Resulta que la biosíntesis del hemo se inicia conacciones de succinil CoA y glicina, la delta aminolevulinato sintasa hace que se produzca un complejo que esel Delta aminolevulinato y a partir de esre se genera el hemo.Si nosotros le extraemos metabolitos al ciclo para usarlo como sustrato en rutas biosinteticas y no rellenamosde metabolitos al ciclo entonces cabe la probabilidad que el ciclo se afecta en su velocidad. Para eso existenreacciones anapleroticas (de relleno): piruvato carboxilasa, Piruvato a oxalacetato y rellena el ciclo por aquí.Otra reacción es la cataliza por la fosfoenol piruvato carboxiquinasa que transforma fosfoenol piruvato enoxalacetato.Otra reacción es la que cataliza L-glutamato deshidrogenasa transforma glutamato en α –cetoglutarato,desamina oxidativamente al glutamato.
 
LANZADERA ASPARTATO - MALATOEl oxalacetato a nivel citosolico entra a formar por una malato deshidrogenasa citosolica en malato. Elproblema es que estos equivalente de reducción están siendo producidos en el citosol celular y hay quellevarlos a la matriz mitocondrial.Los equivalentes de reducción se entregan al oxalacetato y es convertido en malato, el malato aislado por usistema de transporte mitocondrial entra del citosol a la matriz y en la matriz la entra de malato escompensada con la salida de α –cetoglutarato, osea que para que el malato pueda entrar, debe salir delcitosol α –cetoglutarato. El malato deshidrogena usando una malato deshidrogenasa intramitocndrial, entoncesel NAD entra oxidado y sale reducido. Los equivalentes de reducción que estaban en el citosol ahora están enla matriz y entonces el malato se transforma en oxalacetato.En el citosolo: el oxalacetato se convierte en malato para eso necestio que el NAD entre reducido y salgaoxidado, y ese NAD fue el que produjo el gliceraldehido 3P deshidrogenasa, entonces se perpetuar el procesoglicolitico en condición de aerobiosis.Ahora si el malato entra a la membrana y usando a la malato deshidrogenasa se convierten en oxalacetato enla matriz, y el NAD entra oxidado y sale reducido.Pero como el oxalacetato no es permeable a las membranas el no puede salir al citosol otra vez, entonces lacélula lo transamina, por medio el oxalacetato aspartato aminotransferasa fosfato piridoxal se transamina aaspartato pero para que se transamina a aspartato necesita el concurso de glutamato que proviene del citosol

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