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I.CONCEPTOS GENERALES1.Definición y objetivos
Lafarmacologíaclínica puede definirse como cienciay como especialidad médica. Como ciencia estudia la ac-ción de losfármacossobre el organismo humano y la delorganismo humano sobre los fármacos, tanto en las per-sonas sanas como en los enfermos. Como especialidadmédica, la farmacología clínica se ocupa, junto a otras es-pecialidades médicas y otras profesiones sanitarias, deconseguir una óptima utilización de los medicamentos au-mentando su eficacia y disminuyendo su riesgo; es decir,de racionalizar la utilización de los medicamentos me-diante la elección del fármaco y la pauta de administra-ción más adecuadas para cada paciente.Los objetivos de la farmacología clínica son:
a)
Obtener información sobre las acciones de los fár-macos en el ser humano mediante la investigación clínica,mediante ensayos clínicos y estudios de farmacocinéticaclínica, farmacovigilancia y utilización de medicamentos.
b)
Recopilar, evaluar de forma crítica y sistematizarla información sobre la utilización más adecuada de losmedicamentos y difundir esta información.
c)
Aplicar estos conocimientos para mejorar la utili-zación de los medicamentos en la práctica clínica me-diante el establecimiento de una política de utilización delos medicamentos, consultas terapéuticas, monitoriza-ción de niveles séricos de fármacos, control del cumpli-miento y desarrollo de programas de farmacovigilancia.
2.Actividades y metodología
Para conseguir estos objetivos, la farmacología clínicarealiza las siguientes actividades: individualización deltratamiento farmacológico, control del cumplimiento te-rapéutico, programas de farmacovigilancia, realizaciónde ensayos clínicos, estudios de utilización de medica-mentos e información sobre fármacos.Antes de presentar estas actividades es convenientedefinir algunos términos que se utilizan habitualmente enla evaluación y utilización de medicamentos, teniendo encuenta que estas definiciones pueden variar ligeramentede las expuestas en otros capítulos.
Eficacia
es el efecto terapéutico objetivable en condi-ciones controladas.
Efectividad
es el efecto terapéuticoobjetivable en las condiciones habituales de utilización.
Eficiencia
es la efectividad conseguida al menor coste.
Be-neficio
son los efectos beneficiosos, objetivos y subjeti-vos, derivados de un tratamiento farmacológico.
Toxici-dad
designa los efectos indeseables que aparecen cuandose utilizan dosis altas, hay acumulación o en caso de in-toxicación.
Reacciónadversa
es todo efecto perjudicial yno deseado que aparece con las dosis normalmente utili-zadas en el hombre. La
relación eficacia-toxicidad
es lavaloración conjunta de la eficacia de un tratamiento far-macológico frente a su toxicidad. La
relación beneficio-riesgo
es la valoración de todos los efectos beneficiososde un tratamiento farmacológico frente a sus riesgos. La
relación coste-beneficio
es la valoración de los beneficiosde un tratamiento farmacológico frente a su coste y alcoste de los riesgos que conlleva, en terminos econó-micos.
II.INDIVIDUALIZACIÓN DELTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOSEN TERAPÉUTICA
Como se ha expuesto en anteriores capítulos, la res-puesta terapéutica o tóxica a los fármacos varía de unospacientes a otros en función de las características delfármaco, de la forma en que se administre, de las carac-terísticas del paciente y de su enfermedad y de las inter-acciones con otros fármacos que se administren simultá-neamente. Estos factores hacen que la dosis «habitual» o«estándar» pueda ser insuficiente en unos pacientes y tó-xica en otros. Sólo será adecuada para todos los pacien-tes cuando el índice terapéutico del fármaco sea tangrande que puedan utilizarse dosis altas (eficaces en to-dos los pacientes) sin efectos tóxicos, como sucede conalgunas vitaminas y penicilinas (fig. 11-1 A). Con los de-más fármacos debe individualizarse el tratamiento paramejorar la eficacia y evitar la toxicidad.
177
11
Farmacología clínica: objetivos y metodología
 J. A. Armijo
 
La
monitorizaciónde fármacos
en terapéutica o con-trol del tratamiento farmacológico es la evaluación de laeficacia y de la toxicidad de los fármacos en la prácticaclínica. Su finalidad es individualizar el tratamiento far-macológico, adaptándolo a las necesidades de cada pa-ciente. Habitualmente se utilizan criterios clínicos, au-mentando la dosis hasta que se consigue la eficaciadeseada o aparece toxicidad. Este método es el más in-dicado en todas aquellas situaciones en las que se puedenvalorar fácilmente los efectosterapéuticoso tóxicos delos fármacos, como sucede con los analgésicos. En algu-nas ocasiones la utilización de criterios clínicos no esfácil o posible y, en su lugar, se monitorizan constantesvitales (como la presión arterial en el tratamiento antihi-pertensor) o parámetros bioquímicos (como la actividadde protrombina en el tratamiento con anticoagulantesorales, o la glucemia en el tratamiento antidiabético).Cuando no es posible emplear estos criterios, puede con-siderarse que la ineficacia es resistencia y decidir asociarotros fármacos, y que la toxicidad es intolerancia y deci-dir sustituir el fármaco por otro, en lugar de ajustar la do-sis. En estos casos pueden utilizarse los niveles séricos oplasmáticos de fármacos para individualizar el trata-miento, como un aspecto más del control del tratamientofarmacológico.La
monitorización de los niveles séricos de fármacos
sebasa en el principio de que el efecto farmacológico de-pende de la concentración que alcanza el fármaco en sulugar de acción y que ésta, a su vez, guarda mejor rela-ción con las concentraciones séricas que la dosis (debidoa la variabilidad individual en las características farma-cocinéticas). Cuando esto no es así o hay factores que al-teran la relación entre concentraciones séricas y los efec-tos (v. cap. 6, II), la determinación de los niveles séricos(entendiendo por niveles la concentración obtenida enlas condiciones que mejor refleja el efecto) tendrá pocautilidad. Por otra parte, esta monitorización no está jus-tificada para todos los fármacos ni en todos los pacienteso circunstancias, sino sólo en aquellos casos en que el be-neficio de la determinación supera su coste. Para que lamonitorización de un fármaco esté justificada debe ha-ber una necesidad de controlar el tratamiento mediantelos niveles, unos requisitos que justifiquen que esta de-terminación va a ser útil y una garantía de que se realizae interpreta correctamente (tabla 11-1).
1.Necesidad de controlar el tratamientomediante la determinación de los nivelesséricos de fármacos
a)Fármacos con un índice terapéutico pequeño
. Enestos fármacos es frecuente que la dosis «habitual» puedaproducir intoxicaciones (fig. 11-1 B), especialmente en lospacientes en que está reducida la eliminación, como su-cede con la teofilina en los enfermos con insuficienciacardíaca y hepática o con los aminoglucósidos en el pre-maturo. El miedo a provocar efectos tóxicos graves de-termina que en la práctica se establezca un techo queno suele superarse (p. ej., 1.000 mg/día de aminofilina,5 mg/kg de fenitoína o 3 g/día de procainamida) aunqueestas dosis puedan ser insuficientes (hay pacientes quenecesitan más de 2.000 mg/día de aminofilina, 7 mg/kg defenitoína o 5 g/día de procainamida). En estos casos, ladeterminación de los niveles séricos demuestra que losniveles son insufientes y da seguridad para aumentar ladosis cuando la respuesta no es buena.
b)Dificultad para valorar clínicamente la eficacia
. Unejemplo de esta dificultad es la utilización profiláctica delos fármacos, como sucede con la teofilina en la preven-ción de las crisis asmáticas, los antiarrítmicos en la pre-vención de arritmias graves, los antiepilépticos en la pre-vención de las convulsiones febriles o el litio en laprofilaxis de las enfermedades maníaca y depresiva. Otrasveces, la valoración clínica es excesivamente lenta (p. ej.,una epilepsia con pocas crisis al año) o compleja (comola valoración de muchos cuadros psicóticos). Por último,hay fármacos que a dosis altas pueden empeorar el es-tado del paciente (fig. 11-1 C) (como sucede con la nor-triptilina en la depresión, la clorpromazina en la psicosis,la procainamida que puede producir extrasístoles y ta-quicardia ventricular, la fenitoína o el clonazepam, queprovocan crisis epilépticas y la digoxina, que es respon-sable de arritmias), por lo que resulta difícil saber si sedebe aumentar o reducir la dosis.
c)Dificultad para valorar clínicamente la toxicidad
.Hay signos y síntomas que pueden deberse a la enfer-medad o a la toxicidad de los fármacos. Por ejemplo, elnerviosismo y la excitación en un paciente con infarto demiocardio pueden ser psicológicos o deberse a una into-xicación por lidocaína; la hiperexcitabilidad de un asmá-tico puede estar causada por hipoxia o por intoxicaciónpor teofilina; las náuseas y los vómitos pueden deberse a
178Farmacología humana
A
 To x i c i da d
Eficacia
B
   E   f  e  c   t  o   f  a  r  m  a  c  o   l   ó  g   i  c  o
   E  f   i  c  a  c   i  a
   T  o   x   i  c   i  d  a  d    l  e   v  e
   T o  x   i  c   i  d  a  d   g   r  a  v  e
C
VentanaterapéuticaConcentración sérica
Fig. 11-1.
Relación nivel-efecto. Las penicilinas alcanzan sumáxima eficacia con escasa toxicidad y no requieren monitori-zación (A). Con digoxina, teofilina, aminoglucósidos o antiepi-lépticos empieza a observarse toxicidad leve o grave antes dealcanzar la máxima eficacia, pero hay un intervalo óptimo enque se consigue una buena eficacia con escasa toxicidad (B).Con antidepresivos y neurolépticos puede disminuir la eficaciaal aumentar la dosis (C).
 
una gastritis o a intoxicación por digoxina o teofilina, ylos efectos secundarios por antidepresivos pueden ser sín-tomas de depresión. Otras veces, los efectos tóxicos pue-den pasar desapercibidos; por ejemplo, la «personalidadepiléptica» atribuida a la enfermedad suele ser un efectotóxico de los antiepilépticos; la encefalopatía por feni-toína se ha atribuido con frecuencia a causas orgánicas yalgunos niños con bajo rendimiento escolar mejoran alreducir la dosis de fenobarbital.
d)Necesidad de asegurar la eficacia
. Cuando el éxitoo el fracaso de un tratamiento es vital (infecciones gra-ves, arritmias, etc.), no es posible aumentar la dosis deacuerdo con la respuesta clínica. Por ejemplo, en un pa-ciente inmunodeprimido con una infección grave no sepuede administrar una dosis baja de gentamicina para au-mentarla si no es suficiente, ni tampoco administrar do-sis tan altas que aseguren la eficacia a costa de un graveriesgo de toxicidad.
e)Necesidad de prevenir la toxicidad
. En general, noparece razonable tener que llegar a producir efectos tó-xicos para saber que se ha alcanzado el techo terapéuticode un fármaco, pero debe evitarse especialmente cuandola toxicidad puede ser grave (arritmias por procainamida,convulsiones y coma por teofilina) o irreversible (ototo-xicidad por aminoglucósidos).
 f)Dificultad para ajustar la dosis
. En los fármacoscon cinética no lineal es difícil ajustar la dosis, ya que pe-queños aumentos de ésta pueden provocar grandes au-mentos del nivel, pasando de una dosis ineficaz a una tó-xica (v. cap. 6). La fenitoína, los salicilatos (a dosis altas)y la teofilina (en algunos pacientes) presentan esta difi-cultad en el ajuste de la dosis. Además, hay factores cuyainfluencia es irregular, cambiante o difícilmente valora-ble (la influencia de la insuficiencia cardíaca o de la ci-rrosis sobre los niveles de teofilina, la eliminación de losaminoglucósidos en el prematuro o las interacciones delos antiepilépticos). En estos casos, no es posible prede-cir con qué intensidad, y en ocasiones ni siquiera en quésentido, se ejerce esta influencia. En la insuficiencia re-nal pueden utilizarse nomogramas basados en el aclara-miento de creatinina para ajustar la dosis de los fárma-cos, pero el 50% de los pacientes quedan fuera de losintervalos óptimos.
2.Requisitos que justifican la determinaciónde los niveles séricos de fármacos
Para que la determinación de los niveles séricos de unfármaco esté justificada es preciso que exista un métodoanalítico fiable y asequible que permita su determinación,que haya una pobre relación entre dosis administradas yniveles alcanzados y que exista una buena relación entrelos niveles séricos del fármaco y sus efectos terapéuticosy/o tóxicos, es decir, un intervalo óptimo (tabla 11-1).
La variabilidad en la respuesta a los fármacos depende de múltiplesfactores farmacocinéticos, que modifican los niveles plasmáticos, y defactores farmacodinámicos, que alteran la sensibilidad a un determi-nado nivel. Además, la dosis prescrita puede ser distinta de la tomadapor el paciente por errores en la administración o incumplimiento te-rapéutico. La determinación de los niveles séricos de los fármacos per-mite diferenciar las causas debidas a incumplimiento de las farmacoci-néticas y de las farmacodinámicas y tomar las medidas adecuadas: si lacausa de un fracaso reside en que los niveles son bajos debe aumentarsela dosis, pero si se debe a resistencia hay que cambiar de medicación.Cuanto peor sea la relación entre la dosis y el nivel sérico, y mejor larelación entre el nivel sérico y el efecto, tanto más útil resultará la de-terminación de los niveles en el control del tratamiento.Sin duda, las diferencias individuales en el metabolismo de fárma-cos como antidepresivos, antiepilépticos, neurolépticos y teofilina o enla eliminación renal de otros como aminoglucósidos, digoxina y litio sonla causa más frecuente de las diferencias en los niveles séricos que sealcanzan con la misma dosis en distintos pacientes, y que para algunosfármacos pueden ser superiores a diez. Otras veces, las diferencias enla respuesta se deben a factores fisiológicos, patológicos o yatrógenos.Cuando la relación entre la dosis y los niveles séricos es buena, fácil-mente puede calcularse la dosis necesaria para alcanzar un nivel o pre-decir el nivel que se alcanzará con una dosis. En estos casos, como eldel fenobarbital, la determinación de los niveles séricos es poco útil paraajustar la dosis, pero continúa teniendo utilidad para el control del cum-plimiento terapéutico.La relación entre los niveles séricos y los efectos es, habitualmente,mejor que la existente entre la dosis y los niveles séricos. Sin embargo,hay factores que hacen que un nivel sérico determinado origine dife-rentes efectos, alterando el significado del nivel. Cuando la influenciade un factor es conocida, puede tenerse en cuenta al interpretar el ni-vel; por ejemplo, un nivel de digoxina de 1,5 ng/ml puede ser eficaz ybien tolerado en unos pacientes, producir toxicidad cuando hay hipo-potasemia y ser insuficiente en un paciente con fibrilación auricular.Cuando los factores son desconocidos, o no valorables, el significadodel nivel se vuelve dudoso y pierde utilidad en la práctica clínica. Los
11.Farmacología clínica: objetivos y metodología179
Tabla 11-1.Requisitos para que la determinación de los nive-les séricos de fármacos sea útil en la práctica clínica
1.
Que sea necesaria
Fármacos con un índice terapéutico pequeñoCon dificultad para valorar clínicamente la eficaciaCon dificultad para valorar clínicamente la toxicidadCuando sea necesario asegurar la eficaciaCuando sea necesario prevenir la toxicidadCuando sea importante controlar el cumplimientoCon dificultad para ajustar la dosis2.
Que esté justificada
Con gran variabilidad en la relación dosis-nivelCon cinética dosis-dependienteCon un intervalo óptimo establecidoQue pueda determinarse por un método analítico asequi-ble y fiableQue se conozcan los factores farmacocinéticos y farmaco-dinámicos que alteran el significado de su nivel séricoCuya determinación sea útil en la práctica clínica3.
Que se utilice correctamente
Que la muestra se extraiga correctamenteQue el resultado sea fiableQue se interprete farmacocinética y farmacodinámica-menteQue el nivel sérico del fármaco se utilice en su contexto clí-nico como una ayuda, no como una guía única de trata-miento
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