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ARTCULO DE INVESTIGACIN
Aspectos inmunolgicos de la
paracoccidioidomicosis humana
Mara Teresa Colella
1
, Luis Alfonso Colmenares
2

1
Licenciada en Bioanlisis (UCV). Cursante de la Especializacin en Micologa
Mdica del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel
2
Instructor por Concurso Ctedra de Medicina Tropical.
Especialista en Medicina Interna (UCV)
de granulomas compactos y control de la reproduccin
del hongo. En la forma enfermedad (identificable clni-
camente), ocurre un viraje hacia la respuesta Th 2, en
la cual existe una elevada actividad de los linfocitos B,
hipergammaglobulinemia, dependiente de IgE, anti gp43,
disminucin de los linfocitos CD4+ y elevacin en la sn-
tesis IL-4 e IL-5 as como de citoquinas proinflamatorias
IL-10 y TGF beta (en los ganglios de los afectados por la
forma infanto-juvenil de la enfermedad) y disminucin
de la IL-12, entre otros eventos fisiopatolgicos
2
que sera
muy extenso mencionarlos. La forma secuelar no tiene
importancia para los efectos de esta investigacin.
No obstante, que lo antes sealado ciertamente se sabe
desde hace cierto tiempo, mucha atencin se ha volcado
sobre la explicacin inmunopatolgica sobre el predomi-
nio de la afectacin de los varones respecto a las hembras
durante la edad frtil de stas. Por ejemplo, se sabe que
la testosterona disminuye la produccin de anticuerpos,
la expresin de receptores Fc y la degranulacin de los
eosinfilos; el estrgeno incrementa estas respuestas
inmunes.
En este sentido, en una excelente revisin de este ao
publicada por McCleland y Smith, reportan los elegan-
tes estudios realizados por Camila Figueredo Pinzan y
colaboradores, de la Universidad de Sao Paulo (Brasil)
utilizando la cepa de ratones C57Bl/6. Luego de inocu-
larlos con el hongo P. brasiliensis, las clulas esplnicas
de los ratones hembras a los 7 das de la infeccin tie-
nen significativamente ms elevadas las citoquinas de
respuesta Th1 IL-12, TNF-a e IFN-y; las de los ratones
machos muestran mayores niveles de la citoquina IL-10,
que forma parte de las respuesta Th2
3
.
Para demostrar de forma contundente la influencia de
las hormonas sexuales, este mismo grupo de investiga-
dores, en otro experimento, castr a ratones machos y
hembras y los trat con hormonas sexuales. Los ratones
machos castrados tratados con estradiol redujeron un 77%
los niveles de IL-10 comparados con los machos intactos;
La paracoccidioidomicosis es una de las micosis profun-
das sistmicas ms importantes de Amrica Latina desde
el punto de vista clnico epidemiolgico. Fue descubierta
por Adolfo Lutz, del Instituto de Bacteriologa de Sao
Paulo, Brasil, en el ao 1908. Es causada por el hongo
dimorfo termal Paracoccidioides brasiliensis, el cual se
clasifica en el orden Onygenales, familia Onygeneceae
(phylum Ascomycota), segn estudios de la subunidad
28S del DNA ribosomal, y que segn estudios con RFLP,
existen al menos 5 genotipos diferentes
1
.
Se adquiere fundamentalmente por inhalacin y su
localizacin puede estar restringida a los pulmones o
diseminarse hacia ganglios linfticos, mucosa naso-
farngea o glndulas adrenales. Su espectro clnico es
amplio: desde la forma subclnica hasta las formas ms
graves que pueden provocar incluso la muerte
2
. A pesar
de este conocimiento, la historia natural de la paracoc-
cidioidomicosis no est bien establecida y en parte ello
se debe a las dificultades existentes para correlacionarla
de manera inequvoca con la respuesta inmune por parte
de los afectados por esta enfermedad.
En este trabajo sucinto, a travs de una revisin biblio-
grfica de los ltimos 10 aos efectuada a travs de la
tcnica de la lectura crtica, abordaremos los conceptos
ms actuales y ms aceptados sobre los elementos ms
resaltantes de la respuesta inmune para esta micosis que
sirvan de marco referencial para la comprensin de sus
formas clnicas y de la historia natural de esta enferme-
dad rural endmica restringida al continente americano,
y que tiende afectar mucho ms a los hombres que a las
mujeres: relacin desde 9:1 hasta 28:1
2
.
Existen 3 grandes formas clnicas de paracoccidioido-
micosis: 1) infeccin; 2) enfermedad; 3) secuelar
2
. En la
forma infeccin (slo detectable por una prueba intra-
drmica positiva para la paracoccidioidina) predomina
la respuesta tipo Th1 caracterizada por la sntesis de
citoquinas que activan a los macrfagos as como a los
linfocitos T CD4+ y los CD8+, adems de la formacin
40
AntibiticoseInfeccin volumen 18 n 1-4 Enero-Diciembre 2012
los ratones hembra castrados tratados con testosterona
incrementaron un 57% los niveles de IL-10 respecto a
las hembras intactas
3
.
Estas investigaciones, si bien no son las nicas en este
sentido, ya constituyen un modelo animal explicativo de
este comportamiento epidemiolgico tan peculiar de la
enfermedad humana.
Retomando los aspectos bsicos de la inmunologa de
la paracoccidioidomicosis no relacionadas con el gnero,
es necesario particularizar la morfognesis del granuloma
en la paracoccidioidomicosis en modelos animales, pero
que son generalizables a la enfermedad humana. Dicho
granuloma representa la respuesta tisular a la infeccin
por el hongo y su constitucin est relacionada con el
tipo de respuesta inmune por parte del husped
4
.
En este orden de ideas, las respuestas Th-1 dan lugar
a granulomas epiteloides (y compactos) y todos sus ele-
mentos protectores inmunopatolgicos para el husped
(correlacionados con la forma subclnica de la enferme-
dad): acumulacin de macrfagos activados y clulas
epiteloides; fusin de los macrfagos con formacin de
clulas gigantes multinucleadas, fibrosis e infiltracin
linfocitaria. Este tipo de granuloma envuelve al hongo
localizado en el espacio intercelular o en el citoplasma
del macrfago infectado e incluso puede destruir al
hongo. En otros casos, el hongo se puede mantener aqu
en estado latente
4
.
En los casos de respuesta Th-2, el granuloma es menos
compacto sin clulas epiteloides ni gigantes multinu-
cleadas, ya que la depresin de la respuesta inmune
celular as lo determina. Dichos granulomas tienen gran
cantidad de clulas mononucleares no protectoras contra
el hongo, por lo que su correlacin clnica con la forma
enfermedad es muy alta
4
.
No obstante, no todo es blanco o negro en la respuesta
inmune en paracoccidioidomicosis. Teniendo como base
a modelos de la enfermedad en hamsters, hoy da se
piensa que en principio, el husped elabora inicialmente
una respuesta inmune granulomatosa protectora, pero
que en el curso del tiempo, por factores an no bien
conocidos, se deprime la respuesta inmune celular, y
aparece la enfermedad. Incluso, la persistencia de dicha
depresin luego del tratamiento farmacolgico especfico,
se correlaciona con recadas, lo cual es caracterstico de
la enfermedad
4
.
Otro punto de crucial inters es el los TLR (Toll like
receptors) y los CLR (Lecitina C like receptors). A pesar
de que los TLRs promueven la respuesta inmune en contra
de agentes infecciosos, existen modelos experimentales
sugerentes de que las levaduras penetran hacia el interior
de los macrfagos a travs de TLR2 y TLR4. Esta inte-
raccin es considerada como un mecanismo de escape
de P. brasiliensis para sobrevivir dentro de las clulas
fagocticas
5
.
Se ha demostrado la participacin de TLR2, TLR4 y
dectina-1 en el reconocimiento e internalizacin de este
hongo con la activacin consecuente de los macrfagos.
Las cepas menos virulentas fueron reconocidas por TLR2
y dectina-1, con produccin balanceada de TNF-a e IL-
10. Sin embargo, las cepas ms virulentas slo indujeron
la sntesis de TNF-a. Los autores sugieren que las cepas
menos virulentas estimularan una respuesta inmune ms
controlada y menos perjudicial para el husped a travs
de la produccin de IL-10
5
.
Un anlisis integral de cualquier respuesta inmune a
la infeccin por parte de un microorganismo no deja por
fuera un paso fundamental: la adhesin del agente agresor.
Se sabe que los fibroblastos del pulmn humano expresan
ganglisidos de superficie tales como el GM-1, GM-2 y
GM-3 y siempre est presente el inters de saber su rol
en los pasos iniciales del contacto de P. brasiliensis con
los fibroblastos del pulmn
6
.
En un estudio pionero publicado este ao por Ywazaki
y colaboradores, demostraron con elegancia que con el
uso de anticuerpos monoclonales anti GM-3 o con la
subunidad B de la toxina colrica (que se une de manera
especfica a GM-1), disminuyeron significativamente la
adhesin del hongo a los cultivos de fibroblastos pulmo-
nares humanos, en un 35 y 33% respectivamente
6
.
Todava falta mucho por investigar en cuanto a la res-
puesta inmune contra esta micosis. Slo la integracin
multidisciplinaria investigativa de bilogos, bioanalistas,
mdicos, inmunlogos, bioqumicos, permitir una mayor
comprensin sobre este particular.
Referencias
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