Antraderivati

(antracenozide, antraglicozide)
antraderivatii reprezinta glicozidele derivatilor fenolici ai antracenului,

importanti terapeutici derivatii 1,8-hidroxilati si compusii de reducere,

Raspandire
in plante si produse vegetale sub forma - glicozidata - emodine
- agliconi - emodoli
localizati fie intr-un singur organ al plantei fie in mai multe organe,
predominant in specii din fam. Polygonaceae, Fabaceae, Rhamnaceae,
Liliaceae, Rubiaceae
in plante inferioare: ciuperci (Claviceps, Penicylium)
licheni (acizi lichenici)
au fost identificati si la unele insecte

Actiunea laxativa presupune existenta, in pozitiile 1 si 8, a cte unei
grupari oxidril.

Compusii se deosebesc intre ei prin numarul si natura substituentilor
grefati (la C3 si C6) pe nucleu.



in plante se gasesc mai ales in forma redusa (antrone, diantrone si/sau
antranoli) si,
mai rar, in forma oxidata (antrachinone),
mai rar libere (agliconi),
frecvent glicozidate (sub forma de O-glicozide sau C-
glicozide).

Reprezinta principiile active din; Rhei rhizoma, Frangulae cortex,
Sennae folium et fructus, Aloe,
Rhamni purshiani cortex,
Rhamni catharticae fructus.
8 x CH3-CO-SCoA
COSCoA
CH
3
O
O O O
O O O
-n H2O
condensare
aromatizare
O
O
O
O
O
CH
3
H
H
O'
O
O
O
O
O
O
CH
3
acid heptaceto-
-palmitil-
-coenzima A
endocrocin-antrona
endocrocina
H
H
Biosinteza endocrocinei

Biogeneza
- aromarizarea pe calea lanturilor policetometilenice

Structura antraderivatilor
- in produsele vegetale - forma antrachinonica = forma de adm. medicamentoasa,
- in planta proaspata: mai multi derivati (sau acelasi) in diferite stadii de oxidare,
- oxidarea se face in trepte,
- actiunea farmacodinamica difera in functie de gradul de oxidare,

forma antranolica - in planta vie, mai stabila in solutie
forma antrachinonica - in stare cristalizata in produsul vegetal
forma antranolica = forma fiziologic activa
OH
R
2
OH
R
1
O
O
Compusi proveniti prin substitutie pe nucleul antracenic
R1 R2 Compus
CH3 H Crizofanol
CH2-OH H Aloeemodol
COOH H Reol (reina)
CH3 OH Reumemodol (frangulaemodol)
CH3 OCH3 Fisciona
OH OH O
90% acid 10%
10% alcalin 90%
1,8-dihidroxi-
-antrona
OH OH OH
antranol
O'
H'
OH OH O
O
1,8-dihidroxi-
-antrachinona
O'
OH O OH
OH H
OH OH
OH
OH
O'
-H2
O'
H'
H
H
OH OH
OH OH
O
O
O'
O
O
OH OH
OH OH
O'
1,8-dihidroxi- 1,8-dihidroxi-
oxantrona antrahidrochinona
tetra-hidroxi-diantrona tetra-hidroxi-naftodiantrona
9
10
9'
10'
H2
Relatia ntre diferite
structuri antrachinonice
Clasificare:
Glicozide propriu-zise sau O-glicozide
a) oxi-antraglicozide (alizarina sau purpurina din Rubia tinctorum)
b) oximetil-antraglicozide sau emodolii din Frangula i Rheum,




Anhidroglicozide sau C-glicozide: coninui ndeosebi n speciile de Aloe - aloine, aloinozide







Diantronglicozidele:
prin cuplarea a dou nuclee antrachinonice
iau natere diantronele,
OH O
O
OH
CH
3
parietina
H3CO
OH OH
CH
2
O-alfa-L-ramnozil
O
H
aloinozida A
O5H11C6
OH
OH
OH
CH
3
O
OH
OH OH
CH
3
O
OH
OH
OH
CH
3
O
OH
OH OH
CH
3
O
protohipericina hipericina
5 10
10' 5'
4
4'
5
5'
10
10'
Preparare
- in general greu solubile in apa rece,
- glicozidele mai solubile in apa calda,
- agliconii sunt insolubili in apa,

- se pot obtine agliconii antrachinonici prin;
extracie produsului vegetal cu ap la fierbere, urmat de filtrare,
hidroliz cu acid sulfuric diluat i apoi extracie cu eter.



- izolarea antraglicozidelor se poare realiza prin:

extracia produsului vegetal cu amoniac, urmat de precipitare cu acid
clorhidric concentrat din soluia alcalin i fracionarea prin CC dup care
antraglicozidele sunt purificate prin recristalizare cu solveni apropiai.

Proprietati fizico-chimice

- in general sunt substante solide cu punct de topire ridicat,

- colorate in galben brun, datorita dublelor legaturi conjugate,

- glicozidele, de obicei amorfe, mai rar cristalizate,

- agliconii, de regula cristalizati,

- solubilitatea depinde de gtadul de glicozidare

- oxidrilii, n deosebi cei de la C-1 i C-8, cu caracter fenolic (solubilitate n soluii
alcaline NaOH, KOH, NH4OH),

- se formeaz fenolaii corespunztori, odat cu instalarea unui efect batocrom -
coloraia galben vireaz la rou,
reactia se utilizeaza la identificarea
antrachinonelor hidroxilate,
sub denumirea de
reacia Borntrger.

HO OH O
O
NaOH
Na O ONa O
O
galben rosu
- cu sarurile ferice formeaza chelati sau fenolati,





-prin incalzirea glicozidelor intre 140-180C, legatura glucida-aglicon este rupta, iar
agliconul liber pus in libertate. Acesta poate sublima formand depozite cristaline de
culoare galbena.

-formele reduse, antronele i antranolii nu reacioneaza cu solutiile alcaline.

- C-glicozidele sau diantronele nu reactioneaza in mediu alcalin. Dac sunt supuse
oxidrii cu oxidani potrivii, este rupt legtura C-C, restabilit cea de-a doua
funcie carbonilic i reacia Borntrger devine posibil.

H
H
Fe
Fe
emodol (chelat) alizarina (fenolat)
O
O
O
CH
3
O
O
O
O
O
O
1

1

C-glicozida
O'
diantrona
O'
antrachinona
O
C
6
H
11
O
5
O
O
O
O
Ruperea legturii C C la diantrone
sau C - glicozide supuse oxidrii
Reactii de identificare:
- Reacia Borntrger este utilizat ndeosebi pentru identificarea agliconilor,
- Reacia Schonteten pentru formele reduse: extractie la cald cu solutie
concentrata de borax, fluorescenta varzuie in solutie apoasa,
- Antronele dau culori diferite cu o soluie de p-nitrozo-dimetil-anilin (se
formeaz colorani azometinici), pe cnd n cazul antrachinonelor reacia nu e
posibil,
- CH sau CSS: sisteme de solventi diferite pentru agliconi si glicozide.
Dozare
metoda gravimetrica : mai putin precisa,
extractia agliconilor cu cloroform, distilare,
cantarire
metoda Auterhoff: colorimetrica,
meteoda Auterhoff modificata de Cucu si Tarpo: colorimetrica, FR X
extractia produsului vegetal cu eter si acid acetic (reflux)
agitare cu solutie alcalina
colorimetrare la l=530 nm - cetimina




metoda biologica: pe intestin izolat de iepure,
doar indicatie certa asupra valorii terapeutice
+NH4OH
O
O
NH
O
antrachinona cetimina
Actiune farmacodinamica

- in principal actiune laxativa si purgativa, dependent de doza,

- actiunea partiala a diferitelor componente se insumeaza,

- forma terapeutic activ este cea de antrona i antranol,

- indispensabili OH din pozitiile 1 si 8 pentru efectul laxativ,

- antronele monomere posedand cea mai intensa activitate de iritare a mucoasei
gastrice , se absorb partial imediat dupa administrare conducand la reactii
nedorite ca greturi, vomismente, sau colici abdominale,

-in practica, antraderivatii se administreaza sub forma oxidata
(antrachinone) rezultata prin depozitarea produselor vegetale timp de un an,
sau prin incalzire timp de o ora la temperatura de 105C,

- formele oxidate (antrachinone) sunt aproape inactive din punct de vedere
farmacologic, n schimb sunt bine tolerate de mucoasa gastro-intestinala .

O Gluc- O OH
O
produse
vegetale
glicozide
antrachinonice
oxidate
O
O
H
+
detoxifiere glucuronoconjugare
SO
4
-conjugare
75%
tolerare
hidroliza
antranoide
agliconi
OH
-
O
H 2
O H O H
antrone
hidroliza si
reducere
25%
accentuare
peristaltism
eliminare
fecale
eliminare
urina
se consider c efectul laxativ este provocat prin mai multe mecanisme de
aciune:


- eliberarea de histamin i prostaglandine, metabolii implicai n transportul apei i a
electroliilor ( mecanism neuromuscular);


-reflex, datorit stimulrii unor receptori plasai n mucoas i submucoas, crete
motilitatea propulsiv a colonului, pasajul bolului fiind mai rapid, resorbia apei i a electroliilor din
intestin fiind redus;


-creterea AMPc n eritrocite; prin modificarea concentraiei intracelulare de calciu, n lumenul
intestinal, crete nivelul ionilor de Cl- ceea ce atrage dup sine, din motive osmotice (echilibru
electrolitic), un aflux de ioni de Na+ i ap (efect secretagog); crete secreia de mucus;


-permeabilizarea cimentului dintre celulele epiteliului intestinal; ca urmare, Na+ i apa,
deja resorbite, pot reveni n lumenul intestinal;

- blocarea pompei de sodiu (Na+/K+ - ATP-aza membranar) pe faa epiteliului
intestinal, opus lumenului; astfel este inhibat resorbia apei i a electroliilor din lumen
(aciune antiresorbtiv, hidragog).


In consecinta,

- bolul fecal se inmoaie, creste in volum, provocnd o dilatare a
intestinului, ceea ce are ca rezultat activarea peristaltismului,

- efectul citotoxic nespecific pe care il au antronele actioneaza in
acelasi sens al stimularii peristaltismului intestinal

- urina se coloreaza in galben intens (urina alcalina - rosu)

Toate aceste reactii metabolice decurg in timp (8-10 ore), actiunea se instaleaza
abia dupa acest interval,

preparatele laxative se administreaza seara, inainte de culcare.

antranoidele apar si in laptele mamelor care alapteaza colorndu-l in galben-
brun si provocnd la sugar diaree;

Dozele uzuale pentru laxativele antranoide
Produs medicamentos Doza pentru
o dat (g)
Coninutul minim n antranoide calculat n
mg
Rhei rhizoma 1.0 2.0 Reina 25 50
Extractum Rhei 0.5 Reina 20 33
Flangulae cortex 2.0 Glucofrangulina A 120
Rhamni purshianae
cortex
2.0 Coscarozida A 160
Sennae fructus
acutifoliae
1.0 Senozida B 34
Sennae folium 1.0 Senozida B 25
Aloe barbadensis (de
Curaao)
0.05 Aloina (barbaloina) 14
Aloe kapensis (de Kap) 0.1 Aloina (barbaloina) 18
Aloes extractum siccum
normatum
0.1 Aloina (barbaloina) 20
(dup Hnsel R., 1993)

La Aloe sp. aciunea laxativ este cea mai puternic i cu efectele adverse cele mai drastice,

la captul opus aflndu-se Rhamni catharticae fructus.
Constipatia acuta si cronica
constipatia este provocata de un tranzit incetinit,
boala a civilizatiei,
aproximativ 20% din populatia tarilor industrializate suferind de constipatie
(2/3 fiind femei),
constipatia este rezultatul unei alimentatii gresite, a lipsei de miscare, a
stresului si agitatiei cotidiene, a unor probleme psihice, alternd serios calitatea
vietii pacientului.
se va pune diagnosticul de constipatie la persoanele la care frecventa
scaunelor este de sub 2 / saptamna
Criterii obiective si
subiective evocate de
pacienti
in favoarea stabilirii
diagnosticului de
constipatie
Tulburari incriminate Observatii
Frecventa scaunelor ("prea rare") mai putin de 3 scaune/saptamna
Tulburari de defecare ("prea greu")
necesara o compresie puternica a
mu[chilor abdominali in timpul defecarii
Consistenta ("prea tare") scaun tare
Cantitate ("prea putin") volum mic (sub 50 g)
Necesitatea utilizarii laxativelor
(aprecierea pacientului)
fara laxative, evacuare intrziata [i
"grevata de probleme"
(dupa Ewe K., 1988)
Cauze posibile ale constipatiei
Factori dietetici
umplere insuficienta a colonului datorita
alimentatiei sarace in substante balast si aport
scazut de apa (mai ales vrstnicii beau putine
lichide)
Modificari ale peretelui
intestinal
tumori, inflamatii cronice
Tulburari endocrine hipotireoza
Afectiuni SNC functionale si
organice
stres, leziuni ale coloanei
Medicamente
sedative, psihofarmaceutice, analgetice tari,
anticolinergice, blocanti ganglionari,
antiparkinsoniene, laxative, antiacide cu calciu
si/sau aluminiu, medicamente gastrointestinale,
substante de contrast, antireumatice,
hipolipidemiante si hipocolesterolemiante,
medicamente cardiovasculare
Boli ale canalului anal
hemoroizi
fisuri anale (in ambele cazuri defecarea este
dureroasa astfel inct pacientul incearca sa
inhibe reflexul)
Pierderea reflexului de
dilatare rectala
Presare insuficienta a
muschilor abdominali
Tulburari in functionarea
sfincterului
(dupa Briehl H., 2000)
Dintre afectiunile care pot cauza constipatie:
- sindromul colonului iritabil,
- tumorile intestinale,
- ileus, diverticuloza, apendicita,
- proctita, precum si
- boli metabolice ca diabetul, uremia, hipotiroidismul, hipo- si hipercalcemia.

Medicamentele care produc constipatie:
analgeticele tip inhibitori ai sintezei de prostaglandine,
antiacidele (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu),
anticolinergicele,
antihistaminicele,
antiparkinsonienele,
clonidina,
diureticele hipokaliemiante,
blocantele ganglionare,
sulfatul de bariu,
preparatele cu fier,
inhibitorii MAO,
relaxantele musculare, curarizantele
opioidele,
fenotiazinele,
antidepresivele triciclice,
utilizarea cronica de laxative.

cele mai frecvent intlnite cauze ale constipatiei acute:

schimbarea obiceiurilor alimentare,
calatoria, deplasarile prelungite cu mijloacele de transport,
afectiunile febrile,
bolile care leaga pacientul de pat,
consumul anumitor medicamente, sau
afectiunile intestinale maligne
constipatia cronica este cauzata rareori (sub 20% din cazuri) de cauze
organice, functionale, cei mai importanti factori fiind:

regimul de viata inadecvat (lipsa de miscare, alimentatie incorecta),

factori psihici (neacordarea atentiei cuvenite senzatiei de defecare),

frica de imbolnavire sau autointoxicare ("horor autotoxic") care provoaca
pseudoconstipatii; si care conduce frecvent la abuzul de laxative care, la
rndul lor, pot induce iatrogen o constipatie reala.

Antraderivati - Efecte adverse

administrarea are loc ocazional (nu cronic) :

- in sfera abdominal pot aprea colici,
- sensibilitatea individual fa de aceste laxative este foarte
diferit,
- pe cale reflex, antranoidele (n deosebi Aloe) pot determina o
hiperemie a organelor cavitii abdominale, mai ales la nivelul uterului i al
anexelor, fapt care explic de ce se accentueaz sngerrile menstruale n
cazul administrrii unor astfel de preparate.
- in sarcin pot provoca avort.


la administrarea cronic :

- prin pierderea constant de electrolii se instaleaz o hipokaliemie
care acioneaz n sensul reducerii peristaltismului ceea ce, ca efect,
nseamn din nou constipaie;

- ca urmare a ineficienei dozei obinuite de laxativ, pacientul are
tendina de a o crete, eliminarea de ioni de K+ fiind n consecin i mai
masiv. Se instaleaz un cerc vicios ("colonul laxativelor").
Cercul vicios la administrarea cronic de laxative antranoide
(dup Mutschler E., 2000)
Pe lng accentuarea constipaiei, hipokaliemia produce :

- aritmii cardiace, atonie muscular, albuminurie i hematurie;

- se poate induce o afectare renal cronic;

- pot aprea colici n abdomenul inferior.

Intrebuintari

ca laxative si purgative, antranoidele se folosesc fie sub forma preparatelor
farmaceutice obinute din produsul vegetal ca atare, sau din extracte, fie sub forma de
substante pure conditionate corespunzator.

ceaiul de crusn, dar si ceaiurile laxative si hepatice contin
Rhamnus frangula,

la o decoctie de 5 minute, din coninutul total de antrachinone din scoarta,
numai 30% din pricipiile active trec in solutie; cu prelungirea timpului de extractie
creste si randamentul acesteia;
dupa 15 minute de decocie procemtul de antrachinone extrase este de 60%,
iar dup 30 de minute de decocie este de 65%.

Alte actiuni farmacologice:

antrachinone moluscicide din Rauvolfia cafra si Morinda lucida

MORINDOPAVINA A antileucemica (Morinda parvifolia)

MORINDONA (20% in Coprosma australis) materie prima pentru
antraciclinele:
DAUNOMICINA antitumoral
DAUNORUBICINA antileucemic
DEXORUBICINA antitumoral pentru tumori solide

RHEI RHIZOMA
revent




rizomii si radacinile decorticate, uscate dupa recoltare,

Rheum palmatum L., var. tanguticum, si Rheum officinale, fam. Polygonaceae

sau de la hibrizii celor doua specii, cu un continut de cel putin 2,5 % hidroximetil-
antrachinone totale, exprimate n reina.

Marco-Polo provincia Kan-Su,

creste spontan in Podisul Tibet, n vecinatatea lacului Ku-Ku-Nor, la peste 3000 de
metri altitudine si de-a lungul vaii fluviului Huang-Ho.


cultivat in Asia si Europa (Rusia, Austria, Germania, Anglia, Olanda)

produsul vegetal se recolteaza toamna, de la plante de 8-10 ani,

se decortica, se taie rizomul si se usuca,

mirosul este caracteristic, empireumatic; gustul este amar, iar pulberea scartaie
intre dinti,

Compozitie chimica

- 3-12% hidroxiantracen-derivati, din care 60-80% antrachinonglicozidele a
cinci agliconi (emodol, aloe-emodol, reol, crizofanol, fisciol) si

- 10-25% diantronglicozide, cum ar fi senozidele A si B.








R
1
R
2

reum-emodol CH
3
OH
aloe-emodol CH
2
OH H
reol COOH H
crizofanol CH
3
H
fisciol CH
3
OCH
3


O
O
OH
R
1
OH
R
2
- derivati de stilben (1%), printre care raponticina,

- taninuri galice (5-10%), derivatii flavonici (2-3%).


Actiune si intrebuintari

-in doze mici (0,1-0,2 g) antidiareic (reotanozide)
stimulator al secretiei gastrice = tonic stomahic
-in doze mari (1-2 g) laxativ, purgativ

- in doza foarte mari inhiba contractiile peristaltice

- coloreaza urina si laptele in galben,

Produse medicamentoase
unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.
CORTELAX cu un continut de 150 mg extract uscat/drajeu
raponticina R = b-D-Glc

rapontigenina R = H

OR
HO
OCH
3
OH
Frangulae cortex
crusin, lemn cainesc

-scoartele recoltate de pe ramurile si trunchiurile arbustilor (3-4 ani) ale speciei
Rhamnus frangula L., din familia Rhamnaceae,

- pastrate timp de un an in depozit sau mentinute o ora la 100C pentru oxidarea
antranolilor la antrachinone,

- necunoscut in antichitate,
- 1305 Cortex Rhabarbarum plebeforum

Impurificari:
Rhamnus cathartica verigariu
Viburnum oppulus calin
Alnus glutinosa arin negru
Salix sp.
Compozitie chimica

- 2-6% antraderivati: antracenozide si agliconii corespunzatori
(glucofrangulozidele A si B, frangulozidele A si B, glicozide ale crizofanolului,fiscionei)








-1,8-dihidroxi-2-acetil-naftalen, flavonozide, taninuri, mucilagii, oze,
b-sitosterol, alcaloizi peptidici.
OR
2
O
O
OH
CH
3
R
1
O
R
1
R
2

glucofrangulozida A a-L-ramnoza b-D-glucoza
glucofrangulozida B b-D-apioza b-D-glucoza
frangulozida A a-L-ramnoza H
frangulozida B b-D-apioza H
frangula-emodol H H
fisciona CH
3
H
crizofanol la C (6) H in
loc de OH

Dozare: conform FR, minim 2% antraderivati

Actiune si intrebuintari

- laxativ / purgativ dependent de doza,
- efectul apare dupa 6-8 ore de la administrare ,
- contraindicata administrarea preparatelor din Frangulae cortex persoanelor in
vrsta, copiilor, femeilor insarcinate si celor care alapteaza.



- extracte apoase (infuzii, macerate)

- LAXATIN , CORTELAX , RHAMNOLAX

- NORMOPONDEROL

- intra in compozitia ceaiurilor laxative si a CEAIULUI HEPATIC 2.
Aloe
aloe, sabur

produsul obtinut prin concretizarea sucului care rezulta prin autopresarea frunzelor de
Aloe barbadensis (sortul comercial Aloe de Barbados, Aloe de Venezuela) si
Aloe ferox (sortul comercial Aloe de Cap, Aloe africana);
familia Aloaceae

Preparare
metode empirice si moderne
- macerare: tocarea produsului vegetal, macerare cu apa 24 h, presare, concentrare
- decoctie
Se obtin 2 sorturi: Aloe lucida - masa sticloasa, neagra cu nuante verzui, lucioasa in spartura
Aloe hepatica aspect mat, de culoare bruna
- concentrare prin atomizare pulbere fina
- extractie cu solventi direct din sucul de presare
Compozitie chimica

- hidroxiantracen-derivati (aloinele A si B, aloinosidele A si B),

-derivati cromonici (aloerezinele A, B, C), metil-esteri ai acidului p-cumaric,










Actiune si intrebuintari

10-20 mg, efecte tonic stomahice si colagoge
50-100 mg laxatie,
peste 250 mg purgativ drastic,
congestiv, emenagog, in doze mari ocitocic

- unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.
O OH OH
CH
2
OH
H
O
OH
HOH
2
C
HO
OH
aloina A
O OH OH
O
H
O
OH
OH
HOH
2
C
OH
O
OH
H
3
C
OH
HO
aloinozida A
Sennae folium/fructus
siminichie/foi de mama





-foliolele, respectiv fructele de la mai multe specii de Cassia, familia Caesalpiniaceae
Cassia angustifolia - Senna de Tinnevelly
Cassia senna L. (sin. Cassia acutifolia Del.) - Senna de Alexandria sau de Khartoum.

Compozitie chimica
3% diantronglicozide (senozidele A, A1, B-G),
cantitati reduse de antraglicozide (aloe-emodol, reol-8-glucozide)
10% mucilag, flavonoide (derivati de kemferol), glicozide naftalenice, fitosteroli,
glucide, rezine.

Farmacopeea Europeana ed. a II-a
- minim 2,5% hidroxiantracen-glicozide exprimate in senozida B.
O
R
1
OH O Glc
O
O
OH
R
H H
Glc
senozida A: R, R
1
= COOH, (+)
senozida B: R, R
1
= COOH, meso
senozida C: R = COOH, R
1
= CH
2
OH, (+)
senozida D: R = COOH, R
1
= CH
2
OH, meso

Actiune si intrebuintari

Sennae folium - unul dintre cele mai utilizate laxative de origine vegetala,

se administreaza in constipatia acuta,

in toate cazurile in care defecatia trebuie sa decurga cu un scaun moale: fisurianale,
hemoroizi, dupa interventii chirurgicale la nivel anal si rectal,

inainte si dups interventii chirurgicale in sfera abdominala

actiunea laxativa se instaleaza dupa 8-12 ore de la administrare.

SENNAX, PURSENIDE,