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I.MECANISMOS GENERALES1.Concepto y características generales
Cuando losfármacospenetran en el organismo, la ma-yoría de ellos son transformados parcial o totalmente enotras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar es-tas transformaciones se encuentran fundamentalmenteen el hígado, aunque también se hallan en menor pro-porción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino,glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la pro-pia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe unaminoría de fármacos que no sufren transformación algunay son excretados sin modificar.Los fármacos no innovan el material enzimático de unorganismo, sino que son transformados por sistemas en-zimáticos ya existentes que metabolizan compuestos en-dógenos. En este sentido, resulta muy ilustrativo analizarcomparativamente la capacidad metabolizante de com-puestos exógenos a partir de los organismos más senci-llos e inferiores, y estudiar su evolución de acuerdo conlas necesidades nutritivas y con la exigencia de enfren-tarse con los productos del ambiente, en principio ad-versos. En lo que a los fármacos se refiere, es fácil com-probar su capacidad para modificar la síntesis de algunasde las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar al-gunos de los sistemas ligados al proceso de metaboliza-ción.Las reacciones involucradas en el proceso de metabo-lización son múltiples y diversas, y en general puede con-siderarse que tienen lugar en dos fases (tabla 5-1). Lasreacciones de
fase I
o de funcionalización consisten enreacciones de
oxidación
y
reducción,
que alteran o creannuevos grupos funcionales, así como reacciones de
hi-drólisis,
que rompen enlaces ésteres y amidas liberandotambién nuevos grupos funcionales. Estos cambios pro-ducen en general un aumento en la polaridad de la mo-lécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
a)
inactivación;
b)
conversión de un productoinactivoenotro activo, en cuyo caso el producto original se deno-mina profármaco;
c)
conversión de un producto activo enotro también activo, cuya actividad aprovechable con fi-nes terapéuticos puede ser cualitativamente similar o dis-tinta de la del fármaco original, y
d)
conversión de un pro-ducto activo en otro activo, pero cuya actividad resultatóxica. Las reacciones de
fase II
son reacciones de
con- jugación,
en las cuales el fármaco o el metabolito proce-dente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, comoel ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico,aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casisiempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción;pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco(p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH,–NH
2
–COOH, que permiten después las reacciones de
73
5
Metabolismo de los fármacos
C. del Arco
Tabla 5-1.Clasificación de las reacciones metabólicas
Reacciones de fase I 
(reacciones de funcionalización)Oxidación (sistema microsómico hepático)Oxidación alifáticaHidroxilación aromáticaN-desalquilaciónO-desalquilaciónS-desalquilaciónEpoxidaciónDesaminación oxidativaFormación de sulfóxidosDesulfuraciónN-oxidación y N-hidroxilaciónOxidación (mecanismos no microsómicos)Oxidaciones de alcohol y aldehídosOxidación de purinasDesaminación oxidativa (monoaminooxidasay diaminooxidasa)ReducciónAzorreducción y nitrorreducciónHidrólisisHidrólisis de ésteres y amidasHidrólisis de enlaces peptídicosHidratación de epóxidos
Reacciones de fase II 
(reacciones de conjugación)GlucuronidaciónAcetilaciónFormación de ácido mercaptúricoConjugación con sulfatoN, O y S-metilaciónTransulfuración
 
conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicosfuertes. En definitiva, los productos resultantes tiendena ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto,más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis. Lostipos de reacciones correspondientes a ambas fases estánindicados en la tabla 5-1 y sus mecanismos se detallan másadelante. Las reacciones de oxidación se producen pre-ferentemente en la fracción microsómica del hígado y deotros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial, las dereducción en la fracción microsómica, las de hidrólisis enel plasma y en diversos tejidos, y las de conjugación en elhígado y otros tejidos.Una molécula determinada puede ser transformadasimultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversastransformaciones en sucesivos pasos a través del hígado.Como resultado, es frecuente que un fármaco origine unnúmero elevado de metabolitos; unos pueden ser inacti-vos, otros activos desde un punto de vista terapéutico yotros activos desde un punto de vista tóxico (carcinógeno,teratógeno o simplemente tóxico: v. cap. 9). La variedadde metabolitos y la concentración de cada uno de ellosdependerán de la dotación enzimática de cada individuo.De lo expuesto se desprende que los procesos de me-tabolización, junto con los de excreción, tienden a re-ducir la concentración del fármaco en el plasma y en labiofase de manera que sus respectivas constantes contri-buyen a definir la constante de eliminación (K
e
). Comose ve en el capítulo 4, esta constante influye de maneradecisiva en el nivel plasmático alcanzable en estado deequilibrio, pero dado que la biotransformación está so-metida a una gran variación individual, es ella la que máscontribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmáti-cos distintos en individuos diferentes.
2.Sistema oxidativo del microsoma hepático:sistema de monooxigenasas u oxidasasde función mixta
 2.1.Funcionamiento
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el me-tabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reaccio-nes oxidativas a que da lugar como por el número de fár-macos que lo utilizan. El sistema se encuentra en lafracción microsómica del hígado, que corresponde a lasmembranas que conforman el retículo endoplásmico liso;por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e inter-actuar con los elementos que en ellas asientan, los fár-macos deben tener cierto grado de lipofilia.Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se en-cuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo.Utilizan una molécula de O
2
,pero sólo emplearán un átomopara la oxidación del sustrato (por ello se denominan mo-nooxigenasas), mientras que el otro será reducido para for-mar agua (por ello se designan
oxidasas mixtas
), merced ala presencia de un donante externo de electrones.Las actividades del sistema monooxigenasa requierenla integridad de un flujo de electrones que es canaliza-do por la
NADPH-citocromoP-450-reductasa
desde elNADPH hasta un complejo formado por el sustrato o fár-maco con una hemoproteína denominada
citocromoP-450
(fig. 5-1). En ocasiones, los electrones son cedidospor el NADH mediante la actividad de la
NADH-cito-cromo b
 5
-reductasa
que transfiere el NADH al citocromob
5
. El fármaco en forma reducida se une, en primer lugar,al citocromo P-450 oxidado (Fe
3+
); posteriormente, el ci-tocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromoP-450-Fe
2+
, y el complejo fármaco-citocromo P-450 re-ducido interactúa con el O
2
molecular para formar uncomplejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O
2
-P-450-Fe
2+
-FH); dicho complejo puede disociarse, dando lugara un anión peróxido (O
2–
·), regenerándose la hemopro-teína férrica, citocromo P-450-Fe
3+
–FH. Además, el com-plejo recibe un segundo electrón para formar sucesiva-mente otros complejos, de modo que en definitiva unátomo de oxígeno es transferido al sustrato para oxidarloy el otro reacciona con dos protones para formar H
2
O; elsustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 seregenera en forma férrica.Es importante resaltar que en este proceso de oxida-ción por el citocromo P-450 está involucrado también elproceso de formación de
radicales libres
, es decir, la libe-ración de productos de reducción del oxígeno que no es-tán acoplados a sustratos de hidroxilación, como son elanión superóxido (O
2–
·), el peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
)y, en el caso de la reacción 4, el agua. Este anión super-óxido se origina a partir del dioxígeno, compuesto con unagran capacidad de formar radicales libres. La secuenciade reacciones que sufre el dioxígeno es la siguiente:
En el esquema de la figura 5-1 se indica también el llamado «
 shunt 
de peróxidos», en el cual un peróxido, como puede ser un alquilper-óxido o un perácido (XOOH en el esquema) dona el átomo de oxígenonecesario para la hidroxilación del sustrato sin necesidad de otros do-nadores de átomos de oxígeno, como son el propio oxígeno molecularo la NADPH. La formación, por tanto, de anión superóxido, peróxidode hidrógeno y, en especial, el radical hidroxilo altamente reactivo, tantode una manera individual como por la acción conjunta de todos ellos,conlleva un alto potencial tóxico para células y tejidos a los que lesiona,bien por acción directa (p. ej., inactivación de sistemas enzimáticos) ode manera indirecta por estimulación de la peroxidación lipídica.Es cierto que los tejidos tienen normalmente mecanismos de defensaque les protegen de la acción tóxica de estos oxirradicales, como porejemplo,superóxido-dismutasa, catalasa y glutatión-peroxidasa. Sin em-bargo, si alguno de dichos sistemas enzimáticos se encuentra sobresatu-rado, se acumularán los oxirradicales en los tejidos y los lesionarán.
 2.2.Formas de citocromos P-450
Con el término citocromo P-450 se denomina a ungrupo de hemoproteínas que, al combinarse con el mo-nóxido de carbono en su estado reducido, forma un com-plejo que absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son
74Farmacología humana
O
2
O
2
                                                  ←←
H
2
O
2
                                                  ←
·
OH
←
H
2
Oe
–
e
–
e
–
e
–
–·
 
monooxigenasas. En la actualidad ya se han caracterizadomás de 150 formas diferentes, que constituyen una su-perfamilia genética. Casi todos los tejidos de mamíferos,especialmente el hígado e intestino delgado, poseen unoo más de estos citocromos que se localizan en varias or-ganelas, aunque principalmente lo hacen en el retículoendoplásmico y en las mitocondrias. Aunque algunas delas formas de citocromo P-450 son específicas de un de-terminado sustrato, la mayoría de ellas y en particular lasdel retículo citoplásmico catalizan gran número de reac-ciones metabólicas a la vez. Asimismo, un mismo sustratopuede ser metabolizado por más una de estas formas.Obviamente, los citocromos P-450 participan en el me-tabolismo de numerosas sustancias endógenas, como losesteroides, los eicosanoides, los ácidos grasos, los hidro-peróxidos lipídicos, los retinoides y la acetona, pero suimportancia ha aumentado al conocer que una inmensamayoría de los más de 250.000 productos químicos am-bientales son sustratos potenciales de las enzimas cito-cromo P-450: fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas,tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes, sustanciascarcinógenas y multitud de sustancias naturales, como losalcaloides. Estas monooxigenasas representan, pues, unaprimera línea de defensa contra las sustancias xenobióti-cas, potencialmente tóxicas, a las que, al incrementar suhidrofilia, facilitan su excreción, como se ha comentadoanteriormente. En ocasiones, sin embargo, los metaboli-tos producidos en las vías metabólicas en que participanlos citocromos P-450 tienen mayor toxicidad, incluida lacarcinógena, por lo que habrá que considerar la
 potenciarelativa
de su poder detoxificador frente a su capacidadde generar compuestos tóxicos, potencia que será factordeterminante de su potencial toxicidad.
Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamenterepresentadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamíferos,por lo que se considera que provienen de un gen de gran antigüedad ymuy conservado. Se agrupan en familias y subfamilias dependiendo desu analogía en las secuencias de aminoácidos, de tal manera que los ci-tocromos P-450 que presentan una analogía en el 40% de sus secuen-cias forman una familia y cuando su analogía es superior al 55% for-man una subfamilia. Se nombran con el prefijo CYP seguido del númeroque designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un númeroque marca la forma individual. De las 30 familias descritas, 10 corres-ponden a los mamíferos. En cuanto a las formas individuales, se han ca-racterizado entre 25 y 30 citocromos P-450 en la especie humana. Lasenzimas presentan ciertamente una similitud en el mecanismo de lasreacciones que catalizan y en la secuencia de aminoácidos, pero cadauna de ellas posee su especificidad catalítica respecto a:
a)
los sustratoscuya oxidación regula,
b)
la selectividad regional para un mismo sus-trato y
c)
la estereoselectividad referida tanto a cuál de los dos enan-tiómeros es oxidado como al sitio de oxidación del enantiómero. Porello, no deben considerarse propiamente «isozimas».
Desde un punto de vista funcional, las familias de ci-tocromo P-450 se dividen en dos tipos:
a)
las involucra-das en la síntesis de esteroides y ácidos biliares y
b)
lasque fundamentalmente metabolizan sustancias xenobió-ticas (tabla 5-2). La mayoría de los procesos metabólicosde los fármacos utilizan sólo unas pocas formas de cito-cromo P-450, siendo las formas CYP2D6 y CYP3A4 las
5.Metabolismo de los fármacos75
FOHFH
P-450Fe
3+
Fe
3+
Fe
3+
Fe
2+
P-450-
FOH
P-450-
FH
P-450-
F
(Fe-OH)
3+
P-450-
FH
P-450-
FH
P-450-
FH
P-450-
FH
P-450-
FH
(Fe-O)
3+
(Fe
3+
(O
2=
)(Fe
3+
(O
2 – 
)(Fe
2+
(O
2
).
H
2
O
2
H
2
OH
2
OH
2
O
2
RLOOHRH+LOe
 – 
O
2
XOOHXOHNADPHNADP
+
FP
ao
FP
ar
2e
 – 
2H
+
12345678
e
 – 
e
 – 
O
2 – 
.
Fig. 5-1.
Esquema del mecanismo de acción del citocromo P-450. Fe: átomo de hierro en el sitio activo; FH: fármaco en forma re-ducida; FOH: fármaco en forma oxidada; FP: NADPH-citocromo P-450-reductasa; XOOH: compuesto peróxido que sirve comodonador alternativo de oxígeno al O
2
molecular; RLOOH: hidroperóxido lipídico; RH: alcano; LO: oxácido (estos dos, productosde reducción), y O
2
: anión superóxido.
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