1

PPAR: BELATI DI HATI PADA SINDROM METABOLIK

Grant D. Barish
,1,2
Vihang A. Narkar,
1
and Ronald M. Evans
1


Obesitas merupakan ancaman terhadap kesehatan global berdasarkan
hubungannya dengan resistensi insulin, intoleransi glukosa, hipertensi, dan
dislipidemia, yang dikenal sebagai sindrom metabolik atau sindrom X. reseptor
nuklear PPAR dan PPAR masing-masing adalah target terapi untuk
hipertrigliseridemia dan resistensi insulin, dan obat yang memodulasi reseptor ini
sedang digunakan klinis. Pekerjaan yang lebih baru pada PPAR kurang
dijelaskan isotipe PPAR telah menemukan manfaat ganda untuk kedua
hipertrigliseridemia dan resistensi insulin, menyoroti luas potensi PPAR dalam
pengobatan penyakit metabolik. PPAR meningkatkan katabolisme asam lemak
dan energi tidak berpasangan dalam jaringan adiposa dan otot, dan menekan
makrofag yang disebabkan oleh peradangan. Kegiatannya dikombinasikan dalam
jaringan ini dan lainnya membuatnya menjadi sasaran terapi multifaset untuk
sindrom metabolik dengan berpotensi mengendalikan berat badan, meningkatkan
daya tahan fisik, meningkatkan sensitifitas insulin, dan memperbaiki
aterosklerosis.

PENDAHULUAN
Prevalensi obesitas dewasa ini telah meningkat secara mengkhawatirkan
sekitar 75% sejak tahun 1980, menyebabkan sepertiga dari pria dan wanita gemuk
di AS (1). Kenaikan berlanjut telah melahirkan peningkatan proporsional dalam
obesitas terkait dengan gangguan metabolisme, termasuk intoleransi glukosa,
resistensi insulin, dislipidemia, dan hipertensi, yang merupakan faktor risiko
penyakit kardiovaskular. Dikenal sebagai sindrom metabolik atau sindrom X,
cluster patologi berbahaya ini mencatat 6-7% dari semua penyebab kematian dan
merupakan ancaman kesehatan yang berkembang. Bahkan, diperkirakan bahwa
harapan hidup akan mendatar atau menurun di AS dalam paruh pertama abad ini
karena besarnya obesitas terkait kondisi dan tingkat peningkatan obesitas pada
populasi yang lebih muda, terutama anak-anak (2,3). Masalah obesitas global akan
membutuhkan solusi yang kompleks, termasuk upaya kesehatan masyarakat untuk
mengurangi ukuran porsi, meningkatkan pilihan makanan, meningkatkan tingkat
aktivitas fisik, dan meningkatkan kesadaran publik. Selain perubahan sosial dan
perilaku, bagaimanapun, intervensi farmakologis untuk mengurangi komplikasi
diabetes dan kardiovaskular dari sindrom metabolik sangat dibutuhkan.
2
Patofisiologi yang mendasari sindrom metabolik tidak secara lengkap
dipahami, tetapi resistensi insulin tampaknya menjadi komponen penting (4,5).
Resistensi insulin ditandai dengan hiperinsulinemia, peningkatan glukoneogenesis
hepatik, dan gangguan stimulasi insulin ambilan glukosa ke dalam otot rangka dan
lemak. Peningkatan kadar sirkulasi FFA, terkait dengan obesitas dan resistensi
insulin, meningkatkan akumulasi lemak dalam jaringan target insulin dan
berkontribusi terhadap ketidaksempurnaan aktivitas insulin. Karena lemak
intramuskular, berdasarkan spektroskopi NMR, berhubungan kuat dengan
resistensi insulin (6). Peradangan jaringan adiposa yang diturunkan obesitas dan
perubahan sekresi adipokine juga dapat menghambat sinyal insulin dan
mempengaruhi metabolisme sistemik (7). Hiperglikemia yang dihasilkan,
dislipidemia, dan hipertensi dari sindrom metabolik menyebabkan disfungsi
endotel dan mempercepat atherogenesis. Monosit yang diturunkan dari makrofag
diikat pada dinding pembuluh darah, di mana penyerapan kolesterol LDL
dimodifikasi mendorong perkembangan mereka ke dalam apa yang disebut sel
busa. Kolesterol yang mengandung makrofag ini menguraikan mediator inflamasi
dan enzim matriks renovasi, menyebabkan peradangan lebih lanjut dan
pembentukan lesi aterosklerosis kompleks melalui interaksi dan rekrutmen sel
pembuluh darah, sel T, dan makrofag tambahan (8). Pada akhirnya, perubahan
tersebut menempatkan pasien sindrom metabolik berisiko tinggi untuk serangan
jantung dan stroke (9).

PPARs: lipid sensor dan switch transkripsi
Identifikasi PPARs sebagai target molekuler untuk mengobati
hipertrigliseridemia dan diabetes mellitus tipe 2 telah memicu minat di bidang
biologi dan potensi mereka sebagai target untuk mengobati sindrom metabolik.
PPARs adalah anggota superfamili reseptor nuklear dari faktor transkripsi ligan-
inducible. Mereka membentuk heterodimer dengan reseptor X retinoid (RXRs)
dan mengikat situs konsensus DNA terdiri dari mengulangi secara langsung (DRs)
urutan DNA hexameric yang dipisahkan dengan 1 bp (DR1). Dengan tidak adanya
ligan, PPAR-RXR merekrut corepressors heterodimer dan deacetylases histon
3
terkait dan kromatin-memodifikasi enzim, menutup transkripsi yang disebut
dengan represi aktif (10-12). Ikatan ligan menginduksi perubahan konformasi
dalam PPAR-RXR kompleks, melepaskan represor dalam pertukaran untuk
coactivators. Pengaktifan ligan kompleks mengikat mesin transkripsi basal,
sehingga ekspresi gen ditingkatkan. Tidak seperti reseptor endokrin klasik yang
mengikat hormon kelenjar afinitas, PPARs mengikat untuk menurunkan afinitas
ligan-yang dihasilkan dari metabolisme lemak atau diet intraseluler. Sesuai
dengan peran mereka sebagai sensor lipid, ligan-mengaktifkan PPARs
menyebabkan umpan maju untuk mengatur kaskade metabolisme homeostasis
lipid melalui transkripsi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid, penyimpanan,
dan transportasi. Selain itu, PPARs dapat menekan peradangan melalui
mekanisme yang melibatkan pelepasan anti-inflamasi atau faktor stabilisasi
kompleks represif pada promotor gen inflamasi (13, 14).
Tiga isotypes PPAR ada pada mamalia: (NR1C1), (NR1C3), dan
(juga dikenal sebagai atau NR1C2). PPAR adalah PPAR pertama yang
diidentifikasi dan ditunjukkan untuk menjadi target obat fibrate hipolipidemik dan
karsinogen yang menyebabkan pro-liferation Peroksisom dalam hati tikus, di
mana PPAR yang berlimpah ditemukan (15). Upaya kloning selanjutnya
mengidentifikasi dan isotypes . PPAR dinyatakan terutama di jaringan
adiposa, dan pada tingkat lebih rendah dalam makrofag, otot, dan hati. Ini telah
menerima banyak perhatian sejak pertengahan 1990-an, ketika ditemukan menjadi
target molekul sensitisasi insulin, obat antidiabetes yang dikenal sebagai
thiazolidinediones (16, 17). PPAR tetap menjadi teka-teki selama hampir satu
dekade setelah kloning pada tahun 1992 (18-20). Jaringan nearubiquitous-nya
menunjukkan peningkatan spekulasi awal yang diduga memberikan manfaat
dalam "peran rumah tangga umum" (20). Baru-baru ini, reseptor knockout
mengungkapkan kelainan perkembangan dan homeostatik pada PPAR-null tikus,
termasuk cacat plasenta sebagai penyebab kematian embrio paling sering,
penurunan massa lemak, cacat mielinasi, mengubah respon inflamasi kulit, dan
gangguan penyembuhan luka (21-23). Temuan ini, bersama dengan penemuan
yang dibantu dengan perkembangan tinggi afinitas PPAR agonis dan model
4
genetik tambahan, telah mengungkapkan PPAR bukan sebagai pengatur kunci
dengan potensi untuk terapi yang menargetkan berbagai aspek sindrom metabolik.
Tinjauan ini akan menutupi efek seluler dan tindakan sistemik PPAR, dengan
penekanan khusus pada perannya dalam sindrom metabolik.

Ligan PPAR
Studi kristalografi sinar-X dari PPAR mengungkapkan ikatan kantung
ligan yang sangat besar dari sekitar 1.300 A
3
, mirip dengan PPAR tapi jauh lebih
besar dari kantong reseptor nuklear lainnya (24, 25). Dimensi peningkatan ini
diyakini menampung pengikatan asam lemak atau berbagai asam amphipathic lain
untuk PPAR melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik (24). 14 sampai
dengan 18-karbon asam lemak jenuh dan 16-20-karbon asam lemak tak jenuh
ganda disarankan untuk mengikat PPAR berdasarkan screen ligan dan
competition binding assays, dengan afinitas dalam kisaran mikromolar (24, 26-
28). Konsentrasi serupa antara sintentik dan alami terjadinya eicosanoids meliputi
prostaglandin A1, iloprost, 15d-J2, dan carbaprostacyclin, berfungsi sebagai
aktivator efektif PPAR (26). Asam lemak atau eicosanoids adalah ligan fisiologis
PPAR yang berubah-ubah. Namun, partikel VLDL yang diturunkan dari asam
lemak meningkatkan ekspresi gen target PPAR pada reseptor-tergantung,
menunjukkan bahwa berbagai VLDL-menyebabkan asam lemak bisa berfungsi
sebagai agonis reseptor endogen (29). Secara alternatif, kimia kombinatorial dan
desain dasar struktur obat telah memfasilitasi pengembangan agonis sintetik
dengan afinitas nanomolar untuk PPAR, namun saat ini tidak dipasarkan untuk
penggunaan klinis pada manusia.

PPAR dalam metabolisme lipoprotein
Dislipidemia merupakan tanda dari sindrom metabolik, ditandai dengan
peningkatan trigliserida dan rendahnya kadar kolesterol HDL. HDL merupakan
daya pendorong dalam proses umpan balik transport kolesterol, menyusun
kembali kelebihan kolesterol dalam jaringan perifer ke hati yang diperlukan untuk
ekskresi. Dengan demikian, rendahnya tingkat HDL berkaitan dengan
5
peningkatan risiko penyakit arteri koroner dan kematian kardiovaskular pada
pasien yang menderita, sementara overekspresi apoA-I, apolipoprotein utama
yang menyusun partikel HDL, menghambat atherogenesis pada hewan model (30-
32). Meskipun kebutuhan terapeutik sudah jelas, namun obat modifikasi
kolesterol yang digunakan untuk meningkatkan kadar HDL serum yang
dipasarkan saat ini hanya sedikit.
Tingginya afinitas ligan PPAR telah mengungkapkan peran penting bagi
PPAR dalam memetabolisme lipoprotein. Pengobatan insulin resisten obesitas
monyet rhesus dengan agonis PPAR-selektif GW501516 menghasilkan
peningkatan 79% dramatis dalam HDL-C, turun 56% trigliserida, dan penurunan
29% pada kolesterol LDL (33). Peningkatan besar dalam kadar kolesterol HDL
berkorelasi dengan peningkatan jumlah, bukan ukuran, partikel HDL dan disertai
dengan tingkat serum peningkatan HDL terkait apolipoproteins apoA-I, apoA-II,
dan APOC-III (33). Selain itu, kadar insulin puasa menurun hingga 48% pada
hewan yang diperlakukan dengan obat PPAR (33). Tikus gemuk dan tidak obes
sama-sama mengembangkan peningkatan hingga 50% pada kadar kolesterol HDL
ketika diobati dengan agonis PPAR (34, 35). Mekanisme aktivasi PPAR yang
meningkatkan kadar kolesterol HDL masih harus dijelaskan, namun studi sampai
saat ini menunjukkan bahwa ekspresi ABCA1 transporter kolesterol terbalik
meningkat dalam beberapa jaringan setelah terpapar agonis PPAR, termasuk
makrofag manusia dan tikus serta sel-sel usus manusia dan fibroblas (33, 35).
Pekerjaan tambahan menunjukkan bahwa aktivasi PPAR mengurangi
penyerapan kolesterol usus melalui penurunan regulasi dari gen Niemann-Pick
C1-seperti 1 (NPC1L1) (35). NPC1L1 adalah mediator kunci penyerapan
kolesterol usus dan target putatif untuk penyerapan inhibitor ezetimibe secara
klinis yang digunakan kolesterol. Mengingat temuan ini, obat PPAR sekarang ini
dalam uji klinis untuk pengobatan dislipidemia manusia.

6


Aksi PPAR dalam jaringan adipose
Telah dikemukakan sebagai depot penyimpanan bland, jaringan adiposa
telah muncul sebagai organ endokrin dinamis (7). Adipositas berkorelasi dengan
resistensi insulin dan diyakini oleh beberapa orang pada keutamaan sindrom
metabolik (36). Bahkan penurunan berat badan ringan dapat meningkatkan profil
lipid dalam darah, kontrol glikemik, dan hipertensi, namun saat ini ketersediaan
efektifitas obat penurun berat badan masih terbatas (37, 38).
Model genetik dan studi pengobatan ligan telah menemukan fungsi
regulasi yang kuat pada PPAR dalam metabolisme jaringan adiposa dan kontrol
berat badan. Dengan menggunakan strategi fungsi gabungan, tikus transgenik
encoding secara dengan konstitutif viral protein 16PPAR (VP16-PPAR) aktif
menunjukkan dibawah daerah promoter tambahan jaringan adipsa asam lemak
adiposit khusus gen pengikat protein atau binding protein (AP2) yang
dikembangkan (39). Menurut standar diet chow, lemak khusus VP16-PPAR tikus
ini dapat menyebabkan 20% berat badan tikus berkurang, 40% mengurangi massa
inguinalis bantalan lemak, menurunkan akumulasi trigliserida adipocyte, dan
mengurangi sirkulasi FFA dan trigliserida dibandingkan dengan kontrol
littermates pada diet yang sama (39). Selain itu, dalam konteks diet tinggi lemak
7
atau kecenderungan obesitas genetik, ekspresi lemak khusus VP16-PPAR
melindungi kenaikan berat badan, hipertrofi adipocyte, hipertrigliseridemia, dan
steatosis (39). Analisis transkripsional lemak coklat dari lemak khusus VP16-
PPAR tikus mengungkapkan peningkatan regulasi gen yang terlibat dalam
hidrolisis trigliserida (hormon sensitif lipase), oksidasi asam lemak (rantai
panjang asil-KoA sintetase, rantai sangat panjang asil-KoA sintetase, oksidase
asil-KoA), dan pemisahan fosforilasi oksidatif (pemisahan protein-1 dan -3) (39).
Pemisahan ekspresi protein-1 (UCP1) juga meningkat pada jaringan adiposa putih
(Tabel 1). Sebaliknya, PPAR-null tikus lebih rentan terhadap kenaikan berat
badan dan memiliki ekspresi yang tumpul dari lemak coklat UCP1 pada diet
tinggi lemak (39). Model-model genetik secara kolektif menunjukkan bahwa
aktivasi melindungani PPAR dalam melawan obesitas.
Yang terpenting, ligan PPAR meniru efek dari ekspresi transgen PPAR
konstitutif aktif. Administrasi agonis PPAR sintetis GW501516 secara genetik
pada obesitas (db / db) mengurangi akumulasi trigliserida tikus intraseluler dalam
lemak coklat dan hati, analog dengan efek-VP16 PPAR (39). Selain itu, agonis
PPAR meningkatkan -oksidasi dalam 3T3-L1 preadipocytes sebesar 50% (39).
Yang paling penting, ligan PPAR menghambat kenaikan berat badan dalam
model obesitas induksi diet tinggi lemak (39, 40). Hasil ini menunjukkan bahwa
obat sintetik PPAR mungkin sebagai agen terapi antiobesitas. Pengobatan jangka
pendek (4-bulan) obesitas pada monyet rhesus dengan dosis variabel GW501516
tidak mempengaruhi berat badan, sehingga masih harus ditentukan apakah
pemberian jangka panjang obat PPAR akan mengontrol berat badan pada monyet
dan manusia (33).

Aksi PPAR dalam otot rangka
Otot rangka adalah jaringan metabolisme kunci, terhitung sekitar 80% dari
insulin menstimulasi pengambilan glukosa. Hal ini terdiri dari myofibers
heterogen yang berbeda dalam sifat metabolik dan kontraktil merek, termasuk
oksidatif lambat berdenyut atau slow twitch (tipe I), campuran oksidatif / glikolitik
fast twitch (tipe IIA), dan bentuk glikolitik fast twitch (tipe IIB) (41). Myofibers
8
oksidatif khusus mengekspresikan enzim yang mengoksidasi asam lemak dan
mengandung isoform protein kontraktil lambat, sedangkan myofibers glikolitik
terutama metabolisme glukosa tersusun dari isoform protein kontraktil cepat (41,
42). Otot rangka sangat lentur, beradaptasi dengan tantangan lingkungan dengan
mengatur komposisi myofibers slow and fast twitch. Intervensi yang meliputi
latihan ketahanan, aktivitas fisik, dan penyakit metabolik seperti diabetes mellitus
tipe 2 dapat menginduksi diferensiasi lintas dari myofibers (43). Proses ini
melibatkan perubahan dalam ekspresi protein metabolik dan kontraktil dalam
myofiber dan dipengaruhi oleh faktor transkripsi termasuk NFAT, FOXO1, dan
myogenin (43-46).
PPAR yang terdapat pada otot rangka 10 50 kali lipat lebih tinggi
dibandingkan dengan PPAR dan PPAR, dan secara preferensial ditemukan pada
oksidatif myofibers glikolitik (47, 48). Konsisten dengan peran PPAR dalam
pemeliharaan dan pembentukan serat oksidatif, ekspresi target konstitutif aktif
PPAR (VP16-PPAR) pada otot rangka tikus meningkatkan proporsi oksidatif
slow twitch serat otot dan fast twitch (48). Pemrograman ulang mediasi PPAR
yang diamati pada serat otot melibatkan peningkatan ekspresi gen yang
berhubungan dengan oksidasi asam lemak, respirasi mitokondria, metabolisme
oksidatif, dan lambat-kedutan aparat kontraktil (48). Kerangka otot-spesifik
berlebih dari tipe liar PPAR menginduksi beberapa fitur renovasi jenis serat,
seperti peningkatan oksidatif dan aktivitas enzim ekspresi otot rangka, tetapi serat
yang beralih jenis tidak diamati (49). Perbedaan ini mungkin disebabkan aktivitas
transkripsi yang mengurangi secara relatif transgen jenis ganas PPAR hingga
VP16-PPAR. Mungkin dibutuhkan reseptor ligan endogen, seperti asam lemak
dan prostaglandin, untuk aktivasi, dan ini dapat muncul untuk membatasi
konsentrasi atau mungkin mengaktifkan potensi penurunan relatif terhadap
domain VP16 transactivation konstitutif aktif. Regulasi mediasi PPAR ekspresi
gen juga telah dikonfirmasi secara farmakologi. Pengobatan tikus dengan agonis
PPAR sintetis meningkatkan ekspresi semua jenis gen otot rangka, termasuk
mereka yang terlibat dalam oksidasi asam lemak, respirasi mitokondria,
metabolisme oksidatif, dan aparat kontraktil slow twitch (40, 48). Demikian pula,
9
aktivasi PPAR dalam kultur myotubes otot rangka L6 dan sel C2C12
meningkatkan ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme oksidatif (40,
50, 51). Daftar lengkap dari gen yang diatur oleh PPAR pada otot rangka
terdapat pada Tabel 1.
Peraturan PPAR mengenai status jenis metabolisme dan serat memiliki
implikasi fisiologis. Pertama, adanya proporsi peningkatan serat oksidatif lambat
berdenyut diperkirakan menurunkan kelelahan otot rangka. Misalnya, daya tahan
tubuh pada pelari maraton terkait dengan proporsi serat oksidatif lambat
berdenyut dalam otot rangka mereka yang lebih tinggi. Tikus dengan
musclespecific VP16-PPAR transgen memiliki treadmill kapasitas daya tahan
jauh lebih tinggi, berlari dua kali lebih lama dan sama jauhnya dengan tikus jenis
liar (48). Kedua, serat oksidatif memiliki dampak luar biasa pada homeostasis
asam lemak. Obesitas dan resistensi insulin terkait dengan penurunan proporsi
serat oksidatif berdenyut lambat dalam otot rangka (52-56). Transgenik otot-
spesifik-VP16 PPAR tikus, memiliki proporsi yang lebih tinggi dari serat
oksidatif slow twitch, tahan terhadap diet tinggi lemak yang disebabkan obesitas
(48). Aktivasi PPAR selama konsumsi tinggi lemak meningkatkan pembuangan
lemak dalam otot rangka, mencegah penyimpanan lemak berlebih dalam sel lemak
dan berat badan (39, 40, 49). Renovasi metabolisme otot rangka ini mungkin juga
bertanggung jawab untuk sensitisasi insulin efek agonis PPAR pada model yang
diinduksi tinggi lemak dan obesitas genetik (39, 40). Menariknya, studi in vitro ini
juga menunjukkan bahwa pengobatan otot rangka PPAR agonis pada manusia
ditujukan untuk meningkatkan pengambilan glukosa tidak tergantung insulin (57).
Mengingat pentingnya peran PPAR pada otot rangka, regulasi aktivitas
dengan modifikasi sebelum dan posttranslational secara fisiologis adalah relevan.
Luquet dkk. menunjukkan bahwa pelatihan ketahanan dengan 3 minggu renang
meningkatkan ekspresi mRNA PPAR dan protein dalam otot skeletal tikus (49).
Selain itu, serangan kegiatan yang melelahkan dapat meningkatkan siklus PPAR
mRNA dan ekspresi protein dalam waktu 3 jam setelah selesai berolahraga pada
manusia (58, 59). Puasa juga meningkatkan ekspresi PPAR dalam otot rangka,
dan dikemukakan bahwa mediasi kenaikan PPAR puasa bergantung pada
10
oksidasi asam otot rangka lemak (60). Untuk pengetahuan kita, perubahan dalam
ekspresi PPAR otot selama kasus keseimbangan energi positif, seperti obesitas,
belum diukur. Selain modifikasi pretranslational, protein otot PPAR dapat
dikenakan modifikasi posttranslational, seperti pada beberapa molekul sinyal
intraseluler seperti protein kinase A dan MAPK PPAR difosforilasi dan
meningkatkan aktivitas transkripsi secara in vitro (61-63). Seperti PPAR,
MAPK, kalsium / kalmodulin tergantung kinase, dan adenosin monofosfat
mengaktifkan protein kinase yang diaktivasi pada setiap kali latihan dalam otot
rangka, dan pekerjaan di masa depan akan menjadi penting untuk menentukan
interkoneksi antara faktor-faktor tersebut (64-66).

Aksi PPAR dalam otot jantung
Oksidasi asam lemak adalah sumber utama energi pada jantung postnatal
(67). Gangguan asam oksidasi lemak dan pergeseran ketergantungan pada
metabolisme glukosa merupakan keunggulan dari penyakit miokard seperti
hipertrofi jantung dan gagal jantung kongestif (67). Seperti dalam otot rangka,
PPAR adalah pengatur kritis terhadap oksidasi asam lemak dalam jaringan
jantung. Cheng et al. menunjukkan bahwa delesi jantung-spesifik menekan
ekspresi gen oksidatif PPAR (68). Hal ini menyebabkan gangguan oksidasi asam
lemak dan peningkatan timbal balik dalam oksidasi glukosa, bersama dengan
akumulasi lemak dalam kardiomiosit (68). Selain itu, PPAR-selektif agonis
meningkatkan oksidasi asam lemak melalui induksi gen oksidatif pada neonatal
terisolasi serta kardiomiosit tikus dewasa (69) (Tabel 1). Pemeliharaan PPAR-
tergantung dari oksidasi asam lemak basal sangat penting untuk mekanika jantung
normal. PPAR-null hati yang ditandai dengan tingkat penurunan kontraksi dan
relaksasi, peningkatan tekanan ventrikel akhir diastolik kiri, dan penurunan
cardiac output, merupakan faktor-faktor yang terkait dengan timbulnya gagal
jantung (68). Tikus dengan delesi jantung-spesifik PPAR mengembangkan usia
tergantung lipotoxicity jantung, hipertrofi jantung, stadium akhir kardiomiopati
dilatasi, dan kelangsungan hidup menurun (68). Peran pelindung PPAR dalam
hati telah dikonfirmasi oleh penelitian in vitro yang menunjukkan bahwa agonis
11
PPAR menipiskan fenilefrin akibat hipertrofi jantung. Sementara fenilefrin
menekan oksidasi asam lemak dalam kardiomiosit, aktivasi PPAR membalikkan
efek ini (70). Meskipun PPAR langsung dapat meningkatkan transkripsi gen
oksidatif asam lemak, minimal 1 studi telah menunjukkan bahwa efek juga bisa
menjadi tidak langsung. Planavila dan rekannya menunjukkan bahwa PPAR
berinteraksi dengan dan blok NF-kB-dimediasi menekan oksidasi asam lemak
dalam kardiomiosit (71). PPAR yang tergantung pada antagonisme NF-kB bisa
sangat penting selama sepsis, ketika endotoksin menurunkan oksidasi asam lemak
jantung dan memulai gagal jantung (71, 72).

Aksi PPAR dalam biologi makrofag dan aterosklerosis
Aterosklerosis adalah proses inflamasi kronis dalam dinding arteri yang
dihasilkan dari interaksi antara lipoprotein dimodifikasi, makrofag, sel T, ECs,
dan VSMCs (8). Ini adalah sumber utama morbiditas dan kematian di dunia Barat,
terutama untuk pasien dengan sindrom metabolik. Sejumlah penelitian telah
mengidentifikasi peran untuk reseptor nuklear PPAR dan hati X-reseptor /
dalam homeostasis kolesterol makrofag, sinyal inflamasi, dan aterosklerosis.
Seperti reseptor terkait, PPAR diekspresikan oleh makrofag, dimana fungsi dan
implikasi untuk aterosklerosis telah dipelajari.
Pengaruh PPAR pada homeostasis kolesterol makrofag. Makrofag
homeostasis kolesterol dipengaruhi oleh PPAR dan reseptor hati X, tapi apakah
PPAR berperan masih kontroversial. Oliver et al. menunjukkan bahwa
pengobatan THP-1 monosit manusia dengan agonis GW501516 afinitas tinggi
meningkatkan ekspresi ABCA1, transporter kolesterol kritis berlawanan, dan
apoA-I spesifik kolesterol efflux (33). Bertentangan dengan hasil ini, Vosper dkk.
menemukan bahwa pengobatan dengan obat akumulasi lipid PPAR yang berbeda
dipromosikan pada makrofag manusia yang terkena LDL teroksidasi atau
memapar sel THP-1 serum (73). Walaupun pengobatan ligan PPAR
meningkatkan apoA-I-spesifik kolesterol efflux, seperti yang dilaporkan oleh
Oliver et al, total efflux telah berkurang (73). ABCA1 diinduksi, kemudian
reseptor menyerap kolesterol CD36 dan SR-A dan melakukan penyimpanan yang
12
berhubungan dengan gen lipid AFABP (AP2) dan adipophilin (73). Selain itu,
kolesterol efflux gen apoE juga ditekan (73). Efek agregat yang dianggap
berkontribusi terhadap akrual lipid dalam makrofag manusia. Lee et al.
melaporkan bahwa kehilangan genetik PPAR atau pengobatan dengan agonis
PPAR GW501516 dipengaruhi oleh kolesterol efflux atau akumulasi
dalam makrofag murine (13). Li et al. menunjukkan hal yang sama tidak ada efek
keseluruhan dari PPAR GW0742 agonis pada akumulasi kolesterol makrofag
tikus, penyerapan, atau efflux apoA-I-spesifik, meskipun peningkatan degradasi
kolesterol sedikit diamati (74). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa
PPAR tidak signifikan mempengaruhi metabolisme kolesterol makrofag pada
tikus, tetapi pekerjaan tambahan untuk menguraikan kontribusi yang potensial
dari PPAR untuk metabolisme kolesterol makrofag manusia masih diperlukan
mengingat laporan campuran dijelaskan sampai saat ini.
Peran PPAR dalam peradangan aterogenik. Peran in vivo PPAR dalam
atherosclerosis pertama kali dijelaskan dengan menggunakan pendekatan
hilangnya fungsi genetik (13). Aterosklerosis yang diakibatkan oleh prone LDL
reseptor-null tikus ditransplantasikan dengan PPAR-kekurangan sumsum tulang
dan diberi diet tinggi kolesterol. Setelah 8 minggu, lesi vaskular pada PPAR-null
penerima setidaknya 50% lebih kecil dibandingkan tikus jenis liar sebagai
kelompok penerima kontrol (13). Tidak ada perbedaan kadar kolesterol antar
kelompok eksperimen (13). Namun, PPAR-null makrofag menunjukkan
penurunan kadar mediator inflamasi termasuk monosit chemoattractant protein-1
(MCP-1), IL-1, dan MMP-9, sedangkan makrofag menunjukkan PPAR berlebi
hal yang menghasilkan peningkatan penanda kadar inflamasi (13). Ligan PPAR
terutama menghambat ekspresi gen inflamasi pada makrofag tipe liar, meniru
penanganan peradangan yang menimbulkan PPAR-null di sel. Studi binding
yang mengidentifikasi interaksi antara PPAR dan protein inflamasi limfoma sel
B penekan-6 (BCL-6), yang dilepaskan dari PPAR dengan cara tergantung ligan
(13). Dengan demikian, kehilangan genetik PPAR atau penambahan ligan
PPAR membebaskan regulator negatif dari peradangan di dalam makrofag (13).
Model "inflamasi beralih" memprediksi bahwa ligan PPAR, mirip dengan
13
penghapusan genetik PPAR, bisa memperbaiki peradangan (Gambar 1) (13).
Apakah target genetik langsung PPAR memiliki efek antiinflamasi belum
diketahui (Gambar 1). Tambahan penelitian in vitro mengkonfirmasi bahwa ligan
PPAR adalah antiinflamasi, menekan ekspresi gen diinduksi LPS-pro inflamasi,
termasuk iNOS dan COX2 (13, 75).



Gambar 1
PPAR: peralihan inflamasi. Dengan tidak adanya ligan, PPAR-RXR heterodimer mengikat
DNA elemen respon konsensus PPAR (PPREs) dan menekan ekspresi gen target yang oleh
corepressors merekrut dan protein represif ssociated termasuk limfoma sel B-6 (BCL-6) (atas).
Setelah penambahan ligan PPAR (kiri bawah), PPAR-RXR heterodimer mengalami pergeseran
konformasi. Menolak kompleks corepressor, termasuk BCL-6, dalam pertukaran untuk kompleks
protein coactivator dan hasil dalam ekspresi gen target dalam meningkatkan PPAR. BCL-6,
merupakan protein supresor inflamasi, dengan demikian dibebaskan untuk menekan ekspresi gen
inflamasi. Penghapusan Genetik PPAR juga melepaskan BCL-6 dan kompleks represor dari
promotor gen target PPAR, rendering BCL-6 yang tersedia untuk menekan peradangan (kanan
bawah). Tidak diketahui apakah ekspresi langsung gen target PPAR (bawah kiri dan kanan)
memiliki efek antiinflamasi. Sasaran ekspresi gen dapat terjadi baik oleh ligan-yang diinduksi
14
aktivasi transkripsi (panah hijau besar) atau lebih sederhana oleh derepression transkripsi (panah
hijau kecil).

PPAR ligan sebagai terapi untuk aterosklerosis. Apakah ligan PPAR
adalah terapi untuk aterosklerosis yang masih kontroversial, studi ligan telah
menghasilkan hasil yang beragam. Sampai saat ini, 2 laporan yang diterbitkan
telah meneliti efek dari agonis PPAR pada model tikus aterosklerosis. Dalam
sebuah penelitian oleh Li et al, laki-LDLR / -. Tikus yang diberi makan diet
aterogenik (mengandung kolesterol 1,25%) dan diobati dengan 5 mg / kg / d
agonis tinggi afinitas PPAR GW0742 selama 14 minggu tidak memiliki
perubahan yang signifikan dalam aterosklerotik lesi ukuran. Meskipun demikian,
kadar trigliserida serum dan ekspresi dinding pembuluh darah mediator inflamasi
termasuk IFN-, TNF-, MCP-1, IL-1, VCAM-1, dan ICAM-1 secara signifikan
berkurang pada hewan yang dipapar dengan obat (74). Sebaliknya, Graham dkk.
melaporkan bahwa 16-minggu administrasi GW0742 (6 atau 60 mg / kg / hari)
untuk tikus betina LDLR-/- tikus yang diberi diet aterogenik (kolesterol
mengandung 0,25%) menghambat aterosklerosis sekitar 30% (76). Tingkat VLDL
secara signifikan berkurang pada tikus yang diobati dengan dosis yang lebih
rendah dari agonis PPAR, tetapi perubahan ini tidak direkapitulasi dengan
regimen dosis yang lebih tinggi, dan tidak ada perubahan lain dalam fraksi lipid
dalam darah telah diidentifikasi (76). Seperti dalam studi yang telah dijelaskan
sebelumnya, Graham dkk. menemukan ekspresi gen yang mengurangi inflamasi
termasuk, MCP-1 TNF-, dan ICAM-1 dalam aortae dari PPAR obat-tikus yang
diobati (76). Tingkat serum mediator proinflamasi termasuk, MCP-1 RANTES,
IL-12, dan larut TNF-R1 juga merupakan obat untuk binatang yang ditekan dalam
dosis tinggi (76). Dibandingkan dengan penelitian oleh Li et al., Efektivitas yang
dicapai oleh Graham et al. bisa disebabkan oleh penggunaan dosis obat yang lebih
tinggi, durasi pengobatan lagi, suplemen kolesterol lebih rendah, atau tikus betina.
Ada kemungkinan bahwa efek antiatherosclerotic senyawa PPAR memerlukan
dosis tinggi, yang lebih jelas pada lesi lanjut atau dalam pengaturan pajanan
kolesterol sederhana, atau diberikan secara seksual dimorfik, untuk perbedaan
15
antara penelitian yang diterbitkan dalam LDLR-/ - tikus model. Oleh karena itu,
ligan PPAR memiliki efek anti-inflamasi in vivo, tetapi apakah ini umumnya
cukup untuk menghambat atherogenesis akan memerlukan studi tambahan.



Gambar 2
Terapi target PPAR pada sindrom metabolik. Aktivasi reseptor meningkatkan berbagai aspek
sindrom metabolik melalui jaringan dan efek sel-spesifik. Pada otot rangka, PPAR mengatur
transportasi asam lemak dan oksidasi, thermogenesis, dan pembentukan serat otot lambat-
berdenyut, menghasilkan peningkatan kinerja daya tahan. Hal ini juga akan mengaktifkan
transportasi asam lemak dan oksidasi serta thermogenesis dalam jaringan adiposa, memperlambat
penambahan berat badan. PPAR mengatur ketersediaan, BCL-6 protein supresor inflamasi dirilis
setelah ligasi PPAR, sehingga berfungsi sebagai "peralihan antiinflamasi" untuk mengontrol
makrofag-dan menimbulkan peradangan serta atherogenesis. Aktivasi PPAR menekan produksi
glukosa oleh pentosa fosfat upregulating shunt. Aktivasi PPAR juga meningkatkan dislipidemia
aterogenik dengan meningkatkan kadar kolesterol HDL serum melalui mekanisme yang jelas.
Selain itu, aktivasi PPAR dalam hati meningkatkan fungsi kontraktil dan dapat meningkatkan
kardiomiopati.

KESIMPULAN
PPAR telah muncul sebagai pengatur metabolisme yang kuat pada
jaringan yang beragam termasuk lemak, otot rangka, dan jantung. Program
transkripsi yang meningkatkan katabolisme asam lemak dan uncoupling energi,
16
sehingga toko trigliserida menurun, kinerja daya tahan lebih baik, dan
kontraktilitas jantung yang masing-masing meningkat (Tabel 1). Aktivasi reseptor
PPAR meringankan respon inflamasi makrofag dan memodulasi metabolisme
lipoprotein untuk menurunkan trigliserida dan persisten meningkatkan kolesterol
HDL. Selain itu, studi terbaru mengungkapkan bahwa aktivasi PPAR di hati
menekan produksi glukosa hepatik, berkontribusi terhadap peningkatan
homeostasis glukosa (77).