macr6fago

PI\t1N
Y ~ 5 G S O
6374-2 Uberos r=ernandez
Jose 6374-2 GR.
Jonathan Brostoff MA, DM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath
Reader in Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
David K. Male MA, PhD
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
London, UK
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS
Professor & Head of Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Gower Medical Publising London New York
J B Lippincott Philadelphia
J
J
I
I
l
I
.,
Distribuidoen USAy Canadapor:
JBLippincottCompany
East Washington Square
Philadelphia, PA 19105
USA
GowerMedical PUblishing
101 Fifth Avenue
NewYork, NY 10003
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Distribuidoen UK, Europay restodel mundopor:
GowerMedical Publishing
Middlesex House
34-42 Cleveland Street
London W1P5FB
UK
Distribuidoen Japanpor:
NankodoCompanyLtd
42-6 Hongo3-chome
Bunkyo-Ku
Tokyo 113
Japan
Projecteditor: MicheleCampbell
Design& Illustration: Anne-Marie Shine
Catherine Duffy
JaneBrown
Linework: MarionTasker
Production: Susan Bishop
Index: Anne MacCarthy
Publisher: FionaFoley
SV94028 P
ISBN84-86726-53-0
D.L.M. 9640-1994
Traducci6n: Dr. L6pezGarciaSilva
Atlasdediapositivas
Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa
clfnica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del
atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada
unode los cualesse presentaencuadernado, juntocon diapositivas
de 35 mm numeradas de cada ilustracion. Informacion adicional
puedeobtenerse de:
GowerMedicalPublishing
Middlesex House34-42, ClevelandStreet
London W1P5FB, UK
GowerMedical Publishing
101 Fifth Avenue, NewYork,
NY 10003, USA
Traducci6nsupervisadaporel Dr. G6mezdela Concha
JefeServicio Inmunologfa. Hospital ClfnicoUniversitarioSan Carlos. Madrid.
Primera Edici6nen Espanol 1994
Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff,
Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo ests. defendido de acuerdo con el Copyright,
Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede serreproducida, almacenada en
un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquierforma 0 por cualquier medio electronico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de
cualquierotra manera, sin permiso previodel editor.

PREFACIO
La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los
ultimos aFios ha aumentado nuestro conocimiento de los
procesos morbosos y nos ha brindado herramientas
apasionantes con las que investigar un numero siempre
creciente de procesosclfnicos. Esto haconducido, asu vez,
al desarrollode pruebas diagn6sticas mejorescon reactivos
refinados y tratamiento orientado especfficamente al
procesomorboso.
EI libro se divideen secciones: Introducci6n, Trasplante,
Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los
6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode-
ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas
inmunol6gicas. En el capftulo de introducci6n se ha
establecido el escenario con un repaso a los mecanismos
subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado
brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
GUIADEL USUARIO
uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado
las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada
enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas
clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n
tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico.
Finalmente, hay un capftulo sobre tecnicas que deberfa
ampliarlasperfiladasen los diversoscapftulosclfnicos.
Es de esperar que este libro Ilamara la atenci6n de los
estudiantes de medicina sobre la base cientlfica de la
inmunologfa clfnica, de los clinicos que desean tener un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de
su especialidad, y tambien de los cientfficos basicos y
aplicadosque deseansabersi la informaci6n procedente de
modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser
humano (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector
encontrarael libroagradable.
Las imagenesestandarquese utilizan constantementea10 largodel libroson lassiguientes:
mastocito celulaplasmatica macr6fago
leucocito
polimorfonuclear(PMN)
...::

f1echa amarilla- flechadiscontinua- flechaverde-

vahacialdalugara viabloqueada estimulalaumenta
linfocito(T/8)
flecharoja-
inhibe/mata
RECONOCIMIENTOS
La fuerza que ha acompaFiado este libro a todo 10 largo de
su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien
venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria
eficienciaytotal imperturbabilidad.
A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne-
Marie Shine su excelente trabajo en el diseFio e ilustraci6n
de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown.
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritosy
Charles Holmes produjoel excelente material fotografico.
Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores
yamigosque amablemente nos enviaron material ilustrado.
Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento
continuos.
iii
PROLOGO A LA EDICION EI\J ESPANOL
EI conocimiento del sistema inmunitario, de sus componentes y su funcionamiento, ha progresado
enormemente en los ultimos anos. Sin embargo, estos avances han quedado casi exclusivamente como
patrimonio de los investigadores basicos en inmunologia y biologia molecular, y son vistos por el medico clfnico
como algo de gran interes pero de poca utilidad inmediata.
Ivan Roitt, investigador de gran prestigio y magnifico docente, dedica ya desde hace muchos anos una buena
parte de su tiempo a poner los conocimientos inmunol6gicos del momenta al alcance de un publico mas
extenso (medicos, bi610gos, y estudiosos de esas disciplinas) mediante la redacci6n de libros de Inmunologia
que se caracterizan por un gran numero de esquemas, muy claros y didacticos, que facilitan enormemente su
comprensi6n.
Con este libro, editado con la ayuda de sus mas asiduos colaboradores (J. Brostoff y D. Male) y escrito ya con
la colaboraci6n de un buen numero de prestigiosos profesores del Reino Unido, Roitt pretende, y logra, dar un
paso mas y establecer la relaci6n entre el sistema inmunitario, con todo 10 que de el se conoce hoy, y la
patologia medica, para mostrarnos las importantes implicaciones que entre ellos se establecen.
Este libro viene a recordarnos que las enfermedades producidas por alteraciones del sistema inmunitario, 0 en
las que este tiene una participaci6n determinante, constituyen una parte muy importante de la patologia
humana: el sistema participa en la patogenia de un gran numero de procesos como causante del dana tisular
tanto por agresi6n directa contra los tejidos propios (autoinmunidad) como por danos causados sobre los
tejidos de forma colateral en una respuesta frente a antfgenos extranos (hipersensibilidad); tambien participa en
la lucha contra las enfermedades infecciosas, los tumores y los aloinjertos y aparecen enfermedades cuando la
respuesta inmune es deficiente (inmunodeficiencias). Todas estas facetas de la relaci6n entre sistema
inmunitario y enfermedad son expuestas en el libro, fundamentalmente considerandolas 6rgano por 6rgano
(secci6n IV: capftulos 7 al 16): perc tambien en secciones dedicadas monograticamente al trasplante de
6rganos (secci6n II: 2 capftulos), a la autoinmunidad (secci6n III: 3 capftulos), a los procesos por
hipersensibilidad (secci6n V: 3 capftulos), a las neoplasias (secci6n VI: 2 capftulos), y a inmunodeficiencias e
infecciones (secci6n VII: 4 capftulos). Finalmente la importancia practica de la inmunologia en medicina se
describe especificamente en la secci6n VIII (4 capftulos) al hablar de tratamientos inmunol6gicos y en la
secci6n IX (un capitulo) al describir las pruebas diagn6sticas de laboratorio.
Ademas, en este libro, como en todos los escritos y/o editados por Ivan Roitt, destaca vivamente la iconografia,
aqui constituida al 50% por magnificas imagenes de los procesos morbosos y por esquemas de los
mecanismos inmunol6gicos implicados en ellos.
Este libro tiene, por tanto, el valor fundamental de promover el acercamiento entre el medico clfnico y el
investigador basi co en inmunologfa; y de hacerlo de forma sencilla y atractiva. Con esta "Inmunologia Clfnica",
ambos podran comprender la necesidad de su relaci6n con el otro y con los conocimientos que maneja. Y la
posiblidad de este acercamiento que nos ofrece el libro no debe ser desaprovechada pues la interacci6n entre
el conocimiento actual de los mecanismos inmunol6gicos y la clinica va a constituirse en un paso fundamental
para la ciencia medica, posibilitando importantes progresos en el diagn6stico y fundamentalmente en la
prevenci6n y el tratamiento de una parte considerable de la patologfa.
Dr. E. G6mez de la Concha
v
INDICE
SECCION III PROCESOS REUMATOLOGICOS
Prefacio iii
Colaboradores iv
4 PRINCIPIOSDE AUTOINMUNIDAD
ProfesorI. M. Roitt
Tolerancia propia 4.1
SECCION IINTRODUCCION
Conceptode enfermedad autoinmune 4.2
1INTRODUCCION
Loseditores
Inmunidad: innatayadaptativa
Funcionesdelsistemainmunol6gicoadaptativo
Funcionesdelosanticuerpos
FuncionesdelascelulasT
Funciones de los neutr6filos, eosin6filosy
macr6fagos
Funciones del sistemadel complemento
Introducci6n a la inmunopatologia
Hipersensibilidad
Tipo I
TipoII
Tipo III
Tipo IV
Espectrodela enfermedad autoinmune 4.3
Etiologfa 4.4
Lasenfermedades autoinmunesson
multifactoriales 4.6
1.1
Pruebas dequelaautoinmunidad puede
1.1
producirenfermedad 4.7
1.1 Pruebasderivadasdelaautoinmunidad
1.2
experimental 4.7
Pruebas derivadasdelaenfermedadhumana 4.9
1.3
Aspectos diagn6sticosypron6sticos 4.10
1.4
1.4 5ARTRITISREUMATOIDE YOTRASENFERMEDADES
1.5 ARTICULARES
1.5 Dr. P. Venables
1.5 Artritis reumatoide 5.1
1.6 Caracterfsticasc1inicas ypatol6gicas 5.1
1.7 Etiologia de laAR 5.3
Patologiaeinmunohistopatologiade la
articulaci6n 5.6
SECCIONII TRASPLANTE Inmunopatologiadelascelulasenlasangre 5.9
Autoanticuerpos einmunocomplejosen laAR 5.10
2HLAY ENFERMEDAD
Dr.T. Lundyel exProfesorH. Festenstein
Antfgenos leucocitarioshumanos(HLA)
MoleculasHLA
Locusdel HLA
Tecnicas detipificaci6n del DNA
Haplotipos
HLAyenfermedad
Consideracionesestadisticas
Influenciadelas moleculasHLAen la enfermedad
3TRASPLANTE
ProfesorJ.R. Batchelor
Trasplante renal
Similitud geneticaentre donanteyreceptor
Regimen inmunosupresor
Estadoinmunitariodel receptor
Estadoinmunitariodel receptortras
el trasplante
Trasplanlecardiaco
CompatibilidadHLAantesdeltrasplante
Trasplantehepatica
Inmunogenicidaddel hfgado
Compatibilidad HLAantesdel trasplante
Trasplantedec6rnea
Expresi6n de moleculasHLA
Rechazo
Compatibilidad HLA
Pruebacruzada
Inmunosupresi6n
Trasplantedemedula6sea
Compatibilidadparaeltrasplantede medula6sea
Resultados deltrasplante de medula6sea
Diagn6sticodeAR 5.11
Tratamientofarmacol6gico 5.12
Artritiscr6nicajuvenil 5.12
2.1 AR juvenil 5.12
2.1 ACJ pauciarticularypoliarticular 5.12
2.3 ACJ sistemica 5.12
2.6 Espondiloartropatfasseronegativas 5.13
2.8 Espondilitisanquilosante 5.13
2.8 Artritis reactiva 5.14
2.8 Artritisyenfermedadinflamatoriadel intestino 5.15
2.10 Artrilispsoriasica 5.15
6LES YOTROSTRASTORNOSDELTEJIDOCONECTIVO
Dr. M. Snaith
Lupuseritematososistemico 6.1
3.1 Caracterfsticasc1fnicas 6.1
3.1 Respuestas inmunol6gicas 6.2
3.3 Tratamiento 6.8
3.4 Monitorizaci6n 6.8
Pron6stico 6.9
3.6 Esclerodermia 6.9
3.7 CaracteriSlicasclinicas 6.10
3.7 Caracteristicasanatomopalol6gicas 6.10
3.8 Respuestas inmunol6gicas 6.10
3.8 Analogosde laesclerodermia 6.11
3.9 Inmunogenetica 6.11
3.9 Diagn6stico deesclerodermia 6.12
3.9 Pron6stico 6.12
3.9 Tratamiento 6.12
3.9 SindromedeSjogren 6.12
3.9 Definiciones 6.12
3.9 Sindromede Sjogrenprimario 6.12
3.10 Respuestasinmunol6gicas 6.13
3.10 Patologia 6.14
3.13 Variantes 6.14
vii
ProfesorJ. Newsom-Davis
SECCION IV ENFERMEDADES CON BASE EN LOS
Trastornos neurologicosautoinmunes 9.10
Miasteniagrave(MG) 9.10
ORGANOS
SindromemiastenicodeEaton-Lambert 9.14 I
7 ENFERMEDADES ENDOCRINAS
10ENFERMEDADESGASTROINTESTINALESYHEPATICAS
Dr. R. Mirakian
Dr. D. P. Jewel
\
Enfermedad autoinmuneorganoespecificay
Enfermedadesgastrointestinales 10.1
no organoespecifica 7.1
Gastritis 10.2
Espectrodelaenfermedadorganoespecifica 7.1 I
Enfermedad celiaca 10.4
Sfndromespoliglandulares 7.2
Otrasenteropatiasdeintestinodel gada
Mecanismosdelesionorganica 7.3
sensiblesalosalimentos 10.6
Mecanismoscitotoxicos 7.3
Colitis ulcerosayenfermedaddeCrohn 10.6
Autoanlicuerposestimulantes 7.4
Enfermedadeshepaticas 10.9
Autoanticuerposbloqueantes 7.4
HepatitisB 10.9
Inmunidad mediadaparcelulas (IMC) 7.5
10.12 Hepatitiscronicaactiva
Enfermedadescan base en los organos 7.6
Cirrosis biliarprimaria 10.13
Tiroides 7.6
Estomago 7.8
11 ENFERMEDADESCARDIOVASCULARES
Pancreas: Diabetesmellitus 7.8
ProfesorW. A. Littlery Dr. P. J. Lowry
Suprarrenal 7.11
Introduccion 11.1
Gonadasyplacenta 7.12
Enfermedad cardiaca reumatica 11.1
Hipofisis 7.12
Endocarditisbacteriana 11.4
Paratiroides 7.13
Sindromeposcardiotomia 11.6
Piel 7.13 Miocardiopatia 11.6
HLAYenfermedad autoinmune 7.13 Miocardiopatiacongestiva 11.6
Expresi6n inadecuadadel HLAen laautoinmunidad 7.14 Miocardiopatiahipertr6fica 11.8
Miocardiopatiarestrictiva 11.8
8ENFERMEDADESRENALES
Aterosclerosis 11.9
Dr. P. Sweny
Enfermedadesinmunologicas 11.10
Clasificaci6ndelasenfermedadesrenales 8.1
Enfermedadesdel tejidocojuntivo 11.10
Susceptibilidad renal ala lesion mediada
Vasculitissistemicas 11.11
parmecanismosinmunitarios 8.1
Enfermedad deChagas 11.12
Glomerulonefritis 8.2
Faseaguda 11.12
Modelosani males 8.2
Fase latente 11.13
Mediadoresde la inflamacion 8.6
Fasecronica 11.13
Inmunidad mediadaparcelulas yGN 8.7
11.13 Fibrosis retroperitoneal
GN humana 8.7
GN mediadaparanticuerposanti-MBG 8.12
12ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
Vasculitismultisistemicas 8.14
Dr. A. Greening
Nefritistubulointersticial alergicaaguda 8.15
Introduccion 12.1
Nefritistubulointersticialasociadaa
Lesion pulmonar 12.1
inmunocomplejos 8.16
Enfisema 12.2
Nefritistubulointersticial asociadaa Sfndromede distresrespiratoriodel
anti cuerposanti-MBtubular 8.16 adulto (SORA) 12.2
Enfermedad pardepositodenso(GNCM de tipo II) 816 Infeccionesdevias respiratorias 12.3
Amiloidosis 8.17 Rinosinusitis infecciosa 12.3
Bronquitiscronica 12.4
9ENFERMEDADESNEUROLOGICAS
Bronquiectasia 12.5
Dr. D. Male
Neumonia 12.6
Introduccion 9,1
Asmabronquial 12.7
Interacci6n entre el SNCyel sistemainmunitario 9.1
Procesosfibrosantes intersticiales 12.7
ProfesorA. Compston
Alveolitisalergicaextrfnseca 12.9
Esclerosismultiple 9.2
Aspergilosis broncopulmonaralergica 12.10
Inmunogenetica 9.4
Procesospulmonaresgranulomatosos 12.11
Etiologia 9.4
Trastornosmediadosparinmunocomplejosy
Investigaciondela EM 9.6
procesos relacionados 12.14
Tratamiento 9.7
Vasculitispulmonar 12.14
Dr.G. K. Scadding
Trastornosdel tejidoconjuntivo 12.15
Trastornos neurologicospostinfecciosos 9.7
Eosinofiliapulmonar 12.15
Tratamiento 9.8 Patogenesis 12.16
Dr. J. Winer
SfndromedeGuillain-Barre(SGB) 9.8 13ENFERMEDADESOFTALMOLOGICAS
Dr.G. K. Scadding ProfesorD. L. Eastyy Dr. G. Fahy
Srndromede Reye 9.8 Introduccion 13.1
Encefalomielitissubagudaycronica 9.9 Proteccion delojo 13.1
Panencefalitis esclerosantesubaguda 9.9 Factoresfisicos 13.1
viii
Encefalitiscronicaporagentesnoconvencionales 9.9 Caracteristicasinmunologicas: segmentoanterior 13.2
Caracteristicasinmunol6gicas:c6rnea
Manifestacionesde la enfermedad ocular
Procesosalergicos
Enfermedadocularprimaveral
Alergiaacolirios
Alergias relacionadascon lentesdecontacto
Enfermedadinmunitariaocularaislada
Enfermedadessistemicascon manifestaciones
oculares
Procesos reumatol6gicos
Enfermedades del tejidoconjuntivo
Procesos mucocutaneos
Procesosgastrointestinales
Procesosorbitarios
Inmunodeficiencias
14ENFERMEDADES DE LAPIEL
ProfesorR. StC. Bametsony Dr. D. Gawkrodger
Introducci6n
Enfermedadescausadas porhipersensibilidad
de tipo I
Urticaria
Otrascausasde urticaria
Enfermedadescausadas porhipersensibilidad
de tipo II
Penfigo
Penfigoide
Enfermedadescausadas parhipersensibilidad
de tipo III
Vasculitisalergica (vasculitisleucocitoclastica)
Vasculitisurticariana
Eritemanodose
Eritemanodoseleproso
Poliarteritisnodosa
Eritemamultiforme
Dermatitisherpetiforme(DH)
Enfermedadescausadas porhipersensibilidad
detipo IV
Dermatitisalergicasdecontacto
Eccemaatopico
Reaccion leprosalimitrofe
Inmunodeficiencias
Lepralepromatosa(en los tropicos)
Leishmaniasiscutaneadifusa
(en Etiopiay Sudamerica)
Candidiasismucocutaneacronica
Inmunodeficienciaen el eccemaatopico
Infeccionesgeneralizadasporherpesz6ster
Inmunodeficienciay virus del papiloma(verruga)
Sfndromede inmunodeficienciaadquirida
Enfermedadesdel tejidoconjuntivo
Lupus eritematoso (LE)
13.2
13.3
13.5
13.5
13.6
13.6
13.7
13.8
13.9
13.9
13.10
13.11
13.11
13.12
14.1
14.1
14.1
14.2
14.3
14.4
14.4
14.5
14.6
14.6
14.6
14.7
14.7
14.7
14.8
14.9
14.9
14.11
14.12
14.13
14.13
14.13
14.13
14.14
14.15
14.15
14.15
14.15
14.15
Esclerodermia 14.15
Neoplasias 14.16
Carcinomadecelulas basales 14.16
Carcinomadecelulas escamosas 14.16
Melanomamaligno 14.16
Linfomascutaneos 14.17
SarcomadeKaposi 14.17
15ENFERMEDADESBUCALES
ProfesorS. Challacombe
Introducci6n 15.1
EI sistemainmunitariosecretor 15.1
Estimulaci6ndelsistemainmunitariosecretor 15.2
Enfermedadesbucalesespecificas 15.4
Cariesdental 15.4
Enfermedadesperiodontales 15.6
Ulcerasaftosas 15.8
Sindromede Behi(et 15.9
Manifestacionesbucalesde lasenfermedades
inmunol6gicassistemicas 15.10
Enfermedadesgastrointestinales 15.10
Enfermedadesdermatologicas 15.11
Enfermedadesdeltejidoconjuntivo 15.12
Infeccionespor Candida 15.13
161NMUNOHEMATOLOGIA
ProfesorA. H. Waters
Mecanismosde destruccion inmunitariade las
celulassanguineas 16.1
Hemolisisintravascular 16.1
Clasificacion delosanticuerposfrente a
celulassanguineas 16.3
Transfusi6n sanguinea 16.3
Sistemasde gruposanguineo 16.3
Demostraci6n de anticuerposeritrocitarios 16.4
Antigenosdeleucocitosy plaquetas 16.6
Consecuenciasinmunologicasdelatransfusion
sanguinea 16.7
Aloinmunizacion 16.7
Incompatibilidad 16.7
Citopenias neonatalesaloinmunitarias 16.11
Enfermedad hemoliticadel recien nacido (EHRN) 16.12
Trombocitopeniay neutropenia neonatales
aloinmunes 16.13
Citopeniasautoinmunitarias 16.13
Anemiahemolfticaautoinmune (AHAI) 16.13
Trombocitopeniaautoinmune 16.15
Neutropeniaautoinmune 16.16
Supresion autoinmunitariadecelulas progenitoras 16.17
Etiologiade la produccion de autoanticuerpos 16.17
Citopeniasinmunitariasinducidasporfarmacos 16.17
Mecanismosde destruccioncelular 16.17
ix
__.,NTRODUCC,ON
1
Introducci6n a las
respuestas inmunitarias
INMUNIDAD: INNATA YADAPTATIVA
Todos estamos expuestos a una ampl ia variedad de agentes
microbianos infecciosos del entmno que incluyen virus, bac-
terias, hongos y parasitos, que pueden producir un dano pato-
16gico si se multiplican de forma incontrolada. La mayoria de
las infecciones en los individuos narmales son de duraci6n
limitada y dejan pocas secuelas debido a que la respuesta
inmunol6gica narmal combate la infecci6n.
Las dos divisiones funcionales del sistema inmunol6gico,
los sistemas innato y adaptativo, actuan conjuntamente, far-
mando el sistema innato la primera Ifnea de defensa. Si estas
defensas son superadas, el sistema adaptativo se activa y pro-
duce una respuesta especffica a cada agente infeccioso que,
par 10 general, elimina la infecci6n. EI sistema inmunol6gico
"recuerda" entonces la infecci6n, 10 que puede conducir a
una inmunidad prolongada en el tiempo, como ocurre con el
sarampi6n y la difteria. Asf, los dos rasgos claves de la res-
puesta adaptativa son la especificidad y la memoria. Ambos
sistemas, innato y adaptativo, consisten en una diversidad de
celulas y factares solubles distribuidos a 10 largo del cuerpo.
Tanto celulas como factores solubles pueden actuar en las
respuestas innatas y en las adaptativas.
FUNGIONES DEL SISTEIVIA INMUNOLOGICO ADAPTATIVO
La funci6n del sistema inmunol6gico adaptativo es reconocer
antfgenos de microarganismos pat6genos y organizar una res-
puesta inmunitaria adecuada para eliminar la Fuente de antf-
geno. Los pat6genos aparecen de muchas formas diferentes y
con gran variedad de ciclos vitales distintos, pero el sistema
inmunol6gico debe sel" capaz de responder a todos estos
desaffos. Hablando en sentido amplio, hay dos tipos principa-
les de respuesta inmunol6gica: las dirigidas contra pat6genos
intracelulares, tales como celulas infectadas por virus,
y las dirigidas contra microorganismos extracelulares.
L6gicamente, los pat6genos que infectan a las celulas deben
pasar entre las mismas y en la sangre 0 en los fluidos tisula-
res, empleando parte de su cicio vital en el ambiente extrace-
lular. EI sistema inmunol6gico ha desarrollado dos formas de
reconocimiento de antfgenos: los anti cuerpos producidos par
_
los linfocitos B reconocen los antfgenos extracelulares, mien-
tl"as que los linfocitos T reconocen los antfgenos intracelulares
presentados en la superficie de las celulas del cuerpo.
Otra distinci6n importante entre las dos armas del sistema
inmunol6gico es que los anticuerpos reconocen, por 10 gene-
ral, antfgenos intactos, mientl'as que las celulas T 5610 pueden
I"econocer fragmentos antigenicos que res sean presentados
en asociaci6n con moleculas codificadas por el complejo
principal de histocompatibilidad (moleculas MHC). Esta divi-
si6n se carresponde aproximadamente con la antigua idea de
inmunidad humoral y mediada par celulas. Las respuestas
inmunitarias mas eficaces implican a las respuestas mediadas
par las celulas B y T. Por ejemplo, las celulas T son necesa-
rias para destruir celulas del huesped infectadas con el virus
de la gripe, pero el anticuerpo es esencial para prevenir la
diseminaci6n del virus a traves de la sangre y la reinfecci6n
del individuo.
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos son moleculas bifuncionales. Una parte, la
porci6n Fab, es la responsable de la uni6n especffica a un
antfgeno concreto, mientras que la parci6n Fc es capaz de
interactuar con diferentes celulas del sistema inmunol6gico 0
del sistema del complemento. Los anticuerpos reconocen
antfgenos intactos, que pueden hallarse disueltos y libres, (por
ejemplo la toxina difterica), asociados a microorganismos
(par ejemplo, antfgenos de superficie bacteria nos), 0 que pue-
den ser moleculas que se expresan intactas en la superficie de
celulas infectadas (pOI" ejemplo, la hemaglutinina de la
influenza). En algunos casos, la uni6n del anticuerpo a deter-
minados antfgenos puede ser una parte importante de la
defensa inmunol6gica. Ejemplos son la neutralizaci6n media-
da por anticuerpos de algunas toxinas 0 la reducci6n de la
infectividad vfrica producida por anti cuerpos ligados a antfge-
nos viricos de superficie implicados en la uni6n a celulas del
huesped.
Con mayor frecuencia, sin embargo, los anticuerpos
med ian sus efectos protectores actuando como adaptadores
que enlazan los antfgenos a los receptores Fc de las celulas
del anfitri6n. Los fagocitos mononucleares y los neutr6filos
expresan receptores Fc (FcR), 10 que res permite fagocitar
inmunocomplejos antigeno-anticuerpo para su destrucci6n
intracelular. Los anticuerpos tambien pueden sensibilizar
celulas 0 grandes parasitos para que sean atacados por celu-
las citot6xicas, por medio de la expresi6n de receptores Fe.
Esto se llama citotoxicidad mediada por celulas dependiente
de anticuerpos (ADCC). Los eosin6filos y los linfocitos granu-
lares grandes (LGL) pueden atacar a sus dianas mediante este
mecanismo.
Por ultimo, un papel impartante del anticuerpo es el con-
trol del desarrollo de la reacci6n inflamatoria. Los anticuerpos
IgE, unidos a bas6filos y mastocitos por medio de sus recepto-
res Fc, sensibilizan estas celulas de forma que, cuando
encuentran al antfgeno especffico, estas se disparan para libe-
rar sus mediadores inflamatorios. Tambien, al formar inmuno-
complejos, el anticuerpo activa al sistema del complemento,
que genera una serie de mediadores proinflamatorios. Estas
funciones se esbozan en la Fig. 1.1. 1.1
1 Introducci6n
Fig. 1.1 Lasdiferentesformas en
Papel delanticuerpo
lasque puede actuarun
anticuerpo.
fagocito
,
(' C'): mononuclear/
\.../ ....( neutrofilo

fagocitosis
formaci6n de
inmunocomplejos/
neutralizacion
opsonizacion
activacion del
directa
complemento
lisis
celular
celula
sensibilizacion
plasmatica
sensibilizacion
de celulasdiana
-'
citotoxicidad
mediada
mastocito/
.
.
porcelulas
basofilo
ft ft
dependiente
. c
de anticuerpos
.; -.. celula K
0
control de
la respuestainflamatoria
FUNCIONES DE LAS CELULAS T pueden liberar citoquinas (mediadores solubles de la inmuni-
dad) para activar el macrofago a fin de quedestruya patoge-
Las celulas T reconocen los antfgenos que se originan en
nos intracelulares. Si la celula T reconoce antfgeno-MHC en
otrascelulas. Haydos tipos principalesdecelulasT. Las celu-
una celula B, podran liberar citoquinas que activan la divi-
las T CD8+ reconocen fragmentos antigenicos asociados con
sioll y diferenciacion de la celula B. Las celulas T, por tanto,
moleculas del MHC de clase I, mientras que las celulas T
ayudan a las B a producir anticuerpos. Las celulas T CD4+,
CD4+ reconocen los antfgenos asociados con moleculas del
que reconocen alltfgello-MHC sobre otras celulas del cuerpo,
MHC de c1ase II. Estas dos subpoblaciones de celulas T tie-
puedell tambiell illteracciollal' con elias y activarlas por
nen, en esencia, funciones distintas.
medio de la liberacion de citoquillas. Asf pues, la funcion de
La funcion principal de las celulas T CD8+es reconocer y
las celulas T CD4+es el colltrol ydesarrollode las respuestas
destruir celulas infectadas por virus. Durante el ensamblaje
inmullitarias.
intracelular de los virus, los polipeptidos vfricos se asocian
Habra quedado claro segull la descripcion anterior, que
con moleculasdel MHCde c1ase I. Estos complejos antfgeno-
las moleculas del MHC de c1ase I y II SOil esenciales para la
MHC se transportan a la superficie celular para su reconoci-
presentacion del antfgeno a las celulas T. Mas aun, las mole-
miento por las celulas T CD8+, 10 que es seguido de la
cu/as del MHC tienen una gran variedad estructural entre
destruccion mediada por celulas T de la celula diana infecta-
individuos, habiendo moleculas del MHC mas 0 menos efi-
da.
cientes para la presentacioll de cada alltfgello. Por este moti-
Las celulas T CD4+ tienen diversas funciones en el con-
vo, el haplotipo del MHC de Ull individuo determina la
trol de las respuestas inmullitarias, pero tambien reconocell
calidad y cantidad de la respuesta illmullitariaquepuedeela-
fragmelltos alltigenicos asociados con moleculas del MHC.
borar frente aun antigenodeterminado. Ell consecuencia, un
EI antfgello, quees elldocitadoporun grupodecelulas lIama-
haplotipo del MHC determina, ell parte, la susceptibilidad a
das celulas presentadoras deantfgello (APC), puedeasociarse
con moleculasdel MHCc1ase II yser expresadoell la superfi-
la enfermedad en cualquier proceso donde se hallen involu-
ciede la APC para su recollocimielltoporlas celulasTCD4+.
cradas las respuestas inmunitarias. Las funciones de las celu-
1.2
Si estas celulas recollocen antfgello-MHC ell un macrofago,
las Tse resumen en la Fig. 1.2.
Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo 1
FuncionesdelascelulasT
destrucci6n

antlgeno ,- _'
/r'
Tc
.. -.J
/ . '-./".J
./receptorMHCdg _
dela celula T c1ase I
COB
activaci6n
_ %acro/ago
1'-- __
\J '\.) - -
. -.-
- -,'
MHC de
CD4 clase II
cooperaci6n
'r-'
, B J
'--..-/
Fig.1.2Lasdiversas funcionesdelascelulasT, incluyendola
destrueci6n de eelulasdianaatravesdel MHCde c1ase I,
aetivaci6n deAPC (macr6/agos) yla cooperaei6n para la
produccion de antieuerpos porlascelulas Batraves del MHCde
elase II.
FUNCIONES DE LOS NEUTROFILOS,
EOSINOFILOS YMACROFAGOS
La funcion primaria de este grupode celulas es fa destruccion
de antigenos y patogenos. Los neutr6filos (PMN) y 105 macro-
fagos pueden fagocitar antigenos para su destruccion intrace-
lular en sus fagolisosomas. La destruccion de pat6genos tras
su endocitosis se "eva a cabo mediante metabolitos del oxi-
genoysus derivados, tales comoel hipohalito, queson secre-
tados dentro de 105 fagolisosomas juntocon otros inhibidores
del metabolismo bacteriano. Las enzimas promueven la
degradacion de inmunocomplejos, microorganismos y otros
antigenos previamente fagocitados. En contraste con los
macrofagos y 105 neutr6filos, 105 eosinofilos son solo debil-
mente fagociticos, pero son importantes en el dana a patoge-
nos grandes (tales como algunos nematodos intestinales)
mediante la liberacion de sus contenidos granulares al exte-
rior.
Funcionesdeneutr6filos,eosin6fi1osy macr6fagos
/agocitosis
deslrueei6n
PMN
intraeelular
exocitosisy
dana
extraeelular;--.
. .... ."0 r
l:t '
lOa lo l
eosinofilo

.0.::..-o.'.-L.--z!l...

reeonocimiento ('
I)
/agocitosiS
destrucciondel antigeno
+/0proeesamienlo
, presentaci6n
0/.-, del antigeno
macr6/ago ; C) - .

MHCdec1ase "
Fig. 1.3Neulro/ilosymaer6fagospueden /agoeitarydestruir
antigenosen su interior, pero lapresentaei6n del antigenose Ileva
acabo s610 pormacr6/agosyotrascelulas de estaestirpe.
Lacitotoxicidad del eosino/iloes guiada por la interaecion entre el
receptor Fe yel anticuerpo, realizandose extraeelularmente.
En todos estos casos, las celulas pueden reconocer 105
antigenos diana por mediode anticuerpos unidosasus recep-
tores Fe 0 mediante moleculas del complemento unidas a
receptores para el C3 activado. Los macrofagos yotros fagoci-
los mononucleares son celulas de larga vida y pueden tam-
bien actuarcomoAPe, recogiendoel antigenoen la periferia,
recirculando a105 tejidos linfoides secundarios y presentando
fragmentos antigenicos, asociados con moleculas del MHC
de clase II, a las celulas T CD4+. Pueden ser tambien impOl'-
tantes en la presentacion del antigeno alii donde ocurren las
respuestas inmunitarias, donde las CPA especializadas, tales
como las celulas dendriticas, son menos abundantes. Los
macrofagos liberan tambien varias citoquinas, algunas de las
cuales estan implicadas en la activacion celular mientras que
otras median el danacitotoxicoacelulasdiana (Fig. 1.3). 1.3

---
1Introduccion
Accionesdel complemento
liberacionde mediadores
dela inflamacion
activacion
:; .:. ::
,-" ..
- ...
('
linfocitos mastocitos/bas6filos
granularesgrandes,
C3b
fagocitos
C3aC5a
complemento'
C3b
C3b, C4b, C3bi
transportede
opsonizacion
inmunocomplejos
, ,
-'...
..
celulas fagociticas
FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
EI complemento es uno de los principales mediadores de las
reacciones inflamatorias que puede ser activado por medio
de anticuerpos en inmunocomplejos (via clasica de activa-
ci6n), 0 a traves de una via alternativa que se activa en pre-
sencia de ciertas superficies microbianas, Por tanto, es un
mediador de la inmunidad tanto innata como adaptativa,
La reacci6n central de la cascada del complementoes la divi-
si6n del C3 para formar C3a y C3b. Esta puede iniciarse
mediante las vias cJ.3sica yalternativa y es el puntodepartida
de la via litica.
En la Fig. 1.4se ilustran funciones importantesdel sistema
del complemento. EI C3b del complemento, depositado de
forma covalente sobre particulas, puede opsonizarlas para la
fagocitosis por macr6fagos y neutr6filos. La uni6n de C3b v
C3b inactivado (C3bi) a los receptores de los linfocitos granu'-
lares grandes (LGL) inicia la activaci6n celular, en particular
cuando hay un entrecruzamiento con los receptores Fe. Esto
se manifiesta como una actividad citot6xica microbicida
aumentada acompanada de un estallido respiratorio, de la
expresi6n de nuevos receptores de superficie y de la secre-
ci6n aumentadade enzimas lisos6micas. Los eritrocitos (en el
hombre) tambien pueden incorporar inmunocomplejos por
mediode la union aC3b y trasportarlos al higadoy bazopara
su transferencia a celulas fagociticas y para su posterior des-
trucci6n.
Los fragmentos pequenos C3a y C5a, liberados durante la
activacion del complemento, se Ilaman anafilotoxinas. Son
importantes mediadores de la inflamaci6n. Ambos pueden
1.4
producir la degranulacion de mastocitos con liberaci6n de
Fig. 1.4 Ademas de la actividad
citot6xica, el complemento produce
la degranulaci6n de mastocitosy
bas6filos. Tambien es eficazen la
quimiotaxis
opsonizaci6ndemicroorganismosy
.. ..
o 0 el transportedeinmunocomplejos.
. .

00
' ....,
neutr6filos,
macr6fagos
C5a
lisiscelular
C5b-9
histamina, factor activador de plaquetas y muchos otros
mediadores que producen contracci6n del musculo liso en
las paredes vasculares y aumento de permeabilidad en los
pequenos vasos. Ademas, C5a es quimiotactico para los fago-
citos mononucleares y los neutl-6filos, y mediante su acci6n
sobre los neutr6filos aumenta la permeabiIidad capilar.
Los componentes de la via litica (C5b-C9) son capaces de
formar complejos de ataque a los poros de la membrana
(MAC) en las membranas plasmaticas. Esto es importante para
la producci6n de dano a algunas bacterias que tienen mem-
brana externa, tales como Neisseria. Sin embargo, este hecho
tambien es importante en inmunopatologia ya que los MAC
pueden destruir eritrocitos incompatibles 0 tejido celular del
anfitri6n en enferrnedades autoinmunes, como p. ej. miaste-
nia gravis, donde se encuentra C9 en las placas motoras
danadas.
INTRODUCCION ALA INMUNOPATOLOGIA
Si se considera que la esencia de una respuesta inmunitaria es
el reconocimiento y eliminaci6n del antrgeno, esta claro
entonces que esto puede fracasar de tres maneras, que for-
man la base de todos los procesos inmunopatol6gicos. Estas
areas son:
fallo en el reconocimiento adecuado conduciendo a la
autoinmunidad;
fracaso en la producci6n de una respuesta inmunitaria ade-
cuada, apareciendo una inmunodeficiencia;
respuesta inmunitaria demasiado activa, que produce mas
danodel que previene.
Hipersensibilidad 1
Fig 1.5 Respuesta anafilactica al veneno de abeja. Esta paciente
(cuidadora de abejas) fue picada en la cara por una abeja y la
reaccion de hipersensibilidad inmediata aparecio en unos minutos.
Posteriormente se hiposensibilizo mediante picaduras repetidas y
en la actualidad no muestra respuesta al ser picada.
La base fundamental de la respuesta inmunitaria adaptativa es
la capacidad para distinguir moleculas propias de los antige-
nos no propios y organizar una respuesta inmunitaria adecua-
da a los antfgenos. Los linfocitos son generados de forma que,
inicialmente, pueden reconocer todo el repertorio completo
de molecu las, si bien los clonos que reconocen 10 propio se
vuelven anergicos durante el desarrollo. De hecho, los clonos
autorreactivos suelen estar presentes en todos los individuos,
aunque estan habitual mente limitados en su capacidad para
reconocer una pequena proporci6n de moleculas propias.
Mas aun, las reacciones autoinmunes ocurren en la mayoria
de los individuos en algunas ocasiones, por ejemplo, tras
ciertas infecciones. Sin embargo, las reacciones autoinmunes
progresan a enfermedad autoinmune s610 en una minoria de
casos. Esto significa que la autoinmunidad esta control ada
tanto en el estadio de desarrollo linfocitario como durante la
continua actividad del sistema inmunol6gico. Las bases de la
tolerancia a 10 propio, la autoinmunidad y la enfermedad
autoinmune seran consideradas en el capitulo 4.
Las inmunodeficiencias pueden ser producidas por un
fallo en diversos elementos diferentes del sistema inmunol6gi-
co, pero son debidas, fundamental mente, a defectos geneti-
cos 0 a disfunciones adquiridas. Ejemplos de los primeros son
la inmunodeficiencia combinada grave y el sindrome de Di
George, mientras que las anemias aplasicas inducidas por
farmacos y el SIDA son ejemplos de las ultimas. Todas estas
deficiencias suelen manifestarse en forma de una susceptibili-
dad aumentada a la infecci6n, aunque los pat6genos concre-
tos impl icados dependan del elemento del sistema
inmunol6gico que falla. Hay una redundancia sorpren-
dente en el sistema inmunol6gico en el sentido de que una
deficiencia en un brazo del sistema puede compensarse par-
cialmente mediante otros mecanismos inmunitarios de defen-
sa. Sin embargo, cualquier motivo que comprometa tanto la
capacidad de los linfocitos para reconocer y reaccionar con
el antigeno, como la aptitud de los fagocitos para eliminal' a
los antigenos, suele ser preocupante. Las inmunodeficiencias
seran tratadas mas adelante en los capftulos 23 y 24.
Fig 1.6 Deposito renal de inmunoglobulina: comparacion entre
hipersensibilidad de tipo II y de tipo III. Izquierda: se observa un
patron renal 'granular' en el LES debido a la formacion de
inmunocomplejos, probablemente formados in situ en el glomerulo.
Derecha: los anticuerpos antimembrana basal (como en el
sindrome de Goodpasture) forman una capa uniforme sobre la
membrana basal.
HIPERSENSIBILIDAD
EI terminG hipersensibilidad se emplea cuando una respuesta
adaptativa ocurre de forma exagerada 0 inadecuada produ-
ciendo un dallo tisular. Esta respuesta no es general, pero es
caracteristica de un individuo y s610 se manifiesta tras el
segundo 0 subsecuentes contactos con un antigeno concreto
(alergeno). La clasificaci6n original de Coombs y Gell dividia
la hipersensibilidad en cuatro tipos (Tipos I, II, III Y IV), pero
desde el punto de vista clinico no sue len ser diferentes y no
ocurren necesariamente aislados unos de otros. Los tres pri-
meros tipos estan mediados por anticuerpos y el cuarto esta
mediado por celulas T y macr6fagos.
TIPO I
La esencia del tipo I de hipersensibilidad es la inmediatez de
la reacci6n debida a la interacci6n de un antigeno (alergeno)
con mastocitos y bas6filos sensibilizados con IgE especifica.
Siguiendo a esta activaci6n de las celulas, hay una degranula-
ci6n y una liberaci6n de mediadores farmacol6gicos de la
inflamaci6n que conduce a los efectos clinicos de la alergia.
Estos efectos clinicos pueden demostrarse en la piel 0 en
6rganos diana tales como nariz y pulm6n. La fiebre del heno
y el asma extrinseco son los trastornos at6picos mas comu-
nes. Las reacciones anafilacticas al veneno (Fig. 1.5) pueden
ser muy graves y son ejemplos bien definidos del tipo I de
hipersensibil idad.
La activaci6n, por un alergeno, de mastocitos sensibiliza-
dos con IgE, conduce ala inmediata liberaci6n de histamina,
que produce una papula con reacci6n eritematosa de la piel
que Ilega al maximo a los 15 minutos y se resuelve aproxima-
damente en una hora salvo que sobrevenga una respuesta de
fase tardfa.
TIPO II
Los tipos II y III de hipersensibilidad son producidos por anti-
cuerpos IgG e IgM. La diferencia principal es que el antigeno
diana en el tipo II es pal1e de la superficie de una celula 0
1.5
1 Introducci6n
Mecanismoscitot6xicoseneltipoII dehipersensibilidad
fagocito
Enlrecruzam]ento
FeR
8Gido
2 araquid6nico
mediadoresde
radlcales fa inflamaci6n
deoXlgeno (PG. LT)
antfgenosde
membrana
C3b receptorC3
celula
diana
MAC
lisispar el
3 complemento
Fig. 1.7EI anticuerpo unidoal antfgeno de membrana10 opsoniza
paraqueseafagocitadoproduciendo: (1) entrecruzamientodelos
receptores Fc (FcR), activandola secrecion de radicalesde
oxigenoporla membranacelular; (2) aumentodelaactivacion
celulary liberacion deacidoaraquidonicopara producir
prostaglandinas(PG) y leucotrienos(LT); (3) despuesde la union
delanticuerpo. se depositaC3bal activarselavialitica.
tejido especfficos, mientras que en la hipersensibilidad de
tipo III el antigenoes soluble y el complejo antigeno-anticuer-
po puede producir una respuesta inflamatoria en cualquier
lugar en que se deposite. Esto se observa con claridad en el
rinon, donde el deposito de inmunoglobulinas es marcada-
mentediferenteal comparar los casos de hipersensibilidad -Ie
tipo II y de tipo III (Fig. 1.6). Las reacciones de tipo II son tam-
bien importantesen la autoinmunidady el trasplante.
EI anticuerpo unido a un antigeno de superficie (Fig. 1.7) en
la celula diana permite que los fagocitos sean reclutados a
traves de sus receptores Fe. Esto activa entonces las enzimas
de membrana y la funcion celularde los fagocitos. La fijacion
del complemento producedana a tr'aves de la union del com-
plejo de ataque a la membrana (MAC) y la activaci6n de la
via litica, Algunos ejemplos del tipo II de hipersensibilidad
son la enfer'medad hemolitica del recien nacido, las reaccio-
nes a farmacos yla autoinmunidad.
T1PO III
Las enfermedades producidas por inmunocomplejos son
aquellas en las que el antigeno persiste sin ser eliminado,
como en una infecci6n persistente, una enfermedad autoin-
mune, 0 la exposicion repetida a antigenos extrinsecos como
es el caso de los hongos en la enfermedad del pulmon del
granjero. EI lugar donde se depositan los inmunocomplejos
Desarrollodelareacci6ndehipersensibilidaddetipoIII
Fig. 1.8Los inmunocomplejos(IC)activanel complemento,con
liberaciondeC3ay CSa, queproducenladescargademediadores
debasofilosy mastocitos.Tambienpuedenconducira laactivacion
plaquetariapormediodesusreceptoresFc produciendola
liberacion posteriordehistaminay eicosanoides, induciendola
formacion de microtrombos. Los mediadoresactuan en la pared del
vaso y, con el CSa, los neutrofilosactivadosproducen un aumento
de la permeabilidadvascular. Los IC depositadosen la pareddel
vaso producen el subsiguientedepositodecomplementoy, por
tanto, quimiotaxisy estimulacion decelulasfagociticas.
1.6
Hipersensibilidad 1
esta determinadoporvarios factores tales comoel tamanodel
complejo, la afinidad del anticuerpo por el antigeno, el f1ujo
sanguineo local y la inflamaci6n preexistente. Los complejos
disparan una variedad deprocesos inflamatoriosqueacarrean
la activaci6n del complemento, que a su vez puede producir
la activaci6n de mastocitos, la aglutinaci6n de plaquetas con
formaci6n de microtrombos y la quimiotaxis de neutr6filos
(Fig. 1.8). Las pruebas cutaneas en la hipersensibilidad de
tipo III producen una reacci6n de Arthus, que tiene una pre-
sentaci6n retal'dada en el tiempo si se compara con las reac-
ciones de tipo I mediadas por IgE, aunque aparece de forma
mas temprana que las reacciones cutaneas de tipo IV
(Fig. 1.9). La reacci6n comienza alrededor de las 5 horas y
Cursoenel tiempodela pruebacutaneadehipersensibilidad
IV
retardado
tiempo (horas)
III
LPRI
Arthus
I II
-+--.--,--'lrf,I-'1-1'--'1-'[---'Ir-Ilil-rl-TI-'I-'-1---'1-'1-"'-1
0.5 1 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 84 96
lamaiio
dela inmediato
prueba
cutanea
Fig. 1.9 Los tres tipos principalesde hipersensibilidad, como se
muestraen la reacci6n cutanea, se distinguen porel aspectoy
tiempo de la respuesta. La cronologfade la reacci6n de Arthusyde
la respuesta de fase tardia (LPR) son simllaresyse diferencian por
el cuadraclfnicoyla respuesta serol6gica.
continua durante, aproximadamente, 24 horas, siendo la acti-
vaci6n del complementoy los neutr6filosesenciales para una
respuesta maxima.
TIPO IV
En la c1asificaci6n original de Coombs y Gell, la hipersensibi-
lidad de tipo IV 0 retardado incluia todas aquellas reacciones
que tardaban mas de 12 horas en desarrollarse. Actualmente
hay varios tipos de reacci6n inmunitaria quepueden producir
dicha respuesta retardada.
La hipersensibilidad de tipo IV se basa en la interacci6n
del antigenocon la celula T, 10 quesucesivamente provoca el
reclutamiento de otras celulas al lugar. La respuesta cutanea
c1asica es la reacci6n a la tuberculina 0 la de la sensibilidad
de contacto. La respuesta aparece mas tarde que en los casos
de reactividad cutanea de tipo [ 0 III, alcanzando un pica
24-48 horas despues de la aplicaci6n. La respuesta de la piel
se emplea, con frecuencia, para evaluar la sensibilidad a
microorganismos tras la exposici6n previa, porejemplo, en la
tuberculosis.
La hipersensibilidad granulomatosa puede venir despues
de la reacci6n tuberculinica yes, desde el punta de vista c1i-
nico, la forma mas importante de producci6n de hipersen-
sibilidad retardada, produciendo muchos de los efectos
patol6gicos en enfermedades que involucran a la inmunidad
mediada por celulas T (Fig. 1.10). La hipersensibilidad de
contacto a antigenos ocupacionales tales como niquel y cro-
matos constituye tambien un tipo importante de reacci6n de
tipo IV.
La inmunidad mediada por c dulas, evaluada mediante
pruebas cutaneas, se afecta por la malnutrici6n proteico-caI6-
rica, la edad avanzada y farmacos tales como los corticoeste-
roides.
Conclusion
EI conocimiento claro de los diversos mecanismos aquf des-
critos ayudara en la comprensi6n de las enfermedades descri-
tas en los siguientes capitulos.
Fig. 1.10La reacci6n cutaneaala
PapeldelIinfocitoTOTH enlahipersensibilidaddetipoIV tuberculina (debajo, porcortesia
del ProfesorJ.H.L. Playfair) es la
pruebadiagn6sticaclasicade la
inmunidadmediada porcelulasen
la tuberculosis. Si hayuna
estimulaci6nantigenicacontinuaen
lugarde lainyecci6n unicade
estimulaci6n granuloma
enfermedad
hipersensibilidad
de contacto
antigenosoluble, se producen una
continua
reacci6n granulomatosa(arriba, por
cortesiadel Dr. A. du Vivier) 0
hipersensibilidaddecontacto
antigeno
TOTH
(en medio, porcortesfa del Dr. D.
Sharvill). Esto tambien puede
ocurrirsi los macr6fagos nopueden
intradermico
destruiral antfgeno.
soluble
diagn6stico
respuestaala
tuberculina
hipersensibilidad
de contacto
1.7
1Lecturas adiciona/es
j

1
1
1
i
i
lECTURAS ADICIONAlES
1.8 Raitt 1M, Brostoffj, Male DM, eds. Inmunology (2E). London:GowerMedical Publising; Edinburgh:Churchill Livingstone, 1989.
---TRASPLANTE _
2
HLA Y enfermedad
INTRODUCCION
EI descubrimientode asociaciones entre ciertas enfermedades
y el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) represen-
ta unode los avances mas importantes en la medicina c1fnica
en las ultimas dos decadas; tambien proporciona un funda-
mento firme para entender la etiologfa de una variedad de
enfermedades hasta ahora confusas y que abarcan desde la
esclerosis multiplehasta la artritis reumatoide.
ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA)
EI MHC humano es conocido como el locus HLA (antfgenos
leucocitarios humanos) y esta localizado en el cromosoma 6
(Fig. 2.1). Hay, al menos, cuatro grupos de genes dentro del
complejo:
genes del MHC de clase I, que se expresan en todas las
celulas nucleadas.
genes del MHC de c1ase II, que se expresan en celulas que
pueden presentar antfgenosa los linfocitosTC04+. .
genes del MHC de c1ase III, que incluyen los componentes
C4, C2 y factor Bdel complementol ademas de las isoenzi-
mas de la 2'-hidroxilasa. Recientemente se ha encontrado
un numeroadicional de genes dentrode esta region.
genes del MHC de c1ase IV, que codifican moleculas de
estructura similar a la c1ase I, pero de distribucion restringi-
da. Se piensa que actuan como antfgenos de diferenciacion
durante la embriogenesis.
Asociacion con la enfermedad
La primera clave para indicar el importante papel del MHC
en la patogenesis de la enfermedad fue el descubrimiento de
que, en ratones, los genes ligados al MHC controlaban la
resistencia a la leucemogenesis vfrica y la respuesta inmuno-
logica especifica. Sin embargo, las investigaciones sobre la
relacion entreHLAyenfermedades humanasmalignasmostro
tan solo correlaciones debiles. Mas recientemente, se ha
encontrado una asociacion altamente significativa entre HLA-
B.w46 y el carcinoma nasofarfngeo, procesocasi enteramente
restringido a los chinos. Aunque las asociaciones con los car-
cinomas no son comunes, hay asociaciones Ilamativas de
ciertos haplotipos HLAcon otras enfermedades, en particular,
aquellas con una etiologfa que se sospechaba 0 presumfa
autoinmune; el ejemplo mas Ilamativo es la espondilitis
anquilosante.
MOLECULAS HLA
Clase I
Los antfgenos HLA originales c1asicos se conocen en la actua-
lidad como moleculas HLA de clase I. Cada molecula
de c1ase I es heterodimerica, consistiendo en una cadena de
43 KOa codificada en la region MH(,asociada de forma no
covalente con una molecula de ('2 kOa)
que es codificada fuera de la region HLA, en el cromo-
soma'5, (Fig 2.2). La cadena a es altamente polimorfica y
cada especificidad tiene una configuracion ligeramente dife-
rente, que puede identificarse mediante anticuerpos especifi-
cos. Por el contrario, el polipeptido de es
monomorfico.
La cadena a codificada del MHC consta de una parte
extracelular dividida en tres dominios, una porcion trans-
membrana y una seccion citoplasmatica corta cuyo tamano
puede variar ligeramente. EI dominio N-terminal (a,) contie-
ne un lugar de enlace para una cadena lateral de carbo-
hidrato. Los dominios segundo (a2) y tercero (a3) estan esta-
bilizados por puentes disulfuro intracatenarios. Toda la
estructura esta estabilizada por la asociacion con la
globulina, que esta plegada dentro de un dominio (mico
extracelular.
Los genes que codifican los anligenos de la c1ase Iconsis-
ten en siete exones, 0 regiones traducidas, interrumpidos por
intrones no codificantes. Los exones II, III YIV contienen las
secuenciasde los tres dominiosexternos, el exon V codificael
segmento transmembrana y losexones VI y parte del VII codi-
fican la cola citoplasmatica. La mayorfa del polimorfismo de
las moleculasde c1ase Iesta localizadoen los dominiosa, y
a2 que, juntos, forman una zona que puede unir peptidos
antigenicos(Fig 2.3) Ypresentarlosalos IinfocitosTC08+.
Locusgenicodel HLA
cromosoma 6
---l__c_la_se_I_1 c1ase IV [3 c_la_s_e_II_'
genes DP, DO, DR 21-0HB, C4B,21-0HA,C4A, Bf,C2, TNFa, TNt=r3 BCA
identificados
Fig. 2.1 Losantfgenostisulares
clasicosde trasplanteson
moleculasde clase Icodificadasen
los loci A, Bye.La region HLA-D
codifica las moleculasde clase II.
La region de la clase III contiene
genes paravarias enzimas,
componentesdel complementoy
TNF, mientras que la region de la
clase IV contienegenes para
moleculasquese piensason
expresadas durante el desarrollo.
2.'
2 HLA Y enfermedad
del MHC de clase I y II
extracelular
membrana
citoplasma
MHC de clase II
at
MHC de c1ase I
Fig. 2.2 Las moleculas de clase I se componen de una cadena a,
codificada tanto por el locus A, como por el B 0 el C, que esta
asociada con Las moleculas de clase II,
codificadas por la regi6n D, tienen dos polipeptidos, a y
codificados por el MHC. Ambas moleculas tienen cuatro dominios
extracelulares que se denominan como se indica.
1
J
Clase II
j
EI segundo grupo de antfgenos HLA se conoce como antfge-
nos de clase II. Estos se descubrieron en un principio cuando
los linfocitos de individuos no emparentados se cultivaron
juntos; cuando las especificidades diferfan, los antfgenos esti-
mulaban la proliferaci6n de celulas T.
Las moleculas de c1ase II son glucoprotefnas que consis-
1
ten en dos cadenas: una cadena a de 31-35 kDa y una cade-
na de 27-30 kDa. AI igual que las moleculas de c1ase I, las
de clase II tienen cuatro dominios externos, si bien en este
caso cada cadena a y tiene dos dominios, un segmento
transmembrana y una cola intracitoplasmatica. Las dos cade-
nas estan asociadas de forma no covalente. Los genes que
codifican la cadena a contienen cinco exones, siendo el II y
el III los responsables principales de la codificaci6n de los
dos dominios externos, y el ex6n IV de las secuencias de los
segmentos transmembrana y citoplasmatico. Los genes
contienen seis exones, de los cuales el II y el III son los prin-
cipales responsables de la codificaci6n de los dominios extra-
celulares. EI ex6n IV codifica la secuencia del segmento
transmembrana, y el ex6n V las secuencias citoplasmaticas.
Los residuos polim6rficos estan limitados, primariamente, a
los dos dominios N-terminales que se piensa forman un lugar
de combinaci6n para el antfgeno que se va a presentar a las
celulas T (D4+ (Fig 2.4).
Genes del HLA de clase I, peptidos y lugar de union
gen
mRNA
dominios a1 ya2
residuos hipervariables
lugar de uni6n
Fig. 2.3 Siete exones codifican la
secuencia serial (SS), tres
dominios externos (a1' a2' a3)' el
segmento transmembrana (TM) y la
cola intracitoplasmatica (IC).
3'UT= regi6n no traducida.
EI primer y segundo dominios
externos estan organizados en
pliegues que constituirian un
suelo, y dos helices a que
formarfan las paredes de un surco
al que pueden unirse los peptidos
antigenicos.
2.2
Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Genes del HLA de clase II, peptidos y lugar de union
0:
85 97
dominios
N-terminales
gen =i I r=\==
mRNA
proteina
,,:-- ...... ,
N "
"
'.
"
:' N ~
lugar de union
D residuos hipervariables
Fig 2.4 En la cadena 0:, los segmentos transmembrana y citoplasmatico estan contenidos dentro de un unico exon, mientras que en la
cadena ~ el segmento transmembrana esta contenido en un exon separado y la region citoplasmatica esta codificada por el exon V.
En las cadenas DR, muchos de los sitios polimorficos estan en los pliegues de tipo ~ Los residuos 13 y 30 parecen altamente polimorficos.
Ademas, los aminoacidos de la helice 0: que encaran el interior del surco son polimorficos, en particular los residuos 57 y 71. En DO, los
residuos 26, 30 Y37 en los pliegues ~ y los 57 Y71 en la helice 0: parecen ser los mas polimorficos, si bien otros residuos que forman parte
del sitio de union al antigeno tambien muestran polimorfismo.
La estructu,ra postulada para el sitio de uni6n al antfgeno LOCI DEL HLA
esta basada en la estructura cristalizada de las moleculas de Clase I
clase I. La primera mitad del dominio 1 esta organizada en Hay tres loci, 0 genes, que codifican las moleculas de clase I
pliegues ~ que forman el suelo del sitio de uni6n, sier)do la en la regi6n HLA y que se denominan HLA-A, HLA-B y
segunda mitad una helice a que forma las paredes del surco
HLA-C. Los antfgenos de clase I estan todos definidos por
reacciones serol6gicas, tipificandose mediante el empleo de
de uni6n al antfgeno.
tecnicas serol6gicas estandar (Fig 2.5). Los anticuerpos que
A diferencia de las moleculas de clase I, los antfgenos de
reconocen las moleculas HLA pueden unirse unicamente a
superficie de clase II tienen una distribuci6n tisular restringi-
una molecula determinada de un solo locus, 0 pueden com-
da. Se expresan fundamentalmente en las celulas B, monoci-
binarse con un grupo de moleculas que comparten algunas
tos y celulas dendrfticas leucocfticas. Sin embargo, al sufrir la
estructuras comunes. Segun se va disponiendo de nuevos
estimulaci6n con interfer6n y(IFNy) citoquina liberada por las anticuerpos de tipificaci6n, se encuentra que algunas especi-
celulas T activadas, la expresi6n de la clase II puede inducirse ficidades constan de diferentes subtipos. Cuando esto ocurre,
en otras muchos tipos celulares. se dice que el haplotipo original esta desdoblado.
2.3
2 HLA Y enfermedad
Hay, al menos, 24 tipos distintos de moleculas HLA-A que
pueden estar agrupadas dentro de seis amplias especificida-
des. EI HLA-A9 esta dividido en dos subtipos, el HLA-A 10 en
cuatro, el HLA-A28 en dos, y el HLA-Aw19 en seis. Ademas,
se han identificado cuatro subtipos de HLA-A2 mediante isoe-
lectroenfoque (vease Apendice 2.1). Segun se va disponiendo
de las secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos, se
encuentra que muchas especificidades serologicas (alelos)
son, en realidad, familias de alelos estrechamente relaciona-
dos que difieren entre ellos tan solo en uno 0 dos aminoaci-
dos. Se han establecido directrices internacionales para la
nomenclatura de genes y alelos de clases I y II basadas en las
secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos. Hasta ahora, los
nombres de los alelos estan basados en la secuencia de ami-
noacidos (Fig. 2.6).
Clase II
Hay, al menos, tres regiones de la c1ase II: HLA-DP, HLA-DQ
Y HLA-DR (Fig. 2.7). EI termino DR se empleo originalmente
para describir las especificidades HLA detectadas mediante
ensayos con anticuerpos, 10 que se aproxima a aquellos deter-
minantes activadores de los linfocitos (LAD) designados POI' su
capacidad para estimular la proliferacion de celulas T en las
reacciones mixtas de linfocitos (MLR) (Fig. 2.8). Los LAD fue-
ron, inicialmente, lIamados alelos del locus HLA-D, y las
especificidades del HLA-DR se relacionaron con cada alelo
HLA-D. Asf, los anticuerpos que idefltificaban HLA-DR4
reconocian el ale/o HLA-Dw4 identificado en la MLR.
Subregi6n HLA-DR. En esta subregion hay solo un gen para
una cadena Ct. de c1ase II que no es polimorfica, y de uno
a cuatro genes (segun el haplotipo individual) para las cade-
nas que sf son polimorficas. POI' ejemplo, el haplotipo DR1
solo tiene una cadena mientras que hay cuatro
genes de cadena en el haplotipo DR7.
Los LAD de la subregion HLA-DR pertenecen a una serie
segregada de forma independiente conocida como
tipos HLA-D(Dw). POl' ejemplo, HLA-DR esta asociado
con D(Dw4)[ORB 7"04071, D(Dw1 O)[ORB 7"04021,
D(Dw14)[ORB7*04041 en caucasianos, y con D(Dw15)
[ORB 7*04051 y D(DwDKT2){DRB7*04061 en mongoles. Se
duda si sera posible obtener anticuerpos (es decir, especifici-
dades DR) que correspondan unicamente a cada tipo indivi-
dual D(Dw). Como quiera que los determinantes D(Dw)
activan la gran subpoblacion de celulas T cooperadoras, son
crfticos en las reacciones injerto contra huesped y en el tras-
plante de medula osea, actuando tambien como elementos
restrictivos en ciertas enfermedades autoinmunes.
Subregi6n HLA-OQ. Esta subregion incluye dos genes de
cadena Ct. y dos de cadena si bien solo un par
(DQA 1/DQB1) codifica las especificidades DQ. Los pares
alternativos conocidos como DXA, DXB 0 DQA2, DQB2, c1a-
ramente polimorficos a nivel del DNA, constituyen compo-
nentes esenciales de ciertos haplotipos DR4 y DR3 Y estan
fuertemente asociados con la diabetes mellitus insulinode-
pendiente de caucasianos britanicos. Aunque los determinan-
tes DQ tambien activen subpoblaciones de celulas T en las
MLC, las reacciones son relativamente debiles y no contribu-
yen a la asignacion D(Dw). EI papel biologico de las especifi-
cidades HLA-DQ parece ser diferente del que tienen las
HLA-DR, mostrandose implicadas en el control de ciertos sis-
temas supresores. Ademas, las moleculas DQ se muestran
capaces de inducir un subgrupo de celulas T CD4+ potencia/-
mente citotoxicas. Si fuera necesaria la presencia de DQ en
las celulas diana para general' celulas Tc, entonces la ausen-
cia selectiva de este antfgeno en celulas de la leucemia aguda
mieloide y ciertas celulas de la leucemia aguda linfoide
podrfa empeorar la vigilancia de estas y otras neoplasias.
Prueba de microcitotoxicidad para antfgenos HLA.
linfocito B27 anti- el anticuerpo complemento el colorante entra en
positive HLA-B27 reacciona fijado las celulas danadas
panel de

,,,,,., .....
000000
mononucleares 000000
000000
I :>
ooooco
000000
_ 00000
sangre
@J heparinizada
dbll

j6!f



@J
rl@J!Jlj

c?
@J
linfocito B27
positivo
anti-
HLA-B27
no reacci6n complemento
no fijado
,.'" ,- ..
. , ,
"
'I I
-
.
,
,
I
"-
./

la celula viable
esta sin tenir
Fig. 2.5 Las celulas mononucleares (obtenidas mediante gradiente de centrifugaci6n de Ficoll-Hypaque en sangre heparinizada) se
enfrentan a un panel de anticuerpos anti-HLA de clase I. Las celulas HLA-B27 positivas se uniran con los anticuerpos anti-B27, y el
complejo lija el complemento. Las celulas danadas permitiran la entrada de eosina y apareceran rojas en el microscopio de contraste
2.4 de lase.
I
Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Nueva nomenclatura para los alelos HLA-B27
HLA- B*2701
HLA- B*2702
HLA- B*2703
HLA- B*2704
HLA- B*2705
HLA- B*2706
a1
L-------'n \\ \
5974 77 80 82
a2
\'\
114 116
\
152
y y
N T A H 0
y
0 N I A H 0
y
0 0 T L H 0
H 0 5 T L H 0
y
0 0 T L H 0
y
5 T L 0
y
v
V
V
E
V
E
a3
Fig 2.6 De acuerdoa la nueva
nomenclatura, el nombredel gen
se siguedeun asteriscoy luegode
un numerodecuatrodigitos.
Losprimerosdosnumeros
describen laespecificidad
serol6gicaasociadadeformamas
estrechay losotros doscompletan
el numeroalelico.
Region HLA-D
subregiones
genes
?
OP
pseudogenes
Regi6n HLA-O
DO
?
DR ==0
s610 en algunos
haplotipos
I I
expresados pseudogenes expresados expresados
Fig. 2.7 Cadaregi6n, OP y DO,
tienedosgruposdegenesa y
aunquenoesseguraquese
expresen ambos. Un grupodela
regi6n DO estambien lIamadoOX.
Laregi6n DR tiene unacadenaa y
una0mascadenas dependiendo
del haplotipo. 5ehan omitidovarios
pseudogenesen estediagrama
para unamayorsimplicidad.
Tipificado HLA-D por medio de cultivo mixto de linfocitos (MLR)
5dfas [3H]-timidina
:>
12-18horas
+
desconocida HTC
'."'a,
mononucleares
=>
Ow3/0w3
-
5 dias [3H]-timidina
sangre
:>
heparinizada
+@ 12-18horas
desconocida HTC
Ow4/0w4
Fig 2.8 5eafiadene incubancelulasmononucleares(separadasen un gradientedecentrifugaci6n deFycoll-Hypaquedesangre
heparinizada)aun panel decelulas homocig6ticastipificadorastratadas con mitomicina(HTC). Lascelulasquereconocen comoextrafias
lasHTCson estimuladasy proliferan; sedetectandebidoa su incorporaci6n aumentadadetimidinatritiada. En estecaso, lacelula
desconocidaesOw3 positiva, Ow4 negativa.
2.5
2 HLA y enfermedad

eelulas
mononueleares
! :>
-
sangre
heparinizada
Tipificaci6n HLA-DP mediante la prueba con linfocitos sensibilizados (PTL)
deseonoeida eelula preparada
que reeonoee
DP3
deseonoeida
30 horas

30 horas

eelula preparada
que reeonoee
DP4
['H]-timidina
12 horas
['H)-timidina
12 horas
Fig 2.9 Celulas mononueleares (separadas por un gradiente de eentrifugaci6n de Fieoll-Hypaque de sangre
heparinizada) que se tratan con mitomieina y son testadas frente a un panel de linfoeitos sensibilizados para
reeonoeer antigenos DP. Las eelulas sensibilizadas que reeonoeen una espeeifieidad DP determinada en la
eelula deseonoeida son estimuladas y se deteeta la proliferaei6n mediante la ineorporaei6n aumentada de
timidina tritiada. Este ejemplo muestra una eelula DP3 positiva, DP4 negativa.
Determinantes HLA-DP. Se descubrieron originariamente a
traves de la tipificaci6n con linfocitos sensibilizados (PLT)
(Fig. 2.9). En esta tecnica, se cultivan las celulas T de dos
individuos identicos para HLA-DR y HLA-D(Dw) en un culti-
vo mixto de linfocitos (MLC). Estas celulas no deberfan reco-
nocer a las otras, pem cuando difieren en el HLA-DP, se
generan celulas T sensibilizadas DP-especfficas que se detec-
tan por su capacidad para Ilevar a cabo una respuesta secun-
daria al ser reestimuladas con las mismas moleculas del
haplotipo DP
Se han desarrollado, en la actualidad, clones adecuados
de celulas T que pueden reconocer las especificidades DP y
que se emplean como reactivos de tipificaci6n. Se han identi-
ficado cuatro genes DP: dos (J. y dos Un par es expresa-
do can toda seguridad, pero continua en discusi6n si los
genes del otro par se expresan a son pseudogenes. Un anti-
cuerpo monoclonal (B7/21) reacciona de forma especffica
can los determinantes DP y bloquea la proliferaci6n que
sigue a la activaci6n DP. Mientras tanto, continua la busque-
da de anticuerpos que reconozcan los seis alelos HLA-DP
conocidos, habiendose conseguido algun progreso en su
identificaci6n mediante tecnicas de tipificaci6n del DNA.
Loci del complemento Iigados al HLA. Tambien estos mues-
tran un polimorfismo que puede distinguirse bioqufmicamen-
te mediante isoelectroenfoque. Hay dos loci geneticos
distintos para C4 (C4A y C4B) can diferente numero de for-
mas alelicas (Fig. 2.10). EI c10naje molecular de la regi6n
situada entre los genes del complemento y el locus HLA-B ha
identificado, hasta ahara, al menos 19 nuevas genes, inclu-
yendo dos para la familia de protefnas del shock termico de
70KDa HSP70 (HSP70-1 y HSP70-2), y genes para las cito-
quinas TNFa y (Fig 2.11). Las funciones de los genes
adicionales deberan ser identificadas; aunque algunas pare-
cen expresarse en un numero restringido de Ifneas celulares,
el mRNA de la mayorfa esta presente en una gran variedad de
2.6 tipos celulares.
AleJos comunes de los loci del compJemento ligados al HLA
BF C2 C4A C4B
BF*F
SF*S
BF*F1
BF*S1
C2*C
C2*A
C2*00
C4A*1
C4A*2
C4A*3
C4A*4
C4A*5
C4A*6
C4A*7
C4A*OO
C4B*1
C4B*2
C4B*3
C4B*OO
Fig 2.10 Formas alelieas de los genes del eomplemento.
TECNICAS DE TIPIFICACION DEL DNA
Polimorfismo de la longitud del fragmento de restriccion (RFLP)
La forma convencional para determinar las especificidades
HLA continua basad a en metodos inmunol6gicos. EI c10naje de
genes MHC permite la tipificaci6n tisular empleando el poli-
morfismo de la longitud del fragmento de restricci6n (RFLP)
(Fig 2.12), que habra que incluir en la lista de tecnicas que
pueden emplearse para subdividir, aun mas, determinadas
moleculas de c1ase II del MHC. Esta tecnica es especialmente
util para la tipificaci6n del HLA-DP, pero tambien puede
emplearse para la haplotificaci6n del HLA-DR debida a que los
patrones de RFLP son distintos para cada tipo tisular HLA-OR.
Tecnicas de tipificaci6n del DNA 2
Mapa de la region del MHC de clase III
clase II clase III c1ase I
L..I_-=1 . _ _ _. __ .__ =::::J

66
fl:fl:
:;: :::OLL N ;:' 0) CO(f)(J)
UN U U co
I I I I I I I I I I I I I I I II I II I I I I II I
____H...JU1..Jt.J- nrL" ! - ..JL.n..fLJ1_jl : :JU'_J"UL_iU1JL.Jl
=tfLJ1.Jl_..J'LJU
Fig 2.11 No hay nomenclatura
estandarizada de estos nuevos
genes. La empleada en la figura,
sugerida por Sargent et al. (1989)
EMBO J. 8, 2305, es la que mas se
emplea. La nomenclatura BAT
(transcripci6n asociada al HLA-B)
es empleada por Spies et al (1989)
PNAS, 86, 8955. G= desconocido;
B144 es un gen especffico de la
celula B de funci6n desconocida
hasta ahora.
I I I I I I I I I I I I
kilobases 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 650
Tipificacion del DNA mediante am\lisis del RFLP
individuD A individuD B
DNA DNA

digesti6n par la digesti6n par la
enzima de restricci6n enzima de restricci6n
identificaci6n de
la secuencia
can 0 sanda

grande F1
P"J u--
o secuencia de hibridaci6n gen de interes
Fig 2.12 Los DNA de dos individuos que contienen un gen de
interes y la secuencia que hibrida con una sonda radiactiva son
digeridos con una enzima de restriccion. Un polimortismo en las
secuencias en A y B significa que tienen distinto numero de sitios
para la enzima de restricciOn. EI DNA es separado segun tamano
en geles de agarosa y explorado con DNA marcado que reconoce
la secuencia de hibridacion. En A, este se Iiga a un fragmento
grande, pero en B reconoce un fragmento de tamano medio.
S610 se muestra el DNA del gen relevante para mayor claridad.
En la practica, este serra uno de los cientos de fragmentos
producidos por la digestion del genoma completo.
Reaccion en cadena de la polimerasa (peR)
La reacci6n en cadena de la polimerasa se ha empleado
recientemente para analizar y caracterizar los subtipos HLA
de clase II. Es una tecnica poderosa que permite la rapida
ampl ificaci6n de segmentos especfficos del genoma
(Fig. 2.13). Cuando se combina con la secuenciaci6n del
DNA, el anal isis RFLP 0 la hibridaci6n de 0ligonucle6tidos
especfficos para los diferentes alelos, esta tecnica ha demos-
trado ser extremadamente util en la identificaci6n de los tipos
HLA.
Amplificacion de las secuencias de DNA por PCR
desnaturalizaci6n -
y
union
de cebadores _
-' :>-
Canfidad
de DNA
(2)
j polimerizaci6n
I
cicio 1
cicio 2
-!-
cicio 3
(2)'
'-c-.
1= :r r
""L:
t l-
J
Fig 2.13 Dos oligonucleotidos sinteticos, unicos perc
complementarios a las secuencias contiguas al segmento deseado
de DNA, son hibridados a filamentos desnaturalizados de DNA y
actuan como cebadores para la sfntesis DNA-dependiente, de
DNA. Los productos finales son entonces desnaturalizados por
calor para un nuevo cicio dando origen ados veces mas de mol des
de DNA para la sfntesis del DNA. Tras repetir 20-60 veces el cicio,
el fragmento deseado puede amplificarse hasta 10" veces. 2.7
2 HLA y enfermedad
A1
Cw1
88
DW1
A1
Cw1
88
DW1
A2 A3
Cw3 Cw2
85 87
DW3 DW2
2
Herencia de los genes HLA
A3 A2 A2
Cw2 Cw3 Cw6
87 85 827
DW2 DW3 DW4
padre madre
A2
Cw3
85
DW3
A1
Cw1
88
DW1
3
hijos
A2 A3
Cw6 Cw2
827 87
DW4 DW2
(
4
A2 A1
Cw6
827 88
DW4 DW2
5
A2
Cw3
85
DW3
Fig 2.14 Cadamiembrode la
familiaheredarauncromosoma
paternoy unomaternoy losgenes
MHC en amboscromosomasse
expresaran en la superticiecelular.
En los hijos pueden presentarse
cuatrocombinaciones distintasde
los haplotiposde los progenitores,
como se ilustra paralos hijos 1-4.
EI hijo5tiene un nuevo haplotipo
creado porun acontecimiento de
recombinaci6n entre HLA-8y
HLA-D en el cromosomapaterno.
Frecuencias del locus genico HLA-B (%)
Alelo Caucasianos
europeos
(228)
Negros
africanos
(102)
Japoneses
(195)
85 5.9 3.0 20.9
87 10.4 7.3 7.1
88 9.2 7.1 0.2
812 16.6 12.7 6.5
813 3.2 1.5 0.8
814 2.4 36 0.5
818 6.2 2.0 -
827 4.6 - 0.3
815 4.8 3.0 9.3
8w38
jBw16
2.0 - 1.8
8w39 3.5 1.5 4.7
817 5.7 16.1 06
8w21 2.2 1.5 1.5
Bw22 3.6 - 6.5
Bw35 9.9 7.2 9.4
837 1.1 - 0.8
840 8.1 2.0 21.8
8W41 1.2 1.5 -
BW42 - 12.3 -
blanco 2.4 17.9 7.6
Fig 2.15 Diferenciaspoblacionalesen loshaplotiposHLA.
HAPLOTIPOS
La regi6n MHCse extiendetan s610 unos 3.000 pares de kilo-
bases (kbp) en el cromosoma 6, 10 que significa que la com-
binaci6n de los loci HLA se sueIe heredar como una unidad.
2.8 Esta unidad en cada cromosoma se denomina haplotipo, y se
hereda de forma mendeliana (Fig 2.14). La probabilidad de
un acontecimiento de recombinaci6n entre los cromosomas
paternos dentro de la regi6n MHC depende de la extensi6n
de la misma yesdealrededordell%.
Hay una diferencia sustancial entre la frecuencia de los
principales alelos en cada uno de los loci HLA, habiendo
variaciones considerables, en algunos casos, entre distintas
poblaciones (Fig. 2.15). EI HLA-A2 esta presente a una fre-
cuencia relativamente alta (27%) en todas las poblaciones.
En cambio, HLA-A1 y HLA-A3 estan presentes en la mayoria
de los grupos etnicos, pero no en los japoneses. En negros
africanos, no hay All,pero si HLA-Aw43 y -Aw42 que pare-
cen ser especificos para esa poblaci6n concreta.
Desequilibrio de ligamienlo
Las asociaciones en poblaciones entre distintos loci HLA se
producen si hay una tendencia a que estos alelos aparezcan,
con mayor frecuencia, juntos en el mismo cromosoma 0
haplotipo que 10 esperado por azar. Estas asociaciones se
conocen comodesequilibrio de ligamiento, que puede medir-
se cuantitativamente como la diferencia (L',,) entre las frecuen-
cias observadas y las esperadas (Fig. 2.16). Estas asociaciones
varian en las distintas poblaciones. Son particularmente
j
importantes como ayuda a la evaluaci6n de la estructura inti-
ma del complejo HLA. Por ejemplo, el antigeno HLA-DQwl
esta asociado, en caucasianos, con HLA-DR1, -DR2, y -DR6,
pero no con HLA-DR5, mientras que, en negros, se asocia a
menudo con HLA-DRS, 10 que indica que los determinantes
I
HLA-DQestan separadosdelos HLA-DR.
I
HLA Y ENFERMEDAD
I
CONSIDERACIONES ESTADISTICAS
Hay varios escollos estadisticos que pueden aparecer cuando
se intenta relacionar los haplotipos HLA con la enfermedad.
HLA Yenfermedad2
De este modo, muchas asociaciones debiles son dudosas
porque la probabilidad deencontrarasociaciones unicamente
por azar (1 de cada 20 comparaciones hechas con una
p=0.05) no se ha considerado. La no correcci6n para el
numero de comparaciones ha conducido a varias comunica-
ciones de asociaciones falsamente significativas. La correc-
ci6n se realiza multiplicando cada valor de p por el numero
decomparaciones hechas. Asf, el valorcorrecto para un valor
inicial dep de0.05 cuandose tipifica para 20 antfgenos es 1,
10 quees c1aramente nosignificativo. En la Fig. 2.17se mues-
tra el metodopara valorarla asociaci6ndeunaenfermedad.
Riesgorelativo
Se definecomoel riesgo de desarrollaruna enfermedad cuan-
do esta presente un antfgeno, relacionado con el riesgo que
hay de adquirirla cuando el antfgeno esta ausente. Esto 5610
es valido para enfermedades de baja frecuencia en la pobla-
DesequilibriodeIigamiento
alelos 611000
A1 88 57,2
Aw23 812 17,6
A29 812 27,6
812 Cw5 40,2
815 Cw3 28,3
827 Cw2 22,6
87 DRw2 37,6
88 DRw3 62,3
Fig2.16 Si el valordeLV1000 es 0, no haydesequilibriode
ligamiento:
Metodoparaestablecerla asociaci6ndeunaenfermedad
haplotipoHLA
Presente Ausente Total
+ a b n3(a+b)
Enfer-
C d n4(c+d)
medad
Numero n1(a+c) n2(b+d) N
total
axd
riesgorelativD =
bxc
X
(adbc)'N
I
Fig.2.17Seprepara unatabladecontingencia (arriba)enla que
sedeterminanel numerode personascon la enfermedad(n3) yla
cantidad con (a) ysin (b) el haplotipoparticular. Igualmente, se
mideel numerode aquellosqueno tienen laenfermedad (n4) con
el haplotipo(c) ysin el (d). La f6rmulade abajoproporcionala
estimaci6n del riesgo relativo, en laqueRR>1 muestraun riesgo
aumentadoyun RR<1 un riesgodisminuido. Paradeterminarhasta
quepuntaestoes significativo, sedeterminaun valordeX'parael
numeroadecuado de gradosde libertad(n-1).
ci6n. Se encuentra un riesgo relativo mayor de 1 cuando el
antrgeno es mas frecuente en los pacientes que en los contro-
les (Fig. 2.18), mientras que un riesgo menorde 1 refleja una
asoeiaei6n negativa0 protecci6n.
Estudios unicos 0 multiples
Pueden acometerse dos tipos de valoraciones: una relativa a
un unieo estudio en que se ha produeido una asociaci6n,
positiva 0 negativa, entre una enfermedad y una molecula
AsociacionesdeenfermedadesconantigenosHLA
Trastornos Antigeno Riesgo
relativo
Trastornosreumatol6gicos
artritis reumatoide Dw4 4.2
DR4 5.8
artritis reumatoidejuvenil 827 4.5
espondilitisanquilosante 827 90.0
artropatfasreactivas
enfermedad de Reiter 827 33.0
artritis post-salmonella 827 17.6
artritis post-shigella 827 20.7
Trastornosendocrinos
enfermedaddeGraves 88 2.3
Dw3 3.6
DR3 3.5
enfermedad de Hashimoto DR3 2.6
diabetesjuvenil 88 2.6
DR3 5.7
DR4 2.8
Trastornosneurol6gicos
miasteniagrave 88 12.7
(establecimientoprecozen mujeres)
esclerosis multiple 87 1.8
Dw2 4.05
DR2 4.8
Dw3 2.7
Trastornosdermatol6gicos
psoriasisvulgar 837 6.4
817 4.7
813 4.7
CW6 13.3
dermatitisherpeliforme 88 8.7
Dw3 13.5
DR3 56..4
penfigo
Caucasiano A10 2.8
Japones A10 6.0
Trastornosrenales
sindromede Goodpasture DR2 13.1
enfermedad de 8erger 8w35 2.5
Trastornoshepaticos
ygastrointestinales
hepatitiscr6nicaactivaautoinmune 88 9.0
DR3 13.9
enfermedadceliaca 88 8.3
Dw3 10.9
hemocromatosisidiopatica A3 8.2
87 3.0
814 4.7
Fig.2.18Riesgo relativo. 2.9
2 HLA Y enfermedad
HLA, y el otro tipo devaloraci6n, queemplea datos de varios
estudios. En el ultimo caso, los resultados pueden ser hetero-
geneos debido a los distintos criterios diagn6sticos y a las
diferentes definiciones de los antfgenos, asf como a diferen-
cias reales en el riesgo debidasafactores geneticos 0 ambien-
tales. En estas circunstancias el test X
2
se Ileva a cabo con
n-l grados de Iibertad, donde n es el numero de los distintos
estudios.
INFLUENCIA DE LAS MOLECULAS HLA EN LA ENFERMEDAD
Las moleculas HLA actuan como receptores para los antfge-
nos extranos y los presentan a las celulas T C04+en el caso
de los antfgenos HLAde c1ase II, yalas celulas T C08+para
los antfgenos del MHC de clase I (Fig. 2.19). Hay varias for-
mas por las cuales el sistema HLA puede alterar la respuesta
inmunol6gica del organismo ante invasores microbianos,
neoplasias y antesf mismo:
variaci6n cuantitativa en las moleculas HLA;
variaci6n en la expresi6n demoleculasHLA;
variaci6n del patr6n HLAell las diferentes poblaciones.
Variacion cuanlilaliva en las moleculas HLA
La producci6n y funci6n efectora de las celulas Tc depende
de la adecuada representaci6n de los antfgenos del MHC de
c1ase I en la celula T activada asf como en el tejido diana.
Influencia del HLA en las respuestas inmunes
presentaci6n del antigeno
~ alascelulas TH
'tcitoquinas
o
expresi6ndel MHC
reconocimiento del
antigenoporlascelulasTc
Fig. 2.19 EI haplotipo HLA puede influenciarla respuesta inmune
de varias maneras: 1) Los genes HLAson inducidosporcitoquinas
ylassecuenciasde control que determinanla inducci6npueden
variar; 2) los nivelesestaticosde expresi6n en distintostejidos
estandeterminadosgeneticamente; 3) Las moleculasdel MHC de
distintoshaplotipospueden presentarel antigenode distintas
formas dependiendodesu estructurayde los lugares de uni6n al
antigeno-estodeterminarac6mo seranestimuladaslascelulas
CD4+ (predominantementeTH); 4) la estructura de las moleculas
de clase Ideterminarac6mo interaccionaranyc6mo presentaranel
2.10
antigenoalascelulasCD8+ (predominantementeTc).
Esto se aplica a tumores que se han iniciado por virus onco-
genicos. Por ejemplo, las celulas del linfoma de Burkitt
no son ulla buena diana para las celulas, mientras que las
celulas Btransformadas porel EBV son destruidas facilmente.
Las Ifneas del Burkitt (estudiadas por Georg Klein) parecen
requerir la expresi6n de HLA-A11 para la citotoxicidad de las
celulas T. Todas las Ifneas celulares del linfoma de Burkitt
ensayadas porKlein y colaboradoresmostraron una expresi6n
muybaja deesteelementode restricci6n.
La oncogenicidad de celulas infectadas con adeno-
virus 12, peronoporadenovirus 5, esta producida por la des-
conexi6n selectiva, por los productos geneticos del adenovi-
rus 12, de la expresi6n en superficie de genes HLAde c1ase I
(Fig. 2.20). 5e ha COlTlunicado una considerable cantidad de
datos c1fnicos concernientes a la importancia de las molecu-
las del MHC en tumores del ser humano. Las moleculas del
HLA-OQ estan tambien ausentes de forma selectiva de las
leucemias agudas mieloides y de algunas leucemias linfaticas
agudas. La influencia de esta supresi6n no se ha establecido
aun, si bien como HLA-OQ es un moduladorde la respuesta
inmunitaria yes importante en la generaci6n de celulas T
citot6xicas, la ausencia de dicho HLA-OQ puede facilitar el
crecimientotumoral.
Oncogenicidad de los adenovirus y antfgenos de c1ase I
J.expresi6n
del MHC
declase I
adenovirusde
tipo 5
6
~
'--, ........r--.....r
n
@reconOCimiento
~ celularTy
destrucci6n de
,,,,I,,lolecl""
~ o l m o c
Fig. 2.20 EI adenovirus 12produce una disminuci6n en la
expresi6ndemoleculas HLA de clase Ien la superficiede las
celulasinfectadas, lascuales no son, entonces, reconocidasporlas
celulas Tc, resultando de ello la proliferaci6ncelular. La infecci6n
poradenovirus5 no afectaala expresi6n de c1ase I, de forma que
el crecimientotumoral esevitadoporel reconocimiento mediante
celulasTyla destrucci6ndelascelulasinfectadas.
HLA Y enfermedad 2
Variaciones en la expresion de m o l l ~ u l s HLA
Relaci6n con la infecci6n. Se ha demostrado que los alelos
especfficos HLA de c1ase I son importantes en el control de la
gripe par su actuaci6n como elementos restrictivos en la
eliminaci6n de celulas infectadas par virus par celulas T cito-
t6xicas. Se necesitan especificidades particulares, especial-
mente HLA-B27 y HLA-A2, para la eliminaci6n de un virus
determinado de la gripe. Los individuos can estos antigenos
pueden controlar la infecci6n, mientras que aquellos que
carecen de los mismos son incapaces de hacerlo.
Tifoidea. Cuando los inmigrantes holandeses Ilegaron a
Surinam, el 50% de la poblaci6n inmigrante sucumbi6 a la
fiebre tifoidea. Cuando se tipificaron los tejidos de los super-
vivientes, el haplotipo HLA-B7, DR2 estaba significativamen-
te reducido, mientras que los haplotipos que incluian
HLA-DR4, -DR7, -DRw8 Y -DRw13 estaban aumentados de
forma significativa. EI anal isis par RFLP de los ultimos cuatro
haplotipos mostr6 un fragmento DRb comun, 10 que sugeria
la existencia de un epitopo comun relevante a de un gen que
correspondiera a este fragmento a estuviera en desequilibrio
can el. La molecula especificada par este gen confiere resis-
tencia a la tifoidea. EI haplotipo HLA-B7, DR2 puede incluir
un factor de susceptibilidad.
Una explicaci6n para estos casas puede ser que los res-
pectivos antigenos HLA contienen una secuencia de aminoa-
cidos que dicta una conformaci6n particular del lugar de
uni6n al antigeno, que podria tanto unir mejor al antigeno
extrano facilitando un aclaramiento citot6xico de la infec-
ci6n, como no unirse al antigeno infeccioso en absoluto,
actuando asi como un elemento de restricci6n.
Genetica de poblaciones y HLA
Las condiciones climaticas y ambientales determinan que
microorganismos son prevalentes en determinadas zonas;
estos cambios son especialmente relevantes segun se va de
norte a sur y viceversa. Par tanto, distintos haplotipos HLA en
diferentes ambientes ayudaran a proteger a poblaciones de
neonatos contra enfermedades infecciosas mortales, e indivi-
duos can haplotipos no resistentes no pod ran sobrevivir. Esto
podria explicar parcialmente par que hay diferencias sustan-
ciales en el patr6n HLA en las distintas poblaciones.
Asociaci6n del haplotipo con la enfermedad. Como se indic6
anteriormente, ciertos haplotipos estan asociados con suscep-
tibilidad a la enfermedad mientras otros estan asociados con
resistencia a la misma. EI objetivo principal seria probar e
identificar una molecula concreta dentro del haplotipo que
sea el factor de resistencia 0 susceptibilidad para esa enfer-
medad. En algunos casos, puede identificarse una secuencia
particular en la molecula que constituye el factor fundamen-
tal. La mayoria de las investigaciones en este area no han pro-
ducido aun una respuesta satisfactoria debido a que el
componente concreto del haplotipo no suele estar correlacio-
nado con una especificidad determinada (por ejemplo, MHC
de c1ase 1/). En las distintas poblaciones, no se encuentra la
correlaci6n con la especificidad concreta que se observa en
la poblaci6n original. Esto podria explicarse si la especifici-
dad concreta estuviera en un desequilibrio de ligamiento con
la molecula implicada que no se hubiera identificado aun, 0
si una secuencia critica de aminoacidos en la molecula HLA
no estuviera, todavia, reconocida por los reactivos del aloti-
paje, y se asociase por mecanismos de recombinaci6n aleato-
ria con distintas especificidades HLA en distintas poblaciones,
o incluso dentro de una poblaci6n. En este ultimo caso, esta-
riamos interesados en los residuos de aminoacidos que con-
tactan con el peptido antigenico procesado mas que con el
receptor de la celula T, y que no formarian parte de /a estruc-
tura reconocida por aloanticuerpos 0 celulas T alorreactivas
empleadas para la tipificaci6n tisular. Posibles ejemplos los
proporcionan los inmigrantes holandeses a Surinam antes
mencionados, y la asociaci6n heterogenea observada entre
HLA-DR y pacientes con artritis reumatoide de distintas
poblaciones etnicas que se describiran posteriormente.
La identificaci6n de todos los genes de la regi6n MHC tras la
c1onaci6n de la regi6n puede proporcionar las respuestas.
Otra posibilidad es que distintos componentes de los
hap/otipos se suplementen con respecto a la funci6n. Otras
posibilidades que afectan a la correlaci6n aparentemente par-
cial con las especificidades HLA podrian explicarse mediante
multiples genes que incluyeran al HLA, pero tambien por el
fallo de la adecuada supresi6n de los clones de celu/as T
autorreactivas.
Patogenesis de las enfermedades autoinmunes. Dos de los
factores multifactoriales subyacentes en la patogenesis de las
enfermedades autoinmunes pueden estar relacionados con el
HLA. Si esta implicado un agente infeccioso tal como un
virus, la resistencia a susceptibilidad a este agente puede
estar relacionada con determinados alelos MHC. Esto podria
expl icar por que, por ejemplo, los antigenos asociados con la
diabetes mellitus insulinodependiente (DM/D) son diferentes
en Inglaterra (HLA-DR3,-DR4) yen China (HLA-DR9). Es pro-
bable que 10 mismo sea cierto en el caso de la enfermedad de
Graves, la esclerosis multiple y otras enfermedades autoinmu-
nes. Estos haplotipos pueden proporcionar los elementos de
restricci6n adecuados para la citotoxicidad y para una pre-
sentaci6n eficaz del antigeno para la eliminaci6n de celulas
infectadas por virus. En segundo lugar, la presentaci6n, a las
celulas T autorreactivas, de peptidos derivados de proteinas
propias 0 de protefnas asociadas con la infecci6n que pueden
reaccionar de forma cruzada con 10 propio, pudiendo romper
la tolerancia, puede estar fuertemente influida por la variante
polim6rfica del MHC. Mas aun, si se probase que hay varia-
ciones etnicas en /a estructu.ra de cieltos autoantigenos, esto
proporcionaria un factor mas que influyese la implicaci6n del
HLA en las distintas pob/aciones.
Haplotipo HLA-(A1, 88, DR3) en caucasianos
EI haplotipo mas frecuentemente extendido en ingleses cau-
casianos (yen los escandinavos y holandeses) es HLA-(A1,
B8, DR3). Se trata tambien del haplotipo encontrado con mas
frecuencia en muchas enfermedades autoinmunes, incluyen-
do dermatitis herpetiforme, miastenia grave, hepatitis cr6nica
activa, sind rome seco y enfermedad celiaca. Ademas de estar
asociado con enfermedades autoinmunes, el HLA-B8 esta
tambien ligado can una respuesta 0 reactividad inmunitaria
aumentada. Por ejemplo, los receptores HLA-B8 positivos
rechazan aloinjertos renales de forma mas precoz que los 2.11
I
2 HLA Y enfermedad
receptores que no son HLA-B8. La respuesta inmunitaria
hiperreactiva asociada con HLA-B8 podrfa estar control ada
tanto porel mismo HLA-B8 como por uno 0 varios genes 'de
alta respuesta' en desequilibrio de ligamiento con HLA-B8. EI
efectode 'alta respuesta' podrfa ser debidoa:
hiperreactividad contra 10 propio, como en las enfermeda-
des autoinmunes;
hiperreactividad que gripeel cursode una enfermedad. (los
pacientes HLA-B8 positivos con enfermedad de Hodgkin 0
leucemia linfocftica tienen un pronostico mejor que los
HLA-B8 negativos;
hiperreactividad, influyendo en la supervivencia del tejido
aloinjertado;
reactividad aumentada contra productos alimenticios nor-
males, como en la enteropatfa por gluten (enfermedad
celiaca);
reactividad aumentada contra tejido danado por microorga-
nismos, comoen la diabetes.
HLA Ydiabetes mellitus insulinodependiente
Caucasianos. La diabetes mellitus insulinodependiente
(DMID) esta fuertemente asociada, en caucasianos, con HLA-
DR3 y -DR4, mientras que otras especificidades HLA-DR,
especialmente HLA-DR2, muestran una asociacion protecto-
ra. Los haplotipos que comparten las especificidades HLA-
DR3/DR4 difieren considerablemente con respecto a los
genes HLA-DQ. EI analisis RFLP y la secuencia del DNA de
los genes HLA-DQ han mostrado que el alelo DQB1,
DQ3.2fOQB7*030n identifica la asociacion de la DMID
con estes dos haplotipos. Analisis posteriores de las asocia-
ciones entre genes HLA-DQy DMID sugieren queel aminoa-
cido en posicion 57 de la protefna codificada porel gen DQ
puede ser responsable de la asociaci6n de HLA con DMID.
La presencia de acido aspartico en esta posicion tiene una
asociacion negativa fuerte con DMID, mientras que un
aminoacido neutro (alanina, valina 0 serina) parece determi-
nar una asociacion positiva 0 neutra con la enfermedad
(Fig. 2.21). Sin embargo, recientes analisis sugieren que ni
HLA-DQ ni HLA-DR son responsables, de forma individual,
de la susceptibilidad maxima a la DMID, sino que se necesi-
tan tanto DR-(HLA-Dw4fORB7*04071y -Dw1OfORB7 *0402])
como DQ-(HLA-DQ3.2fOBB7*0302], que no tiene acido
asparticoen posicion 57). Esto apunta ala posibilidad de que,
o los genes MHC de clase II son los responsables de la sus-
ceptibilidad del MHC a la DMID, 0 que HLA-(Dw4, Dw10,
DQ3.2) estan en desequilibrio de ligamiento con un gen aun
por identificar que controla la predisposicion a la enferme-
dad.
Olros grupos raciales muestran distintas asociaciones entre
HLA y DMID. En negros, HLA-DR7 esta asociado de forma
positiva con DMID, mientras que este alelo muestra una aso-
ciacion neutral en blancos. En negros, el HLA-DR7 esta en
desequilibrio de ligamiento con el alelo A3[DQA 7*03071 en
el locus DQA1, perc no con el alelo A2fOQA 7*0207] halla-
doen blancos, sugiriendo queA3 puede, en parte, determinar
2.12 la susceptibilidad.
Asociacion de HLA-DO pcon diabetes mellitus
insulinodependiente
DR DO Asociacion Residuo
con DMID 57
1 w5 positiva Val
2 w6 negativa Asp
2 w1.12 neutral/negativa Asp
2 w1.AZH positiva Ser
3 w2 positiva Ala
4 w7 neutral/negativa Asp
4 w8 positiva Ala
5 w7 neutral/negativa Asp
6(w13) w1.18 neutrallnegativa Asp
6(w13) w1.19 positiva Val
6(w14) w1.9 neutral/negativa Asp
7 w2 neutral Ala
8 w4 neutral Asp
9 w9 neutral Asp
Fig. 2.21 Asociacion deHLA-DQpcon diabetesmellitus
insulinodependiente.
HLA Yartritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) se ha asociado fuertemente con
HLA-DR4 (Dw4fDRB7*04071 y DW14fORB7*7407/7402]) y
-DR1 en la mayorfa de los caucasianos, incluyendo la mayo-
rfa de los europeos, norteamericanos, venezolanos y austra-
lianos. Una excepcion son los griegos, en los que no hay
asociacion del antfgeno HLA-DR con laAR. Los pacientes
que no son de raza blanca y tienen AR tienen tambien una
asociacion heterogenea con HLA-DR; pacientes japoneses
con AR tienen una asociacion fuerte con HLA-DR4 y HLA-
Dw15[DRB7 *7507/7502]. Mientras que los negros nmteame-
ricanos tienen una asociacion del HLA-DR4 con la AR, los
pacientes nigerianos no; esta asociacion tambien esta ausente
-,
en pacientes tailandeses. Hasta ahora, el analisis de la
secuencia de los genes HLA-DR, en los haplotipos suscepti- I
bles a la AR, sugiere que los genes, independientemente de
sus distintas especificidades serologicas, comparten las
j
secuencias de la tercera region de diversidad, desde el resi-
duoaminoacfdico 67 al 73. Esto puede sugerir que la suscep-
tibilidad a la AR depende de una determinada conformacion
del MHC de c1ase II y puede resultar del reconocimiento de
un peptidocritico procesado.
EI analisis RFLP de las regiones HLA-DQ y HLA-DP en
pacientes con AR sugiere que no hay influencia de los genes
HLA-DQyHLA-DPen el haplotipodesusceptibilidad.
Enlermedades asociadas con HLA-B27
Hay una acusada asociacion entre espondilitis anquilosante
(EA) y HLA-B27, siendo mas del 90% de los pacientes HLA-
B27 positivos. La EA se hereda como un caracter mendeliano
dominante con un 70%de penetrancia en hombres y un 10%
en mujeres. Sin embargo, probablemente esten implicados
varios factores en la patogenesis de la enfermedad, pudiendo
estar asociado el HLA-B27 con solo uno de ellos. Asf, no
todos los individuos con EA tienen un HLA-B27 positivo, y
solodesarrollan la enfermedad un 8%de los varones y un 1%
HLA Y enfermedad 2
de las mujeres con HLA-B27. La asociaci6n con HLA-B27
esta apoyada por los estudios etnicos. En indios americanos,
en los que la incidencia de HLA-B27 es muyalta, la inciden-
cia de EA es tambien muy alta (10%); en negros, casi no hay
HLA-B27, diagnosticandose EA en pocos individuos. De
forma similar, la mayorfa de los pacientes japoneses que
padecen EA son HLA-B27 positivos, aunque la incidencia de
esta especificidad del MHCes muybaja.
Aunque existen varias formas alelicas de HLA-B27 (vease
Fig. 2.6), ningun estudio ha sugerido hasta ahora una asocia-
ci6n preferente entre EA y cualquiera de los alelos B27. Ni el
RFLP, ni el analisis secuencial del DNA han mostrado dife-
rencia alguna entre los alelos HLA-B27de pacientes con EA y
los de individuos normales, libres de enfermedad. Como
cualquier otra enfermedad asociada con el HLA-B27, la EA
tiene una historia infecciosa evidente, con infeccion por
Klebsiella precediendo a la artritis, si bien continua sin
demostrarseuna uni6ncasual.
Artritis tras el sfndrome de Reiter. EI sfndrome de Reiter es
una enfermedad articular asociada con uretritis gonococica 0
inespecffica. Cuando la uretritis se presenta en un individuo
HLA-B27 positivo, esa persona desarrollara artritis con una
probabilidad 40-100 veces mayor queen el caso de un B27
negativo. EI 75% de los pacientes afectados de artritis aguda
consecutiva a uretritis es HLA-B27 positivo, mientras que el
98-99% de personas que tienen uretritis no desarrollan los
sfntomas reumaticosde la enfermedaddeReiter.
Mimetismo molecular. Aunque mucha gente esta infectada
con gonococos, Shigella, Klebsiella, Yersinia y otros microor-
ganismoos, la enfermedad articular se presenta con una fre-
cuencia especial en aquellos que son HLA-B27 positivos.
EI analisis secuencial de HLA-B27 ha identificado cistefna en
la posicion 67 en todas las formas aielicas, habiendose suge-
rido que este aminoacido puede establecer uniones covalen-
tes con antfgenos, formando asf complejos extremadamente
estables con peptidos u otras moleculas quese encuentren en
el lugar de uni6n al antfgeno. La cistefna esta muy cerca de
una lisina y una asparragina en las posiciones 70y 97 respec-
lECTURAS ADICIONAlES
Mimetismo molecular

microorganismo {(
(JAg ayuda


.
proplO
Fig. 2.22 Esta teorfa proponequeel microorganismoexhibe
antfgenosdesuperficieque son de estructura muy similarauna
moleculaHLAconcreta (p. ej., B27). LascelulasTH reconocen el
antfgenomicrobianoprocesadoyestimulanlaproducci6nde
anticuerposporlascelulas B, loscuales reaccionaran con el
antfgeno intactodel microorganismoy, portanto, tambien se uniran
ala moleculaHLA. De forma alternativa, las mismascelulasTH
puedenserefectorasquereconozcan, sobre lasuperficiecelular, el
B27 procesado.
tivamente, 10 quenose encuentra en otrassecuencias HLA-B,
pudiendo formar entre los tres aminoacidos un lugarespecffi-
co de uni6n al antfgeno. Se ha propuesto un mecanismo
alternativo basado en el mimetismo antigenico (Fig 2.22) tras
la observaci6n de que la protefna nitrogenasa de Klebsiella
pneumoniae y HLA-B27 comparten seis residuos aminoacfdi-
cos consecutivos. Los estudios de tineion y absorcion cruza-
das muestran una similitud sustancial entre los antfgenos de
superficiedeKlebsiella pneumoniae y B27.
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2 HLA Y enfermedad
EspecificacionesHLAreconocidas
A B C O' OR OQ OP
A1
A2
A3
A9
A10
A11
Aw19
A23(9)
A24(9)
A2S(10)
A26(10)
A28
A29(w19)
A30(w19)
A31(w19)
A32(w19)
Aw33(w19)
Aw34(10)
Aw36
Aw43
Aw66(10)
AW68(28)
Aw69(28)
AW74(w19)
BS
B7
B8
B12
B13
B14
B1S
B16
B17
B18
B21
Bw22
B27
B3S
B37
B38(16)
B39(16)
B40
Bw41
Bw42
B44(12)
B4S(12)
Bw46
Bw47
Bw48
B49(21)
BWSO(21)
BS1(S)
BWS2(S)
BwS3
BWS4(w22)
BWSS(w22)
BWS6(w22)
BWS7(17)
BWS8(17)
BwS9
BW60(40)
Bw61(40)
Bw62(1S)
Bw64(14)
Bw6S(14)
Bw67
Bw70
Bw71(w70)
Bw72(w70)
Bw73
BW7S(1S)
BW76(1S)
BW77(1S)
Bw4
Bw6
Cw1 Dw1 DR1 DOw1 DPw1
Cw2 Dw2 DR2 DOw2 DPw2
Cw3 Dw3 DR3 DOw3 DPw3
Cw4 Dw4 DR4 DOw4 DPw4
CwS DwS DRS DOwS(w1 ) DPwS
Cw6 Dw6 DRw6 DOw6(w1 ) DPw6
Cw7 Dw7 DR7 DOw7(w3)
Cw8 Dw8 DRw8 DOw8(w3)
Cw9(w3) Dw9 DR9 DOw9(w3)
Cw10(w3) Dw10 DRw10
Cw11 Dw11 (w7) DRw11(S)
Dw12 DRw12(S)
Dw13 DRw13(w6)
Dw14 DRw14(w6)
Dw1S DRw1S(2)
Dw16 DRw16(2)
Dw17(w7) DRw17(3)
Dw18(w6) DRw18(3)
DW19(w6)
Dw20 DRwS2
Dw21
Dw22 DRwS3
Dw23
Dw24
Dw2S
Dw26
Las siguientesespecificidades son inclusionesgeneral menteaceptadasde las
especificidadesBw4y Bw6del HLA-B
Bw4: BS, B13, B17, B27, B37, B38(16), B44(12), BW47, B49(21),
BS1(S), BWS2(S), BWS3, BWS7(17), BwS8(17), BWS9, Bw63(1S), BW77(1S)
Bw6: B7, B8, B14, B18, Bw22, B3S, B39(16), B40, Bw41,Bw42,
B4S(12), BW46, BW48, BwSO(21), BwS4(w22), BwSS(w22), BwS6(w22), Bw60(40)
Bw64(14), Bw67, Bw70, Bw71(w70), Bw73, Bw7S(1S), BW76(1S)
Sueleaceptarsequelassiguientesespecificidadesestan asociadascon
ORw52y ORw53:
ORw52: DR3, DRS, DRw6, DRw8, DRw11(S), DRw12(S),
DRw13(w6), DRw14(w6), DRw17(3), DRw18(3),
ORw53: DR4, DR7, DR9
definidopara la celulaT
Apendice2.1 Cortesfa deBodmerW Fet al (1987)NomenclaturaparafactoresdelsistemaHLA
En: DupontB(Ed) Immunobiology of HLA (Volume 1) NewYork:
2.14 Springer-Verlag; 1989

3
Trasplante
INTRODUCCION
Han transcurrido cincuenta anos desde que se descubrio el
primer antigeno de trasplante en ratones endogamicos,
demostrandose su efecto sobre la supervivencia de un injerto
tumoral incompatible. Desde entonces, la biologia del tras-
plante ha crecido de manera enorme en cuanto a contenido,
en particular debido al exito de sus aplicaciones clinicas.
Solo se consideraran aqui aquellos tipos de aloinjerto que
han alcanzado un alto nivel de exito. En el capitulo 2 puede
encontrarse una descripcion de los principios del complejo
mayordehistocompatibilidad(MHC)y del sistema del antfge-
no leucocitariohumane(HLA), 10 que puedeser de utilidad.
TRASPlANTE RENAL
EI trasplante renal se emplea, independientemente de la
causa, en la enfermedad renal en etapa terminal. Aunquefac-
tores como edad y estado general limiten el numero de
pacientes idoneos, y la disponibilidad dedonantes y posibili-
dades medicas limiten el numerode operaciones, en 1986 se
realizaron aproximadamente21 .000trasplantes renales.
Los factores inmunologicos principales que afectan a la
supervivencia de los alotrasplantes renales se relacionan en la
Fig.3.1.
SIIVlILITUD GENETICA ENTRE DONANTE Y RECEPTOR
Donanlesvivos emparenlados
Los donantes vivos suelen ser parientes consanguineos en pri-
mergrado, y muyocasionalmente sera el gemelo identico del
receptor. En esta ultima circunstancia, el tejidodel donantees
compatible en todos los loci de histocompatibilidad. Mas a
menudo, sin embargo, el donante es un progenitor 0 un her-
mano, cuyos tejidos son parcialmente compatibles con los
del presunto receptor. Antes de considerar cualquier aspecto
inmunologico, el equipo de trasplante debera, evidentemen-
te, restringir la eleccion de donantes potenciales a aquellos
quetienen buena salud y son adecuados segun motivoseticos
y medicos.
Desde el punto de vista inmunologico, la primera cues-
tion a considerar es si el donante potencial es compatible
para el sistema del gruposangufneoABO, ya quehayun ries-
go alto de rechazo hiperagudo del injerto de rinones ABO-
incompatibles. Debera determinarse el numero de haplotipos
HLAcompartidos POI' cualquierdonante potencial y el recep-

tor. Las tasas desupervivencia del injertomayores del 90% se
obtienen, tras un ano, si donante y receptor son hermanos
identicos. Si s610 se comparte un haplotipo, las tasas de
supervivencia del injertoquese pueden esperar son del 85%.
La mayoria de los equipos de trasplante que trabajan en
zonas con un programa activo de donantes fallecidos evita-
rian el utilizar un donante vivo de la familia que no compar-
ta, al menos, un haplotipo. Sin embargo, en zonas donde
dichos programas no estan bien desarrollados, algunos equi-
pos han coneluido que pueden obtenerse cifras de mas del
80% de supervivencia del injerto al ano suponiendo que se
Ileveacabo un manejoagresivo de los episodios derechazo.
Donanlesfallecidos
Es evidentemente deseable el evitaremplear un donante vivo
si puede obtenerse un injerto satisfactorio de un cadaver. Sin
embargo, debido al gran polimorfismo del sistema HLA y al
hecho de que los donantes muertos no estan emparentados
con el receptor, hay pocas probabilidades de que cualquier
donante aleatorio y el receptor sean HLA-compatibles. POl'
tanto, se han formado varias agencias decooperacion (nacio-
nales e internacionales)que aseguran que los futuros recepto-
res y los donantes fallecidos potenciales estan tipificados en
cuanto al HLA; los rinones de cadaveres se ofrecen entonces
a los receptores de mas estrecha compatibilidad HLA y com-
patibles para el ABO.
Compalibilidad HlA
EI inconvenienteprincipal para el exitode un trasplante es la
respuesta inmunol6gica del receptor contra los antigenos del
MHC expresados en el alotrasplante. Las respuestas contra
antigenos de sistemas menores son mucho mas debiles, y se
I Factoresqueafectan lasupervivenciadealotrasplantes
renales
Donante
Similitudgenetica
donante vivo - gemelo
- haplotipocompartido
donantefallecido - identidad del HLA
-------. -- --
Receptor
Estadoinmunol6gico
antesdel trasplante - compatibilidad ABO
- anticuerposHLA (y otros)
i
- trasplante previo
- transfusi6nsangufnea
despuesdel trasplante - rechazo/no respuesta
- genes II'
Inmunosupresi6n
farmacos -ATG
anticuerpos monoclonales
irradiaci6n linfoidetotal (ILT)
L
Fig.3.1 Factoresinmunol6gicosqueafectan la supervivenciade
alotrasplantesrenales.
3.1
3 Trasp/ante
controlan facilmente mediante la inmunosupresi6n. Cuando
el alotrasplante renal se convirti6 en un procedimiento clfni-
co, se asumi6 por muchos que, salvo que el donante y el
receptor fueran HLA- compatibles, el trasplante se rechazarfa
inexorablemente, incluso pese al tratamiento inmunosupre-
sor. Esta expectativa demostr6 no ser cierta, y muchos tras-
plantes renales documentados como HLA-incompatibles han
funcionado satisfactoriamente durante largos periodos de
tiempo. Esta experiencia ha conducido a un largo y continuo
debate sobre el valor de la compatibilidad HLA en el tras-
plantede I'inan de cadaver.
Trasplantes no compatibles. Se han realizado muchos estudios
para tratar de resolver esta cuesti6n. La mayoria de los mas anti-
guos son dificiles de evaluar debido a que el sistema HLA era
conocido de forma incompleta. Inclusoahara, hay muchos datos
bioquimicos y de inmunologia celularque muestran que el poli-
morfismo del HLA es mayor que el reconocido mediante los
metodos serol6gicos convencionales actual menteen uso. Pese a
esto, sin embargo, hay una fuerte evidencia de quela compatibi-
lidad HLA tiene un efecto beneficioso estadisticamente significa-
tivo sobre la supervivencia de injertos renales procedentes de
cadaveres. Opelz y col. han recogido y analizado el mayor
grupo de datos (10.866 primeros injertos de cadaver realizados
en 239 centros participantes). Los datos mostraron que realizar
las pruebas de compatibilidad para 105 antigenos HLA-B y -DR,
condudaauna mejora estadfsticamente significativa en la super-
vivencia del injerto (Fig. 3.2); es importante advertir que esta
cohorte de pacientes fue inmunosuprimida con ciclosporina. La
compatibilidad para el HLA-A no proclujo ninguna ganancia sig-
nificativaadicional.
IdentidadHLA Ysupervivenciadel injertorenal
%injertos 100
super-
vivientes
90
80
70
60
50
40
0 3 6 9 12
tiempo (meses)
-0 -2 -4
-1 -3
Fig.3.2 Electode equipararlos HLA-By -DR en pacientes
trasplantadoscon rin6n de cadaver tratados con ciclosporina.
Las curvas muestran las tasas de supervivenciade injertos
incompatibles en0-4antfgenos HLA-By -DR. Modilicadode
Opelz, G(1987).
,------------_._------------,,------------------------------,
Anticuerposmonoclonale en el rechazodel injerto
anti-CD3 antirreceptor-IL-2
c : : : : : = = = = ~ : > bloqueode IL-2R
CD3 TCR internalizado
Campath-1 anti-LFA-1
LFA-1
c = = = ~ : > bloqueodelauni6n ..
~ : ~
. .
alas celulas endoteliales
.;
~ ~
~ I
- - - - - - - -' lisis celular
celula endotelial
3.2 Fig.3.3 Algunos ejemplosde anticuerpos monoclonales empleados para prevenirel rechazo del injerto.
Trasp/ante rena/3
8eneficios de la compatibilidad. Aunque esta evidencia
muestra que se pueden obtener beneficios significativos equi-
parando los HLA, la diferencia en las tasas de supel'vivencia
del injerto entre los grupos peor y mejor equiparados es tan
solo algo menDs del 20% en un ano; el 88% de los injertos en
que se equipararon los antigenos HLA-B y HLA-DR estaban
funcionando, frente al 71 % de aquellos con cuatl'O antigenos
no iguales. Queda por determinar el beneficio tras un periodo
de seguimiento mayor, no solo en terminos brutos de mas
supervivencia temporal del injerto, sino tambien en cuanto a
la frecuencia de complicaciones toxicas de la inmunosupl'e-
sian.
Es claro que el efecto deletereo de la incompatibilidad
HLA puede evitarse, en algun grado, POI' medio de un empleo
habilidoso de la inmunosupresion, siendo tambien cierto que
los regimenes inmunosupresmes estan experimentando cam-
bios. Sin embargo, parece prudente mantener una politica de
lograr la compatibilidad HLA de donante y receptOl' siempre
que sea factible.
REGIMEN INMUNOSUPRESOR
La inmunosupresion se trata con mayor detalle en el capitulo 27,
Supresion quimica
La busqueda de un regimen farmacologico optimo continLla,
empleandose la ciclosporina en la mayoria de los centros
como uno de los componentes de su protocolo. No hay duda
de que la intl'Oduccion de este farmaco es uno de los factores
responsables de la mejoria de resultados en el trasplante renal
vista en la decada de 1980. La experiencia inicial, empleando
dosis altas, sugirio que la ciciospOl'ina era peligrosa cuando
se empleaba con otros medicamentos inmunosupresores. Sin
embargo, con dosis menOl'es, los regimenes de terapeutica
multiple (combinaciones de ciclosporina, azatioprina, esteroi-
des y globulina antitimocftica) pueclen ser seguros yextrema-
damente eficaces,
Supresi6n mediada pOl' anticuerpos
La globulina antitimocftica (ATG), empleada por algunos cen-
tros, es utilizada principal mente para el tratamiento de los
episodios de rechazo agudo. Los distintos preparados varian
en su eficacia, pero algunos son induclablemente utiles. Los
pacientes deberan pasar, de antemano, por una prueba cuta-
nea de hipersensibilidad a las proteinas de caballo 0 conejo,
no tratandose con ATG a los pacientes sensibles,
Se estan investigando anticuerpos monoclonales contra
los linfocitos T 0 subpoblaciones de celulas T que se piensa
estan implicadas en el rechazo del injerto (Fig, 3.3), Hasta el
momenta presente es prematuro establecer conclusiones fir-
mes sobre su valor clinico. Se han probado habitualmente
dos tipos de regimenes de tl'atamiento. En el regimen 'profi-
lactico', el anticuerpo monoclonal se administra durante 2-3
semanas, comenzando al tiempo del trasplante. EI protocolo
alternativo es aquel en que los anticuerpos monoclonales se
dan para tratar los episodios de I'echazo, Se ha encontrado
que Anti-CD3, que en vitro produce union cruz ada de los
complejos CD3 y la internalizacion consiguiente del comple-
jo CD3 y del receptor antigenico de la celula T (TCR), tiene
un efecto significativo cuando se emplea para el tratamiento
de episodios de rechazo agudos, pero no muestra beneficio
cuando se emplea segun la pauta 'profilactica'.
Recientemente, se han observado resultados c1inicos prome-
tedores en pacientes trasplantados tratados con un anticuerpo
monoclonal dirigido contra el receptor de IL-2, anticuerpo
que tiene la ventaja teorica de unirse con maym afinidad a
las celulas T activadas, Otros anticuerpos bajo investigacion
hacen usa de distintas estrategias, Campath-1, anticuerpo
monoclonal de la rata frente a linfocitos pel'ifel'icos, fija el
complemento humano y lisa sus celulas diana in vivo; anti-
LFA-1 puede bloquear la adherencia intercelular y la adhe-
sion linfocitaria al endotelio vascular; los anticuerpos
monoclonales conjugados con toxina matan solo las celulas a
las que se unen,
Se necesitan ensayos c1inicos sistematicos para evaluar
estos anticuerpos monocionales, Su mayor desventaja es que
la inmunoglobulina extrana provoca una respuesta de anti-
cuerpos que no solo puede dar origen a reacciones de hiper-
sensibilidad, incluyendo la enfermedad del suero, sino que
tambien acelera la eliminacion del anticuerpo monoclonal,
reduciendo asi su actividad terapeutica. Esto puede superarse
mediante el empleo de hibridos monoclonales, que consisten
en una porcion extl'ana Fab (habitual mente de raton) con una
porcion Fc humana (vease capitulo 20).
Irradiacion linfoide total (ILT)
Se trata de un metodo de irradiacion desarrollado original-
mente para el tratamiento de la enfermedacl de Hodgkin, en
el que se administran dosis pequenas y repetidas de rayos X a
una zona en forma de Y invertida (Fig, 3.4). Induce una inmu-
nosupresion profunda y duradera con un minimo de efectos
colaterales. Ha tenido exito como forma de inmunosupresion
para el alotrasplante renal, pero se emplea actualmente
menDs que la tel'apeutica farmacologica.
Irradiacion linfoide total
manto en
Y invertida
Fig. 3.4 Irradiaci6n linfoide total. La radiaci6n se administra en un
area can forma de Y invertida que incluye los ganglios lintaticos
mediastfnicos, paravertebrales e inguinales. 3,3
3 Trasp/ante
ESTADO INMUNITARIO DEL RECEPTOR
EI sistema sangufneo de los gruposABO
La mayoria de los centros han seguido siempre las reglas de
la transfusion sanguinea, evitando la incompatibilidad en el
sistema ABO, debido a que los primeros estudios mostramn
que la transgresion de la barrera ABO podia conducir al fra-
caso inmediato del injerto. AI menos en algunos casos se
puedeevitareste rechazo mediante el intercambio intensode
plasma (vease capitulo 29), si bien hay poea informacion
sobre los resultados a largoplazo.
EI sistema HLA
EI que un paciente este sensibilizado contra los antigenos
HLApresentes en un rifion en el momenta de su trasplante es
un factor critico que afecta a la supervivencia del injerto.
Generalmente, no se dispone de metodo alguno aceptado
para medir la inmunidad celular preexistente, por 10 que el
nivel de sensibilizacion se infiere en parte por la historia de
trasplante previa, yen parte por los resultados de la deteccion
de los anticuerpossericosdel paciente.
Anticuerpos finfocitot6xicos. Todas las unidades detrasplante
intentan detectar anticuerpos, cada tres meses, en los sueros
de futuros receptores. Si se encuentra un anticuerpo linfocito-
toxico se trata de identificar su especificidad. 5e han descrito
cuatro tipos de reactividad (Fig. 3.5). Con mucha frecuencia,
el suero de los pacientes contiene mezclas devarios anticuer-
pos, 10 que hacedificil el analisis.
Anticuerpos contra fa clase I. Si un paciente con anticuerpos
contra antigenos HLA de clase 1recibe un trasplante renal
que expresa esos mismos antigenos, hay un alto riesgo de
rechazo hiperagudo del injerto (RH) (Fig. 3.6). Asi, la detec-
cion serica previene al equipo de trasplante sobre los pacien-
tes en riesgo. Ademas, se realiza la prueba cruzada de todos
Anticuerposeinjertosrenales
Sistema Presenciade Efectodelanticuerpo Estrategiaclfnica
antigenico anticuerpos sobreel injerto
ABO ocurredeforma rechazo inmediato asegurarla compatibilidad ABO
natural
HLA resultado de clase I: rechazo lapositividad de laspruebas
injerto, transfusi6n hiperagudo0 cruzadasdel suero con los
oembarazo acelerado I Iinfocitosdel donantees una
contraindicaci6n absolutadel
injerto.
clase II: noasociado
con el rechazo testarel sueroydistinguirde
hiperagudo otrasanticuerpos
I
autoantrgenos
en celulasTy
encontradostras
infeccionesvfricas
no efectosdafiinos no es unacontraindicaci6n
parael injerto: distinguirde
B yenLES otrasanti cuerpos
antrgenosde
monocitos/celu-
lasendoteliales
haliadostras
injertosprevios.
asociadocon
rechazo hiperagudo
anticuerposno bien definidos;
no se investigan rutinariamente
I
i
I
los suems de futuros receptores con los linfocitos de un
donante antes de una operacion de trasplante a fin de asegu-
rarse, mediante esta prueba directa, de que el receptor no
tiene anticuerpos contra el HLA de c1ase I del donante. 5i se
obtiene un resultado positivo, no se procedera al trasplante
y debera buscarse otro receptor. Sin embargo, los titulos
de anticuerpos anti-c1ase I pueden disminuir durante cierto
periododetiempo. Se ha demostradoquesi la muestra actual
de suero da un resultado de prueba cruzada negativo, y una
muestra anterior fue positiva con los linfocitos de un futuro
donante, el trasplante puede Ilevarse a cabo sin incurriren el
riesgo de RH 0 de fracaso precoz del injerto. 5e necesita mas
,
j
experiencia para detel"minClr si esta inesperada observacion es
cierta en todos los casos. Con un segundo injerto, muchas
unidades de trasplante continuan prefiriendo evitar la incom-
patibilidad antigenica implicada en un primer injerto que fue
rechazado posteriormente.
Anticuerpos contra fa clase /I. Aunque los anti cuerpos contra
los antigenos de c1ase II no parecen producir RH, su presen-
cia sugiere que un paciente puede haber estado inmunizado
previamente por transfusion sanguinea, un injerto anterior, 0
embarazo, pudiendotener el riesgo de un rechazo acelerado.
Las unidades de tl"asplante varian en su politica cuando se
1
encuentran con este problema, procediendo algunas al tras-
plante y no haciendolootras.

Autoanticuerpos finfocitarios. La presencia de estos
autoanticuerpos se sospecha cuando el suero reacciona con
I
casi todo 0 todo el panel de linfocitos empleadosen el proce-
dimiento de deteccion. EI anticuerpo suele ser de tipo IgM y
puede ser absorbido por lineas celulares tales como K562,
que no expresan HLA. La prueba crucial es determinar,
in vitro, si el suero es citotoxico para los propios linfocitos
del paciente en presencia de complemento de conejo.
Fig. 3.5 Los anticuerpos pueden
serespecfficospara losantrgenos
HLA de clase I0 II, 0 pueden
reaccionarcon un autoantfgenono
definido(presenteen linfocitos
TyB). Tambien, pueden
reaccionarcon un sistema
parcialmentecaracterizado de
antrgenos polim6rficospresenteen
monocitosycelulasendoteliales.
3.4
Trasp/ante rena/3
Presumiblemente, el autoanticuerpo tiene poca afinidad hacia
los linfocitos autologos in vivo, ya que de otra manera seria
dificil explicar un resultado positivo en esta prueba. Es impor-
tante distinguir este autoanticuerpo de aloanticuerpos, ya que
no se asocia con el RH. Asi, si no hay ningun otro anticuerpo
presente, una prueba cruzada positiva debida a autoanticuer-
pos antilinfociticos no es una contraindicacion para el tras-
plante.
Anticuerpos contra monocitos y endoteliales. Se
conoce menDs sobre los anticuerpos que reaccionan con
monocitos y celulas endoteliales. Se ha considerado un signo
de mal pronostico el que se encuentren durante un episodio
de rechazo del injerto. Sin embargo, casi todos los casas se
han encontrado en sueros que contenian tambien anticuerpos
anti-HLA, por 10 que son dudosos los efectos clinicos produ-
cidos par anticuerpos antimonociticos y anti-celulas endote-
liales.
Transfusion sanguinea
La anemia grave es comun en el estadio terminal de la enfer-
medad renal y, hasta la reciente introduccion de la terapeuti-
ca con eritropoyetina recombinante, tenia que ser soportada
por el paciente 0 tratada par medio de transfusiones. En un
tiempo se asumio que deberian evitarse las transfusiones por
miedo a la induccion de anticuerpos frente al HLA, 10 que
comprometeria el exito de cualquier trasplante posterior. Sin
embargo, tanto la experiencia cI inica como la experimental
han mostrado que las transfusiones sanguineas pueden alterar
la respuesta celular del huesped produciendo una acusada
disminucion del rechazo. Desafortunadamente solo se com-
prenden parcialmente los mecanismos de este efecto. Asi, el
protocolo optimo de transfusion (aquel que induce una res-
puesta de rechazo disminuida sin provocar la sintesis de anti-
cuerpos HLA que pmducen rechazo hiperagudo) permanece
sin precisar.
EI estudio multicentrico de Opelz mostro que las mayores
tasas de supervivencia del injerto se producian en pacientes a
los que se habian administrado entre 6-10 unidades de sangre
antes del trasplante; sin embargo, 2-5 unidades tambien pro-
dujeron un efecto beneficioso (Fig. 3.7). En los datos mas
recientes de este estudio parece observarse una influencia
beneficiosa decreciente de la transfusion sanguinea, descono-
ciendose la razon. Por tanto es necesario reservarse, en la
actualidad, el juicio sobre el lugar de la transfusion sanguinea
dentro de la practica previa al trasplante.
'.
,
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r
.'
t
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. I ./)';'e
:e" e .
.: .-,
.. _,40ft .'r.
I J .
. ;
.

l
.<R
f
.I
,
Fig 3.6 Rechazo hiperagudo del injerto, mostrando el aspecto
histol6gico caracteristico de trombosis capilar glomerular.
Cortesfa de los Profesores M.R. Garavoy, F. Vincenti,
w.J.C. Amend y N.J. Feduska
Efecto de la transfusion en pacientes HLA compatibles
% de supervivencia
del injerto
pacientes transfundidos
100 100
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
0 3 6 9 12
tiempo (meses)
HLA no
0 2 4
0 3 6 9 12
0 2 -4
idmticos 1 1 3 3
(By DR)
Fig 3.7 Los pacientes transfundidos
previamente al trasplante
(izquierda) mostraron mejores
tasas de supervivencia del injerto
que aquellos que no fueron
transfundidos (derecha).
Modificado de Opelz, G (1987).
3.5
I
i
j
I
3 Trasp/ante
j
1
Monitorizaci6n del rechazo del alotrasplante renal
signosclinicos-tiebre, malestar, hipertensi6n
pruebasbioqufmicasde tunci6n renal
presenciade anticuerposanti-HLAen el suero
proliferaci6ny/o citotoxicidadde los linfocitosdel paciente
tras la estimulaci6n con celulasdel donante
histologia-infiltraci6nde celulas mononucleares
inmunohistologia- i de antfgenos declase II en las celulas
de la cortical renal
Fig. 3.8 La proliferaci6n/citotoxicidadde los lintocitosdel paciente
puede serestimulada porcelulasdel donante utilizandocelulasde
una tercera personacomo controles.
Segundo y posteriores injerlos renales
Los pacientes que ya perdieron un primer injerto pueden ser
retransplantados con exito, si bien el destino del segundo
injerto dependera del estado de inmunidad inducido por el
primero. Si el primer injerto es rechazado durante los prime-
ros seis meses tras el trasplante, hay un riesgo mayordefraca-
so del segundo injertoquesi el primero funciono durante mas
de seis meses. Una consecuencia frecuente de la perdida de
un primer injerto POI' un rechazo, es el desarrollo de anticuer-
pos anti-HLA polirreactivos. Esto limita el numero de donan-
tes potenciales cuyas celulas daran un resultado negativo
cuando sean confrontadas con el suero del receptor en la
prueba directa de compatibilidad cruzada. En casas diffciles,
la amplia reactividad de un sueroevita queel pacientereciba
un riMnsalvoquesea muycompatible.
EI manejo de pacientes muy sensibilizados con anticuer-
pos HLA extensamente reactivos es uno de los problemas
clinicos mas intratables segun las unidades de trasplante.
La mayoria de esos pacientes son aquellos en los que el pri-
mer injerto se rechazo y solo una minmia se sensibilizo total-
mente mediante multiples transfusiones. Una estrategia, aun
de incierto valor, es el intercambio multiple de plasma com-
binado con inmunosupresion en un intento de eliminar los
anticuerpos y prevenir su nueva sfntesis (vease capitulo 29).
Sin embargo, esta aproximaci6n nopuedeemplearseen gran-
des nL/meros de pacientes, quedando muchos abocados a
permaneceren dialisis.
ESTADO INMUNITARIO DEL RECEPTOR TRAS El TRASPlANTE
Dos procesos inmunologicosse inician tras el trasplante:
la respuesta de rechazo que, si no se contrarresta, puede
conducirala destruccion del injerto;
el desarrollode una no respuesta hacia el aloinjerto.
Respuesla de rechazo
Las respuestas de rechazo varian en intensidad entre distintos
pacientes, siendo el manejo de la inmunosupresion la prime-
ra tarea c1inica tras el trasplante, 10 que deberia proteger al
injerto sin hacer peligrar la vida del paciente por infecciones
3.6 u otras caUSaS. Habitualmente se diagnostica el rechazo por
Aparicion de anti cuerposy supervivencia del injerto
NQ depacientes
._------_..
Presenciade
anticuerpos
Supervivenciadel
injerto (%)
rT
27
I 63
Antes
trasplante
Despues
trasplante
1ano 5anos
100
76
67
12
--
+
-
+
-
-
-
-
+
+
100
81
70
48
Fig. 3.9 La desaparici6nde anticuerpostras el trasplante se asocia
con un pron6sticoexcelente. perola aparici6ndeanticuerpos, por
primeravez, traseltrasplantese correlacionacon unatasamuy
altade tracaso. Moditicadode Martinetal. (1987).
el deterioro de la funcion del injerto y por signos sistemicos
(Fig. 3.B). EI diagnostico precoz del rechazo y su manejo
medianteel empleojuiciosode la inmunosupresi6n requieren
habilidad y experiencia. Evidentemente, seria util monitorizar
la funcion inmune del paciente por medio de pruebas
in vitro. La mayoria de los metodos iniciales que median la
actividad de las celulas T del paciente requerian demasiado
tiempo. Sin embargo, se ha encontrado recientemente que las
fluctuaciones en los niveles del receptor soluble de IL-2 se
correlacionan con los episodios de rechazo e infeccion. Los
datos c1inicos y bioquimicos siguen siendo una guia impor-
tanteen cuantoala funcion del injerto.
Respuesta inmune. La presencia de anticuerpos HLA y el
momenta de su aparicion 0 desaparicion, pueden dar alguna
orientacion pronostica (Fig. 3.9). La monitorizacion de las
propiedades proliferativas 0 citotoxicas de los linfocitosde un
paciente, tras la estimulacion con celulas del donante 0 de
controles no relacionados, proporcionaria datos interesantes,
perc las tecnicas son demasiado lentas y complicadas para su
empleo rutinario.
La valoracion histol6gica de la infiltracion mononuclear
en el material de biopsia es util, perc la variaci6n en la infil-
traci6n de distintas partes del mismo rin6n y los efectosdelos
farmacos nefrotoxicos pueden hacer diffcil la interpretaci6n.
Los estudios inmunohistol6gicos sobre subpoblaciones espe-
cfficas decelulas T detectadas con anticuerpos monoclonales
anti-CD4 0 anti-CDB, tanto en el injerto como en sangl'e, no
han suministrado indicesde rechazo fiables.
Expresi6n de mo/ecu/as HLA. EI rechazo se puede evaluar, de
forma indirecta, mediante la visualizacion del nivel de expre-
sian de moleculas HLA empleandoanticuerpos monoclonales
especfficos para los epitopos no variables presenles en los
antigenos de clases I 0 II. En un rii'ion normal se pueden
detectar moleculas de HLAde c1ase II en las celulas mononu-
cleares del interior de los vases sanguineos, en parte del
endotelio vascular y en macr6fagos intersticiales y celulas
dendriticas, pero noen las celulas tubulares renales. Las celu-
las nucleadasdel rin6n expresan moleculas dec1ase I. Durante
el transcurso de una respuesta inmune, las celulas mononu-
Trasp/ante card/aco 3
Fig. 3.10 Expresi6n en el miocardiode HLAde clase I. Izquierda: el miocardio normal del coraz6n del donante
muestra unaexpresi6n minimade la clase I. Derecha: la expresi6n de la clase Iesta muy aumentadaduranteel rechazo.
En amboscasos, se marcaron seccionescongeladasde 6 mm con el anticuerpo monoclonal w6132 (dirigidocontralaclase I),
tefiidascon peroxidasaycontratefiidascon H&E. Cortesfa del Dr. M. Rose.
c1eares activadas secretan y-[FN y otras citoquinas que indu- cionales, los pacientes han suspendido totalmente la terapeu-
cen [a expresion aumentada de mo[eclilas de c1ase [ y II. En tica inmunosupresora sin que se presentara rechazo del injer-
estas condiciones, las mo[eclilasde c1ase II pueden detectarse to.
en mllchas celu[as tubulares de [a cortical renal. Este rasgo se Tambien esta claro, a partirde experimentos en ratas, que
ha empleado como un marcador de las respuestas de recha- las respuestas inmunologicas a tejidos a[ogenicos estan bajo
zo, si bien deberfa interpretarse con cautela por las siguientes e[ control de los genes de [a respuesta inmune de la region
razones: del MHC, y parece probable que este mismo principio sea
la velocidad de desaparicion de la expresion de la clase [I aplicable a los injertos humanos. Desafortunadamente, no
tras un tratamiento, con exito, de un episodio de rechazo hay ningun metodo disponib[e en la actualidad que permita
varfa en cada paciente y, si hay historia previa de rechazo, predecir la intensidad de una respuesta inmune en ninguna
puede no estar claro si la expresion inducida es un aconte- combinacion donante-receptorque pudieradarse.
cimiento reciente 0 antiguo;
debe considerarse tambien la posib[e influencia de una
TRASPLANTE CARDIACO
infeccion;
los estlldios en modelos animales sugieren que la expresion
Los alotrasplantes de corazon y de corazon-pulmon en cen-
inducida de antfgenos de crase II ocurre, inc[uso, en recep-
tros con experiencia han alcanzado una situacion en la que
tores quedesarro[[an to[erancia aun a[oinjerto renal.
la supervivencia del injerto es ahora, aproximadamente,
del 80% tras un ano. Hay numerosas razones no inmunologi-
Tolerancia inmune especffica
cas para este considerable logro, pero la mejora de la inmu-
La indllccion de to[erancia especffica a aloinjertos sigue
nosupresion con [a ciclosporina es uno de [os factores mas
representando el desaffo mas importante a la comprension de
importantes. Debido a que no se dispone de ningun sistema
la respuesta inmune de un receptor. Hay suficientes datos,
artificial para mantener la circulacion mas de unas pocas
con aloinjertos de organos vascularizados de animates de
horas, el diagnostico precoz del rechazo y la instauracion de
experimentacion, que indican que [a tolerancia se desarrolla
la terapeutica adecuada son vita[es. 5i por los rasgos clfnicos
de una manera progresiva tras el trasp[ante, con tal de que [a
y por los cambios electrocardiograficos se sospecha rechazo,
destruccion del aloinjerto se evite mediante farmacos inmu-
los estudios inmunohistologicos de la biopsia endomiocardi-
nosupresores u otros medios. Las razones noestan totalmente
ca pueden confirmar el diagnostico. Muestran un aumento
claras, pero incluyen e[ hecho de que el injerto se hace
caracterfstico de HLA de clase I (Fig. 3.10), sintetizado y
menos inmunogenico debido a [a perdida de sus [eucocitos
expresado por las celulas miocardicas en los estadios tempra-
circulantes, entre los cuales las celulas dendrfticas muestran
nos del rechazo. Mas tarde se produce edema, infiltracion de
el estfmulo mas poderoso. Mas aun, se inducen linfocitos T
celll[as mononucleares y la expresion inducida de antfgenos
supl'esores especfficos, desconociendose todavfa como pre-
HLAdec1ase II.
vienen [a destruccion del injerto. No esta probado que e[
mismo fenomeno inmuno[ogico ocurra en trasplantes renales
humanoscon exito, peroes diffcil explicar, de otra manera, [a
COMPATIBILIDAD HLA ANTES DEL TRASPLANTE
conocida observacion clfnica deque la frecuencia de [os epi-
sodios de rechazo es mayor durante [os primeros 3-6 meses Estudios recientes han demostrado que la compatibilidad
tras e[ trasplante y cae posteriormente. Las necesidades de la entre donantey receptor para e[ HLA-DRtiene una inf[uencia
inmunosupresion siguen e[ mismo mode[o y, en casas excep- beneficiosa significativa en [a supervivencia del injerto en e[
3.7
.
.
3 Trasp/ante
Fig. 3.11 Rechazo epitelial de un injertocorneal. Adviertase la lineaondulantede rechazo
que se extiendecasi horizontal mente. Cortesiadel Sr. TA Casey.
lineade Khodadoust
rfi-i+--- halocorneal
Fig. 3.12 Rechazoprecozdelendoteliocorneal observadocon el microscopicdelamparade hendidura.
3.8 Observeseel halocorneal yla lineadeKhodadoust. Cortesiadel Sr. TA Casey.
trasplante cardiaco. Sin embargo, sin un coraz6n artificial
capaz de mantener al paciente durante, al menos, varias
semanas, hay poca a ninguna oportunidad de retrasar el tras-
plante hasta que se encuentre disponible un 6rgano de un
donante mas compatible. Actualmente, se piensa que 105 anti-
cuerpos HLA en el suero de un paciente en el momenta del
trasplante cardiaco no son una contraindicaci6n para el
mismo.
TRASPLANTE HEPATICO
AI igual que el trasplante cardiaco y de coraz6n-pulm6n, 105
resultados del trasplante hepatica han mejorado de forma
acusada durante 105 pasados 8-10 alios. Esto se debe, en
parte, a la soluci6n de muchos y muygrandes problemas qui-
rLlrgicos y fisiol6gicos asociadas can la operaci6n. Ademas, la
inmunosupresi6n mas eficaz lograda can ciclosporina tras el
trasplante ha jugado una parte significativa. Las tasas de
supervivencia del injerto a un alia que actualmente comuni-
can muchoscentras se encuentran alrededordel 70%.
INMUNOGENICIDAD DEL HIGADO
EI higado es de particular interes debido a que es menos
inmunogenico que otras aloinjertos de 6rganos. Uno de 105
efectos de este fen6meno es la gran variabilidad en el resulta-
do de 105 injertos hepaticas en animales de experimentaci6n
no tratados can farmacos inmunosupresores. Este trabajo
sabre modelos animales ha mostrado que algunas combina-
ciones donante-receptor sufren rechazo agudo del injerto y
otras tienen un rechazo cr6nico, pera queda un grupo que
acepta 105 aloinjertos de forma indefinida, sufriendo simple-
mente una respuesta de rechazo tlansitoria. No se canace la
causa de la debil inmunogenicidad del higado y de su ten-
dencia a ser aceptado. Como se mencion6 antes, la intensi-
dad de la respuesta aloinmune es contmlada, en animales de
experimentaci6n, par genes del MHC que ejercen, presumi-
blemente, un efecto significativoen el alotrasplante de hrgado
humano. De todas formas, algunos injertos experimentan un
rechazo agudo apesar de la terapeutica inmunosupresora.
v
lineaderechazo
( ...
. ." ..
..'.....:".. r-t> ".. ...:<......
................ .. >/
. .r
/ J ~
~ ~ J .. \
Trasp/ante de cornea 3
COIVIPATIBILIDAD HLA ANTES DEL TRASPLANTE
EI estudio de la compatibilidad entre donante y receptor pre-
vio al trasplante es impracticable dadas las circunstancias del
trasplante hepatico y la falta de un sistema artificial de sopor-
te hepatico. Mas aun, no hay datos de que la seleccion sea
beneficiosa.
A diferencia de los trasplantes renales, una prueba de compa-
tibilidad cruzada positiva entre el suero del paciente con los
linfocitos del donante, (debida a la presencia de anticuerpos
anti-HLA de c1ase I), no se considera una contraindicacion al
injerto hepatico ya que el rechazo hiperagudo no parece ocu-
rrir bajo estas circunstancias. Mas recientemente, se ha des-
crito una forma de rechazo que destruye preferentemente el
epitelio biliar, (el sfndrorne de la desaparicion de los conduc-
tos biliares), en pacientes con pruebas cruzadas positivas en
el momento del trasplante, debido a anticuerpos contra los
antfgenos HLA de clase I.
EI diagn6stico diferencial del rechazo puede ser muy diff-
cil tras el trasplante hepatico. EI estudio inmunohistologico de
material biopsico del injerto puede proporcionar informacion
util. La expresion de los antfgenos HLA de clase I es debil 0
ausente en hepatocitos normales, perc aurnenta tras el tras-
plante y se incrementa posteriorrnente en el rechazo del injer-
to. La expresion de antfgenos de clase II pOI' los hepatocitos
se produce tanto durante el rechazo grave como en las infec-
ciones vfricas.
TRASPLANTE DE CORNEA
Durante muchos anos se penso que la c6rnea era un lugar de
privilegio inrnunologico y que la pequena cantidad de tejido
extrano del injerto no podrfa producir una respuesta inmune.
Ninguna de estas ideas es correcta. Los injertos corneales,
igual que el resto, pueden ser rechazados.
EXPRESION DE MOLECULAS HLA
Todas las celulas de la cornea expresan HLA-A y -B, aunque
la densidad es baja en las celulas endoteliales. En corneas
norrnales no hay capilares y, par tanto, no hay celulas endo-
Fig. 3.13 Injerto corneal que rnuestra rechazo del endotelio, que
aparece tfpicamente turbio. Cortesia del Sr. T.A. Casey.
teliales vasculares que, en humanos, expresan HLA-DR. En la
periferia de la cornea pueden encontrarse unas pocas celulas
dendrfticas DR-positivas.
RECHAZO
Se rechazarfa el 80% de los injertos de no ser pOI' el empleo
de la terapeutica contra el rechazo (gotas locales de esteroi-
des). Par 10 general, esta terapeutica es altamente efectiva yel
rechazo no se hace c1fnicamente aparente. Sin embargo, los
injertos trasplantados en c6rneas que se han vascularizado,
como resultado de quemadura qufmica 0 infeccion virica cro-
nica, tienen un alto riesgo de rechazo. Se han descrito distin-
tas formas c1fnicas de rechazo, que pueden verse con la
L3mpara de hendidura. EI rechazo epitel ial (Fig. 3.11) aparece
como una linea ondulada, superficial, que se extiende a tra-
ves de la cornea. Se trata de la forma clfnica menos peligrosa
debido a que el nuevo epitel io de la periferia corneal (tipo del
receptor) prolifera y sustituye al epitelio del injerto. EI recha-
zo del estroma no se ve en la practica clfnica.
EI rechazo que afecta al endotelio es un acontecimiento
grave. Una funcion del endotelio es el bombeo del exceso de
agua de la cornea, manteniendo su claridad. En la vida adul-
ta, las celulas endoteliales no proliferan, no sustituyendose
cualquier perdida habida pOI' el rechazo. EI signo mas precoz
es un aumento de linfocitos en el humor acuoso que se obser-
va como un halo con la lampara de hendidura (Fig. 3.12).
Mas tarde, los linfocitos se adhieren al endotelio formando
una linea visible (Ia linea de Khodadoust), enturbiandose la
cornea suprayacente (Fig. 3.13).
Como en el caso de otros tipos de aloinjerto, el rechazo
de los injertos corneales se produce, con mayor frecuencia,
durante los primeros 3-6 meses (Fig. 3.14), aunque tambien
se han observado rechazos tardfos, incluso tras intervalos de
17 anos.
COMPATIBILIDAD HLA
Varios estudios han demostl'ado que la compatibilidad
donante-receptor en los antfgenos HLA-A y -B es beneficiosa
en los casos de alto riesgo, par ejemplo, cuando las corneas
del receptor estan vascularizadas. La incidencia de fracaso
del injerto par rechazo puede reducirse en un 20% aproxima-
damente en tales casos. EI valor de la compatibilidad de los
antigenos HLA-DR continua bajo investigacion, no habiendo-
se alcanzado aun conclusiones firmes.
PRUEBA CRUZADA
Los anticuerpos contra el HLA se encuentran con menos fre-
cuencia en el suero de pacientes que esperan injertos cornea-
les que en futuros receptores de un trasplante renal. Se ha
observado que una prueba cruzada positiva entre el suero del
receptor y los linfocitos del donante no esta asociada necesa-
riamente con el rechazo, si bien se necesitan mas estudios.
INMUNOSUPRESION
Los esteroides topicos y subconjuntivales han side la forma
tradicional de terapeutica contra el rechazo. La ciclosporina
3.9
3 Trasp/ante
2
Q
4
Q
1"'ano ano 3" ano ano
r-------------------------------------.
Cronologiadelosepisodiosderechazo
casoscon
riesgo
50%
25%
Fig. 3.14AI igual quecon otros
liposde aloinjerto, el rechazo
corneal ocurrecon mayor
frecuencia entre los 3y6meses
lrasel trasplanle. Cortesfa del Sr.
T.A. Casey.
Indicacionesclinicasdeltrasplantedemedula6sea
Deficienciasheredadas
inmunodeficienciacombinadasevera (IDCS)
anemiade Fanconi
talasemia
sfndrome de Wiscott-Aldrich
Leucemia
mieloideaguda/cr6nica-en l'remisi6n
Iinfoblasticaaguda-en2'remisi6n
Anemiaaphisicagrave
Fig.3.15 En laanemiaaplasica, eI70-80%delospacienles
lrasplanladosmuestrasupervivenciaalargoplazo;dichode otra
forma, se curan. En pacientescon leucemia, si el trasplantese lIeva
acabo en un esladioprecozde la enfermedad, la supervivenciaa
largoplazoesperadaes, aproximadamente, del 50% de los
pacienles. En conlraste, s610 alrededordel 10%de los pacientes
trasplantadosen estadiosavanzados muestran unasupervivencia
alargoplazo.
t6pica, en forma de gotas, no ha tenido exito, aunque se esta
evaluando el tratamiento sistemico con este farmaco a baja
dosisen pacientes con alto riesgo de rechazodel injerto.
TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
En la Figura 3.15 se apuntan las indicaciones del trasplante
demedula6sea.
COMPATIBILIDAD PARA EL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
Debido a que la medula 6sea contiene algunos linfocitos
inmunol6gicamente competentes asi como celulas madre
3.10 medulares, el trasplante puede dar lugar a la enfermedad
injerto contra huesped (GVHD) asi como a la respuesta habi-
tual del huesped contra injerto (HVG). A fin de reducirambas
a niveles c1inicamente manejables, el trasplante se limita, en
la mayoria de los casos, a parejas donante-receptor que son
hermanos HLA-identicos. Estos se identifican mediante la
serologia HLA convencional, confirmandose mediante la
demostraci6n de no reactividad en cultivos mixtos de linfoci-
los realizados con los adecuados controles positivos y negati-
vos.
Recientemente se han hecho intentos para extender el
trasplante de medula 6sea a pacientes quenodisponen de un
hermano HLA-identico como donante. Se estan investigando
dostiposdedonantes:
miembros de la familia quecomparten un haplotipocon el
receptory algunos(no todos) antigenosdel olrohaplotipo;
individuos no relacionados, HLA-identicos seleccionados
de un panel devoluntarios.
Es demasiado pronto para esbozar conclusiones firmes sobre
el valor de estas categorias de donantes, pero parece que
algunos pueden tener exito pese a una mayor frecuencia y
graved ad de GVHD. En donantes no relacionados es crucial
tener una tipificaci6n HLA muy precisa, y parece probable
que esto resulte mas facil mediante el empleo del Southern
Blotting para discriminarentre los distintos polimorfismos del
HLA.
Incompalibilidad ABO
Si el unico donante HLA-identicodisponiblees incompatible
para el ABO, es necesario eliminar la serie roja del donante
de la medula antes de administrarla al receptor. Aunque las
celulas madre no expresan los antigenos A 0 B, el elevado
numerodeeritrocitosen la medula inoculada puededar lugar
aun episodio hemoliticograve. Tomando esta precauci6n, la
incompatibilidad ABO no es un problema grave en el tras-
plante de medula 6sea, adiferencia del trasplante de 6rganos
s6lidos.
Trasp/ante de medu/a 6sea 3
Causasdelfracasoenel trasplantedemedula6sea
Cantidad insuficientedecelulasmadretrasplantadas
Disparidad no apreciadaen el HLAentredonanteyreceptor
Inmunosupresi6n inadecuadadel huesped
Depleci6n de celulasTde la meduladel donante
Sensibilizaci6ndel receptorantesdel trasplantealos
I
antfgenosno-MHCdelameduladel donante
I
Toxicidad farmacol6gica einfecci6n viral
I
__J
Fig.3.16 Causasdel fracaso en el trasplantede medula6sea.
Preparaci6n para ellrasplanle
Se Ileva acabo porvarias razones:
en pacientes con leucemia, la preparaci6n se realiza para
eliminarlas celulas tumarales;
se emplea en todos los pacientes para suprimir la respuesta
inmunedehuesped contra injerto;
prepara el ambientemedularpara aceptarun injerto.
La mayoria de regfmenes condicionantes consisten en altas
dosis de quimioterapia combinada con irradiaci6n corporal
total administrados antes del trasplante. La irradiaci6n puede
omitirsede la pauta en pacientes con enfermedades no malig-
nas. Tras el trasplante, si la medula nose ha deplecionadode
celulas T, se administra ciclosporina con 0 sin methotrexate
para prevenir el desarrollo de GVHD. Si sobreviene la
GVHD, se dan altas dosis de metilprednisolona y se aumenta
la terapeutica inmunosupresora.
Injerlomedular
La medula se obtiene mediante multiples aspiraciones de las
crestas iliacas posteriores. Ordinariamente, el unico procesa-
do requerido es el paso a traves de un tamiz para eliminar
material compuesto de particulas antes de infundir por via
intravenosa las celulas medulares. La dosis de celulas viables
nucleadas que se administra es 2-4x10
8
11<g de peso corporal
del receptor. Los signos precoces de prendimiento del injerto
suelen verse a las 2-3 semanas del trasplante, perc pueden
retrasarse a4-5 semanas en raros casos.
Para evitar la GVHD, muchos centros han adoptado la
estrategia de deplecionar los linfocitos T de la medula del
donante. Los metodos empleados incluyen la eliminaci6n de
cEilulas basales
normales
Fig. 3.17 GVHD agudade la pie!. N6tese la degeneraci6n vacuolar
de losqueratinocitosbasalescon moderada infiltraci6nIinfocitaria.
Tinci6n: H&E.
las celulas Tnodeseadas mediante lectinas, parcuentas mag-
neticas recubiertas con anticuerpos monoclonales (vease
capitulo 20), 0 por el lisado de celulas T con anticuerpos
monoclonales que no danan a las celulas madre medulares.
Estos metodos pueden, sin duda, reducir la inc"idencia de
GVHD, perc estan asociados con una frecuencia mayor de
fracaso del injerto (Fig. 3.16) y una proporci6n mayor de
recaida de la leucemia. Los protocolos 6ptimos de tratamien-
to siguen sin estarestablecidos.
GVHO aguda
Aunqueesta claroque la GVHDaguda se inicia por los linfo-
citos Tdel injertoque reaccionan contra los antigenos de his-
tocompatibilidad extranos del receptor, la comprensi6n de los
acontecimientos inmunopatogenicos a nivel molecular per-
manece incompleta.
Cuando ocurre, la GVHD suele aparecer clinicamente
dentro de las primeras cuatro semanas tras el trasplante.
EI sindrome se c1asifica, por su gravedad, en cuatro grados,
dependiendo del dana a la piel, higado y aparato digestivo,
que soportan 10 mas fuerte del ataque inmunol6gico. Las figu-
ras 3.17-3.19 ilustran el aspecto histol6gico de la GVHD
aguda grave de la piel y el colon. La GVHD no complicada
se trata incrementando el tratamiento inmunosupresor. Sin
embargo, en muchos casos, la enfermedad se complica por
infecciones asociadas, requiriendo su diagn6stico y manejo
mucha habilidadyexperiencia c1inicas. La biopsia de los teji-
dos afectados puede proporcionar informaci6n uti!' De forma
tipica, hay expresi6n de antigenos HLA de clase " por los
queratinocitos en la capa basal de la epidermis y porel epite-
lie biliaren el higado. 3.11
3 Trasp/ante
epidermis dermis
atrofica esclerotica
Fig. 3.18 GVHD aguda de la piel. En este caso, la lesion se parece
aunanecrolisis epidermicatoxica.
Fig. 3.20 GVHD cronicade lapiei. La dermisesta marcadamente
escleroticacon un aspectoquese parece ala esclerodermia.
perdidade
glandulas
glandulas
necrosis celular
individual
en la glandula
Fig. 3.19 GVHD aguda del colon. Arriba: perdida irregularde
glandulas. Abajo: noteseel patron de muertecelularafectandoa
3.12 lasestructurasglandulares.
GVHD cronica
Se ha definido de forma arbitraria como la GVHD presente a
los 100 dfas 0 mas despues del trasplante. Generalmente
sigue a la forma aguda, pero en un 20-30% de los casos surge
de novo. Los rasgos c1fnicos son bastante distintos a la forma
aguda y se c1asifica meramente como localizada 0 generali-
zada. Los rasgos principales imitan a los del sfndrome de
Sjogren, esclerodermia (Fig. 3.20), cirrosis biliar primaria 0
hepatitis cr6nica autoinmune. Tambien pueden observarse
polimiositis y /esiones cutaneas simi/ares a/ liquen plano,
pudiendose hallar una amplia variedad de autoanticuerposen
el suero del paciente. EI cuadro clfnico distinto de la GVHD
cr6nica sugiere que los mecanismos de dana tisular son dis-
tintos a aquellos de la forma aguda de la enfermedad. Sin
embargo, nohay acuerdo sobre los mecanismos implicados.
Infecciones oportunistas
Como ocurre en todos los pacientes inmunosuprimidos, las
infecciones oportunistas son un riesgo grave. Ademas de los
efectos inmunosupresores de la terapeutica condicionante y
postrasplante, la GVHDproduce, porsf misma, mas inmuno-
supresi6n. En la practica, las infecciones mas frecuentes y
graves se producen con el herpes simple, citomegalovirus
y varicela-zoster. Estas infecciones se deben, en muchos
casos, a la reactivaci6n de un virus previamente existente.
E/ momentoen el queaparece la infecci6n tiende aser carac-
terfsticopara cada virus:
las infecciones par herpes simple suelen observarse en el
primermes tras e/ trasplante;
las infecciones por citomegalovirus tienden a ocurrir mas
tarde;
la reactivaci6n del virus de la varicela-zoster se produce 4-
6meses tras el trasplante.
EI tratamientocon aciclovircontrola, con exito, la mayorfade
las infecciones por herpes simple y varicela-zoster, aunque
las infecciones por citomega/ovirus continuan presentando
problemasdediffcil manejo.
Trasp/ante medu/a 6sea 3
RESULTADOS DEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
La mayorfa de trasplantes de medula 6sea prenden de forma
satisfactoria. En 2-3 meses pueden esperarse recuentos san-
guineos normales, pero la celularidad de la medula permane-
ce reducida hasta los 2-3 anos. Tambien hay un considerable
retraso en la reconstituci6n de la respuesta inmunol6gica nor-
mal.
La supervivencia a largo plazo de los pacientes trasplanta-
dos depende de cuatro factores interrelacionados:
si la medula muestra que el injerto es estable;
la gravedad de la GVHD;
el desarrollo de infecciones graves;
en el caso de pacientes leucemicos, si la leucemia reincide.
EI trasplante de medula 6sea es el tratamiento de elecci6n
para pacientes con anemia aplasica y un donante, hermano,
HLA identico.
3.13
3 Lecturas adicionales
LECTURAS ADiCIONALES
CaseyTA, MayerD. Corneal grafting. Principles and practice. Philadelphia: Saunders, 1985.
HayryP, Koskimies S, eds. Proceedingsofthe Xlth InternationalCongressoftheTransplantation Society. Transplantation Proc 1987;19.
Morris Pj. Kidney transplantation. Principlesand practice (2ed). Orlando:Gruneand Stratton, 1984.
3.14 Martin P, Hansen jA,Storb R, Thomas ED. Human marrowtransplantation: An immunological perspective. Adv Immuno/1987; 40, 379-438.
___TRASTORNOSREUMATOLOGICOS _
4
Enfermedades
autoinmunes:
introducci6n general
TOLERANGIA PROPIA
Los linfocitos reconocen antfgenos extrafios por medio de la
complementariedad de la estructura entre el receptor linfoci-
tario y la molecula extrafia. C9mo quiera que los componen-
tes basicos empleados para formar las moleculas microbianas
y del huesped son esencialmente los mismos, las formas
ensambladas de las moleculas propias y no propias son las
que tienen que ser distinguidas por el sistema inmune si se ha
de evitar una autorreactividad potencialmente desastrosa.
EI sistema inmune, por tanto, ha desarrollado unos mecanis-
mos de tolerancia tales que Ie hacen no responder a sus pro-
piGS antfgenos. La tolerancia propia opera a traves de varios
mecanismos distintos. Como quiera que cad a linfocito reco-
noce un unico antfgeno, todo 10 que se necesita para inducir
la tolerancia propia es un mecanisrno que borre, funcional-
mente, aquellas celulas que reaccionan con 10 propio, respe-
tando el resto del repertorio celular.
Tolerancia resultante de la delecion clonal precol
En los estadios precoces del desarrollo linfocitario dentro de
los organos primarios (el timo para los linfocitos T y la medu-
la osea para los B), el contacto con las moleculas propias
suele conducir a la deleci6n de los clonos que reconocen a
los antfgenos propios (Fig. 4.1). La demostracion de la elimi-
nacion ffsica de las celulas T autorreactivas ha surgido a partir
de diversos experimentos. Por ejemplo, en el raton macho,
portador de un transgen que codifica un receptor especffico
de la celula T para el antigeno masculino HY (presente en
todas las celulas del cuerpo en el macho), el timo no tiene
ningun linfocito que exprese este receptor para el propio HY.
Por el contra rio, las hem bras, que carecen de HY, tienen una
cantidad considerable de celulas con este receptor en el inte-
rior de sus timos. .
Tolerancia debida a anergia clonal
Los linfocitos maduros que abandonan los organos primarios
pueden hacerse tolerantes a las moleculas propias en la peri-
feria, particularmente cuando estas no estan presentes en las
celulas convencionales presentadoras de antfgenos. Esto reci-
be el nombre de anel'gia clonal porque las celulas se hacen "no
respondedoras", pero puede demostrarse su presencia en la cir-
culacion y en el tejido linfoide. La evidencia de la induccion
de anergia clonal la proporcionan los animales transgenicos,
que expresan la molecula I-E del MHC de c1ase II en las celu-
las del pancreas, pero no en otras celulas. Estos animales
son tolerantes a I-E. Aunque la molecula I-E no aparece en el
timo para eliminar las celulas T autorreactivas, si es capaz de
inducir la no respuesta al actuar en la periferia.
Tolerancia producida por lalta de comunicacion
Claramente, si la molecula propia no puede contactar con las
celulas T, no puede haber respuesta. Moleculas como la pro-
Mecanismos de tolerancia a 10 propio
medula
6sea
celula supresora
Fig. 4.1 La tolerancia a las
moleculas propias puede deberse a
una combinacion de mecanismos:
1) muchos antfgenos estan
secuestrados en los tejidos y no
contaclan con los linfocilos en
suficiente canlidad; 2) una ausencia
de APC funcionales evitara la
presenlacion a las celulas T;
3) el lallo en la expresion de MHC
de clase II impide la presentacion,
mientras que la falta de sefiales
coestimulatorias puede volver
anergicas a las celulas T;
4) las celulas T 0 B autorreactivas
pueden ser eliminadas durante el
desarrollo tanto en los tejidos como
en la medula osea; 5) un fallo en la
comunicacion eficaz entre las
celulas puede Iimitar la reaccion
inmune; 6) La actividad supresora
celular T (0 B, 0 macrofagica)
puede controlar una respuesla
inmune inadecuada. La ausencia
de dicho control puede conducir a
la persistencia de la respuesla
autoinmune.
4.1
I
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4 Introducci6n ala autoinmunidad
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.(
....
Fig. 4.2 Cambios hislol6gicos en latiroidilis de Hashimoto. Arriba:
tiroides normal que muestralas celulas foliculares rodeando los
espacioscoloidalesdonde secretan latiroglobulina, quese rompen
antela demanda para proporcionarhormonastiroideas. Abajo:
glandula en el Hashimoto, con la arquitectura normal virtualmente
destruidayreemplazadaporcelulas invasorasqueconsisten,
principal mente, en Iinfocilos, macrofagosyplasmocitos.
La enfermedad autoinmune se define como aquella
producida, de forma primaria, por autoinmunidad
Iagenle"XU I
o
autoinmunidadyenfermedad
f
producidas independien-
tementeporun agentecomun
,-------,
I
respuesta I secundaria 'I enfermedad I
aulolnmune I
Fig. 4.3 La enfermedad autoinmunesedefinecomo aquella
producidaprimariamenteporautoinmunidad. Asise diferenciade la
enfermedad producida por un agenteque, de forma independiente,
4.2 da lugarala enfermedadyauna respuesta autoinmune.
teina del cristalinodel ojo y la proteinabasica de mielina del
cerebro estan aisladas anat6micamente e imposibilitadas vir-
tualmente del contactocon los linfocitos salvo, quizas, mini-
mas cantidades catabolizadas que salen fuera y pueden ser
captadas por las celulas presentadorasde antigeno, si bien las
concentraciones suelen ser inferiores a las requeridas para
activarcelulasTnosensibilizadas.
Las moleculas restringidas a det'erminados organos que
entran en contactocon los linfocitos circulantes habitualmen-
Ie no pueden ser reconocidas debido a que, si bien no estan
presentes en el timo para producir la deleccion clonal de los
linfocitosautorreactivos complementarios, los organos en que
aparecen no suelen expresar MHC de clase II, Tambien,
como consecuencia de ello, no hay oportunidad para la tole-
rizacion de los T-cooperadores en la periferia.
Celulas Tsupresoras y tolerancia
Durante muchos anos se propuso que las celulasT supresoras
(Ts) podrian inducir tolerancia a 10 propio y que la autoinmu-
nidad podria ser el resultado de una falta de actividad T
supresora. Sin embargo, la naturaleza, e incluso la existencia
separada de tales celulas se han vuelto controvertidas.
La actividad supresora que se ve en las respuestas inmunol6-
gicas suele adscribirse, en la actualidad, a una combinaci6n
deposibles interaccionesque incluyen:
cambioen el modode respuesta inmunologica, de inmuni-
dad mediada por celulas a inmunidad mediada por anti-

I
cuerpos (0 viceversa), debido a la produccion de diferentes
grupos de citoquinas pm distintas subpoblaciones de celu-
las T.
absorcion de citoquinas esenciales por las celulas supreso-
ras, 10 queevitaria la divisiondeotms linfocitos. 1
liberaci6n de moleculas inmunosupl'esoras inespecfficas
tales como prostaglandinas 0 ACTH (que induce la forma-
cion decorticosteroides).
I
actividad citostatica especffica de las celulas supresoras
sobre las celulas autorreactivas.
inducci6n de anergia en la poblaci6n autorreactiva produ-
1
cida por celulas estimuladoras que dan s610 una senal par-
cial de activaci6n.
En modelos animales de autoinmunidad aguda, tales como
EAE, hay evidencia de que opera el primero de estos meca-
nismos. Igualmente, si la autoinmunidad es inducida en un
animal normal con un antigeno con reactividad cruzada, se
desarrolla una forma de supresi6n mediada por celulas T.
Estos resultados sugieren que la supresi6n mediada por celu-
las T puede ser importante en el control de la autorreactivi-
dad, si bien la identidad exacta de la poblaci6n efectora sigue
sin ser precisada.
CONCEPTO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE
1
I
j
i
Las celulas autorreactivas existen potencialmente en el cuer-
po, en todos los casos de tolerancia propia que no impliquen
delecci6n clonal 0 ausencia constitucional de receplol'es
autorreactivos. Todos los mecanismos tienen el riesgo de
fallar y los de tolerancia propia no son una excepci6n. Asf, se
Espectro de enfermedades autoinmunes 4
ha identificado cierto numero de enfermedades en las que
hay una producci6n abundante de autoanticuerpos y de celu-
las T autorreactivas. Uno de los primeros ejemplos de fallo en
estos mecanismos originando una enfermedad autoinmune,
fue la tiroiditis de Hashimoto, en la que los cambios en la
glandula tiroides estaban asociados con la presencia de auto-
anti cuerpos especfficos para el propio tiroides. La glandula
esta infiltrada, a veces de forma muy extensa, por celulas lin-
foides inflamatorias que conducen a una amplia ruptura de la
arquitectura folicular habitual (Fig 4.2). En la actualidad se
conoce un gran numero de trastornos asociados con la
autoinmunidad.
Sin embargo, la asociaci6n entre una respuesta autoinmu-
ne y las manifestaciones de una enfermedad determinada no
implica necesariamente una relaci6n causal entre elias. POI'
ejemplo, un agente independiente, tal como un virus, puede
provocar una respuesta de tipo autoinmune y las lesiones de
la enfermedad (Fig. 4.3). Alternativamente, el proceso morbo-
so puede, POI' sf mismo, producir la liberaci6n de moleculas
propias 0 cambios en elias que produzcan secundariamente
una respuesta de autoanticuerpos. 5610 se habla de enferme-
dad autoinmune como tal, cuando el proceso autoinmune
aparece como el responsable primario de la producci6n de la
enfermedad.
ESPECTRO DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Las enfermedades asociadas con el fen6meno autoinmune
tienden a distribuirse dentro de un espectro. En un extremo,
representado poria tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos y
la lesi6n invasiva destructiva estan dirigidos contra un 6rgano
concreto del cuerpo. En el otro polo del espectro, representa-
do pOl' el lupus eritematoso sistemico (LES), los anticuerpos
estan dirigidos contra antfgenos que estan diseminados por
todo el cuerpo, estando tambien diseminadas las lesiones
caracteristicas de la enfermedad. Asf, se habla de enfermeda-
des autoinmunes organoespecificas y no organoespecificas
(0, a veces, sistemicas). En la Fig. 4.4 se c1asifican las enfer-
medades de acuerdo con su situaci6n dentro de este espectro.
Los 6rganos diana habituales en la enfermedad organoes-
pecifica son: tiroides, glandulas suprarrenales, est6mago y
pancreas. Las enfermedades no organoespecificas, que inclu-
yen los Ilamados trastornos reumatol6gicos, afectan a la piel,
rin6n, articulaciones y musculo (Fig. 4.5).
De forma interesante, hay superposiciones Ilamativas en
cada extremo del espectro. Por ejemplo, los anticuerpos anti-
tiroideos aparecen con una frecuencia alta, en pacientes con
anemia perniciosa que tienen autoinmunidad gastrica, tenien-
do estos pacientes una incidencia mayor de enfermedad
autoinmune del tiroides que la poblaci6n normal. De igual
modo, los pacientes con autoinmunidad tiroidea tienen una
incidencia alta de autoanticuerpos gastricos y, en menor
grado, la enfermedad c1fnica lIamada anemia perniciosa.
EI ramillete de trastornos reumatol6gicos en el extremo no
organoespecifico del espectro muestra tambien una superpo-
sici6n importante. Hay asf, por ejemplo, rasgos de artritis reu-
matoide que se asocian, a menudo, con el cuadro clfnico de
LES.
Espectro de la enfermedad autoinmune
Tiroiditis de Hashimoto
Mixedema primario
organoespecffica
/ ~
Tirotoxicosis
Anemia perniciosa
Gastritis atrofica autoinmune
Enfermedad de Addison
Menopausia prematura (pocos casos)
Diabetes mellitus insulinodependiente
Sindrome de Goodpasture
Miastenia grave
Infertilidad masculina (pocos casos)
Penfigo vulgar
Penfigoide
Oftalmia simpatica
Uveitis facogenica
Esclerosis multiple (?)
Anemia hemolitica autoinmune
Purpura trombocitopenica idiopatica
Leucopenia idiopatica
Cirrosis biliar primaria
Hepatitis cronica activa (HBsAg negaliva)
Cinosis criptogenica (algunos casos)
Colitis ulcerosa
Sfndrome de Sjogren
Artritis reumatoide
Dermatomiositis
Esclerodermia
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
V no Lupus eritematoso discoide
organoespecffica Lupus eritematoso sistemico (LES)
Fig. 4.4 Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse como
organoespecificas 0 no organoespecfficas segun la respuesta sea
dirigida primariamente contra antigenos localizados en organos
determinados 0 contra antfgenos ampliamente diseminados.
Tipos de autoinmunidad
Articulaciones
Artritis reumatoide
Piel
Esclerodermia
Musculo
Dermatomiositis
Rifien
LES
Enfermedades no
organoespecfficas
Est6mago
Anemia perniciosa
Enfermedades
organoespecfficas
Tiroides
Tiroiditis de
Hashimoto : : : > ~ ~
Mixedema primario
Tirotoxicosis
Pancreas
Diabetes mellitus
insulinodependiente
Suprarrenal
Enfermedad de Addison
Fig. 4.5 Los dos tipos de enfermedades autoinmunes:
organoespecificas y no organoespecificas. Aunque las
enfermedades no organoespecfficas produzcan sfntomas en
distintos organos, hay determinados organos que estan afectados
de forma mas acusada pOl' ciertas enfermedades. 4.3
4 Introduccion a la autoinmunidad
Comparaciondelostrastornosorganoespecfficosyno
organoespecfficos
antfgeno
lesiones
super-
posicion
organoespecffico noorganoespecffico
esencialmente
localizadoen un 6rgano
determinado.
el antfgenoen el 6rgano
es la dianaparael
ataqueinmunol6gico.
con otrosanticuerposy
enfermedades
organoespeclficos.
diseminadoa10 largo
del organismo.
los complejos se depositan
de formasistemica,en
particularen rinones,
articulacionesypiel.
con otrosanticuerposy
enfermedades no
organoespeclficos.
Fig. 4.6 Comparaci6n de lostrastornosorganoespecfficosyno
organoespecificos.
En la enfermedad no organoespedfica, complejos inmu-
nes formados con los antfgenos implicadosse depositan siste-
micamente, en particular en rinon, articulaciones y piel,
dando arigen, de este modo, a los rasgos diseminados de la
enfermedad. POI' el contrario, es rara la superposicion entre
enfermedades de los dos extremos del espectro, siendo extre-
madamente inusuales los casos en que se dan, a la vez, una
tiroiditis y un LES. En las enfermedades arganoespedficas las
lesiones estan restringidas debido aque el antfgeno actua, en
el organo, como una diana para el ataque inmunologico.
En la autoinmunidad, los mecanismos par los que se pro-
duce dana inmunologico varfan segun la situacion de la
enfermedad en el espectro. Aliidonde el antigeno se localiza
en un organa determinado, las reacciones de hipersensibili-
dad de tipo II y las mediadas par celulas son las mas impor-
tantes. En la autoinmunidad no organoespedfica, es tambien
importante el deposito de complejos inmunes en lugares de
filtracion. Los rasgos de los trastornos organoespedficos y no
organoespedficos se comparan en la Fig. 4.6.
ETIOLOGIA
Ya se ha comentado como la tolerancia a 10 propio evita los
autoantigenos potenciales y la interaccion de los linfocitos
carrespondientes. La Fig. 4.7 apunta posibles vias pOI' las que
estos controles normales de la autorreactividad pueden ser
superados. Un metodo es el by-pass directo de los procesos
reguladores que amortiguan la respuesta de las celulas T coo-
peradoras (TH).
Actividad Tsupresora
Estos mecanismos de control incluyen distintos tipos de celu-
las Ts, que van a organizar un complejo de actividades Ts
bastante mal definido. Se ha postulado que los defectos en,
quizas, mas de un tipode celula supresora pueden ser impor-
tantes para el desarrollo de una respuesta autoinmune.
Es interesante advertir que los estudios en familiares sin afec-
tacion clinica de pacientes con LES han mostrado que estos
4.4 individuos comparten, con los propios pacientes, un defecto
Enfermedadautoinmuneresultantedelescapedelos
controlesdela autorreactividad
-=st
l_ ,
v I
'5;J ElectorT t."\.
@,y,,,
auloantigenoI .>TH.
I
Z"J ayuda
supreslon
!\/'D@)
8 9 autoanticuerpo
Fig. 4.7 Las celulas Bautorreactivas, Tefectorasylos
autoantfgenossuelen estarpresentes,pero lascelulasTHcapaces
deinduciruna respuesta deautoinmunidad estanfuncionalmente
ausentes, tantoPOI' aborto0 anergiaclonal, como poriaacci6n de
celulasTs (Ts antigenicas, idiotfpicas 0 inespeclficas), 0 pOI' un
fracaso en lapresentaci6n adecuadadel autoantfgeno.
Asi, las celulasTyBautorreactivasnoson activadas. (Lascelulas
Ts idiotipo-especfficaspueden actual'tambien, deforma directa,
sobre las celulas B). La autoinmunidad puedeaparecerpOI' medio
deun by-pass regulador que produzca, bien la activaci6n directade
la celulaTH, bien la activaci6nde otracelula, la celulaT
contrasupresora(Tcs), quehaceala celulaTH resistente ala
supresi6n. La existenciade contrasupresoresesdudosa.
EI autoantigenopodriatambiEm puentearla celulaTH paraestimular
directamentelosT-efectoresylascelulas B, en particularsi se
presentade formacorrectayen unaconcentraci6n adecuada.
en la generacion de celulas Ts inespedficas. Ello sugiere, en
primer lugar, que el defecto no es una consecuencia de la
enfermedad, yen segundo lugar, que es incapaz de producir
LES pOI' sf mismo. Esto es consecuente con la discusion pre-
via, sugiriendoque puede habervarios factores implicados en
la produccionde la enfermedadautoinmune.
Silencio inmunol6gico
La mayoria de las celulas no suele expresar moleculas del
MHCde clase II, no pudiendo, partanto, presentar antigenos
alas celulasTC04+, queson esenciales para la induccion de
autoinmunidad. Se puede proponerentonces quesi se induce
a las celulas apresentar moleculas del MHCde c1ase II, estas
podrfan presentar antigenos propios y estimular la autoinmu-
nidad. Fue, pOl' tanto, muy interesante encontrar que en la
timiditis tirot6xica algunas celulas estaban sintetizando acti-
vamente moleculas del MHC de c1ase II, pudiendo asi actual'
como presentadoras de antfgenos (Fig. 4.8).
Con posterioridad se ha demostrado que tras la estimula-
cion con interferon-yse puede induciramuchos tipos celula-
res a que expresen moleculas de c1ase II. Sin embargo, no
esta claro aun hasta que punto pueden estas celulas iniciar
realmente una respuesta autoinmune, ya que no pueden pro-
porcionar las senales coestirnulatarias 0 las citoquinas nece-
sarias a las celulas T. POl' tanto, nose sabe aun si la expresion
Eti%gfa 4
Induccion de autoinmunidad por bypass celular T- I
CD .
\ zpera\lon@)TOB
no enfermedad
'. 'I
'. / --
.J
autoinmune
- ,,,' autoantfgeno
funcionalmente
eliminadas
@

/


(Q\ >enfermedad
L-i --- autommune
autoantfgenoanormal0 antfgeno de reaccion
cruzada (0 conjugado farmacologico)
" enfermedad
- - )'autoinmune
antigenos asociadosala membrana
Fig. 4.8Normalmentenose produceenfermedad autoinmunesi las
celulasTque reaccionan con el autoantfgenoson eliminadas0
suprimidasfuncionalmente (1). En presenciade un antfgenode
reaccion cruzada, la cooperacion puedeestar proporcionada pOI' una
nueva poblaciondecelulasTH que reaccionancon un determinante
antigenicoextrano(2). La unionde un farmaco aunautoantfgeno
puedeactual'tambiencomodeterminantereconocidopor lascelulasT.
Olraposibilidades queel autoantfgenoseaalteradoen su estructura
medianteanormalidadesensu sintesis0 en su procesamienlo.
EI nuevodeterminanlepuedeeslaren unamoleculaquelambienlIeva
eldelerminanleaUloanligenico(comoen 2), 0 en unamoleculadislinla
asociadacon el aUloantfgenoen lamembranacelular(3).
del MHC de c1ase II es causa 0 consecuencia de reacciones
de autoinmunidad en los tejidos, 0 si ello tiene algun signifi-
cadofuncional.
Antfgenos de reaccion cruzada
Otra forma de romper la tolerancia a 10 pl'Opio se produce si
las T son eSlimuladas..por un antigeno microbiano de
reacci6n cruzada que tiene secuencias peptidicas comunes
con el autoantigeno, con el que reacciona con gran avidez.
Como quiera que las celulas sensibilizadas tienen una mayor
afinidad para el peptido en las celulas presentadoras de anti-
geno (debido a la elevada expresi6n en la superficie de mole-
culas accesorias como LFA-1 y C02), puede concebirse que
las celulasT autorreactivas sensibilizadas podrian seguirsien-
do estimuladas de forma cr6nica pOI' un autoanligeno dispo-
nible. Tambien es inleresante la posibilidad de que celulas T
anergicas pudieran ser convertidas en respondedoras, quizas
pOI' las altas concentraciones locales de ciloquinas liberadas
durante una respuesta inflamatoria particularmente virulenta
frente aalgun agente infeccioso.
Inducci6n de autoinmunidad por bypass celular T-II
.;<.. ,00<opern:,o" ,
, enfermedad
'. ' ,/ . -j I ./autoinmune
'-' , ---' /
. - _",' autoantfgeno __---'
funcionalmente /\
eliminadas
acti;ado;policlonal I
p. ej.EBV, LPS
Fig. 4.9 Las celulas autorreactivaspuedenestarestimuladas, de
forma directa, POI' activadores policlonalescomoel virusde
Epstein-Barr0 lipopolisacaridosbacterianos.
By-pass de las celulas Tcooperadoras
Suscitaron un cierto interes las sugerencias de Allison y
Weigle sobre si podria existir un mecanisme de by-pass de
celulas T. Argumentaban que, debido a que la falta de res-
puesta de las celulas T y B efectoras podria sel' una conse-
cuencia de la supresi6n 0 tolerizaci6n de las celulas TI-I
autoantigeno-especificas (celulas T inductoras), cualquier cir-
cunstancia que condujera a salvaI' ese obstaculo de las celu-
las T tolerantes conducirfa directamente a la activaci6n de los
linfocitos efectores. En las Figs. 4.8 y 4.9 se esbozan varias
formas distintas pOl' las que podl'ia conseguirse esto. Para
mayor simplicidad, estos diagramas muestran alas celulasTy B
interactuando pOl' medio de puentes antigenicos, si bien, en
la realidad, la celula T reconoceria probablemente el antige-
no procesadosobre la superficiede la celula B.
La fiebre reumatica es una enfermedad en la que opera
este mecanismo, pudiendose detectar auloanlicuerpos contra
el coraz6n. Esta enfermedacl ocurre en una pequena propor-
ci6n de individuos varias semanas despues de una infecci6n
eSlreptoc6cica de la garganta. Los antigenos hidrocarbonados
de la superficie del estreptococo reaccionan de manera cru-
zada con un antigeno de las valvulas cardiacas, de forma que
la infecci6n puede saltarse la tolerancia de la celula T hacia
los antigenos valvulares cardiacos. A prop6sito de la Fig 4.9,
se encuentra el curiosa descubrimiento reciente sobre la adi-
ci6n defectuosa de galactosa a los oligosacaridos de la regi6n
Fc de la IgG de pacientes con artritis reumatoide. Esto refuer-
za el punta de vista de que la sensibilizaci6n anormal a la
IgG en la artrltis reumatoide es un factor importanteque con-
tribuye al proceso inflamatoriocr6nicosinovial.
La Fig. 4.10 muestra experimentos en los que eritrocitos
de ratas pueden induclr, en ratones, autoanticuerpos contra
los eritrocitos propios comoejemplode ruptura de la loleran-
cia pOl' un antigeno de reacci6n cruzada. Mientras que los
ratones normalescesan la producci6n deautoanticuerpos tras
pocas semanas, (probablemente por la acci6n de supresores),
las cepas propensas a la autoinmunidad (NZB) 0 que tienen
supresores poco desarrollados (S)L) no 10 hacen. Esto suscita
un tema muyimportante: que la autorreactividad, la enferme-
dad y la recuperaci6n son cosas diferentes y estan controla-
das pOl' multiples factores. 4.5
4 Introducci6n a la autoinmunidad
Regulaci6ndelaautorreactividad
pruebadeCoombs
(autoAbde rat6n)
muerte
+++
++
+
o 2 3 4 5
semanas
SJL - NZS CSA
Fig.4.10CuandolosratonesCSAson inyectadoscon eritrocitos
derata, seproducen autoanticuerposen respuesta aesteantigeno
de reacci6n cruzada. Estos recubren los hematres del huespedyse
detectan mediantela pruebadeCoombs. La cepa SJL, en la que la
actividadsupresoradeclinarapidamentecon la edad, no es capaz
de regularla respuesta autoinmuneydesarrollauna enfermedad
particularmentegrave. La respuesta tambienes prolongadaen la
cepaautoinmuneNZS. ModificadodeCooke& Hutchings.
Autoanticuerposenfamiliaresdeprimergradodepacientes
conautoinmunidadorganoespecffica
% positividad 50
40
30
20
10
I
l.'_'1

familiares de familiares normales
enfermoscon deanemia comparados
Hashimoto perniciosa
c:=:J anlicuerpotiroideo [::.:J anticuerpogastrico
Fig.4.12Anticuerpostiroideosygastricos en los familiares en
primergradode pacientescon enfermedaddeHashimoto0 anemia
perniciosa. Una proporci6n considerablementealta de parientes en
primergradode pacientescon la enfermedad de Hashimototenian
autoanticuerpostiroideosy, en menorgrado, autoanticuerpos
contra las celulas parietalesdelest6mago. Los familiares delos
afectosdeanemiaperniciosatienen, tambien, una muyalta
incidenciade autoinmunidadtiroidea, 10 queindicauna
predisposici6nadesarrollarautoanticuerpos organoespecificos;
el porcentajecon autoanticuerposgastricostambien es alto incluso
cuandose les comparacon los parientesdelosenfermoscon
Hashimoto, 10 quesugiere unatendenciadel propiosistema inmune
para la reactividadcontradeterminados6rganos.
J
\
j
1
i
l
I
j
EstudiodeunafamiliaconDMID
41
diabetesmellitus
alos 7aiios
-";---------;[3_
I
I

I
anticuerposcontracelulas 4:.
dehip6fisiseislotes ----v ,
.-. . .... , 5:
presentaci6ndela I .r :
__...<Ji<lbe.t."-'!...._--""--/edad

-, J
\ /
_.- ...-.. -,
10
diabetesmellitusalos
2arios(probando)
haplotiposHLA

l
Fig.4.11 Estudiodeunafamiliacon diabetesmellitus
1
insulinodependiente. EI hermanoquecompartia un haplotipocon el
probando, ytenia anticuerposfijadores del complementocontralas
celulasde los islotes, se hizodiabetico3aiiosdespuesde que
comenzarael estudio.
I
LAS ENFERMEDADESAUTOINMUNES SON MULTIFACTORIALES
Existe una incidencia familiar indudable de autoinmunidad,
mostrandose un ejemplo Ilamativo en la Fig. 4.11. Esta inci-
dencia familiar tiene un componentegenetico fuerte como se
I
j
puede ver apartirdeestudios degemelos identicosy no iden-
ticos y de la asociacion de, por ejemplo, autoanticuerpos
tiroideoscon anormalidadesen el cromosoma X.
Asi como hay una superposicion entre trastornos organoespe-
cificos en ciertos individuos, la tendencia a desarrollar

autoinmunidad dentro de las familias muestra un sesgo hacia
la autoinmunidad organoespecifica (Fig. 4.12) Ademas de
i
esta predisposicion a desarrollar anticuerpos organoespecifi-
cos, esta claro que otros factores controlados geneticamente
tienden a seleccionarel organa que estara afectado de forma
principal. Es interesante mencionarque, aunque los familiares
de pacientes con tiroiditis de Hashimoto tengan una inciden-
cia y titulos de autoanticuerpos mayores de los esperados, y
se observe 10 mismo en pacientes con anemia perniciosa, :
estos ultimos se distinguen por tener una frecuencia aun
mucho mas alta de autoanticuerpos gastricos; esto sugiere
queel estomago esta siendo seleccionado, de forma preferen-
te, comoorganodiana en este ultimogrupo.
Factores geneticos
Pruebas adicionales acerca de la interveneion de factores
geneticos en el desarrollo de la enfermedad autoinmune,
derivan desu tendencia a asociarse con determinadasespeci-
ficidades HLA (Fig. 4.13). EI haplotipo B8, DR3 es particular-
mente comun en las enfermedades organoespecificas.
La artritis reumatoide no mostraba asociaciones con el HLA
cuandosolo se estudiaban las especificidadesen los loci A YB,
pero actualmente se ha demostrado que esta asociada con 4.6
L
Evidencia de autoinmunidad en enfermedad 4
Asociaciones HLA en la enfermedad u t o n m u n ~
enfermedad 68
de Addison
(suprarrenal) DR3
'diabetes
68
mellitus
insulino-
DR3
dependiente
(tipo I 0
DR4
juvenil)
DR3
/4
artritis
68
reumatoide
DR4
+---r-,...------,-r--,-----.--.---If-,
2 3 4 5 6 7 14
riesgo relativo
Fig, 4.13 EI riesgo relativo es una medida de la posibilidad
aumentada de contraer la enfermedad en individuos que portan el
antigeno en relaci6n con los que carecen de eL Virtual mente, todas
las enfermedades autoinmunes estudiadas muestran una
asociaci6n con alguna especificidad HLA EI riesgo relativo mayor
para la enfermedad de Addison asociada con DR3 en comparaci6n
con la asociaci6n con B8, sugiere que DR3 esta mas cercano, si no
es identico, al 'gen de susceptibilidad de la enfermedad', En este
caso, 68 tiene un riesgo relativo mayor de 1 porque se sabe que
aparece junto a DR3 con mas frecuencia que la esperada POI' azar,
fen6meno denominado desequilibrio de ligamiento,
HLA-DR4; los individuos con esta tipificaci6n tisular tienen
mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad, Hay que
resaltar que, en la enfermedad organoespecffica diabetes de
tipo I 0 insulinodependiente, los heterocigotos para DR3 y
DR4 tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar la enfer-
medad, 10 que apoya el concepto de factores geneticos multi-
ples, Estas observaciones indican que moleculas especfficas
del MHC estan implicadas en la presentaci6n de determina-
dos autoantfgenos.
Ademas de las moleculas del MHC, hay otras muchos fac-
tores geneticos menos definidos que predisponen a la enfer-
medad autoinmune. Entre ellos estan genes involucrados
en la inmunorregulaci6n, por ejemplo, los que controlan la
respuesta a citoquinas y los implicados en la producci6n de
corticosteroides. Los niveles de inhibidores de enzimas plas-
maticas y de mediadores de la inflamaci6n pueden afectar al
desarrollo del dana mediado pOI' mecanismos inmunes,
Tambien factores locales en los tejidos afectados pueden con-
tmlar parcialmente el acceso de los leucocitos autorreactivos
a los 6rganos diana.
.,
Fig. 4.14 Aspecto histol6gico de la tiroiditis autoalergica
experimental, Izquierda: secci6n de un animal al que se inyect6
tiroglobulina. Hay una enorme destrucci6n de la arquitectura
folicular con extensa invasi6n POI' celulas inflamatorias
mononucleares asociadas con vasos sangufneos dilatados, edema
y fibrosis. Tinci6n de H&E, x200. Derecha: secci6n de control,
Tinci6n de H&E, x110.
Factores ambientales
Es mas diffcil concretar la influencia de factores ambientales.
En ciertos casos, como en el sfndrome de Goodpasture, se ha
visto que individuos con el alelo HLA-DR2 pueden desarro-
liar la enfermedad cuando son expuestos a vapores organicos
como los que se dan en las unidades de limpieza en seco.
5e han comunicado ejemplos de anormalidades observadas
en pacientes cuyos c6nyuges tienen una enfermedad autoin-
mune, incluso aunque no desarrollen una enfermedad autoin-
mune franca, 10 que vuelve a sugerir que se requiere mas de
una alteraci6n antes de que haya una completa ruptura que
conduzca al desarrollo de un trastorno autoinmune. Tambien
hay ejemplos en los que la infecci6n con determinados
microorganismos se ha mostrado capaz de provocar una
enfermedad autoinmune.
PRUEBAS DE QUE LA AUTOINMlINIDAD PUEDE PRODUCIR
ENFERMEDAD
PRUEBAS DERIVADAS DE LA AUTOINMUNIDAD EXPERIIVIENTAL
5i la autoinmunidad es responsable de lesiones de una enfer-
medad determinada, la inducci6n deliberada de autoinmuni-
dad en un animal de experimentaci6n deberfa conducir a la
producci6n de las lesiones. De hecho, es posible provocar
ciertas enfermedades organoespecfficas en animales de expe-
rimentaci6n mediante la inyecci6n del agente causal con
adyuvante completo de Freund (CFA) (la tiroglobulina puede
inducir una enfermedad inflamatoria del tiroides mientras que
la protefna basica de mielina puede producir encefalomieli-
tis). Puede observarse una estricta especificidad de 6rgano
puesto que las lesiones estan limitadas, en ambos casos,
al 6rgano 0 sistema en el que esta localizado el antfgeno
empleado para la inmunizaci6n. En el caso de los animales a
quienes se inyect6 tiroglobulina, no s610 se producen autoan-
ticuerpos tiroideos, sino que la glandula se infiltra par cEdulas
mononucleares, destruyendose la arquitectura acinar bajo su
influencia (Fig. 4.14). Aunque no identica en todos los aspec-
tos con la enfermedad de Hashimoto, la tiroiditis producida
conlleva una similitud global considerable en relaci6n con la
enfermedad humana.
4.7
I
------------------
l
j
antigeno/lL-2
l
transferencia de
linea celular T
receptor
tiroiditis encefalo-
mielitis
L.-----L----l
Tg/CFA
Tg ++
MBP/CFA MBP
++
normal
4 fntroducci6n a fa autoinmunidad
Transferencia de enfermedad organoespecffica experimental
-------_._--------1
antigeno incubacion con
Enfermedad
SusceptilJilidad de las diferentes cepas a la enfermedad
autoinmune
La capacidad para inducir estas enfermedades autoinmunes
exper'imentales depende de la cepa de animal que se emplee.
Par ejemplo, se observa que la susceptibilidad de ratas y rato-
nes a la encefalomielitis inducida por protefna basica de mie-
lina depende de un pequeno numero de loci geneticos,
siendo los mas importantes los genes del MHC de c1ase II.
Tambien es posible inducir encefalomielitis autoalergica en
cepas susceptibles mediante la inyecci6n de Ifneas celulares T
especfficas para la protefna basica de mielina. Estas lineas son
CD4+ y se ha visto que la inducci6n de la enfermedad puede
bloquearse mediante el tratamiento de los receptores con
anticuerpos frente al CD4 justo antes del momenta en que se
espera que se inicie la enfermedad. Hallazgos similares se
obtienen en la tiroiditis autoalergica inducida experimental-
mente con tiroglobulina (Fig. 4.15). Los resultados indican la
importancia de las celulas T autorreactivas restringidas a la
clase II en el desarrollo de estas enfermedades y enfatizan el
papel del MHC.
Enfermedad mediada por anticuerpos
En algunos modelos experimentales puede demostrarse que los
anticuerpos, mas que las celulas T, son los principales efectares
de la enfermedad. Asf, anticuerpos policlonales contra los recep-
tores de acetilcolina producen la debilidad muscular caracte-
4.8
rfstica de la miastenia grave experimental, que es inducida
normal mente mediante inmunizaci6n con el antfgeno en adyu-
vante completo de Freund. De igual forma, la glomerulonefritis
de Goodpasture puede provocarse en casos normales con la
introducci6n de anticuerpos en la membrana basal glomerular.
Enfermedad autoinmune espontanea
Hay mucho que aprender de los ejemplos espontaneos de
enfermedad autoinmune en animales. Un ejemplo bien esta-
1
blecido es el polio de la cepa Obese (OS) en el que los auto-
anticuerpos tiroideos aparecen de for-rna espontanea y el
tiroides sufre una destrucci6n progresiva asociada con una
I
lesi6n inflamatoria cr6nica. EI suero de estos animales contie-
1
ne autoanticuerpos antitiroglobulina. Mas aun, aproximada-
I
mente el 15% de los sueros reacciona con el proventrfculo
(est6mago) de los pollos normales, dando un patr6n similar al

obtenido cuando la prueba se realiza con suero de pacientes
con anemia perniciosa que tienen autoanticuerpos contra las
celu las parietales (Fig. 4.16). Este ejemplo es paralelo a la
enfermedad tiroidea autoinmune humana espontanea en ter-
minos de lesi6n glandular, producci6n de anticuerpos contra
distintos componentes en el tiroides, y la superposici6n con
autoinmunidad gastrica. Cuando se altera el estado inmuno-
16gico de estos animales, se observan cambios muy marcados
en la evoluci6n de la enfermedad. Por ejemplo, si la bolsa de
Fabricio se extirpa pronto tras la salida del huevo, la gravedad
de la tiroiditis queda muy disminuida, 10 que indica un papel
de los anticuerpos en la patogenesis de la enfermedad.
Fig. 4.15 Transferencia de
enfermedad organoespecifica
autoalergica experimental por Iineas
celulares T CD4' 0 por clonos
obtenidos mediante estimulacion
alternativa in vitro, con antigeno e
IL-2, de celulas del bazo
sensibilizadas. Las celulas T
especificas de Tg, inducen
inflarnacion histologica del tiroides,
pero no encefalomielilis en
receptores histocompatibles; las
celulas T especificas de MBP
producen, de forma similar, lesiones
en el cerebro, pero no en elliroides.
Los efectos de la transferencia
pueden ser bloqueados por el
tratarniento, con monoclonales anti-
CD4,de la linea celular T 0 del
receptor normal. Tg=tiroglobulina;
MBP=proteina basica de mielina;
CFA=Adyuvante Completo de
Freund.
Fig. 4.16 Autoanticuerpos en poll os
OS. Izquierda: inrnunofluorescencia
de una seccion fijada de tiroides que
muestra lincion en el coloide.
Derecha: aproximadamente e115%
de las aves tienen anticuerpos
sericos que tinen el estomago del
polio (proventriculo). produciendo el
patron caracterfslico que se muestra.
Este patron tambien se observa si el
suero humano que contiene
anticuerpos contra las celulas
parietales se enlrenta a este Organo.
------------
Evidencia deautoinmunidadenenfermedad4
Supresi6ndelaenfermedadautoinmune
en losratoneshfbridosNZBIW
NZB NZW
anemia
hemolitica
autoinmune
autoanticuerpos
anti-DNA;
glomerulonefritispOl'
inmunocomplejos
F1 (NZBIW)
--_._.._----
control
ciclofosfamida
o 10 20 30 40 50 60 70
% ratonescon proteinuria
100mg/100 ml)
control
ciclofosfamida
o 10 20 30 40 50 60 70
autoanticuerpos DNA (% DNA unido)
Fig. 4.17 EI NewZealand Black (NZB) desarrollaanemia hemolitica
autoinmunede forma espontanea, ycuando se cruzacon lacepa
NewZealandWhite (NZW), la generaci6n F1 desarrolla
autoanticuerposanti-DNAyglomerulonefritisPOl' inmunocomplejos
como los pacientescon LES. La inmunosupresi6ncon
ciclofosfamida (agente antimit6tico) reduce considerablemente la
gravedad de la glomerulonefritisyla cantidad de autoanticuerpos
anti-DNA, mostrando laimportanciade los procesos inmunitarios
en la generaci6n de la enfermedad.
Paradojicamente, la extirpaci6n del timo en el nacimiento
parece exacerbar la lesion, 10 quesugiere que el timo ejerce
un control sobre los resultados dela enfermedad.
LES murino. Otroanimal fascinante es el hfbridodelas cepas
de ratones New Zealand Black y New Zealand White, quien
proporciona un modele espontaneo de LES murine en el que
los rasgos principales son la glomerulonefritis POl' inmuno-
complejos y los anticuerpos anti-DNA. Es especialmente
importante para nuestro argumento que las medidas que
suprimen la respuesta inmune en estos animales, porejemplo
la ciclofosfamida, suprimen igualmente el desarrollo de la
enfermedad y prolongan la supervivencia de estos ratones
(Fig. 4.17).
PRUEBAS DERIVADAS DE LA ENFERMEDAD HUMANA
En la investigacion de la autoinmunidad humana es, pOI'
supuesto, mas diffcil lIevar a cabo experimentos directos, si
bien hayun gran acumulodedatosqueapoyan la opinion de
que los autoanticuerpos son importantes en la patogenesis.
Se han detectado varias enfermedades en las quehay autoan-
ticuerpos contra receptores hormonales, que podrfan imitar
realmente la funcion de la hormona normal implicada.
.
Fig. 4.18 Aglutinaci6n del esperma. La presenciade
autoaglutininas espermaticas produce aglutinaci6ncabezacon
cabeza (arriba) 0 cola con cola (abajo).
Tirotoxicosis
Se trata del primer trastorno en el que se reconocieron anti-
cuerpos anti-receptores. EI fenomeno de la tirotoxicosis neo-
natal proporciona un estudio de transferencia 'natural' pasiva
en el que los anticuerpos IgG de la madre pueden cruzar la
placenta; si estes anticuerpos son capaces de actual' in vivo,
deberfan estimular el tiroides del nino. Sin duda, muchos
ninos nacidos de madres tirotoxicas tienen hiperactividad
tiroidea. Como pudiera esperarse, la hiperactividad esponta-
nea del tiroidesse resuelve tras varias semanas al ser cataboli-
zada pOl' el hijola IgG tiroidea materna.
Miastenia grave neonatal
Un fenomeno similar se ha observado en la miastenia grave
neonatal, donde los anticuerpos contra los receptores de ace-
tilcolina cruzan la placenta, hacia el feto, y producen debili-
dad muscular transitoria debida en este caso a la destruccion
de los receptores.
Infertilidad masculina
Todavfa se observa otro ejemplo de enfermedad debida a
autoanticuerpos en raros casos de infertilidad masculina. Los
anticuerpos contra los espermatozoides conducen al amonto-
namiento de los espermatozoides, tanto pOl' sus cabezas
comopOl' sus colas(Fig. 4.18).
Anticuerposcontra la membrana basal glomerular
En el sfndrome de Goodpasture, anticuerpos contra la mem-
brana basal del capilar glomerular estan unidos, in vivo, al
rinon. Estos anticuerpos fueron eluidos del rinon de un
4.9
4 Introducci6n a la autoinmunidad
Autoinmunidad contra receptores de la superficie celular
Anticuerpo activador
Anticuerpo bloqueante
Aanticuerpo
tiroideo
TS" 0
I receplor Ll


._-
o
celula
tiroidea
estimulo estimulo
___________.1..-
paciente que muri6 de esta enfermedad y transferidos a un
primate cuyos antigenos renales son similares a los humanos.
Los anticuerpos inyectados se localizaron en la membrana
basal glomerular y el mono inyectado muri6 posteriormente
de glomerulonefritis.
Olros anlicuerpos
Raramente pueden encontrarse anticuerpos contra insulina y
receptores apareciendo estos ultimos en una
minoria de pacientes con asma bronquial. Los primeros blo-
quean directamente la uni6n de la hormona a su receptor,
pero no son capaces de imitar la acci6n hormonal a diferen-
cia de la situaci6n de la tirotoxicosis (Fig. 4.19).
EI papel de los anticuerpos contra el factor intrinseco en el
bloqueo de la vitamina B
12
en pacientes con anemia perni-
ciosa sera considerado con mayor detalle en el capitulo 10.
Demoslraci6n de la causa de enfermedad
Clasicamente se demostraba el papel de un agente causante
de enfermedad pOl' medio de su transferencia desde el ser
humano a otro huesped para reinducir la enfermedad original
(postulados de Koch). Aunque esto es posible para los autoan-
ticuerpos, como se muestra arriba, no es posible para las
celulas T autorreactivas dado que no se pueden transferir
celulas T desde el hombre a otras especies. Sin embargo, la
importancia de las celulas T puede inferirse de la asociaci6n
de determinados haplotipos MHC con la enfermedad autoin-
mune. Tambien, las celulas T C04+ suelen ser los primeros
linfocitos que se observan infiltrando lugares de dana tisular
en las enfermedades autoinmunes organoespecificas. Mas
aun, muchos autoantigenos son T-dependientes, de forma
que la presencia de autoanticuerpos implica que las celulas T
autorreactivas estan presentes tambien (salvo en casas de
4.10 bypass celular T).
receptor de
insulina
n celula B
V pancreatica --:,:'
estimulo no estimulo
Fig. 4.19 La celula tiroidea es
estimulada cuando sus receptores
para la hormona estimulante del
tiroides (TSH) hipofisaria se unen a
dicha hormona. EI anticuerpo
contra el receptor de TSH presente
en el suero de un paciente con
tirotoxicosis (enfermedades de
Graves-Basedow) se combina con
el receptor de igual forma que la
TSH hipofisaria, desarrollando asi
un estimulo comparable para la
celula tiroidea. Los anticuerpos
contra receptores pueden tambien
bloquear la acci6n de la hormona,
como en los pacientes con
acantosis nigricans y resistencia
insulfnica.
---'
ASPECTOS DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS
Cualquiera que sea la relaci6n de los autoanticuerpos con el
proceso morboso, constituyen innegablemente unos valiosos
marcadores que se pueden explotar con fines diagn6sticos.
En ellaboratorio de inmunologia clinica actual, se Ilevan a
cabo pruebas para un amplio rango de autoanticuerpos, con
esta finalidad. Un ejemplo particularmente bueno es la
determinaci6n de los anticuerpos mitocondriales para el
diagn6stico de cirrosis biliar primaria (vease capitulo 10).
Se evita asi la necesidad de laparotomia exploratoria, que era
antes necesaria para el diagn6stico de esta enfermedad y solia
ser arriesgada debido a la edad y estado de los pacientes
afectados.
Los autoanticuerpos tambien pueden tener un valor
predictivo (Fig. 4.11). En este ejemplo, un nino con hermanos
con diabetes mellitus insulinodependiente que compartia con
ellos un haplotipo HLA, desarrol16 anticuerpos fijadores de
complemento contra las celulas de los islotes del pancreas, y
a los tres anos del comienzo del estudio tenia una diabetes
establecida. Esto ilustra el valor predictivo de estos
anticuerpos yel intervalo de tiempo antes de que la
enfermedad se haga evidente.
TRATAMIENTO
I
Control metab6lico. De forma convencional, en los trastornos 1
organoespecificos, la lesi6n puede corregirse a menu do
l
mediante control metab6lico. Por ejemplo, en el hipotiroidis-
mo, la falta de hormona tiroidea puede controlarse mediante
la administraci6n de tiroxina, mientras que en la tirotoxicosis
se prescriben habitual mente farmacos antitiroideos. En la ane-
mia pemiciosa la correcci6n se logra mediante la inyecci6n
de vitamina B12 depot, y en la miastenia grave mediante la
administraci6n de inhibidores de la colinesterasa.
Tratamiento de las enfermedades autoinmunes
(Q)
celula madre
injerto de
=======j medula 6sea

anti-CD4
Ag tolerogenico I
farmacos antimit6ticos
blastos
L-,-_,,-_-----'l de IL-
2
1
irradiaci6n
ganglionar total,
facto res T
supresores,
antiidiotipo, 'bala
magica'.
injerto de timo
/factores timicos
V
\.._-
efectores
(Q)
L-_-----..---_-'
n
antagonistas
de linfoquinas
plasmaferesis I
I
1/1 farmacos
dana inflamatorio tisular K
II
'J antiinflamatorios
defecto control
injerto mecanico defecto
metab6lico estructural 'J metab61ico
o tisular
I
Fig. 4.20 Los tratamientos actuales
para detener el desarrollo de la
enfermedad autoinmune se
muestran en malva, y aquellos que
pueden acabar siendo posibles en
turquesa. Por ejemplo, los
farmacos antimit6ticos se
administran en casos graves de
lupus eritematoso sistemico 0
hepatitis cr6nica activa.
Los trastornos organoespecificos
que conducen a un defecto
metab6lico, p.ej., mixedema
primario 0 anemia perniciosa, se
!ratan habitualmente administrando
el componente que falta: en estos
ejemplos, hormona tiroidea y
vitamina 8
12
depot. Cuando se
hace necesario un trasplante, la
terapeutica inmunosupresora
protege al tejido de la lesi6n
autoinmune.
Injertos. Donde se pierde la funci6n y no es factible la sustitu-
ci6n hormonal, como puede ocurrir en la nefritis del lupus 0
en la artritis reumatoide cr6nica, los injertos mecanicos 0 de
tejidos pueden ser adecuados aunque, en el caso de injertos
de tejido, pueda necesitarse la protecci6n contra los procesos
inmunol6gicos que 10 provocaron.
F;irmacos inmunosupresores. EI tratamiento inmunosupresor
convencional con farmacos antimit6ticos puede ser empleado
para amortiguar la respuesta inmune. Debido a los peligros
derivados, se tiende a emplearlo solamente en tl'astornos con
amenaza vital tales como la miastenia grave, LES y dermato-
miositis. La utilidad de la ciclosporina y sus posibles deriva-
dos en la terapeutica de la enfermedad autoinmune debe aun
ser evaluada total mente, perc se han comunicado resultados
muy Ilamativos en el tratamiento de la diabetes de tipo I. Los
farmacos antiinflamatorios son, por supuesto, prescritos para
la artritis reumatoide.
Manipu/aci6n inmuno/6gica. Segun se van comprendiendo
mejor los defectos exactos en las distintas enfermedades
autoinmunes y se estudia c6mo manipular el estado inmuno-
16gico del paciente, pueden terminar practicandose diversos
enfoques peor establecidos (Fig. 4.20). Concretamente, el tra-
tamiento con exito de la enfermedad autoinmune experimen-
tal por medio de la 'vacunaci6n' con c1onos de celulas T
antigenoespecfficos, sugiere que la eliminaci6n de c1onos de
celulas potencialmente autorreactivas con un tipo particular
de receptor celular T podrra ser un abordaje prometedor.
La capacidad del anti-CD4 para hacer anergicas a las ce-
lulas T que estan siendo estimuladas por un antrgeno propor-
ciona la base para otra estrategia potencialmente uti I, yapoya
el punta de vista de que la enfermedad autoinmune acabara
siendo vulnerable, al fin, a los intentos para controlarla.
4.11
4 Lecturas adicionales
I
J
McGregorAM, ed. Immunology of endocrine diseases. Lancaster: MTP Press, 1986.
Morrowj, Isenberg DA. Autoimmune rheumatic disease. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1987.
Schoenfeld Y, Isenberg DA. The mosaic of autoimmunity: the factors associated with autoimmune disease. Amsterdam: Elsevier, 1989.
4.12 Thompson RA, series ed. Recent advances in clinical immunology. Edinburgh:Churchill-Livingstone.
LECTURAS ADICIONALES
- __ENFERMEDADESREUMATICAS_
5
Artritis reumatoide y otras
enfermedades articulares
ARTRITIS REUMATOIDE
CARACTERISTICAS CLiNICAS Y PATOLOGICAS
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria de
la sinovial que produce erosi6n, defarmidad y destrucci6n de
las articulaciones (Fig,S, 1), Ocurre predominantemente en
las mujeres (con una proporcion hombre/mujer de 1:3) en la
edad adulta temprana 0 media, si bien se ha registrado en
personas de todas las edades. Se ha estimado que la prevalen-
cia esta alrededor del 1-3% de la poblaci6n.
La enfermedad comienza, de forma caracterfstica, en las
pequenas articulaciones de las manos y pies, siendo las arti-
culaciones metacarpofalangicas (nudillos) las primeras en
afectarse, par 10 general. En los estadios precoces de la enfer-
medad, los sfntomas principales son dolor y tumefaccion de
Patologia de la AR
membrana
sinovial
inmuno
complejos
capsula
cartllago
Iinfocilo
PMN pannus
membrana
sinovial
inflamada
Fig. 5.1 En la artritis reumatoide se encuentra un infiltrado
inflamatorio en la membrana sinovial que se hipertrofia, cubriendo y
evenlualmente erosionando el cartllago sinovial y el hueso, En el
espacio interarticular se pueden deleclar inmunocomplejos y
leucocilos polimorfonucleares
las articulaciones afectadas (Fig, 5.2) asociado con limitacion
del movimiento, en particular tras perfodos de inmovilidad; 10
que ocasiona el sfntoma caracterfstico de rigidez por la
manana temprano. Esto se sigue de la afectacion de otras arti-
culaciones mas proximales, habitualmente siguiendo una dis-
tribucion simetrica, Aunque en estudios postmortem la
enfermedad es frecuente en la columna, raramente da lugar a
sfntomas c1fnicos salvo cuando la erosion de la apofisis odon-
toides conduce a la dislocaci6n del cuello y a la compresi6n
de la medula espinal.
La inflamacion de las articulaciones esta asociada con
hipertrofia vellosa de la membrana sinovial (Fig. 5.3) que, al
microscopio, muestra proliferaci6n de la capa de revestimiento
con infiltrado inflamatorio, En algunos casos, los linfocitos
Fig. 5.2 Pacienle con AR precoz, En este estadio hay tumefacci6n
y dolorimienlo de las articulaciones metacarpofalangicas (MCF) y
de las inlerfalangicas proximales,
Fig 5.3 Hipertrofia vellosa, Vista artrosc6pica de la membrana
sinovial en la rodilla de un paciente con artrilis reumaloide,
moslrando vellosidades sinoviales edemalosas.
5.1
5Artritis reumatoide yotras enfermedades articulares
foliculoslinfoides
J
Fig. 5.4 Secci6ndeuna membranasinovialque muestraunaacusadahipertrofiavellosa con infiltraci6n
celularyagregadosorganizadosen foliculos Iinfoides.Tinci6nde H&E. Cortesiadel ProfesorN. Woolf.
pannus
hueso
Fig. 5.5 Histologiadel pannus, vistocomounacapade linfocitos, macr6fagosy celulasplasmaticasque
seincrustay erosionael cartilago. Adviertase la destrucci6n tisularen el margen del pannus. La capa
debajodelcartilagoashueso.Tinci6nde H&E.
invasores se organizan en foliculos linfoides, lIamados asf por-
quesu estructura imitaala de losganglioslinfMicos(Fig. 5.4).
En terminos de morbilidad, el rasgo mas importante de la
artritis reumatoide es la erosi6n articular, que conduce a
deformidad y, en algunos casos, a severa incapacidad. Esta
destrucci6n comienza como una vasculitis asociada a un
aumento de permeabilidad capilar, edema e infiltrados de
celulas inflamatorias en la articulaci6n afectada. EI tejido
sinovial se hace hipertr6fico, con procesos digitantes y tejido
de granulaci6n que se extiende dentro de las zonas cartilagi-
nosas como pannus (Fig. 5.5). Se piensa que las secreciones
de polimorfonucleares y macr6fagos activados dentro del
pannus producen la erosi6n de cartilagoy hueso.
Hay una alta expresi6n de HLA-DR en las celulas T, S, Y
celulas sinoviales de revestimiento, 10 que indica una fuerte
actividad inmunol6gica. Como resultado de esto, el Ifquido
sinovial contiene inmunocomplejos, celulas y productos de
degradaci6n del complemento. La inmunofluorescencia
muestra inmunocomplejos en los pequeFios vasos, dilatados,
de la articulaci6n, 10 que sugiere hipersensibilidad de tipo III,
y celulas produciendo factor reumatoide en la sinovial de la
5.2 propiaarticulaci6n, signo de que la inflamaci6n continua.
Estos cambios se observan en primer lugar, con rayos-X,
como un estrechamiento del espacio radiol6gico normal
entre los huesos (debidoa la perdidadecartflago) y erosiones
(Fig. 5.6). Los tendones y la capsula articulartambien pueden
estar involucrados, conduciendo a la desintegraci6n de toda
la estructura articularyal desarrollode deformidadescaracte-
rfsticas asociadascon la enfermedad (Fig. 5.7)
Enfermedad exlraarticular
Alrededor de un tercio de los pacientes con AR atendidos en
el hospital tienen manifestaciones sistemicas 0 extraarticula-
res de la enfermedad. Estas complicaciones pueden dividirse
en tres procesos patol6gicosdistintos:
alveolitis fibrosante, que se presenta como una infla-
maci6n pulmonar intersticial yedema que conducen a
la fibrosis;
vasculitis de la piel (infartos/ulceras), nervios (neuropa-
tia) y ojos(escleritis);
formaci6n de granuloma, que se presenta como necro-
sis focal con macr6fagosy linfocitoscircundantes.
Artritis reumatoide 5
Fig. 5.6 Radiografia de una mano de un paciente con AR que
muestra el estrechamiento de los espacios articulares, con perdida
completa de dicho espacio en la articulaci6n MCF del dedo medio.
Se ven erosiones como pequerias mordeduras dentro de los
margenes articulares, que en este caso son mas evidentes en la
articulaci6n MCF del pulgar.
La AR extraarticular esta cilsi siempre asociilcla con un mal
pron6stico. Los n6dulos subcutaneos, LJniCilmente molestos
par sf mismos, estan correlacionilclos con eniermeclacl articu-
lilr grilve. Lil vasculitis tiene tambien graves implicaciones
pron6sticas. Cuanc/o se c1etecta como infartos c1igitiiles
(Fig. 5.8), la vasculitis se considera como parte de un sindro-
me que se ha lIamado artritis reumatoicle maligna. EI sfndro-
me cle Felty, en el que la vilsculitis es un rasgo irecuente, se
clefine como la combinaci6n cle artl'itis reumatoide, hiperpla-
sia linfoicle (Iinfaclenopatfa 0 hepatoesplenomegalia) y leuco-
penia. La alveolitis ribrosante es mas comLin en hombres que
en mujeres. No est.;) necesMiamente asociilcla con enierme-
c1ilcl articular grilve pero tiene mal pron6stico, con algunas
estimaciones sugirienclo una mortaliclacl clel 50% a cinco
arios desde el momento clel cliagn6stico.
ETIDLDGIA DE LA AR
AI igual que la mayoria cle las enfermeclades autoinmunes, se
piensa que la artritis reumatoicle est.;) proclucicla por una inte-
racci6n entre iactores constitucionales y ambientales. Los
autoanticuerpos forman inillunocomplejos, procluciendo U11,1
Fig. 5.7 Desviaci6n cubital de la mano de una paciente con AR
avanzada, que mueslra deslrucci6n de los Iigamenlos
periarticulares que ha dado como resullado la dislocaci6n de las
articulaciones MCF hacia el lado cubital de la mano.
Fig 5.8 Infartos digitales debidos a vasculitis en una paciente con
AR. Algunos infartos se observan, de forma tfpica, alrededor del
borde de las urias (infartos periungueales). Esla pacienle tiene una
segunda manifestaci6n exlraarticular, un n6dulo en la superficie
dorsal de la articulaci6n MCF del dedo indice.
Fig. 5.9 Radiografia de un paciente con alveolitis fibrosanle
avanzada. Hay un incremenlo de las sombras (10 que se observa
como marcas palidas, radiodensas) en ambos campos pulmonares
que, normalmenle, deberfan eslar casi negros. EI ensombrecimienlo
indica la presencia de exlensa inflamaci6n ylo fibrosis. 5.3
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades articulares
inflamaci6n que, en el caso de la AR, esta localizada predo-
minantemente en la articulaci6n. La respuesta inflamataria
exagerada incluye la producci6n de enzimas de degradaci6n
que causan la destrucci6n caracteristica de la enfermedad.
Los rasgos extraarticulares pueden atribuirse al mismo fen6-
meno produciendosefuera de las articulaciones.
Factores hormonales
La importanciade las hormonas puederesumirsecomosigue:
la AR es tres veces mas comun en mujeres queen hombres;
el comienzo suele ocurrir tras la menarquia y antes de la
menopausia;
la enfermedad mejoracan el embarazo;
existe una respuesta al tratamientocan andr6genos.
Factores genelicos
Hayuna tendencia familiar para la AR. Muchoscasas ocurren
sin historia familiar y se conocen como 'AR esporadica'.
Ambas formas de AR estan asociadas can HLA-DR4 y, en
menorgrado, can -DR1 (Fig. 5.10).
Los antigenos declase I(HLA-AY-B) y de c1ase III (alotipo
del complemento) muestran menor asociaci6n can la AR que
la c1ase II. La frecuencia de B62 esta aumentada, pero es pro-
bablemente debido aqueesta en desequilibrio de ligamiento
can DR4. Hay tambien un gen del complemento, definido
par un fragmento de DNA de 30 kilobases (C4b 30), que se
encuentra en alrededor del 10% de los casas de AR, pero
muyraramenteen la poblaci6n general.
!
Genes DR asociados con AR
i
IGen DR
Asociacion con Subgrupo de
la enfermedad enfermedad
DR4 fuerte(RR aprox.6) enfermedadgrave
(sfndromede Felty)
factorreumatoide+.
DR1 debil (RR aprox.2) ?alveolitisfibrosante
(RR > 2en judfos, AR seronegativa
indios yespanoles)
DR3 negativa(wrotector?) hipersensibilidad al oro
ypenicilamina
?
CJ009'"''(,,,oleet" .) I",Ie",ed.d'e,e
Fig. 5.10 EI DR4 esta presenteen alrededordel 90% de los
pacientescon sindrome de Felty, ypuedeconsiderarsecomo un
gen de gravedadde la enfermedad mas que unode
susceptibilidad. Tanto DR2 como DR3parecentenerefectos
5.4 modificantes. RR=riesgo relativo.
Agentes infecciosos
Muchos aceptan que en la AR la autoinmunidad es activada
mediante un antigeno extrano, habitualmente microbiano, en
un huesped susceptible geneticamente. Los estudios realiza-
dos durante los ultimos 40 anos sugieren una variedad de
agentes distintos, tantovil'icos como bacterianos (Fig. 5.11).
Se han supuesto causas diversas en base a afirmaciones
tanto dequeel microorganismose ha aisladode una articula-
ci6n, como a que se ha encontrado una respuesta inmune
anormal frente a un agente determinado par parte de los
pacientes can artritis Ieumatoide. Los datos carrespondientes
a ambos tipos de aproximaci6n deben interpretarse can cau-
tela. Muchos de los aislamientos pueden atribuirse al hecho
de que el microorganismo es parte del trMico a traves de la
articulaci6n mas que la causa de la inflamaci6n. Esto explica-
ria las comunicaciones sabre difteroides y rubeola en las
membranas sinoviales reumatoides. Alternativamente, como
probablemente en el caso del micoplasma, la contaminaci6n
de Ifneas celulares crecidas in vitro puede explicar algunas
afirmacionesaparecidas en la literatura al respecto.
Respuestas inmunitarias anormales a varios virus y bacterias
han sido comunicadas en la AR. Par ejemplo, los titulos de
anticuerpos fl'ente al virus de Epstein-Barr (EBV) estan eleva-
dos, aunque los estudios epidemiol6gicos no apoyan un
papel etiol6gico. Se piensa, en la actualidad, que los titulos
altos deanticuerpos frente aantigenos del EBV son debidos a
un control defectuoso, par parte de las celulas T, de las celu-
las B infectadas par el EBV; en otras palabras, la enfermedad
afecta a la respuesta inmunol6gica al virus mas que 10 contra-
rio, Mecanismos similares pueden explicar los hallazgos sero-
16gicos anarmales relacionados can otros agentes infecciosos.
Agentes microbianos asociados con AR
Microorganismo Tituloalto Artritogenico
de anticuerpos en la
articulacion
I Virus
rubeola + + ++
I
virusdeEB -
I
+
- ' parvovirus ++
Micoplasma - + +
Bacterias
- proteus +
-
-
..
micobacterias - +
.
seha identificado un agente del tipo del parvovirus
I..sehan descrito reacciones cruzadas entre micobacterias y
proteoglicanos
Fig. 5.11 Agentes microbianosasociados con la artritis reumatoide.
Artritis reumatoide 5
Modelos animales
Los modelos animales pueden tambien ayudarnos a explicar
los mecanismos etiol6gicos 0 patogenicos (Fig. 5.12), aunque
no puede cogerse ningun modelo para reflejar todos los esta-
dios en la patogenesis de la AR. Los modelos de Glynn-
Dumonde y de la artritis colagena demuestran que la
localizaci6n del antigeno en la articulaci6n es importante
para la producci6n de artritis. En el primer modelo, el antige-
no se invecta dentro de la articulaci6n y en el ultimo ya esta
alii como uno de 105 constituyentes del cartilago y otros teji-
dos. En el modelo del adyuvante, la inflamaci6n de la articu-
laci6n puede ocurrir debido a la reactividad cruzada entre el
cartilago y 105 antigenos micobacterianos (demostrado recien-
temente con c1onos de celulas T). Los otros modelos indican
que 105 antfgenos podrfan ser ingeridos en la dieta: en ambos
modelos, el de la pared celular estreptoc6cica y el de
Coombs, 105 antfgenos ingeridos se han demostrado en el
interior de la sinovial.
Ciertas enfermedades de aparici6n espontanea en animales se
citan algunas veces como modelos de AR. Un ejemplo de
esto, una cepa de ratones endogamicos denominada MRL/lpr,
desarrolla una a/iritis erosiva asociada con factores reumatoi-
des. Sin embargo, en colonias criadas en la actualidad en este
pafs, la artl'itis parece ser leve y los rasgos mas prominentes
son los del lupus eritematoso sistemico, con vasculitis disemi-
nada y nefritis asociada con anticuerpos antinucleares.
Los perros tambien padecen una artritis erosiva que se
dice esta asociada con factores reumatoides. Sin embargo, la
causa es desconocida y no se ha desarrollado ninguna cepa
endogamica que sufra esta enfermedad del tipo de la AR.
L
M_O_d_e_I_Os animales de ~ ; ; . =
-------------1
f-:'C;d'
, Glynn-Dumonde
I Inmunizaci6n con inmunoglobulina bovina seguida de
I inyecci6n intraarticular
I Colageno tipo II
- Inmunizaci6n con colageno de tipo II en adyuvante de Freund
Pared celular estreptococica
Tanto en la dieta como en forma de inyecciones
intraperitoneales.
5e han detectado antfgenos estreptoc6cicos en la articulaci6n
Dieta lactea en conejos Old English
EI 25% desarrolla artritis y anticuerpos contra
las protefnas de la leche
(=modelo de Coombs)
Espontanea
----=j
Raton MRUlpr
tamblen desarrolla vasculitis y glomerulonefritis
Lentivirus
virus de la artritis-encefalitis caprina ~
Fig 5.12 Modelos animales de AR.
La utilidad del perro es, pOl' tanto, limitada como modelo
potencial de AR.
EI modelo animal mas cercano a la artritis reumatoide es
la enfermedad producida por el virus de la artritis-encefalitis
caprina. Se trata de un virus lento similar al virus de la inmu-
nodeficiencia humana (SIDA), que infecta tanto a macr6fagos
como a linfocitos CD4+. Produce encefalitis y neumonitis
intersticial tanto en cabras como en ovejas, y puede producir
tambien una artritis destructiva, erosiva, histolagicamente
similar a la AR humana.
Dieta y artritis
EI modelo de tipo Coombs y una comunicacian anterior
sobre que los cerdos alimentados con harina de pescado
desarrollaban artritis, sugiere que la dieta puede, pOl' si
misma, producir artritis. En el caso de los cerdos hay buena
evidencia de que la sinovitis esta relacionada con la presen-
cia de Clostridia en el intestino. Es posible que una alteraci6n
similar en la flora intestinal pudiera causal' artritis en conejos
alimentados con leche. En ocasiones, tambien se produce
artritis en el hombre tras operaciones de bypass intestinal,
cuando hay un crecimiento bacteriano excesivo en asas de
intestino aislado. En este caso, el proceso morboso no es cra-
nico 0 destructivo como en la AR, siendo mas parecido a una
artritis reactiva.
Ha habido varios estudios sobre el efecto de la dieta en el
tratamiento de la AR que pueden dividirse en dos categorias:
los que se relacionan con un aumento en la proporcian de
grasas poliinsaturadas/satul'adas y los que eliminan ciertos ali-
mentos 0 familias de alimentos. La justificacian de los prime-
ros esta en la produccian, a partir de acido eicosapentenoico,
de las prostaglandinas E3 y los leucotrienos, que son signifi-
cativamente menos inflamatorios que los de la sel'ie E2 pro-
ducida pOl' el metabolismo del acido araquidanico.
Aunque tales dietas se han mostrado eficaces en la inhibi-
cion del desarrollo de la artritis pOl' adyuvante en ratas y en el
retraso del establecimiento de nefritis autoinmune en ratones
NZBxNZW F1, en el ser humano aLIIl no han mostrado efecto
significativo alguno. Un efecto adverso posible a largo plaza
es el aumento de neoplasias, que se ha advertido en ratas al i-
mentadas con una dieta alta en grasas poliinsaturadas.
La alergia alimentaria puede producir artritis, que normal-
mente esta asociada con urticaria. EI ayuno ha mostrado efec-
tos beneficiosos en la AR, incluyendo:
J, de la actividad simpaticomimetica
J, de proteinas de fase aguda
J- de la permeabilidad intestinal
J, de la funci6n de fagocitos mononucleares
i de la actividad bactericida de neutrafi los
mejora objetiva y subjetiva, a corto plazo, en la enferme-
dad articular.
Se ha mostrado mas diffcil el identificar comidas concretas
que exacerben la enfermedad en determinados pacientes, si
bien hay estudios recientes a doble ciego que sugieren que
esto puede ocurrir.
Son necesarios mas estudios controlados para evaluar los
efectos a largo plaza de la dieta sobre la AR y para valorar la
proporci6n de pacientes que responden a la dieta, junto con
medios para identificarlos.
5.5
----
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades articulares
PATOLOGIA EINMUNOHISTOPATOLOGIA DE LA ARTICULACION
Las areas principales de patologia dentro de la articulaci6n
pueden dividirse en dos: la membrana sinovial y el Ifquido
sinovial. La sangre debe considerarse como un tercer compar-
timento(sistemico) para los estudios inmunol6gicos (Fig. 5.13).
Unode los cambios mas precoces dentrode la articulaci6n es
la proliferaci6ndelas celulasdela capa derevestimientodela
sinovial, quese engruesa hasta las 5celulasen lugarde las 1-2
capas celulares que se yen en las articulaciones normales.
En la zona pOI' debajo de la membrana hay proliferaci6n de
celulas endoteliales vasculares con infiltrados perivasculares
depolimorfonuclearesy linfocitos.
Estos agregados pueden evolucionar a los folfculos /infoi-
des observados en algunos pacientes con ia enfermedad mas
establecida. Las celulas Bno suelen verse en la sinovial, perc
cuando esto ocurre, suele ser cerca del centro, en relaci6n
con algun vasa sanguineo. La mayoria de las celulas dentro
de los agregados suelen ser celulas T, entre las quehaycelu-
las dendriticas estrechamente empaquetadas; fuera de los
agregados, la poblaci6n celularesta mas mezclada, con celu-
las plasmaticas, polimorfonucleares y macr6fagos. EI rasgo
mas importante de esta colecci6n heterogenea es que repre-
sentan todos los elementos esenciales para una respuesta
inmunitariacontinuada (vease Fig. 5.17).
Sinoviocilosymacrofagos
Originalmente, se describieron dos tipos celulares en la capa
de revestimiento que se denominaron sinoviocitos de tipos A
y B. Con tecnicas inmunohistoquimicas se reconocen, en la
actualidad, tres tiposcelulares:
una celula del tipo del fibroblasto, de origen mesenquimal,
Ilamada inicialmentesinoviocitodel tipoA;
una celula similar al monocito, que se cree derivada de la
medula 6sea, cuyo citoplasma es rico en enzimas lisos6mi-
cas y cuyos antigenos de superficie incluyen ala c1ase II y a
los receptores para Fc ycomplemento.
una celula no fagocftica que carece de la mayoria de los
marcadores de los monocitos perc es intensamente c1ase II
positiva. Se piensa que pertenecen a la misma poblaci6n
celular que las celulas dendriticas de la subsinovial 0 las
celulas veladas delliquidosinovial.
Estos dos ultimostipos corresponden al sinoviocitodetipo B.
Las celulas de la estirpe monocito-macr6fago tienen un
papel central en la patogenesis de la artritis reumatoide.
En primer lugar, su presencia como celulas de c1ase II positi-
Poblacionescelularesen sangrey sinovialen la AR
Celulas Celulas Proporcion Celulas
T CD4:CD8 BCD5+
sangre
B TDR+
N N N l' l'
liquidosinovial ? 1 1 l' Ii
membrana l' l' Ii ? 1
5.6 Fig. 5.13 Poblacionescelulares en sangreysinovial en laAR.
celulasCD4+ __.L.---j-O
I
Fig5.14Tinci6ncon inmunoperoxidasadelamembranasinovial en
una AR. Arriba: loslintocitosCD4+ (cooperadores) comprendenla
mayorfade lascelulasdentrode losagregados. Abajo: los lintocitos
CD8+ estEln dispersosen los bordesde los agregadosyen las
zonas quese hallan entre los agregados.
Artritis reumatoide 5
Fig 5.15 Las celulas plasmaticasen lasinovial se visualizan como
celulascon fuerte inmunofluorescenciacitoplasmatica, detectada
porIgM anti-humanaconjugadacon fluorescefna.
Formaci6n de inmunocomplejos en la sinovial en la AR.
IgG
FR IgG
unidosentre s/
; ant/geno
+FR IgM
+complemento
inmunocomplejo inmunocomplejo
Fig. 5.16 EI puntade partidapara laformaci6n de inmunocomplejos
puedeestaren lapropiaasociaci6ndefactores reumatoides(FR) IgG-
IgG, 0 de anticuerpos IgGcon uno0 variosagentesdesconocidos.
En amboscasos, la IgG seuneseguidamenteal factorreumatoide IgM
quefija el complementoproduciendoasiun inmunocomplejo.
vas sugiere que pueden estar presentando el antigeno desco-
nocido que inicia la inflamacion. En segundo lugar, son las
celulas predominantes en el borde de la sinovial, donde
aparentemente estan erosionando el cartilago y el hueso
(Ia union cartilago-pannus). La mayoria de las enzimas que
producen esta emsiol1 derivan de105 macrofagos.
Celulas T
La mayoria de celulas T de la sinovial Ilevan C04 (fenotipo
cooperador/inductor) y expresan antigenos de clase II, indi-
cando con ello que estan activadas. La proporcion C04:COS
esta aumentada en la membrana sinovial, con estimaciones
quevarian de 4:1 a 14:1. Casi todas las celulas del interiorde
105 agregados celulares son C04+, y estan unidas 0 cercanas
a las celulas dendriticas (Fig. 5.14, arriba). Las celulas COS+
(supresoras/citotoxicas) estan ligeramente dispersas y suelen
encontrarse en pequenos grupos alrededor de la periferia de
105 agregados (Fig. 5.14, abajo).
Por el contrario, las celulas T en el liquido sinovial son,
en su mayoria, COS+. 5e desconoce la razon, pero una expli-
cacion es que las celulas COS+, siendo clase II negativas, se
adhiel'en menos que las C04+ y migran libremente a traves
de la membrana hacia el Ifquido sinovial, mientras que las
celulas C04+se mantienen en 105 agregados.
Celulas B
Las celulas B estan dispersas a 10 largo de la membrana,
encontrandose principalmente en el centro de 105 agregados
o alrededor de pequenos vasos sangufneos. Normalmente,
son clase II positivas, pero con una densidad de expresion
aumentada en la articulacion, 10 que sugiel'e que, al igual que
las celulas T, tambien estan activadas. Las celulas plasmali-
cas, fase terminal de la diferenciacion de las celulas B, son
abundantes y se encuentran dispersas por la sinovial. Esto
sugiere que, habiendopenetradoen la articulacion porvia de
105 vasos sanguineos, las celulas Bse diferencian con rapidez
a celulas plasmaticas bajo la influencia de la alta concentra-
cion de factores de crecimiento de las celulas B producidas
por las abundantes celulasTdel interiorde la articulaci6n.
EI citoplasma de las celulas plasmalicas contiene IgG, IgA
e IgM (Fig. 5.15), buena parte de las cuales tiene actividad de
factor Ieumatoide. 5e ha sugerido que 105 factores reumatoi-
des IgG tienden a reaccionar entre ellos mismos (autoasociar-
se) y, 50105 0 en combinaci6n con el complemento y factores
reumatoides IgM, formar inmunocomplejos(Fig. 5.16).
Polimorfonucleares
Los polimorfonucleares se encuentran dentro de 105 vasos
sanguineos, adhiriendoseal endoteliovascular en el infiltrado
perivascular y en el liquido sinovial, donde pueden Ilegar a
constituir mas del 50% de las celulas presentes. Igual que las
celulas B, son infrecuentes en la membrana sinovial, salvo en
la vecindad de vasos sanguineos e inmediatamente pordeba-
jo de la superficie. Esto sugiere que pasan a la articulacion
mediante su adherencia al endotelio y el posterior movimien-
to rapido a traves de la membrana hacia dentro del liquido
sinovial. Los polimorfonucleares tienen receptores Fc y C3 y,
como 105 macrofagos, fagocitan inmunocomplejoscon libera-
ci6n de enzimas proteoliticas. Los neutr6filos contribuyen
ademas a la inflamaci6n produciendo radicales libres de oxf-
geno, que son extremadamentecitot6xicos y potentes estimu-
lantes de las vias de las prostaglandinas y leucotrienos. 5.7
1
I
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades articulares
I
~
inflamaci6n
PMN
Mecanismopropuestoparaelmantenimientodela respuesta
inmuneen laAR
inmunogl0bulinas(FR)
crtoquinas
celula
dendritica
Fig5.17 Las celulasdendrfticas en el interiordelosagregados
presentan el antigenoalascelulas Tcircundantes (CD4'). La IL-2
producida porlascelulasCD4'activadasfavorece la division
celularasicomoel reclutamientodeotrascelulasinflamatorias.
Este procesoocurre sin el control de lascelulasCDS', que puede
ser ineficaz debido asu alejamiento en el bordede losagregados.
Estafalta de control explicacomo puede perpetuarse la respuesta
inmuneen laAR.
Ciloquinas
Las celulas T activadas en la sinovial reumatoide secretan
GM-CSF y altos niveles de TI'\IFcx, queestimulan a los macr6-
fagos a producir mas TNFcx, IL-l e IL-6. Comunicaciones ini-
ciales sobre un deficit 0 ausencia de IL-2 son ahora
cuestionadas, pensandose que los niveles aparentemente
bajos pueden deberse al efecto enmascarador de inhibidores
o a la excesiva incorporaci6n par parte de los receptores de
IL-2. Sorprendentemente, hay poco IFNcx 0 T N ~ (Iinfotoxina)
pese a la abundancia de mRNA celular; esto puede ser un
efecto inhibidor del factor transformador del crecimiento
Los IC se unen
al receptordeC
o
TNFa
GM-CSF
o
0
00 0 0
0
0
0
00
0 enzimas
0
0
0
0
0 olisos6micas
IL-1
0
intermediarios
IL-6
0 0 0 0 0
reactivos del
TNF 0
0
oxigeno
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
erosion del
0
0 0
0 cartilago 0
o
Mecanismodeldanaarticular
j
I
j
t
~
1
I
~
1
]
I
1
j
;
I
l
Fig5.18 Los macrofagosson activados medianteel TNFayel GM-
CSFderivadosde lascelulas T, ymediante la fagocitosis de
inmunocomplejos(ICs) quecontienen factores reumatoides y
complementa, quese unen alos receptores para Fc ypara
complemento. Estascelulasliberan enzimas Iisosomicas,
incluyendocolagenasas eintermediariosreactivos del 02que
producen erosion del cartilagoyhueso, procesoexacerbado
posteriormente porla activacion, mediada porTNF elL-1 , de
condrocitosyosteoclastos.
(TGFl, otra de las linfoquinas de las celulas T presentes en la
articulaci6n.
Palogenesis del dana articular
La inmunopatologia esbozada anteriormente proporciona algu-
na idea sobre los mecanismos del dana articular. EI antigeno
(aun desconocido) es presentado par las celulas de c1ase II
positivas a los linfocitosC04+(Fig. 5.17). Oichos linfocitos se
aetivan y producen linfoquinas que ree/utan mas eelulas
C04+, B, polimorfonucleares, y estimulan a los mau6fagos.
AI mismo tiempo, los faetores deereeimiento de las eelulas B
5.8
Artritis reumatoide 5
Respuesta a mitogenos en la AR
[3H]-Tdr
normal
AR+IL-2
AR
dosis de PHA
Fig. 5.19 Despues de 3 dias de cultivo en presencia de
fitohemaglutinina (PHA), las celulas mononucleares de sangre
periferica de un paciente con AR y de otro normal sano,
respondieron de una forma dosis-dependiente. EI paciente con AR
mostro una respuesta menor, aunque se corrigio parcial mente
mediante la adicion de IL-2.
Perfiles FACS
.....
LLC
10' 10
4
10 10'
10'
10'
10 .....
10' .......--....,.-----...,
cordon
104 -y---....,.-----...,
Leu 16 ITCF
lJ:
OJ
ill
--I
10'
Fig 5.20 Medida de las celulas B CDS+ en los linfocitos de la
sangre del cordon umbilical, de un paciente con AR, de uno sano, y
de un paciente con leucemia linfocftica cronica (LLC). EI antfgeno
CDS se tine con el anticuerpo Leu1 conjugado con ficoeritrina (FE);
otras celulas B se tinen con Leu 16 conjugado con isotiocianato de
fluoresceina (ITCF). Las celulas B CDS+ se observan en la parte
superior derecha del panel de cada perfil. Casi todas las celulas B
de la LLC son CDS+, y alrededor del SO% de las celulas B de la
sangre del cordon y del paciente con AR son CDS positivas.
Muy pocas celulas B del control normal Ilevan el marcador CDS.
Cortesia de la Dra. Christine Plater-Zyberk, Instituto Kennedy.
producen la rapida maduracion de celulas B a celulas plas-
mMicas. Estas secretan factores reumatoides que forman
inmunocomplejos que son fagocitados por macrofagos y poli-
morfonucleares, conduciendo a mas activacion. La liberacion
resultante de enzimas lisosomicas y la formacion de
compuestos intermediarios de oxfgeno reactivo, tales como
el anion superoxido, radicales hidroxilo y peroxido de hidro-
geno, producen erosion y destruccion de cartflago y hueso
(Fig. 5.1S). La liberacion de IL-1 y TNF tambien produce dana
directo a la articulacion mediante la activacion de condroci-
tos y osteoclastos asf como reclutando otras celulas inflama-
torias.
INMUNOPATOLOGIA DE LAS CELULAS EN LA SANGRE
Aunque la AR es primariamente una enfermedad articular, las
celulas linfoides de la sangre se han estudiado mas que las de
la membrana sinovial. Hay dos razones para ello: en primer
lugar, el concepto de que la AR es una enfermedad sistemica
caracterizada por artritis justifica el empleo de sangre mas
que de celulas articulares; en segundo lugar, las celulas
mononucleares de la sangre se obtienen, separan y purifican
con mayor facilidad en sus correspondientes subpoblaciones.
Celulas T
La proporcion entre celulas C04+ y COS+ en la sangre de
pacientes con AR es normal. Los antfgenos de clase II, que no
suelen expresarse en las celulas T circulantes, se han comuni-
cado en el 15% de las celulas T de pacientes con AR. Es posi-
ble que estas celulas vengan de la articulacion, donde la
mayorfa son clase II positivas, 0 que puedan reflejar la esti-
mulacion en la sangre al igual que en la sinovial. En contraste
con la activacion indicada por la alta proporcion "de celulas
de clase II positivas, las celulas mononucleares de sangre
periferica de pacientes con AR responden de forma pobre
a mitogenos en terminos de incorporacion de timidina
(Fig. 5.19). La respuesta aumenta al anadir IL-2, indicando
una deficiencia funcional en esta citoquina. Otra interpreta-
cion es que las celulas T estan ya estimuladas al maximo
como resultado del proceso patologico y los mitogenos, por
tanto, tienen poco efecto adicional.
Celulas B
Como las celulas T y sus subpoblaciones, el numero de celu-
las B es tambien normal en la sangre periferica de los pacien-
tes con AR. Sin embargo, la subpoblacion de celulas B que
lleva el antfgeno COS de las celulas T, se ha encontrado
incrementada (Fig. 5.20). Esta celula es de interes, no solo
porque puede indicar un defecto especffico de las celulas B,
sino porque se ha demostrado que una celula similar en rato-
nes autoinmunes, la celula B Ly-1, secreta autoanticuerpos.
Las celulas B C05+ tambien se encuentran en la sangre fetal
y en la de pacientes que padecen leucemia linfocftica croni-
ca. Esto sugiere que la celula esta en un estadio temprano del
desarrollo y hace surgir la interesante posibilidad de que haya
mecanismos comunes en la etiopatogenia de la AR y de cier-
tas neoplasias linfoides.
Tambien por analogfa con las celulas T, las celulas Ben la
AR muestran un aumento de activacion en cultivo. Las celu-
las B no estimuladas de la AR secretan inmunoglobulina y 5.9
\

-----
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades articulares
Autoantieuerpos en la AR
antiinmunoglobulinas
anti-Fe (factores reumatoides)
anti Fab
Anti F(ab')2
antieuerpos frente a antfgenos eelulares
anti-histonas
anti DNA de cadena unica
anticuerpos contra filamentos intermedios
anticuerpos contra el antfgeno nuclear AR
antieuerpos
Fig. 5.21 Autoanticuerpos en la artritis reumatoide.
facto res reumatoides de forma espontanea, mientras que las
celu/as de donantes sanos s610 10 haran si se estimulan con
un mit6geno de celulas B tal como el Pokeweed 0 el virus de
Epstein-Barr. Se ignora si las olulas que secretan inmunoglo-
bulinas en la AR SOil de la lillea celular B C05+
AUTOANTICUERPOS EINMUNOCOMPLEJOS EN LA AR
Factores reurnatoides
EI concepto de que la AR es una enfermedad autoinmune
se apoya en la variedad de autoanticuerpos encontrados en
los sueros de los pacientes (Fig. 5.21). Los mas importantes
son los factores reumatoides (FR), descubiertos hace ahora
50 anos, que son anticuerpos que reacciollan con las propias
inmunoglobulinas del paciellte. EI sitio antigenico mas habi-
tualmente reconocido por 105 FR se extiende entre los domi-
nios C
H
2 y C
H
3 del fragmellto Fc, si biell algunos reaccionan
con los fragmelltos Fab 0 COil inmulloglobulinas digeridas por
pepsina (aglutinadores de pepsinaJ.
'Inmunoglobulinas alteradas'. EI FR que se une a la regi6n Fc
10 hace con mas avidez si se puede combinar simultanea-
mente con mas de ulla estructura Fc, como puede ocurrir si la
inmunoglobulina diana esta unlda al antigeno, 0 si es agrega-
da 0 esta ligada a cualquier fase s6lida. Los FR pueden ser de
c1ase IgM, IgA, IgG 0 IgE, si bien los factores reumatoides IgM
son los que se detectan con mas frecuencia en la AR. Los FR
no son especfficos de la enfermedad: se dan en otras enfer-
medades del tejido conjuntivo tales como el LES y el sfndro-
me de Sjogren, y en algunas infecciones tales como rubeola,
lepra y paludismo.
Puesto que las celulas de individuos sallos secretan FR IgM
tras la estimulaci6n COil activadores policlonales, se ha suge-
rido que estos no SOil Ilecesariamente pat6genos, pudiendo
tener un papel protector que ayudaria al aclaramiento de
Union a sf mismo del factor reumatoide IgG
galactosa --q
sitio combinante
hipervariable
epitopo Fc
hueco para la
galactosa
Fig 5.22 EI factor reumatoide IgG puede unirse a sl mismo COil mas
avidez debido a Ull hueco para la galactosa en la regioll Fc.
inmullocomplejos mediallte la uni6n, con mayor avidez, a la
IgG ullida al alltfgello, ayudando asf a aclarar el propio anti-
geno. Podrfa supollerse que los altos niveles de FR en la AR
son una respuesta a la necesidad de aclarar 105 altos niveles
de complejos antfgeno-anticuerpo. Sin embargo, cuando tales
complejos son aislados y analizados por medio de tecnicas
sensibles como el inmunoblotting, frecuentemente s610 pue-
den encontrarse IgG y otras inmunoglobulinas y componentes
del complemento. Esto sugiere que las propias inmunoglobu-
linas son el antfgeno, desempeiiando los FR IgG un papel
especial, siendo simultaneamente antfgeno y amicuerpo.
Glicosilaci6n anormal. Un descubrimiento reciente e intere-
sante es que la IgG de pacientes con AR esta gl icosi lada de
forma anormal, con un hueco para la galactosa en la regi6n
Fc (Fig. 5.22). En individuos normales, aproximadamente el
14% de los grupos azucares del Fc de la IgG carecen de
1
galactosa terminal, comparado con hasta un 60% en el caso
de pacientes con AR (Fig. 5.23). Este defecto de la glicosila-
ci6n podl'fa conducir a un cambio en la conformaci6n de la
l'egi6n Fc que hace mas autoantigenicas a las moleculas,
I
siendo mas probable su union, con mayor avidez, a los FR.
Resulta interesante que la IgG anormalmente glicosilada se
encuentra tambien en pacientes con tuberculosis.
Anticuerpos contra antigenos celulares
En la AR se encuentran autoanticuerpos especfficos y no
especfficos de tejido (vease Fig. 5.21). Su mecanismo de pro-
ducci6n es desconocido, si bien 105 anticuerpos dirigidos
contra 105 antfgenos citoesqueleticos (Fig. 5.24) pueden ser
producidos por activadores pol iclonales, ya que autoanticuer-
pos similares aparecen en infecciones con virus de los que
se sabe que son activadores policlonales, p.e. el virus de
Epstein-Bal'r en la mononucleosis infecciosa. Las reacciones
uULadas con los factores reumatoides pueden ser un segundo
5.10
Artritis reumatoide 5
~ ~ ~ ~ O S ~ ~ ~ ~ ~ anormal de la IgG en la AR
%de 90
oligosacaridos
libresde
80
galactosa
70
60
50
40
30
20
10
o 10 20 30 40 50 60 70 80 90
edad (anos)
o rango normal
pacientescon AR
Fig 5.23 Porcentaje de azucaresde la IgG que carecen de
galactosaterminal, mostrando la glicosilaci6n anormal de la IgG en
pacientescon AR. Modificadode Pareth et al. (1987).
mecanismo. Varios investigadores han encontrado que los fac-
tores reumatoides aislados por cromatografia de afinidad no
s610 reaccionan con la IgG, sino con DNA-histonas. Es posible
quelos FR de reacci6n cruzada justifiquen los anti cuerpos anti-
nucleares encontrados en alrededor del 40% de los sueros de
AR. Se ha sugerido un tercer mecanismopara explicar la gene-
raci6n de anticuerpos frente a tejidos estructurales tales como
el colageno. Estos se dirigen principalmentecontra el colageno
de tipo II, reaccionando de forma preferente con el colageno
desnaturalizado. Se piensa que surgen como resultado del
danatisularen lugarde ser ellos los causantes.
Inmunocomplejos
Poca duda queda sobre la importancia patogenica de los
inmunocomplejos en la AR. Tanto en la articulaci6n como en
la sangre, constan principalmentede IgG, IgMycomponentes
del complemento, 10 quesugiere que la propia IgG puede ser
el antigeno, bien como factores reumatoides IgG que se aso-
cian a si mismos, bien como IgG alterada por una glicosila-
ci6n defectuosa. Por otra parte, la IgG puede estar unida aun
autoantigeno 0, incluso, a un antigeno extrlnseco. Los com-
plejos de factores reumatoides fijan el complemento de
manera eficientey reducen su nivel en elliquidosinovial.
En pacientes que s610 tienen enfermedad articular,
los inmunocomplejos se encuentran principalmente en las arti-
culaciones. En aquellos con enfermedad extrarticular, tambien
pueden detectarse complejos en la sangre. Estos inmunocom-
plejoscirculantesproducen vasculitisyotras manifestacionesde
AR sistemica. En los casos graves, pueden reducir los nivelesde
complementoen sangre, pudiendodesarrollarel pacienterasgos
c1inicos yserol6gicosqueimitan el lupuseritematososistemico,
aunque a diferencia de dicha enfermedad, en la AR es rara la
glomerulonefritispor inmunocomplejos.
Fig 5.24 Anticuerpocontravimentinade un paciente con AR,
detectadomediante inmunofluorescenciaindirectaen celulas
HEP-2, produciendo un patr6n de tinci6n filamentosa
citoplasmaticaverde. EI nucleose hacontratenidoen naranja.
Cortesiadel Dr Martin Stocks, Instituto Kennedy.
DIAGNOSTICO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Factores reumatoides
EI diagn6stico de AR se basa en los hallazgos c1inicos de una
poliartritis simetrica y erosiones radiol6gicas. La prueba
inmunol6gica de mayor valor es la de los factores reumatoi-
des. Suelen detectarse, normalmente, mediante la agluti-
naci6n de eritrocitos de carnero 0 de partlculas de latex
recubiertas con IgG humana 0 de conejo (vease capitulo 30).
Mas recientemente se han desarrollado tecnicas ELISA, pero
no estan 10 suficientemente estandarizadas para su empleo
rutinario en el laboratorio. Aunque no estan restringidos a la
artritis reumatoide, los factores reumatoides, en particular si
los tflulos son altos, anaden peso al diagn6stico de AR y se
asocian con una enfermedad mas destructiva y un peor pro-
n6stico.
Otras pruebas inmunologicas
EI resto de pruebas mas empleadas no son especificas para la
AR, si bien son de ayuda en la distinci6n de una artritis
mediada por mecanisme inmunol6gico de una de tipo dege-
nerativo0 metab61ico, tales comoosteoartritis 0 gota.
La velocidad de sedimentaci6n globular (VSG) es la dis-
tancia a la que caen los eritrocitosen un tubode sangre anti-
coagulada en una hora. La prueba es tosca, perc se realiza
con frecuencia debidoasu simplicidad. Entre los factores que
producen un aumento de la VSG se encuentran la presencia
de reactantes de fase aguda, la anemia y los altos niveles de
inmunoglobulinas plasmaticas. Como quiera que todos estos
factores pueden estar presentes en la AR, la VSG es, muchas
veces, alta.
Tambien pueden medirse pOI' separado las inmunoglobu-
linas y los reactantes de fase aguda tal como la proteina C
reactiva. Aunque de limitado valor diagn6stico, estas pruebas 5.11
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades artieu/ares
Clasificacion de la artritis cronica juvenil.
AR juvenil similaralaAR del adulto, n6dulos
seropositivosyerosivosamenudo
presentes
pauciarticular <de 5articulacionesafectadas/asociada
con iridociclitis/anticuerposantinucleares
presentes
poliarticular >de 5articulaciones
implicadas/negatividaddefactores
reumatoides
ACJ sistemica enfermedad sistemicagrave con fiebre y
erupci6n cutanea
Fig. 5.25Clasificaci6n de la artritiscr6nicajuvenil.
pueden ser de utilidad en la valoraci6n de la actividad de la
enfermedad y se emplean con frecuencia en la monitoriza-
ci6n de la respuesta al tratamiento. EI examen del liquidoarti-
cular para mediI' los niveles del complemento se emplea
tambien a veces. Algunos centros realizan biopsias de la
sinovial con fines diagn6sticos, pero al igual que las otras
pruebas, no distinguiran una AR de otros tipos de sinovitis
inmunitarias.
Algunas pruebas pueden ser de uti Iidad para la exclusi6n
de AR, al senalar un diagn6stico alternativo. Por ejemplo,
los anticuerpos anti-DNA indicarian LE5, mientras que los
anti-Ro(55-A) 0 anti La (55-B) sugerirfan sfndrome de Sjogren.
POl' el contrario, la ausencia de dichos anticuerpos favorece-
ria el diagn6sticode AR.
5e han examinado extensamente las pruebas de determi-
naci6n de inmunocomplejos a fin de determinar su utilidad
en el diagn6stico de AR y otras enfermedades autoinmunes.
Por 10 general son tecnicamente dificiles, sujetas a muchos
artefactos y no son reproducibles. Distintos ensayos pueden
dar resultados completamente diferentes en el mismo suero,
probablemente porque cada uno tiende a detectar inmuno-
complejos con propiedades biol6gicas particulares. La mayo-
ria de los ensayos dan resultados mas altos en pacientes con
enfermedad extraarticular, 10 que refleja la presencia de
inmunocomplejos circulantes. Esta informaci6n serol6gica
adicional nocompensa las considerables desventajasdeestas
pruebasque,en la actualidad, se emplean rara vez.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Aunque no hay cura para la AR y existen pocos datos de que
cualquiera de los farmacos actualmente disponibles afecte el
resultado final en 10 que se refiel'e a destrucci6n articular e
incapacidad, hay varios medicamentos que producen un ali-
via considerable de los sintomas y una mejoria en la capaci-
dad funcional a corto plazo. Tradicionalmente, los farmacos
se dividen en farmacos de primera, segunda y tercera linea,
reflejando el orden en quedeberan emplearse normalmente:
primera linea (antiinflamatorios no esteroideos-AINE), POl'
5.12 ejemplo aspirina y otros inhibidoresde la sintetasa de pros-
taglandina tales como indometacina eibuprofeno;
segunda linea (farmacos antirreumaticos), POl' ejemplosales
de oro (Myocrisin), d-penicilamina, sulfasalazina e hidro-
c1oroquina;
tercera linea (esteroides y farmacos citot6xicos), pOl' ejem-
ploprednisolona, azatioprina, ciclofosfamida ymetotrexato.
Los pacientes con AR que desarrollan 51DA muestran una
remisi6n completa de su artritis. Esto indica la importancia de
la celula CD4+ en la patogenesisde la AR y puede proporcio-
nar un objetivo mas especffico para la terapeutica inmunosu-
presora en el futuro.
ARTRITIS CRONICA JUVENIL
En el pasado habia una considerable confusi6n respeeto a la
nomenclatura yc1asificaci6n de la artritis en los ninos. Lo que
se conoce en la actualidad como artritis cr6nica juvenil (ACJ)
se Ilamaba, amenudo, enfermedad de Still 0 artritis reumatoi-
de juvenil, no reconociendose los sindromes tan distintosque
abarcaba. La c1asificaci6n mas aceptada es la de Ansell, que
divideen cuatro tipos la ACJ (Fig. 5.25).
AR JUVENIL
La artritis reumatoide juvenil parece ser identica a la artritis
reumatoide del adulto y su aparici6n tiene lugarcasi siempre
despues de la menarquia. Esta asociada con DR4, la mayoria
de pacientes son FR-positivos y tienden a desarrollar una
artritis erosiva destructiva cuyos efectos a largo plazo tienden
a ser mas graves que en la enfermedad adulta. EI tratamiento
es como el de los adultos, salvo que los esteroides presentan
la complicaci6n adicional de inhibir el crecimiento en los
ninos.
ACJ PAUCIARTICULAR Y POLIARTICULAR
Estas formas de ACJ se producen en un grupode edad mucho
mas joven (2-5 anos) y estan asociadas con DR5 y DRB.
La artritis es menos destructiva y tiende a producir fusi6n de
las articulaciones mas que su destrucci6n. Las ACj pauci- y
poliarticular son consideradas como distintas zonas del
mismoespectro deenfermedad. Los factores reumatoides son
negativos, pero algunos pacientes con ACj pauciarticular tie-
nen anticuerpos antinucleares, queestan asociados con irido-
ciclitis, gravecomplicaci6n que puede conducirala ceguera.
ACJ SISTEMICA
Esta forma deACj es la mas pr6xima a la enfermedad original
descrita POl' Still. EI pica de edad de comienzo se encuentra
alrededorde los cinco anos, pero en la actualidad se recono-
ce tambien una forma adulta de la enfermedad de Still.
La enfermedad se caracteriza pOl' fiebre, exantema (Fig. 5.26),
artritis y afectaci6n del sistema mononuclear fagocftico, con
aumentodel tamano de higado y bazo. EI diagn6sticose hace
poria clinica al no haber marcadores serol6gicos 0 de HLA
conocidos. La ACj sistemica es potencialmente mortal pOl'
septicemia 0 insuficiencia hepatica, pOl' 10 que se trata de
Artritis cr6nica juveni/ 5
Fig. 5.26 Erupcion maculopapular eritematosa en la espalda de un
paciente con artritis cronica juvenil sistemica.
forma agresiva con una combinacion de estero ides y farma-
cos citotoxicos como el c1orambucil.
ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS
Este grupo de trastornos se Ilaman asf porque el suero es
negativo para los factores reumatoides y la artritis suele afec-
tar a la columna. Pueden dividirse en cuatro grupos:
espondilitis anquilosante
artritis react iva
artritis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino
artritis psoriasica
A diferencia de otras formas de artritis, las espondiloartropa-
tfas son mas comunes en los hombres; su presentacion suce-
de, con frecuencia, a finales de la segunda decada de la vida
o principios de la tercera, con una inexplicable tendencia a
mejorar tras los 40 anos de edad. La artritis, aunque no nece-
sariamente la enfermedad subyacente, esta fuertemente aso-
ciada con HLA-B27. Los pacientes con espondiloartropatfas
tambien pueden desarrollar uveftis.
ESPONDILITtS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante (EA) es la forma mas pura de
espondiloartritis, siendo el 95% de los pacientes HLA-B27
positivos. Afecta a la columna de forma caracterfstica
(Fig. 5.27), donde produce anquilosis (fusion) de las articula-
ciones apofisarias y sacroilfacas, que dan un aspecto radiolo-
gico descrito como 'cana de bambu' (Fig. 5.28). Tambien
puede afectar a los miembros, en particular a las grandes arti-
Fig 5.27 Espondilitis anquilosante en un varon joven que intenta
inclinarse hacia delante para tocarse los pies. La minima flexion
conseguida se debe, en casi su totalidad, al movimiento de las
caderas, estando la columna virtualmente rigida.
fusion costovertebral
fusion
interespinosa
sindesmofito
Fig. 5.28 Radiografia de la columna lumbar en la EA, que muestra
la extensa anquilosis que produce el tfpico patron 'en cana de
bambu'. Tambien hay osificacion delligamento interespinoso dorsal
y fusion en las articulaciones costovertebrales. Cortesia del
Profesor P. Dieppe. 5.13
i
I
I
5 Artritis reumataide y atras enfermedades articulares
j
J
Fig 5.29 EI sindrome de Reiter se earaeteriza por (a) uretritis y balanitis del pene,
(b) engrosamiento del tendon de Aquiles izquierdo, (e) uleeras bucales, y (d) inflamacion del iris (iritis).
culaciones, como las rodillas. Los casos graves no tratados pue-
den terminar con una columna inm6vil, totalmente fundida.
EI reciente hallazgo de reactividad cruzada entre antfge-
nos de Klebsiella y HLA-B27 arroja alguna luz sobre la desco-
nocida etiologia de la EA. Estas bacterias se encuentran en
mayor numero en las heces de pacientes con EA activa que
en controles e individuos con enfermedad quiescente. Los
anticuerpos IgG e IgA son, tambien, mucho mas altos que en
los controles, como 10 es el nivel de IgA total. La reacci6n
cruzada entre los antfgenos de Klebsiella y HLA-B27 se
demuestra por el hecho de que los anticuerpos contra el
microorganismo tii'ien las celulas B27 positivas y viceversa;
este es un buen ejemplo de mimetismo molecular (vease el
capftulo 2).
Los intentos por controlar con antibioticos el nivel intesti-
nal de Klebsiella han fracasado, pero la instauracion de una
dieta baja en hidratos de carbono si que resulta en una consi-
derable caida de los anticuer'pos anti-Klebsiella (y de la IgA
total), disminuci6n de las proteinas de fase aguda y de la
VSG, yen una mejoria c1fnica.
EI tratamiento se realiza con AINE y fisioterapia intensa,
diser'iada fundamentalmente para prevenir la fusion de las
articulaciones afectadas. La terapeutica de segunda linea con
oro 0 salazopirina suele tener exito en pacientes con enfer-
medad activa.
ARTRITIS REACTIVA
Esta forma de artritis se llama asi porque aparece debido a
una reacci6n inmunol6gica frente a un organismo infeccioso.
AI rededor del 60% de los pacientes son B27 positivos. Las
infecciones se manifiestan tanto en el intestino, como una
enteritis, como en el aparato urinario, en forma de uretritis 0
prostatitis. Los microorganismos asociados, por 10 general,
con la artritis r'eactiva son Salmonella, Shigella y Yersinia en
el intestino, y Chlamydia como la causa de uretritis inespecf-
fica. La artritis es similar a la de la espondilitis anquilosante,
aunque tienda a ser menos persistente y a afectar mas a las
articulaciones de las extremidades que a las de la columna.
La trfada compuesta por uretritis, artritis y uveftis se denomina
sfndrome de Reiter (Fig. 5.29). Los pacientes con artritis reac-
tiva pueden tambien desarrollar ulceras genitales.
Aunque se conoce la etiologia en muchos casos, la pato-
genesis de la artritis reactiva es oscura. La asociaci6n con
HLA-B27, antigeno de c1ase I, sugiere que las celulas citot6xi-
cas, con restricci6n de c1ase I, pueden estar implicadas. No se
conoce por que el SIOA produce remision de la AR y no tiene
efecto sobre la artr'itis reactiva 0 puede, incluso, empeorarla.
EI SIOA reduce el numer'O de celulas (04+ pero no de
(08+,sugiriendo de nuevo que las celulas citotoxicas son de
importancia fundamental. Otras observaciones que aportan
indicios sobre posibles mecanismos patogenicos incluyen
514
Espondiloartropatfas negativas 5
indicaciones sobre la reactividad cruzada entre el antigeno
B27 y Chlamydia y Yersinia, y las demostraciones de antige-
nos de clamidias dentro de las articulaciones afectadas.
EI tratamiento de la artritis reactiva se realiza con antibi6-
ticos para la infecci6n primaria y AINE para la artritis.
En algunos casos, la artritis reactiva puede ser persistente y
activa mucho despues de la desaparici6n de la infeccion pri-
maria. En tales casos, puede tener exito la segunda linea de
farmacos antirreumaticos.
ARTRITIS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO
La enfermedad inflamatoria del intestino (Ell) comprende un
grupo de trastornos en los que la inflamacion cronica de la
submucosa del duodeno, ileon y colon conduce a sindromes
diarreicos, de perdida ploteica (en forma de moco) y de
malabsorcion. La enfermedad celiaca (enteropatia sensible al
Fig. 5.30 La artritis mutilante se presenta tipicamente como
subluxacion de las articulaciones MCF y acortamiento anterior de
los dedos debido a la erosion y reabsorcion osea. Todos los dedos
estan afectados en este caso. Cortesia del Profesor P. Dieppe.
gluten}, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa pueden
asociarse, todas, con una artropatia similar a la de la artritis
reactiva. Se piensa que la artritis puede ser secundaria a la
infeccion bacteriana del intestino, cuya permeabilidad esta
incrementada por la inflamaci6n cronica. EI tratamiento de la
enfermedad intestinal, por ejemplo mediante la retirada del
gluten en la enfermedad celiaca 0 mediante reseccion quirur-
gica del colon en la colitis ulcerosa, produce mejoria de la
artritis.
ARTRITIS PSORIASICA
La psoriasis es una enfermedad cutanea, de etiologia desco-
nocida, caracterizada por una hiperactividad de los querati-
nocitos que conduce a un aumento de la queratinizacion de
la piel, produciendo un aspecto escamoso.
La artritis asociada puede tener una presentacion similar a la
artritis reactiva (afectando a la columna 0 grandes articulacio-
nes}, a la artritis reumatoide, 0 puede manifestarse como artri-
tis mutilante, modelo raro de enfermedad articular unico de
la psoriasis (Fig. 5.30). Se piensa que algunos casos de la Ila-
mada AR seronegativa son artritis psoriasicas. EI diagn6stico
correcto puede omitirse, bien porque la psoriasis sea tan leve
que no se advierta, bien porque la artritis preceda a la enfer-
medad cutanea. No se sabe por que la psoriasis conduce a
artropatia, perc el tratamiento de la piel mejora la artritis.
5.15
5 Lecturas adicionales
lECTURAS ADICIONAlES
Current Opinion inRheumatology series. London: Current Science.
Currey HLF, ed. Mason and Currey's clinical rheumatology (4E). Edinburgh: Pitman Medical/Churchill-Livingstone, 1986.
Currey HLF. Essentials of rheumatology (2E). Edinburgh: Pitman Medical/Churchill-Livingstone, 1988.
Dieppe PA, DohertyM,MacFarlane DC, Maddison PJ. Rheumatological medicine. Edinburgh:Churchill-Livingstone, 1985.
Kelley WN, Harriss ED, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology (3E). Philadelphia:WB SaundersCompany, 1985.
5.16 Lachman Pj, Peters OK, WalportM,eds. Clinical aspects of immunology (5E). Oxford:BlackwellScientific Publications, in press.
___ENFERMEDADESREUMATOLOGICAS_
6
LES Y otras enfermeda-
des del tejido conectivo
INTRODUCCION
Se trata de enfermedades autoinmunes no organoespecfficas
que forman un espectro, a menudo con superposiciones entre
distintas enfermedades. Los mecanismos patol6gicos comu-
nes podrfan ser del tipo III de hipersensibilidad, con dep6sito
de inmunocomplejos que conduce a vasculitis y otros proce-
sos inflamatorios.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
CARACTERISTICAS CLiNICAS
EI paciente arquetipico con LES es una mujer joven (20-40
anos), con dolores articu lares (con artritis poco evidente), fie-
bre, y una erupci6n facial que afecta en particular a la zona
'del rubor'. Se encuentran proteinas y eritrocitos en la orina, y
hay anemia, aumento de la VSG, leucopenia y niveles eleva-
dos de globulinas (Fig. 6.1). Tambien puede existir ulceraci6n
en la boca. Hay una gran variedad de sintomas y signos
(Figs 6.2-6.7), pero el perfil descrito diagnosticara el LES con
un 90% de especificidad.
Cerleza diagnoslica
Las pruebas para demostrar los autoanticuerpos caracteristi-
cos aumentaran la certeza diagn6stica aun mas. Sin embargo,
mientras que el lupus c1asico se sospecha y diagnostica con
bastante facilidad, hay pacientes con enfermedad tipo LES
que pueden no ser iguales que el paciente c1asico, tanto en la
presentaci6n c1fnica como en el pron6stico. La informaci6n
relativamente reciente disponible, especialmente sobre auto-
anticuerpos, ayuda a descubrir a estos pacientes.
Los pacientes con LES pueden c1asificarse empleando los
criterios establecidos por la Asociaci6n Americana de
Reumatismo (Fig. 6.8), que no necesariamente estan en rela-
ci6n con la gravedad de la enfermedad.
Demogralfa
EI lupus es una enfermedad de mujeres Jovenes (preponde-
rancia femenina en un 90%) de modo que, si bien es rara en
el total de la poblaci6n (prevalencia de 0.5-1.5/1000), es una
causa relativamente comun de enfermedad cr6nica y muerte
EI paciente chlsico con LES
----fiebre
pericarditis
~ articulaciones
dolorosas
amenorrea
Raynaud
anemia
artritis
:::+---- livedo
: : : : - 1 ~ - - -
'&.!Tr------- erupci6n
ulceras
en la boca ------'"
neuropatia +-
pleuresia -t--+--+-
sindrome
nefr6tico
proteinas y --
eritrocitos en orina
Fig. 6.1 EI paciente suele perder pelo con rapidez durante la
enfermedad activa, presentando a veces una alopecia franca.
Las cefaleas son frecuentes y pueden ser migranosas.
Fig. 6.2 Erupci6n malar caracterfstica. Se pens6 que la
fotosensibilidad era debida al efecto de los UVA en los dimeros de
timina con un presumible defecto en la reparaci6n del DNA, pero la
liberaci6n de citoquinas (tal como IL-1) puede que sea el
mecanismo desencadenante mas probable. La inflamaci6n de las
zonas expuestas al sol puede tener un comienzo rapido, seguido
de vesiculaci6n y posterior atrofia.
6.1
6 LES Yotras enfermedades del tejido conectivo
Fig 6.3 Laslesionesvasculfticaspueden afectartantoapequefios
comoagrandesvasosalrededorde las ufiasde la mana0 del pie y
alos de las pulpas; las pequefias lesionesvasculares pueden ser
dolorosas, perc no peligrosasparsimismas. La vasculitis devasos
mayores puedeproducirnecrosistisular, gangrenadelosdedos0,
incluso, de las extremidades. La vasculitises la patologia
subyacente afen6menos tales como neuropatiayarteritis
mesenterica.
Fig. 6.4 Cuando hace frio puede observarse la livedo reticularis en
personassanas, pero cuando aparece ala temperatura ambiente
de una habitaci6nse tratadeun signa de estasispatol6gicodela
red arteriovenosaypuede estarasociadacon tromboembolismoy
sindrome del anticoagulantedel lupus.
Fig. 6.5 EI dolorpleuritico, con 0 sin efusi6n pleural esteril, yla
pericarditisson caracteristicasclasicasque pueden serrecurrentes.
Puede apareceratelectasialineal pUlmonar. Los pulmones 'que se
encogen' dellupus puedenhacerse evidentestrasvarios meses,
resultandoconstricci6n taracica ypruebasfuncionales pulmonares
62 anormales. Estose puedeestabilizaren afiosposteriores.
Fig. 6.6Losdolores articulares (artralgias) son frecuentes,
pudiendoserel dolormasgraveydifuso que en la artritis
reumatoide (AR). En comparaci6n con la AR, la tumefacci6n no es
grande. La tendinitis es unaafectaci6ncaracterfstica, pudiendo
conducirlascontracturasde los tendones aaspectos
superficial mentesimilaresalas deformidadesde la enfermedad
reumatoide.
Fig. 6.7 EI examen microsc6picode la orinafresca no centrifugada
es esencial para la detecci6n ymonitarizaci6nde la nefritis, donde
loscilindroscelularesdeeritrocitosindican un sedimento urinario
activo. La afectaci6n renal era, antiguamente, la manifestaci6nfatal
mascomunde la enfermedad. La biopsiade pacientes sin
evidenciaclinicade enfermedad renal ha revelado lesiones en
hasta un 70%de loscasos.
j
en mujeres j6venes. Esto se produceespecialmente en la raza
negra: el lupus es mas frecuente que la artritis reumatoide en
negras caribefias y norteamericanas. EI orden de frecuencia
mas probable es negros>asiaticos>blancos (Fig. 6.9), aunque
los estudios sobre la poblaci6n no son 10 suficientemente
fidedignos como para estar segul'Os sobre la frecuencia en las
razas decoloren todoel mundo.
RESPUESTAS INIVIUNOLOGICAS
EI LES es la enfermedad mas florida de todas las autoinmunes
no organoespecfficas. La evidencia clfnica de respuestas
inmunitarias anormalmente vigorosas esta en la esplenomega-
lia y las linfadenopatias quese encuentran en los estadios ini-
j
ciales de la enfermedad. POI' el contrario, pacientes con
nefritisen estadioterminal muestran el fen6meno de inmuno-
supresi6n inducida poria insuficiencia renal, con mejoria de
los aspectos no renales de la enfermedad.
1
Lupus eritematoso sistemico 6
Criterios revisados para la clasificacion del LES
mucocutaneos
eritema malar, eritema discoide
fotosensibilidad
ulceras orales
artritis
anticuerpo antinuclear
serositis
pleuritis/pericarditis
trastorno renal
proteinuria persistente/cilindros celulares
trastorno neurologico
accesos/psicosis
trastorno hematologico
anemia hemolitica/leucopenia/
linfopenia/trombocitopenia
trastorno inmunologico
preparaci6n de celula LE positiva/anti-DNA
anti-Sm/pruebas serol6gicas de la sifilis falsamente
posilivas
Fig 6.8 Criterios revisados de la c1asificaci6n del LES (1982).
La existencia, bien de forma simultEmea 0 sucesiva, de cuatro 0
mas de eslos criterios, constituye el diagn6stico de LES.
Hay signos de laboralorio de respueslas innlunol6gicas
celular y humoral anormales, con anticuerpos y produccion
policlonal de innlunoglobulinas. Sin embargo, la presencia de
anticuel'pos autorreactivos es bastante compatible con una
vida normal, como se observa en sujetos con buena salud
que tienen autoanticuerpos organoespedficos y no organoes-
pecificos circulantes.
o
Prevalencia mundial del LES
alta (en la poblaci6n/ 0 baja
principales subpoblaciones) 0 incierta
Auloanlicuerpos
Anticuerpos antinucleares (ANA). Se trata del principal aulo-
anlicuerpo en el LES (Fig. 6.10) y puede demoslrarse de varias
formas. La prueba f1uorescenle de ANA empleando un sustra-
to murino ha side superada mediante lineas celulares tales
como HEP2 (Fig. 6.11, arriba). Alrededor del 95% de los
pacientes can LES tienen ANA.
Anticuerpos contra antfgenos nucleares extrafbles (ENA).
Estos anlicuerpos se designan, a veces, por las iniciales de los
pacientes en quienes se detectaron por primera vez (por
ejemplo, Sm en el caso de Smith), 0 por la descripcion del
antigeno (por ejemplo, RNP para la ribonucleoprotefna). Las
frecuencias de los anticuerpos varian con las poblaciones de
pacientes estudiados y con las tecnicas empleadas. Asi, el Sm
se encuentra en el 5% de blancos con LES y en el 25% de
negros y chinos. Un anticuerpo contra un unico ENA no
tiene, en ningun caso, el mismo grado de especificidad para
la enfermedad que los anticuel'pos contra el DNA. En el caso
del sindrome de superposicion conocido como enfermedad
mixta del tejido conjuntivo (EMTC), los anticuerpos contra
RNP se consideran necesarios para el diagnostico; sin embar-
go, esta especificidad esta restringida a pacientes en los que
no hay anticuerpos contra el DNA. Por el contrario, en
pacientes con LES, los anti-RNP se encuentran frecuentemen-
te asociados con los anti-DNA.
Otros autoanticuerpos tienen especificidades para enfer-
medades asociadas del tejido conjuntivo, por ejemplo,
anti Ro/La para la enfermedad de Sjogren, anti-Jo-1 para la
afectacion respiratoria en la polimiositis, y anticuerpo antifos-
folipidos en el caso del sfndrome de trombocitopenia/trombo-
sis/livedo reticularis.
Anticuerpos contra el DNA. EI anticuerpo mas caracteristico
en el LES es el dirigido contra el DNA. En su forma mas espe-
dfica esta dirigido contra el DNA de doble cadena (dsDNA);
los anticuerpos para el DNA de cadena unica (ssDNA) se
encuenlran en titulos variables en una amplia variedad de
Fig. 6.9 Prevalencia mundial del
LES
6.3
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo
Autoanticuerpos en el LES
Nucleo 0 componentes del nucleo celular
nucleo completo
DNA (tipo ds, ss, z)
RNA (ds, ss)
nucleotidos y polinucleotidos
histonas (1-4)
Componentes del citoplasma
La(SS-B)
Ro(SS-A)
Celulas especificas
neuronas
linfocitos
eritrocitos
plaquetas
Otros
globulinas (FR)
componentes de la coagulacion y fosfolfpidos
tiroglobulina, microsomas
Fig. 6.10 Los anticuerpos anticardiolipina son los que se
encuentran mas a menudo entre aquellos que reaccionan con los
fosfolfpidos.
enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunes.
EI papel central del DNA como inmun6geno parece menos
cierto debido a que aunque se han identificado complejos
anti-DNA/DNA en los lugares de dana tisular en el LES
(Fig. 6.12), los intentos de identificar el antfgeno en los inmu-
nocomplejos circulantes han fracasado.
Ademas, los experimentos disenados para reproducir el
LES en animales inmunizados con DNA (incluso en cepas
propensas al lupus) han sido infructuosos. La avidez yespeci-
ficidad de los anticuerpos anti-DNA pueden ser factores
importantes para su patogenicidad, pero tam bien puede serlo
su reactividad cruzada. Esto ultimo puede explicar la relaci6n
entre trombocitopenia, enfermedad renal y anticoagulante del
lupus, ya que las moleculas de fosfolfpidos son comunes a los
tres.
Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena se correlacio-
nan de forma mas clara con la enfermedad renal, cerebral y
cutanea del LES, midiendose mediante ensayos de fijaci6n del
complemento, inmunoprecipitaci6n y ELISA. La manera mas
especffica de identificar la forma nativa del anticuerpo contra
la doble cadena es mediante el empleo de Crithidia lucilliae
como sustrato en una prueba de fluorescencia.
Prueba de la 'banda' del lupus. La afectaci6n habitual de la
piel se refleja en el aspecto histol6gico, que muestra inmu-
noglobulinas y componentes del complemento depositados
de forma lineal a 10 largo de la uni6n dermoepidermica
(Fig. 6.13). Esto constituye la prueba de la 'banda' del lupus y
es razonablemente especifica para el lupus con tal de que la
biopsia se tome de piel no afectada c1inicamente (el dep6sito
6.4 de inmunoglobulinas se encuentra en otros trastornos de la
l
I
I
Fig. 6.11 Autoanticuerpos antinucleares en el LES demostrados
mediante el empleo de celulas HEP2.
Arriba: anticuerpos antinucleares. x500.
En el centro: anticuerpos anticentromero. x800.
Debajo: anticuerpos anticentriolo. x500.
piel que no son del tipo del lupus). Curiosamente, puede
haber correlaci6n entre esto y la nefritis, 10 que proporciona-
ria mas pruebas sobre la naturaleza ubicua del dep6sito de
inmunocomplejos.
Anlicuerpos de reaclividad cruzada
Un anticuerpo que puede reaccionar con un antigeno propio
no tiene pOI' que estar generado necesariamente pOI' ese anti-
geno. De hecho, es muy dificil inducir experimentalmente
anticuerpos contra el DNA de doble cadena. La reactividad
cruzada entre, por ejemplo, los carbohidratos de la superficie
bacteriana y las estructuras centrales de protefnas nucleares
es una explicaci6n mas probable para la generaci6n de anti-
cuerpos antinucleares. La teoria de la red idiotipica tambien
puede explicar tales reacciones cruzadas.
Lupus eritematoso sistemico 6
Fig. 6.12 Inmunocomplejos en el tejido renal. Izquierda: el microscopio de luz muestra el engrosamiento de la
membrana basal. Tincion de H&E. Derecha: el microscopic electronico muestra inmunocomplejos que
aparecen como depositos subendoteliales densos a los electrones.
Fig. 6.13 Prueba de la 'banda' en el lupus. Izquierda: Seccion cutanea tefiida con H&E que muestra un ligero engrosamiento
de la union dermoepidermica. Derecha: la inmunofluorescencia revela la presencia de IgM y C3b en dicha union.
Funcion inmunilaria celular
Celulas T supresoras. 5e ha sugerido que la supresion normal
de la autorreaccion, POI' medio de las celulas Ts, esta deterio-
rada en el LE5. Las celulas Ts estan disminuidas en el LE5
activo, al igual que las celulas "citotoxicas naturales" (NK), la
reaccion linfocitica mixta autologa, la produceion de IL-2 y la
respuesta celular al interferon. 5e encuentran anticuerpos
antilinfocitarios, 10 que puede desempefiar un papel funcio-
nal tanto en la supresion como en la estimulacion de reaccio-
nes normales, y producir reacciones cruzadas con tejido
neuronal. En el LE5 activo se encuentran tambien niveles cir-
culantes elevados de un interferon de tipo inusual, acido-
labil, asi como una activacion policlonal B espontanea
aumentada. Esto podria ser indicio de un bloqueo de la
supresion 0 de una infeccion virica, que podria ser resultante
ocausal.
INMUNOGENETICA
Asociaciones HLA
Los trastornos autoinmunes estan asociados, en general, con
el haplotipo HLA-Al, -B8, -DR3. En el LE5 no se observan la
asociacion con HLA-B27 de las espondiloartropatias ni con
DR4 de la sinovitis de la artritis I'eumatoide. Hay otras asocia-
ciones, POI' ejemplo las de los anticuel'pos anti-Ro y DR3 y el
antigeno supertipico DRw52, y tambien entre el sindrome
conocido como LE cutaneo subagudo y B8 y DR3.
Complemento
EI con sumo del complemento es un rasgo destacado del LE5
activo, pero tambien existe una relacion con deficiencias
hereditarias de componentes del complemento, POI' ejemplo,
alrededor del 6% de pacientes con LE5 son heterocigoticos
para la deficiencia de C2, comparado con el 1% de la pobla-
cion normal. Estas deficiencias tienden a ser de los compo-
nentes iniciales, que reaccionan con los inmunocomplejos.
Los receptores el'itrocitarios para C3b (CR 1) estan reducidos
en el LE5, 5e penso inicialmente que esto era una deficiencia
genetica, pero un mejor estudio de casos activos e inactivos
ha revelado que es secundaria. Probablemente haya otros
subgrupos c1inicos con asociaciones geneticas que se descri-
biran en el futuro,
6.5
I
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo
Lupus murino
Supervivencia Cepa Manifestaciones Influencia Genes Inmunologia
;
(50%) predominantes del sexo
hiperglobulinemia poligenico 8meses
(glomerulonefritis)
escasa anemia hemolitica NZB
IgMantieritrocitaria,
(sarcoma reticular) inmunocomplejos+
I
anticuerposanti-DNA (ds&ss), 8meses (H) glomerulonefritis los estr6genos poligenico NZBIW
- RNA, - gp70,- Sm
(anemia hemolitica)
F1 sindromede Sjogren, 10 aceleran,
los andr6genos inmunocomplejos++
10 retardan.
anticuerposanti-DNA(ds&ss), 12-14 meses MRL glomerulonefritis alguna acelerador
- Sm, - timocitos, - globulina (FR)
, periartritis
linfoproliferaci6n protecci6n principal Ipr
Ipr/lpr
crioglobulinas
vasculitis
androgenica.
disregulaci6ncelularT
I
sindrome de Sjogren. hiperglobulinemia
I
BxSB, glomerulonefritis 6 meses
proliferativa grave.
anticuerposanti-DNA,- eritrocitos lasmachos
(M+H) - globulina, - timocitos peor
i
-
Fig. 6.14Caracterfsticasde los tiposmasestudiadosde lupus murino. Dtrosineluyen el SWAN (Suizoantinuclear)
yPalmerston North. Geneticamente, todos son cepas endogamicas. FRs=factores reumatoides.
MODELOS ANIMALES
EI rat6n negro de Nueva Zelanda (NZB) desarrolla anemia
hemolitica autoinmune. Cuando se cruza con la cepa blanca
(NZW), los hibridos F1 desarrollan una enfermedad autoin-
munecon muchos rasgos del LES humanode tipo 'anti-DNA'.
La existencia de esta analogia murina ha permitidomanipula-
ciones inmunol6gicasquenoson posiblesen el ser humano.
La inmunosupresi6n aumenta la supervivencia. EI ambien-
te hormonal de los ratones puede alterarse mediante la castra-
ci6n 0 el tratamiento con andr6genos a fin de demostrar la
importancia de los estr6genos en la expresi6n de la enferme-
dad. La importancia potencial de la red idiotipica esta demos-
trada mediante el empleo de anticuerpos monoclonales
anti-idiotfpicos dirigidos contra los anticuerpos anti-DNA
para alterar la historia natural de la enfermedad en los ratones
NZBtw. Las caracteristicas de los tipos de LES murino mas
estudiados se proporcionan en la Fig. 6.14. Una enfermedad
del tipo del lupus, con anticuerpos anti-DNA, se ha observa-
doen perros (beagles), aunquese han publicadopocos traba-
josempleandoeste modelo.
PATOGENESIS
Inmunocomplejos
EI LES se considera, a menudo, como una enfermedad por
inmunocomplejos, aunque los niveles de tales complejos cir-
culantes en pacientes con LES varian ampliamente y no se
correlacionan bien ni con la actividad de la enfermedad ni
con los rasgos clinicos.
Antfgeno. Los inmunocomplejos circulantes (CIC), especial-
mentesi fijan el complemento, pueden contener antfgenos de
relevancia patogenetica. Despues de un traumatismo, infec-
6.6 ci6n 0 tratamiento con corticosteroides, puede encontrarse
DNA libre en la circulaci6n; en cambio, no se han visto
recompensados los esfuerzos para encontrar DNA (u otros
antfgenos) en complejosextrafdos de pacientes con anticuer-
pos anti-DNA.
Nefritis
Se han encontrado inmunocomplejos en la membrana basal
de los rinones de los pacientes (vease Fig. 6.12). Esta situa-
ci6n es de diffcil reproducci6n en animales de experimenta-
ci6n no autoinmunes, donde los dep6sitos tienden a situarse
en el mesangio. Estos hallazgos apoyan la idea de que el
DNA (u otros antfgenos) se deposita primero, fijan anticuer-
pos de la circulaci6n y, subsecuentemente, dan lugar a las
lesiones inflamatorias inducidas pOI' el complemento.
Saturaci6n del sistema mononuclear-fagocftico. Una explica-
ci6n posible para la vasculitis es queel sistema mononuclear-
fagodtico (SMF) se ha saturado y es incapaz de aclarar los
complejos solubles que, se cree, son los mas patogenicos
(Fig. 6.15). La funci6n del SMF puede evaluarse mediante su
capacidad para aelarar complejos artificiales tales como eri-
trocitos radiomarcados danados POI' calor, 0 revestidos de
anticuerpo. Otros materiales mas t6xicos, tales como el car-
bono, 5610 pueden emplearse en animales de experimenta-
ci6n. Empleando tales tecnicas puede demostrarse que el
aelaramiento de complejos esta deteriorado en el LES, y que
se puede restaurar, hasta cierto punto, mediante el intercam-
biodeplasma. (vease capitulo29).
Hay criticas a este trabajo: los inmunocomplejos son de
tamanos muy variables y no puede decirse que los gl6bulos
rajos sean una muestra representativa de complejos patol6gi-
cos. Asimismo, el intercambio plasm<itico hace poco, pOI' si
mismo, para la mejoria del LES. Probablemente el mecanismo
potencial de aelaramiento mas importantepara los complejos
Lupus eritematoso sistemico 6
Intolerancia a los inmunocomplejos en el LES
niveles adecuados
de C1q
d'p6';10 A
deC3b ~ ~
0\\';(')
11
~
o ~ o
complejos
pequerios
inmunocomplejos
Q grandes
niveles inadecuados
de C1q
complejos
grandes
aclaramiento porel SMF
dep6sitoendotelial
circulantes sea el receptor del complemento (CR1) de los pro-
pios eritrocitos. No se conoce si la reduccion de CR1 obser-
vada en el LES activo influye en la perpetuacion de la
enfermedad.
Sistema de la coagulaci6n
Se observan trombosis recurrentes, a veces durante muchos
ailos, en el subgrupo depacientes de LES con anticoagulante
del lupus (LAC). Este anticuerpoesta dirigidocontra los fosfo-
Ifpidos de los factores VIII y IX de la coagulaci6n. Aunque el
LAC se detecteporsu efectoretrasando el tiempodecoagula-
cion, en la c1fnica se asocia en realidad con una tendencia a
la trombosis, par 10 que se describirfa mejor su efecto como
procoagulante. Es probable que esto ocurra a traves de su
interacci6n con superficies endoteliales. Existe reactividad
cruzada entre este anticuerpo y el fosfolfpido de la cardiolipi-
na (Fig. 6.16), produciendo falsos positivos en las pruebas
sericas de detecci6n de sffilis. Tambien se encuentra trombo-
citopenia autoinmune en algunos pacientes con anticuerpos
anticardiolipinadebidoala reactividad cruzada con los fosfo-
Fig. 6.15 En individuos normales,
C1q activa la viac1asica
produciendola uni6ndelC3b, que
solubiliza losinmunocomplejos,
facilitando el aclaramientoporel
SMF. En el LES, un nivel bajode
C1q significaquelos grandes
inmunocomplejosnoson
eliminadosyse adhierenalas
superficiesendoteliales
produciendoinflamaci6n.
Ifpidos en las membranas plaquetarias. EI LAC tambien se
encuentra asociado con abortos espontaneosderepeticion en
un pequenonumerode casos.
ETIOLOGIA
A continuaci6n se indican algunosde los mecanismos0 com-
binaciones de mecanismos par los que puede aparecer el
lupushumane:
trastornos inmunorreguladores de base genetica (por ejem-
plo, fracaso de la retroalimentaci6n negativa supresora de
la producci6n de anticuerpos);
alteraciondela capacidad dereparacion de wpturasdel DNA.
influencias estrogenicas en el reconocimiento de 10 propio
y, tal vez, en la regulacion de anticuerpos
factores precipitantes, tales como farmacos yestres.
Los pacientes pueden permanecer durante meses 0 arios con
un buen estado de salud aunque con anticuerpos antinuclea-
res, leucopenia, linfopenia, anticoagulante del lupus yeleva-
6.7
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo 0
I Superposici6n de la especificidad de los autoanticuerpos
hallados en el LES
anti-DNA
)
Fig. 6.16 Grado de reaccion cruzada entre anticuerpos en suero de
LES que se unen a dsDNA, cardiolipina y anticoagulante del lUpus
(LAC), y que son falsamente positivos en la prueba del VORL
(Venereal Disease Reference Laboratory). Cortesia del Dr. David
Isenberg.
ci6n de proteinas de fase aguda. De repente, la enfermedad
se hace clinicamente activa.
Papel de la infeeei6n
Existe la impresion de que la infecci6n virica 0 bacteriana
puede preceder a la activaci6n de la enfermedad, pem se
cree que los sintomas de la infecci6n virica (fiebre, malestar,
escalofrios, artralgia) son producidos por el 1FNy, de forma
que este mediador podria sel" el autentico responsable de la
desestabilizaci6n mas que una infeccion vfrica reciente 0
reactivada.
La inmunizaci6n con la vacuna de la gripe no produce la
activaci6n de la enfermedad y sf niveles sericos normales de
anticuerpos, si bien en algunos pacientes hay un deficit de
linfocitos circulantes capaces de producir, in vitro, una res-
puesta de anticuerpos.
Aunque no se trate de un hallazgo regular, se han encon-
trado particulas electrodensas, identificadas como virus de
tipo C, en rinones de LES. Hay titulos elevados de varios anti-
cuerpos antiviricos, 10 que probablemente refleje una activa-
cion policlonal. Se ha intentado implicar a los retrovirus en
las reacciones autoinmunitarias, pero no hay evidencia pato-
genica de su presencia en pacientes con LES.
Lupus indueida par farmaeas
Hay un claro nexo con influencias extrfnsecas en el caso del
lupus inducido por hidralacina y por procainamida. Un
paciente DR4 positivo, acetilador lento e hipertenso, que esta
recibiendo un tratamiento con hidralacina, tiene una posibili-
dad muy alta de desarrollar lupus inducido por el farmaco.
6.8 Este sindrome, que rara vez afecta a rinon y cerebro, cesara
Terapeutica del LES
farmacos antiinflamatorios no esteroideos
- para el alivio sintomatico
antipaludicos
(cloroquina, hidroxicloroquina, mepacrina)
- para el alivio de erupciones, artralgia, serositis, fiebre y
malestar.
corticosteroides
(prednisona, prednisolona, metilprednisolona, etc.)
- para brote grave y tratamiento de mantenimiento
farmacos inmunosupresores
(azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.)
- junto con los esteroides
tratamiento coadyuvante
(esplenectomia, intercambio de plasma, inmunoterapia,
trasplante de medula osea, manipulacion hormonal, etc.)
- reservado para indicaciones concretas 0 protocolos
experimentales
Fig. 6.17 EI objetivo de la terapeutica del LES es la reduccion del
deposito de inmunocomplejos. La esplenectomia es de efectos
imprevisibles en la trombocitopenia inmune del LES, siendo una
buena medida temporalla administracion de gammaglobulina Lv.
por completo cuando el farmaco agresar sea retirado, pero
los ANA pueden permanecer positivos durante anos. Se pien-
sa que el sistema de anticuerpos relacionado con el LES indu-
cido par procainamida es el anti-histona H2a/b ; en el LES
inducido por hidralacina puede ser relevante el hallazgo de la
inhibicion de la union de C4 par el farmaco. No se sabe si
. este es el caso para el resto de lupus inducidos por farmacos;
se ha incriminado a un gran numero de farmacos, incluyendo
antibi6ticos, anticonvulsivantes, antihipertensivos y penicila-
mina, como causantes de casos aislados.
TRATAMIENTO
Las modalidades terapeuticas para el LES se muestran en la
Fig. 6.17.
Reacciones fa rmaco/6gicas. Ademas del LES inducido por far-
macos, hay una frecuencia aumentada de reacciones a peni-
cilinas y sulfonamidas. Parece que esto se concentra en
pacientes que desarrollan, con posterioridad, sind rome de
Sjogren. La contracepci6n con estr6genos deberfa evitarse en
pacientes con historia de trombosis y en aquellas con anti-
coagulante del lupus.
1VI0NITORIZACION
EI cuidado de pacientes con lupus es un proceso continuo de
observaci6n clinica y de evaluaci6n de la disfunci6n de los
organos afectados. Ciertas variables del proceso tales como
las respuestas en la fase aguda no son especfficas, pero sf
valorables:
Esc/erodermia 6
Fig. 6.18 Esclerodermia. Izquierda:
la piel de las manos esta
adelgazadayadherida. Derecha:
fenomeno de Raynaud. Se trata de
un gradoanormalde vasoespasmo
queconlleva una respuesta bifasica
otrifasica de coloracion
(blanco/cianotico/hiperemia
reactiva), habitual menteen
respuesta aestimulosffsicosy
tambien al estres emocional.
Fig. 6.19 La gangrenadebidaavasculopatiaobliterante es unade
las manifestacionesvasculares mas comunesde laesclerodermia.
i VSG, J.. del numerode globulos blancos, J.. del numerode
linfocitos, presencia (pero no nivel) de Cle. Todos indican
la posibilidad de bmte, pero no se correlacionan bien con
la necesidad de tratamiento.
J.. Hb, J.. del recuento plaquetario, sedimento ul"inario acti-
vo, proteinuria creciente y creatinina que se eleva son para-
metros de disfuncion de los organos diana que requiel'en
acciOn.
PRONOSTICO
La mortalidad en el lupus se ha reducido sobremanera tras las
ultimas dos decadas, hasta el punto de que el 95% de los
pacientes con lupus de cualquier tipo pueden esperar sobre-
vivir 10 anos desde el diagnostico. La mejorfa en la supel"vi-
vencia puede atribuirse a una mezcla de tratamiento mas
radical con esteroides e inmunosupresion, combinado con
la mejora de las medidas de soporte, p. e. los antibioticos.
No obstante, un diagnostico mas sensible de los casas mas
leves junto con una menor mortalidad intrfnseca, han contri-
buidotambien a la mejoraglobal en el panorama.
La causa mas comun de muerte es la infeccion, que tien-
de aocurrir en pacientes quetienen enfermedad grave y que
estan siendo tratados con alguna forma de inmunosupresion.
Los factores c1fnicos que se correlacionan con una alta tasa
esofago
superior
dilatado
estenosis
fibrotica
Fig. 6.20 Laatrofiade la musculaturalisayestriadacon esofagitis
de reflujo es, amenudo, el resultadode la fibrosisyde la
insuficienciadel esffnterinferior. En este caso haydilataciony
paresiadel esofago superiorcon estrechezfibrotica de la porcion
inferior. Cortesia del Dr. Ian McNeil.
de mortalidad son el desarrollode insuficiencia renal, anemia
grave, 0 hipertension pulmonar.
ESCLERODERMIA
Esclerodermia es un termino empleado para describirel signo
ffsico de engrosamiento de la piel y su fijacion a los tejidos
subcutaneos (Fig. 6.18); denota tambien la enfermedad 0 sfn-
drome, (esclerosis sistemica progresiva), asociado con atrofia
de la musculatura lisa y fibrosis de organos intel"nos tales
como el tracto intestinal, pulmones y corazon. La afectacion
renal con hipertension acelerada es la complicacion que, con
mas probabilidad, sera mortal. AI igual que con todas las
enfermedades del tejido conjuntivo, las mujeres son mas sus-
ceptibles que los hombres, comenzando la mayorfa de los
casas en la cuarta decada de la vida. Los subtipos de la enfer-
medad pueden c1asificarse como sigue:
esclerodermiadifusa y esclerosissistemica;
esclerodactilia, sfndromeCREST y variantes relacionadas;
sfndromes de superposicion quese presentan comoesclero-
dermia;
formas limitadas tales como morfea (Iocalizada y difusa) y
esclerodermia lineal;
enfermedades del tipode la esclerodel"mia, como porejem-
plo, GVHDcr6nica y fascitis eosinofflica; 6.9
6 LES y otras enfermedades del tejido conectivo
Fig. 6.21 Esclerosis sistemicaprogresiva: las fibras decolageno
dermicoestan engrosadasyson eosinofflicas. Cortesiadel Dr. P.
H. McKee.
variantes de esclerodermia inducidas quimicamente, debi-
das aclorurode vinilo, bleomicina, tricloroetileno y penta-
zocina;
imitacionesde la esclerodermia tales como porfiria cutanea
tarda, sindrome carcinoide, amiloidosis, progeria, sindrome
deWernery lipoatrofia.
CARACTERISTICAS CLINICAS
Las principales caracterfsticas clfnicas de la esclerodermia
afectan adiversos sistemas comosigue:
piel: esclerosis, atrofia, despigmentacion, hoyuelos en el
pulpejodelosdedos(sensibles ydolorosos);
sistema vascular: fenomeno de Raynaud (que afecta a mas
del 90% de pacientes) y enfermedad de Raynaud, lesiones
del borde ungueal, vasculopatia obliterante, ulceracion,
gangrena (Fig. 6.19);
aparato digestivo: hipomotilidad esofagica (Fig. 6.20), reflu-
jo esofagico y estenosis (disfagial, estasis intestinal y dilata-
cion (timpanismo, eructos, flatulencia), malabsorcion y
diarrea;
sistema musculoesqueletico: artralgia, tendinitis, con roces
ycontracturas;
aparato cardiorrespiratorio: fibrosis intersticial basal bilate-
ral, hipertension pulmonar(fibrosis cardiaca);
sistema nervioso: neuropatiascompresivas;
sistema renal: hipertension, proteinuria, azotemia;
mucosas: sindrome seco.
CARACTERISTICAS ANATOMOPATOLOGICAS
Hay un aumentocaractel'fsticodel depositode colageno en la
piel (Fig. 6.21), tejidos subcutaneos y organos internos, junto
6.10 con edema asociado. Tambien hayaumentode la produccion
de procolageno por los fibroblastos y posterior entrecruza-
mientopara formar capas densas. EI colagenodermicoengro-
sado es de los tipos maduros fibrosos I y III, con un poco de
tropocolageno menos maduro en las capas mas profundas.
Tras este estadio disminuye el infiltrado inflamatorio (en su
mayoria linfocitosT activados).
En la enfermedad injerto contra huesped (GVHD) hay un
infiltrado cutaneo de igual tipo, con iguales aspectos c1fnicos
y fijacion de la epidermis, que esta atrofica. Las glandulas
sudoriparas, foliculos pilosos y pliegues cutaneos se difumi-
nan. Hay pocas evidencias sobre el deposito de inmunocom-
plejos aunquepuedan encontrarseen la circulacion.
Ademas de las manifestaciones vasculares evidentes de la
enfermedad, hay cambios microscopicos dentro y alrededor
de pequenas arteriolas y capilares, ademas de infiltrados
inflamatorios que conducen a obliteracion vascular 0 dilata-
cion. Estos cambios se encuentran en la piel e, internamente,
en intestino y rinon.
RESPUESTAS INMUNOLOGICAS
Auloanlicuerpos
Anticuerpos antinucleares (ANA). Se encuentran, aproximada-
mente, en el 90% de los pacientes, siendo el patron nucleolar
el mas caracterfstico de esclerodermia. Hay un amplio rango
de otros antigenos reactivos cuyos titulos no sirven de gufa
para el pronOstico.
,
I
Antfgeno nuclear soluble. EI anticuerpo contra el antfgeno
1
j
nuclearsolubleScI-70 es especificodela esclerodermia, pero
se encuentra solamente en cerca deun 25%de pacientes con
enfermedad difusa. EI anticuerpo anticentromero (Fig. 6.11)
esta asociado con esclerodactilia en la variante denominada
sfndromeCREST.
Precipitinas. Con menos fl'ecuencia aparecen las precipitinas
Scl-4 y ScI-6. En el sindrome de superposicion conocido
como enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) apare-
ce el anti-RNP. Muchos de los antfgenos que reaccionan con
sueros de pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo
se localizan sobre0 se asocian con complejosde ribonucleo-
protefnas nucleares menores y se denominan colectivamente
SnRNP. Los anticuerpos dirigidos contra estos complejos
estan demostrandosu importancia para la mejorcomprension
del reconocimiento y ensamblaje del RNA. Los anticuel'pos
contra los antigenos extraibles conocidos como Ro/SS-A y
La/SS-B no se encuentran habitualmente en la esclerodermia
difusa c1asica, si bien se ven en el sfndromedeSjogren. Nose
encuentran anti-Sm yantiJo-1 en la esclerodermia.
La baja incidencia de anticuerpo anti-DNA, con ausencia
de deposito de inmunocomplejos, aun en presencia de nefro-
patfa, realza la heterogeneidad de los procesos patologicosen
las enfermedades del tejido conjuntivo, especialmente en
comparacion con el LES.
Inmunidad mediada por celulas
Linfocitos. EI numero de linfocitos B circulantes es normal,
perc las celulas T pueden estar disminuidas, posiblemente
como resultado del secuestro tisular. Nohay evidencia solida
Esclerodermia 6
de deterioro en la hipersensibilidad de tipo retard ado, pero
puede haber algunas anormalidades en la funci6n cooperado-
ra/supresora, principalmente en el sentido de un aumento de
la funcion cooperadora.
Peptido toxieo. Hay datos fiables que indican una reactividad
celular anormal a varios autoantigenos, incluyendo colage-
nos, (especial mente de tipos I y III), que predominan en la
pie!. Se ha identificado un peptido toxico para las celulas
endoteliales, tal vez un producto linfocitario, en el suero de
esclerodermicos.
Los cultivos de celulas mononucleares normales estimula-
das con mitogenos pueden producir un factor soluble que
estimula los fibroblastos cutaneos para aumentar la produc-
cion de colageno. Las anormalidades en este factor pueden
ser causa de la produccion aumentada de colageno.
ANALOG OS DE LA ESCLERODERMIA
Modelos animales
Raton. No hay ningun modele animal cercano a la enferme-
dad humana. Sin embargo, un mutante del raton B10.D2
(58N)/Sn muestra algunas caracterfsticas y se conoce como
raton de piel tensa 0 TSK. La mutacion homocigotica es mor-
tal; el heterocigoto desarrolla engrosamiento y adherencia de
la pieI que imitan a la esclerodermia. Hay dos veces mas
colageno en la piel que en el raton no mutante, considerado
sobre una base absoluta 0 en terminos de la proporcion cola-
geno-DNA. No se observa afectacion de organos internos.
Los cambios muestran que la mutacion genetica puede causar
un aumento en la produccion de tejido conjuntivo y de cola-
geno, presumiblemente como resultado de la actividad fibro-
blastica.
Polio. Tambien hay una enfermedad hereditaria de las aves
que afecta a una cepa de pollos White Leghorn. Las caracte-
rfsticas c1fnicas son edema y perdida de apendices, artritis,
afectacion vascular de piel y extremidades y, eventual mente,
enfermedad interna considerable de es6fago y corazon.
Se observa un extenso engrosamiento del colageno junto con
infiltracion de celulas mononucleares.
Rata. A la vista de sus rasgos del tipo de la esclerodermia y
los observados en la enfermedad de injerto contra huesped en
el hombre, hay una mayor similitud con la enfermedad
humana en el caso de enfermedad homologa en ratas. Existe
la posibilidad de desarrollar un modele animal autentico de
esclerodermia.
Enfermedad injerto contra huesped (GVHD)
En una proporci6n variable de receptores se desarrolla una
GVHD cronica retardada pasados tres meses de un trasplante
alogenico de medula osea HLA-identico. Hay similitudes
impresionantes entre este sfndrome y la esclerodermia; la
GVHD tiene tambien rasgos del sfndrome de Sjogren, LES y
cirrosis biliar primaria, si bien hay claras diferencias desde los
puntas de vista c1fnico y anatomopatologico. Por ejemplo, la
GVHD cr6nica tiene poca afectacion esofagica y practica-
mente ninguna afectacion renal.
Las ampl ias variaciones en los regfmenes de tratamiento
previos al trasplante hacen diffcil la interpretacion de hallaz-
gos patol6gicos. Por ejemplo, los farmacos citotoxicos y la
radioterapia producen dano en la capa basal de la piel y un
cierto grado de fibrosis que podrfa ser el efecto de la supervi-
vencia relativa de fibroblastos que produjeran mas colageno.
La dermatitis liquenoide que se observa como una parte de la
GVHD aguda, apareciendo poco tiempo tras el trasplante,
puede persistir e imitar la piel escler6tica de la esclerodermia.
INMUNOGENETICA
Hay ciertas inconsistencias en las frecuencias publicadas de
asociacion con MHC en pacientes con esclerodermia, debi-
das probablemente a la diferente c1asificaci6n de los pacien-
tes en las series comunicadas asf como a diferencias raciales.
Asociaciones HLA
En pacientes blancos con esclerodermia difusa, HLA-1, -B5 y
-DR3 estan, probablemente, incrementados, mientras que
HLA-DR6 esta asociado con la enfermedad localizada, en la
raza negra. Se ha comunicado una asociaci6n con el gen
supertfpico DRw52, que esta en desequilibrio de ligamiento
con DR3, DRS y DR6, perc como quiera que esto esta asocia-
do con el sfndrome seco, estos subgrupos necesitaran ser ree-
xaminados a fin de definir sus asociaciones clfnicas de forma
mas clara.
Genes del eomplemento. No hay acuerdo sobre las asocia-
ciones con los genes del complemento, si bien hay una
probable relaci6n con el gen C4AQo en la enfermedad difu-
sa. Hay, por tanto, evidencias sobre una asociaci6n entre
esclerodermia y varios antfgenos del locus 0 ygenes del
complemento, 10 que realza la importancia de las respuestas
inmunitarias en el desarrollo de la enfermedad.
Subgrupos clfnieos. No esta claro si estas asociaciones HLA
10 son con subgrupos definidos de forma incompleta, 0 si hay
una asociaci6n inespecffica entre genes de la respuesta inmu-
Fig. 6.22 EI examen microsc6pico de los capilares muestra con
claridad la vasculopatfa en la esclerodermia. 6.11
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo
nitaria y una propension a la esclerodermia, que es precipita-
da por factores no inmunologicos (ambientales). Una indica-
cion de que puede tratarse de 10 primero esta en
la asociacion entre la variante CREST y DRS, mientras que un
ejemplo de 10 ultimo esta en la asociacion entre DRS y la
enfermedad por c1oruro de vinilo, claro ejemplo de precipi-
tante ambiental. Los individuos expuestos al c1oruro de vinilo
fueron investigados, hallandoseque HLA-DRS estaba elevado
en el grupo considerado de forma total, con la enfermedad
mas leve asociada con C4BQoy la grave con C4AQo.
D1AGNOSTICO DE ESCLERODERMIA
Se trata de un diagnosticoc1inico apoyado por hallazgos tales
como motilidad intestinal alterada, no siendo habitualmente
necesarias las biopsias renal 0 cutanea. La microscopia de los
capilares del borde ungueal (Fig. 6.22) es tambien un metodo
c1inico util y simple de confirmacion de la sospecha de anor-
malidades vasculares.
PRONOSTICO
Depende, de forma critica, del subgrupo:
esclerodactilia (solo dedos)
afectacion demanaybrazo
difusa, incluyendotronco
EI peor pronostico vital se encuentra en la enfermedad difusa
con afectacion renal y pulmonar, mientras que la enfermedad
relativamente benigna se encuentra en pacientes con escle-
rodactilia aislada y anticuerpo anticentromero positivo.
Un pacientecon fenomeno de Raynaud y titulos altos de anti-
cuerpo antinuclear positivo tiene mas del 50% de posibilida-
des de desarrollar una enfermedad del tejido conjuntivo enel
futuro, siendo la esclerodermia mas probable cuanto mas
grave sea el Raynaud.
TRATAMIENTO
Los ensayos terapeuticos controlados han sido pocos e incon-
c1usos porque hay una considerable variacion en la gravedad,
el tiempo de evolucion es largo y puede darse la regresion
espontanea. Los tratamientos disponibles y empleados habi-
tualmente incluyen:
corticosteroides (prednisolona adosis bajas)
colchicina
d-penicilamina (el riesgo de toxicidad exige una monitori-
zacion cuidadosa).
inmunosupresion.
SINDROIVIE DE SJOGREN
DEFINICIONES
La descripcion original del oftalmologo sueco Heinrich
Sjogren era la de pacientes con artritis que padecian seque-
dad ocular (xeroftalmia) y/o bucal (xerostomia). Se demostro
posteriormente que la artritis era habitualmente de tipo reu-
matoide. EI termino sindrome seco se emplea para indicarlos
Fig. 6.23 Sindrome de Sjogren primario. Laerupci6n purpuricaes
caracteristicaeimitaala que se produceen lamacroglobulinemia
de Waldenstrom; dadoel hallazgofrecunte de hiperglobulinemia,
podria estarmediadade forma similar.
Fig. 6.24 Nefrocalcinosis en el sindrome de Sjogren.
componentes de la sequedad de mucosas. EI conceptode sin-
drome de Sjogren se ha extendido yse reconocen los siguien-
tes grupos:
Sindrome de Sjogren primario (1 SjS): sindromeseco
Sindrome de Sjogren secundario (20SjS): sindrome seco +
LES, esclerodermia, polimiositis0 cirrosis biliarprimaria;
Sindrome de Sjogren con artritis reumatoide
SINDROME DE SJOGREN PRIMARIO
Caracterfsticas locales
Las causas mas comunes de sequedad de boca u ojos son los
cambios fisiologicos que se dan con el envejecimiento, la
menopausia y los trastornos emocionales. Se necesitan crite-
rios estrictos para identificar pacientes con destruccion de las
glandulas salivares 0 lagrimales mediada porvia inmunologi-
ca.
GJanduJas exocrinas. Si bien el enfasis esta en los componen-
tes bucal y ocular, hay un trastorno general de las glandulas
exocrinas que condujo al termino 'exocrinopatia autoinmu-
ne'. Pueden aparecer sequedad cutanea y vaginal. Puede
haber un moco respiratorio, seco y espeso, q'ue se presenta
6.12
Sfndrome de Sjogren 6
Respuestas inmunitariaseinmunogenetica
en el sfdromedeSjogren
Asociaci6n Sfndrome
de Sjogren
primario
Sindrome
deSjogren
secundario
ARisindrome
de Sjogren
sinovitis
erosiones
articulares
vasculitis
nodulos
deformidad
linfadenopatia
hiperglobulinemia
Iinfopenia
FR
ANA
poco
importante
no
sf
no
rara
frecuente
usual
aveces
usual
usual
poco
importante
no
sf
ocasional
aveces
frecuente
frecuente
varia
aveces
usual
importanle
sf
pocofrecuente
frecuente
usual
. frecuente
(poco
importante)
inusual
rara
usual
frecuente
(titulobajo)
anti-RO(SS-A)
anti-La(SS-B)
DR3
DR4
B8/DQw1/2/C4A
frecuente
comun
usual
rara
frecuente
frecuente
comun
usual
rara
frecuente
rara
rara
infrecuente
usual
rara
Fig. 6.25 La linfopenia en el sfndromede Sjogren secundarioes un
hallazgofrecuente, percs610 en la enfermedad aetiva. EI anti-Ro
sueleestarasociadocon anti-Laen el sindrome de Sjogren
primario, percpuededarse porsisoloen el LES, en euyo easo los
paeientessuelen serDR2/3yDQ1 positivos.
Fig.6.26 Histologfade la glandulasalivaren el sindromede
Sjogren. Arriba: la glandulanormal no tiene infiltradolinfoeitario.
Debajo: en el sfndromede Sjogren hayun infiltradomononuclear
densealrededorde loseonductossalivales.
como bronquitis, y el pancreas 0 la mucosa gastrica tambien
estan afectados a menudo. De igual manera, la sequedad
nasal producefalta de aire y hemorragia.
Rasgos sistemicos
Estos pacientes no suelen desarrollar enfermedad sistemica,
aunque puedan sentirse francamente fatigados y tengan dolo-
res y achaques generalizados. Algunos pueden desarrollar
rasgos sistemicos similares al LES, por ejemplo el fen6meno
de Raynaud (veaseesclerodermia)0 vasculitis(Fig. 6.23).
La acidosis tubular renal (ATR) se produce en una peque-
na proporci6n de pacientes. Es identica a la quese encuentra
en la forma familiar no autoinmune, pudiendo ser una nefro-
calcinosis el hallazgo inicial (Fig. 6.24). Quizas todos los
pacientescon ATR autoinmune representen parte del comple-
jodel Sjogren. La enfermedad es papilarmas quecortical y la
biopsiapuede noencontrar la lesi6n.
EI hallazgo neurol6gico mas comun es el sfndrome del
tunel carpiano, habiendo una afectaci6n menos frecuente de
los nervios craneales. Una pequena minoria de pacientes
tienen afectaci6n difusa, amenudosutil, del SNC.
RESPUESTAS INMUNOlOGlCAS
Los pacientes con sindrome de Sjogren se situan en algun
lugarde una linea queva desde la linfoproliferaci6n benigna
a la maligna. La hiperglobulinemia es la evidencia de una
hiperactividad anormal de los linfocitos B. Es frecuente la lin-
fadenopatia y puede desarrollarse neumonitis linfocitica, a
veces con seudolinfoma masivo.
Inmunidad humoral
Autoanticuerpos. Los autoanticuerpos anti-Ro y anti-La se
describieron en primer lugar en pacientes con sindrome de
Sjogren, denominandose respectivamente anti-SjD y anti-SjT.
Los mismos anticuerpos fueron descritos por otros autores,
posteriormente y de forma independiente, como anti SS-A y
anti-SS-B, encontrando un tercer anticuerpo en pacientes con
AR sin Sjogren, quedenominaron anti-SS-C. Mas tarde se via
que este ultimo tenia afinidad por el antigeno nuclear del
virus de Epstein-Barr y se denomin6anti-RANA. Esta relaci6n
con el virus de Epstein-Barr ha sido tema de debate (vease
mas abajo). Los anticuerpos antinucleares se encuentran en
todos los tipos de SjS y no indican ninguna gravedad particu-
larde la enfermedad.
Los factores reumatoides son casi constantes en el SjS pri-
marioy nose correlacionan con erosiones del cartilagocomo
en los pacientes con AR. EI consumo del complemento no es
un rasgo c3l'acteristico del SjS ni hayasociaci6n obvia alguna
con trastornos hereditariosdel complemento.
Inmunidad mediada porcelulas
Hay una deficiencia relativa de celulas Ts en la circulaci6n
en la mayoriadeloscasasexaminados, queconcuerdacon el
aspecto histol6gico(vease mas abajo).
Inmunogenetica. Los genes supertipicos DRw52 y -53 estan
asociados con los pacientes de todos los tipos de Sjogren, el
primero, en particular con SjS/RA. DR3 se asocia con anti 6.13
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo
RolLa en cualquier contexto clfnico. EI haplotipo HLA-BS,
DR3, DW52 identifica, al menos, al 40% de pacientes con
sindrome de Sjogren pero sin AR, mientras que DR4 se
encuentra casi exclusivamente en aquellos pacientes con
artritiserosiva.
EI rango de respuestas en los diversos tipos de sindroille
deSjogren se muestra en la Fig. 6.25.
PATOLOGIA
Glandulassalivales
La patologia esencial del SjS se encuentra en las glandulas
exocrinas, y especialmente en las glandulas salivales. La his-
tologia delas glandulas par6ticla y submaxilarse refleja en las
pequefias glandulas labiales y alrededor de la mucosa de los
labios, cuya biopsia es sencilla de realizar. La histologia en el
SjS es bastante especifica (Fig. 6.26); las celulas mononuelea-
res forman infiltrados locales alrededor de los conductos sali-
vares. Si las celulas plasmi3ticas se presentan aisladas tienen
menos significacion que si 10 hacen acompafiadas de focos
de linfocitos. Las celulas CD4+ predominan, aunque tambien
se encuentran celulas T CDS+ Estos hallazgos, junto con la
expresi6n de antigenos de clase II y DNA del EBV, indican
alguna forma de dallo tisular autorreactivo mediado por linfo-
citos, tal vez desencadenado porL1na infeccion virica.
Asociacion con malignidad
La frecuencia de linfomasdecelulas Besta aumentada signifi-
cativamente en todos los pacientes con sindrome de Sjogren,
al igual que en pacientes con AR. No esta claro si este
aumento depende precisamente de los pacientes con sindro-
me deSjogren. EI seudolinfomaes tambien un proceso poten-
cialmente maligno 0 premaligno (Fig. 6.27). EI seudolinfoma,
la vasculitis 0 la afectaci6n neurol6gica requieren tratamiento
corticosteroideo, pudiendose mejorar la respuesta despues
con farmacos citotoxicos.
Reacciones afarmacos
Hayuna tendencia, en estos pacientes, a reaccionarcle forma
adversa a los antibioticos, particularmente penicilina y sulfo-
namidas, y tambien a la medicacion antirreumatica tal como
las sales de oro y, posiblemente, penicilaillina. Hay una aso-
ciacion entre este tipode toxicidad afarmacos y DR2.
VARIANTES
Sfndrome CREST
Las iniciales significan calcinosis, Raynaud, esofagitis, eselero-
dactilia y telangiectasias. Por definicion, no se observa enfer-
medad difusa y la piel escleroderillatosa esta limitada a los
dedos, a menudo con fenomeno de Raynaud. La obliteracion
vascular y la afectacion esofagica pueden ser graves, de mane-
ra que no se trata de una enfermedad benigna, si bien no se
detecta afectaci6n renal.
EspectrodelsindromedeSjogren
benigno CI====================:>maligno
macroglobulinemia
sarcomade celula
reticular
curso mortal
extraglandular
infiltradosIinfoides
malignos
extraglandular
infiltradoslinfoides
de tipo tumoral
Iinfadenopatfa
hepatoesplenomegalia
purpura
infiltradopulmonar
c:::===:> seudolinfoma c:====:> Sjogren clasico
clinica
xerostomia
xeroftalmfa
artritis
reumatoide
patologia
benigno--?infiltrados
linfoideslimitadosala glandula
Fig. 6.27 Espectrodel sindromede Sjogren (segun Talal).
LECTURAS ADICIONALES
Alrededordel 60%de los pacien-
tes tienen el anticuerpo anticen-
tromero, pero noel anti-sel70.
Fascitis eosinofilica (sfndrome de
Schulman)
Se caracteriza por el estableci-
miento rapido deedema y engro-
samiento de la piel, que suele
aparecer tras el esfuerzo y ocurre
Con mas frecuencia en varones
ancianos. Tiene un cuadroanato-
mopatol6gico caracteristico en la
piel si la biopsia se toma con la
suficiente profundidad como
para incluirla subdermis. EI trata-
mientocon corticosteroides pare-
ce ser muy eficaz. Sin embargo,
algunos pacientes pueden evolu-
cionar hacia una verdadera
eselerodermia.
Dubois EL. Systemic tupus erythematosus (3E). Los Angeles: UniversityofS. California Press, 1987.
Pucetti A, et at. An immunoglobulin lightchain from alupus prone mouse induces autoantibodies in normal mice. JExp Med 1990;171:1919-
1930.
Kalunian K, et at. Characteristics ofimmunoglobulinsassociated with systemic lupuserythematosus: Studies ofantibodiesdeposited in glomeru-
li ofhumans. Arthritis & Rheum 1990;32: 513-522.
Worrall J, et at. SLE: A rheumatological view. Analysis ofthe clinical features, serology and immunogenetics of 100 SLE patients during long-
6.14
term follow-up. QJMed 1990;NS74: 319-330.
7
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
Enfermedades endocrinas
ENFERMEDAD AUTDINMUNE ORGANOESPEGIFIGA Y NO
ORGANOESPEGIFIGA
Las enfermedades autoinmunes en el ser humano pueden
dividirse, en base a su respuesta inmunitaria, en organoespe-
cfficasy noorganoespecfficas.
En la enfermedad autoinmune no organoespecffica,
los autoanticuel'pos circulantes (inmunidad humoral)y los lin-
focitos sensibilizados (inmunidad mediada par celulas) estan
dirigidos contra determinantes antigenicos pl'esentes en varios
tejidos del cuerpo. Por el contrario, la enfermedad auto-
inmune organoespecffica se caracteriza por la presencia de
inmunidad humoral y mediada por celulas dirigida funda-
mentalmente contra componentes celulares unicos del orga-
noafectado.
Las enfel'medades de base inmunologica de los organos
endocrinos son, casi siempre, debidas aautoinmunidad orga-
noespecffica (Fig. 7.1). Las enfermedades autoinmunes no
organoespecfficas son procesos que comprenden, de forma
primaria, los Ilamados trastornos reumatologicos (artritis reu-
matoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, escle-
rodermia). Los organos diana afectados con mas frecuencia
son las articulaciones, piel, ririon y musculos.
Espectrodeenfermedadesendocrinologicasautoinmunes
clasicas
Enfermedadestiroideas
tiroiditisde Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis (enfermedaddeGraves)
Trastornosgastricos
gastritisfundica (tipo A), con 0 sin anemiaperniciosa
antritis autoinmune (tipo B)
Otrostrastornosendocrinologicos
diabetesmellitus insulinodependiente(DMID)
adrenalitisautoinmune(enfermedad de Addison)
hipogonadismoautoinmuneyadrenalitis
hipofisitisautoinmune
hipoparatiroidismoautoinmune
vitiligo
'-------_._-------------------
Fig.7.1 La mayoriade las enfermedadesendocrinol6gicas
autoinmunesclasicasson organoespecificas.
Las enfermedades autoinmunes organoespecfficas y no
organoespecfficas representan los extremes opuestos de un
amplio espectro de distintas reacciones inmunol6gicas que
se superponen en gran medida. Los pacientes afectados por
una enfermedad organoespecffica, tal como la tiroiditis de
Hashimoto, pueden padecer tambien otro proceso arganoes-
pecffico tal como la anemia perniciosa, y viceversa, aunque
es bastante inusual encontrarenfermedadesorganoespecfficas
y no organoespecfficas en el mismo individuo.
ESPEGTRO DE LA ENFERMEDAD ORGANOESPEGIFIGA
EI concepto de autoinmunidad organoespecffica fue introdu-
cido, en primer lugar, hace mas de 30 arios, cuando Roitt,
Doniach y Campbell, empleando una simple prueba en agar,
demostraron anticuerpos antitiroglobulina en el suero de
pacientesafectados portiroiditisde Hashimoto(Fig. 7.2).
EI concepto de autoinmunidad se extendio rapidamente
pal'a incluirenfermedades del estomago y glandulas suprarre-
nales tras el descubrimientode anticuerpos contra las celulas
parietalesgastricas y contra la corteza suprarrenal, respectiva-
mente. Posteriormente, se detectaron autoanticuerpos contra
las celulas de los islotes pancreaticos en el suero de pacientes
afectos de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), y
autoanticuerpos contra las celulas endocrinas de la adenohi-
p6fisis en el suero de algunos pacientes con enfermedad
poliendocrina.
Precipitacion,enagar,deanticuerpos
enlatiroiditisdeHashimoto
precipitaci6n
I
'""0 p,obl,m, r u ~
en agar '--., difusi6n
= ~ .
Fig.7.2 Anticuerposfrentealatirogtobulinaen el suerodeun
pacientecon tiroiditisdeHashimoto, demostradosporprecipitaci6n
en agar. Los anticuerpossericos en lacapainferiorde agaryla
tiroglobulinadesde la cubiertasuperior, difundenhaciael mediodel
tubo. Si los anticuerposcontrala tiroglobulinaestan presentesen el
sueroestudiado, aparecera unazonadeprecipitaci6n opaca. 7.1
I
Fig 7.3 La endocrinopaliacon
Endocrinopatia con candidiasis (extendida) candidiasises unaenfermedad rara
con fuertes conexionesfamiliares.
7 Enfermedades endocrinas
Contribucion de los autoanticuerpos al diagn6stico
La deteccion de marcadores serologicos de enfermedad
autoinmune permite el reconocimiento preclfnico de las
endocrinopatias autoinmunes dado que los autoanticuerpos
pueden estar presentes varios anos antes de que se desarrolle
la enfermedad clfnica. La frecuencia de dichos marcadores
serologicos en la poblacion general es bastante baja, pero
aumenta con la edad. Se sabe quecuanto mayores la glandu-
la, mayores son los titulos de anticuerpos y mayor la probabi-
lidad de quese desarrolle la enfermedad en individuos
susceptibles.
Se ha propuestoque la deteccion puede ser deutilidaden
los siguientesgrupos susceptibles:
pacientes con autoinmunidad reconocida frente a un orga-
noendocrinoyfamiliaresen primergrado.
pacientes con enfermedades no endocrinol6gicas que pue-
den estar asociadas con autoinmunidad endocrina (alergias,
inmunodeficiencias)y familiaresen primergrado.
mujeres de mediana edad con sintomas de enfermedad,
tales comofatiga ydepresi6n.
pacientes con trastornos de etiologfa desconocida. Esto
puede conducir al descubrimiento de autoanticuerpos pre-
viamentenodescritos.
SINDROMES POLIGLANDULARES
Desde comienzode siglo ha estado claroque duranteel tras-
curso de la vida del individuo puede afectarse mas de una
glandula; este proceso esta caracterizado POl' una destruccion
gradual de las celulas epiteliales diana y esta asociado con
varios grados de infiltracion linfocitaria. Claude y Gaugerot
(1908) denominaron 'atrofia endocrina poliglandular' a este
sfndrome. EI concepto de poliendocrinopatias se ampli6 pos-
teriormente para incluir pacientes afectados POl', al menos,
una enfermedad endocrinol6gicay que tienen tambien reacti-
vidad serol6gica positiva contra otras celulas diana endocri-
nas. Se sabe ahora que esto es un fen6meno mucho mas
comun que la expresi6n clfnica completa.
Las enfermedades por insuficiencia pluriglandular estan liga-
das entre si por fenomenos autoinmunes, poruna inmunoge-
netica similar y por la aparici6n de multiples enfermedades
en el mismo individuo. Las poliendocrinopatfas clasicas se
centran alrededor de las dos enfermedades mas graves: hipo-
paratimidismo idiopatico y adrenalitis autoinmune (enferme-
dad de Addison)
Endocrinopatfa con candidiasis (EC) y sindrome de Schmidt
La endocrinopatia con candidiasis, que aparece en su mayo-
ria en ninos de ambos sexos, gira alrededordel hipoparatiroi-
dismo. Se denomina asf porqueesta asociada con candidiasis
mucocutaneaen el 50%de los casas pediatricos (Fig. 7.3).
EI sfndrome de Schmidt es un trastorno mas comun que
comprende la asociaci6n entre adrenalitis y tiroiditis. En los
ultimos arios, Carpenter et al. encontraron diabetes mellitus
j
coexistenteen lOde15 pacientes, extendiendoseel concepto
para incluiresta ultima enfermedad. La combinaci6n adrena-
litis-tiroiditis-diabetes es mas comLln y muestra una propor-
ci6n mujer:varon de 3:1. Muchos casas comienzan con
tirotoxicosis yenfermedad deAddison queaparecen de forma
simultanea; el 40% de los pacientes con esta ultima enferme- I
dad tiene, al menos, otra enfermedad manifiesta. La frecuen-
cia de vitfligo en pacientes con enfermedad poliendocrina
1
oscila entre el lOyel 20%, siendo mucho mayor que en la
I
poblaci6n normal.
I
Sindromes tirogastricos
No es infrecuente observar autoinmunidad tiroidea y gastrica
en el mismo individuo. La anemia perniciosa es, al menos,
cinco veces mas frecuente en pacientes con trastornos tiroi-
deos y un 10% de personas con anemia perniciosa tiene una
historia de enfermedades tiroideas. La superposici6n serol6gi-
ca es inclusomas comun; pueden detectarseanticuerposcon-
tra celulas parietales en el 50% de los pacientes con
enfermedades tiroideas. Estos hallazgos sugirieron la existen-
cia de formas restringidas de asociaciones poliendocrinasque
se han denominadosfndromestirogastricos (Fig. 7.4).
~
tiroiditis
autoinmune
(inusual)
hipoparatiroidismo&
candidiasis mucocutanea
gastritisautoinmune (inusual)
vitfligo
(ocasional)
diabetes
(ocasional) I
L ~ ~ _
hipogonadismo
(frecuente)
Estaconcentrada, de forma
selectiva, en lapoblaci6n de
Finlandia.
7.2
I
Mecanismos de lesi6n organica 7
MECANISMOS DE LESION ORGANICA
La autoinmunidad organoespecffica se caracteriza por feno-
menDs mediados par mecanismos humorales y celulares, que
en algunos casas pueden anticiparse en muchos anos a la
manifestacion clinica. La autoinmunidad humoral puede
afectar a los organos diana par media de:
mecanismos citotoxicos;
mecanismos estimulantes;
mecanismos bloqueantes.
Sfndromes tirogastricos (extendidos)
Idiabetes I
II
enfermedad tiroidea autoinmune, anemia perniciosa y
gastritis atr6fica
H H
Ivitfligo I I adrenalitis II
I
hipofisitis I
Fig. 7.4 Sindromes tirogastricos. Es comun apreciar autoinmunidad
tiroidea y gastrica en el mismo paciente, a menudo con anemia
perniciosa.
MECANISMOS CITOTOXICOS
Autoanticuerpos citoplasmaticos y autoanticuerpos reactivos de
superficie celular.
Los autoanticuerpos citoplasmaticos son herramientas de
incalculable valor para fines diagnosticos y pronosticos.
Su posible papel patogenico reside en su capacidad para
unirse a los correspondientes autoantigenos que se expresan
en la superficie celular. Este es el requisito previo para la acti-
vacion de la cascada del complemento y la union a celulas K.
Una deteccion precisa de los autoanticuerpos reactivos de
superficie celular requiere el empleo de celulas intactas yel
grado de dificultad practica depende de la naturaleza de cada
Organo.
Los datos hasta ahara obtenidos indican, can c1aridad, la
existencia de una heterogeneidad dentro de los sistemas anti-
geno-autoanticuerpo entre una glandula endocrina y otra y
tambien entre pacientes afectados por procesos aparentemen-
te similares (Fig. 7.5).
Se sa be que los autoanticuerpos tiroideos reconocen,
simultaneamente y casi en el 100% de los casas, los microso-
mas citoplasm3iicos y los autoantigenos de las microvellosi-
dades de la supel'ficie celular, 10 que indica una identidad
entre los dos autoantigenos tiroideos. Igualmente, los autoan-
ticuerpos contra las celulas parietales del estomago recono-
cen determinantes antigenicos de la superficie y el citoplasma
en la mayoria de los casas, aunque el 20% de los pacientes
can anemia perniciosa muestren solo reactividad contra la
superficie celular. A la inversa, en los islotes pancreaticos, los
anticuerpos habituales de las celulas de los islotes no se unen
ala superficie celular en la mayoria de los casas, yalrededor
del 30% de los sueros de diabeticos que son negativos para
esta especificidad en cortes de tej idos muestran reactividad
de superficie en celu las pancre3iicas vivas. EI ejemplo extre-
mo de reactividad limitada a la membrana esta mostrado por
los autoanticuerpos contra los melanocitos, que reconocen
determinantes citoplasmaticos en sueros de pacientes can
vitiligo en solo un minima numero de casas.
Autoanticuerpos circulantes contra autoantfgenos organoespecfficos
Tejido Enfermedad Ac. citoplasmatico +
Ac. de superficie -
Ac. citoplasmatico -
Ac. de superficie +
Ac. citoplasmatico +
Ac. de superficie +
tiroides
suprarrenal
est6mago
celulas de los
islotes pancreaticos
melanocitos de la piel
enfermedad
tiroidea
autoinmune
adrenalitis/
enfermedad de Addison
anemia perniciosa
Ygastritis cronica del fundus
diabetes mellitus
insulinodependiente
vitfligo
-
10%
-
50%
0,1%
9 casos
-
-
20%
30%
-100%
100%
90%
80%
20%
1%
Fig 7.5 Autoanticuerpos circulantes contra autoantfgenos organoespecfficos de superficie y citoplasmaticos asociados con lesiones
destructivas. Aparece heterogeneidad entre 6rganos endocrinos y entre pacientes afectos por procesos clinicos similares.
7.3
7 Enfermedades endocrinas
Caracteristicasdiferencialesdeautoantigenosorganoespecificos
Especificidaddelanticuerpo Autoantigenos
anticuerpos anti-tiroideos
anticuerposcontra
las celulasde los islotes
anticuerposanti-melanocfticos
anti cuerposcontralas
celulas parietalesgastricas
Caracterizacion
bioquimica
Peso
molecular
peroxidasatiroidea (TPO)
descarboxilasadel acido
glutamico(GAD)
?
Na+K+ATPasa
105-107 kDa
64 kDa (y otras
especificidades no
identificadas)
75 kDa
92 kDa
Caracterizaci6n de autoantfgenos. Es de destacar que todos
los autoantfgenos organo- (y no organo-) especfficos hasta
ahora aislados en diferentes tejidos diana comparten ciertas
propiedades bioqufmicas, como la actividad enzimc\tica, pero
difieren c1aramente en otras, tal como sus pesos moleculares
(Fig. 7.6).
AUTOANTICUERPOS ESTIMUlANTES
Tiroides. Esta establecido, en la actualidad, que las inmuno-
globulinas estimulantes del tiroides (TSI) estan presentes en el
90% de los casos de enfermedad de Graves no tratada. Estos
anticuerpos, quese piensa son responsables de la enfermedad
clinica, estan dirigidos contra el receptor de la hormona esti-
mulantedel tiroides (R-TSH) e imitan la accion de la hormona
estimulante del tiroides (TSH), promoviendo la produccionde
T3 yT4 (Fig. 7.7).
Hay evidencia de que el R-TSH tiene mas de un epitopo,
10 que queda reflejado en la gran variedad de ensayos desa-
rrollados para medir los anticuerpos para el R-TSH. Algunas
de estas pruebas miden la capacidad del anticuerpo para
unirse al receptor, mientras que otras miden la estimulacion
de las actividades metab61icas del tiroides. Se considera
ahora que los ensayos de union y estimulacion son comple-
mentarios. La prueba de la inmunoglobulina inhibidora de la
union de tirotropina (TBII) mide la inhibicion de la union de
TSH radiomarcada con celulas tiroideas intactas, membranas
y receptores de TSH solubilizados. La prueba de la inmuno-
globulina estimulante del tiroides (TSI) mide la acumulacion
de AMPcfclicoen la lineacelular tiroidea dela rata FRTLS.
Otro tipo de anticuerpo, posiblemente dirigido contra el
R-TSH, estimula el crecimiento tiroideo. Se demostr6 inicial-
mente mediante el empleo de un bioensayo citoqufmico muy
sensible y citofotometrfa, viendose que los anti cuerpos esta-
ban asociados, en particular, con la enfermedad de Graves
bociogena. Los mismos resultados se obtuvieron atraves de la
medicion de la incorporaci6n de timidina tritiada en los folf-
culos reconstituidos de la rata, 0 en la Ifnea celular tiroidea
de la rata FRTLS.
Est6mago. Los anticuerpos estimulantes han entrado reciente-
7.4 mente en el campo de la autoinmunidad gastrica. Los resulta-
Fig. 7.6 Caracteristicasde los
autoantfgenosen la enfermedad
organoespecificadestructiva.
La especificidadorganicadel
autoantfgenose confirma mediante
experimentosdeabsorcion.
Cuando los suerosquecontienen
anticuerposcontralas celulas
.parietalesgastricasy tiroideosson
absorbidoscon extractosde
tiroides, lareactividad tiroidease
pierde, perc los anticuerpos
gastricosnose afectan.
dos preliminares rnuestran que, entre individuos con ulcera
duodenal queson hipersecretores, el 40%poseen inmunoglo-
bulinas que pueden estimular la produccion de AMP cfclico
en suspensionesenriquecidasen celulas parietales preparadas
apartirdel estomago de cobayas jovenes. Estas inmunoglobu-
linas podrfan actuar tanto sobre los receptores de histamina
de las celulas parietales del estomago, comosobre las celulas
principales para estimular la secrecion de pepsinogeno.
En ambos casos, la estimulacion conducirfa a una acidez
aumentada de las secrecionesgastricas.
Se necesitan mas trabajos para confirmarestos datos y los
que dernuestran la existencia de anticuerpos contra el recep-
tor hormonal adrenocorticotr6pico (R-ACTH) en el suero de
pacientescon displasia corticosuprarrenal.
AUTOANTICUERPOS BlOQUEANTES
La fijaci6n de autoanticuerposal receptordeTSH, 0 cerca del
mismo, no produce necesaliamente la estimulaci6n funcional
del receptor; puede conducir, bajo ciertas circunstancias, al
bloqueodel receptor (Fig. 7.8)
Tiroides. Hay evidencia de que el cuadro c1inico en el mixe-
dema primario se encuentra influido por los anticuerpos blo-
queantes de los R-TSH, que pueden detener la via de la
sfntesis de hormonas tiroideas tanto por la inhibici6n de la
producci6n de AMPc, como evitando un nuevo crecimiento
de los foliculos tiroideos a pesar de la excreci6n pituitaria
aumentada de TSH. Ambos tipos de anticuerpos bloqueantes
1
l
Autoanticuerposestimulantesdelosreceptoresen la
enfermedadendocrina
Enfermedad Antigeno Efecto
enferrnedaddeGraves
enfermedaddeGraves &
bocionot6xico&
tiroiditisde Hashimoto
ulceraduodenal
sindromede Cushing
R-TSH
}?
?R-histamina
?R-ACTH
IT3,T4
crecimientotiroideo
1 acidogastrico
1 esteroides
Fig. 7.7Autoanticuerposestimulantesde los receptores en la
enfermedadendocrina.
Mecanismos de lesi6n organica 7
Anticuerpos bloqueantes de receptores en la enfermedad endocrina
Enfermedad Antfgeno Efecto
tiroiditis autoinmune
gastritis atr6fica del fundus
con anemia perniciosa
diabetes resistente a
la insulina y
acantosis nigricans (tipo B)
enfermedad de Addison
deficiencia gonadal
R-TSH (AMPc)
i,R-TSH? (crecimiento)
R-gastrina (en
celulas parietales)
R-insulina
R-ACTH
R-gonadotropinas
(en celulas ovaricas)
bloquea fa funci6n tiroidea
bloquea la morfogenesis del tiroides
inhibe la secreci6n gastrica
1'dosis de insulina requerida
J, producci6n de esteroides
infertilidad
pueden tambien estar' implicados en el hipotiroidismo neona-
tal transitorio. Se piensa que los anticuerpos funcionales blo-
queantes transmitidos a traves de la placenta producen
hipotiroidismo temporal; estos anti cuerpos bloqueantes pue-
den afectar al normal desarrollo del tiroides fetal. Se postula
que pueden ser responsables de casi la mitad de casos de cre-
tinismo atire6tico.
Est6mago. Tambien se han encontrado anticuerpos bloquean-
tes en la gastritis del fundus. Esta enfermedad, caracterizada
por hipoclorhidria 0 aclorhidria, est a asociada con anemia
perniciosa en casos extremos. Los anticuerpos contra las celu-
las parietales gastricas pueden detectarse en la mayorfa de los
pacientes. Se ha demostrado que inhiben la secreci6n acida
gastrica por medio de un mecanismo que implica la inhibi-
ci6n de la actividad de la anhidrasa carb6nica en las celulas
gastricas vivas.
Pancreas. Igual que los anticuerpos R-TSH, se han detectado
anticuerpos contra el receptor insulinico mediante pruebas de
estimulaci6n y de uni6n. Los anticuerpos contra el receptor
insulfnico fueron detectados, en primer lugar, en pacientes
con grave resistencia insulfnica y acantosis nigricans asocia-
da; el suero de estos pacientes era capaz de inhibir la uni6n
de 125insulina a una Ifnea celular linfoblastoide. Mas aun, en
diabeticos j6venes no tratados, se han descrito anticuerpos
contra los receptores insulfnicos con un ensayo de fijaci6n
empleando adipocitos de rata como substrato. Los dos anti-
Fig. 7.8 Los anticuerpos
bloqueantes del R-ACTH en la
enfermedad de Addison y los
anti cuerpos bloqueantes de
gonadotropinas en la deficiencia
gonadal son hallazgos recientes y
necesitan aun confirmaci6n.
cuerpos parecen estar dirigidos contra el mismo receptor,
pero tienen distintas caracteristicas inmunol6gicas y produ-
cen dos cuadros c1fnicos distintos. En un caso, la uni6n del
receptor insulinico conduce a su bloqueo con la consiguiente
resistencia insulfnica, mientras que en el otro la resultante es
el requerimiento de insulina. Los anticuerpos contra el recep-
tor de insulina asociados con la resistencia insulfnica son IgG,
y los que se observan en diabeticos j6venes no tratados mues-
tran ser IgM.
INMUNIDAD MEDIADA POR CELLILAS (IMC)
EI papel y significado de la IMC en las enfermedades endocri-
nol6gicas autoinmunes esta mucho menos claro que el de la
inmunidad humoral. Esto se debe, sobre todo, a las dificulta-
des tecnicas implicadas en el estudio de funciones celulares
complejas tanto en 10 que se refiere a las funciones de celulas
individuales como a su papel dentro de las complicadas redes
que constituyen el sistema inmunitario.
Funci6n de las celulas T
La prueba de la inhibici6n de la migraci6n leucocitaria (LMT)
es la prueba mas extend ida y tal vez mas controvertida que,
en manos experimentadas, ha dado resultados positivos con
antigenos especificos 0 extractos de 6rganos en la mayorfa de
las enfermedades endocrinol6gicas (Fig. 7.9). Sin embargo, en
casos individuales, la IMC se correlaciona de forma pobre
con la presencia de anticuerpos circulantes contra estos 6rga-
ba d rue 5
Antfgeno
Positivi dad
de la enfer-
medad
Fig. 7.9 La LMT es positiva en el
I e a mlgraclon eucocltana (LMT) en a en ermed d d
30-50% de pacientes diabeticos de
. h'b'"' d I
.. I t .
em IClon . a en ocnna au olnmune.
microsomas
tiroideos
factor
intrfnseco y
homogeneizados
gastricos
extractos
suprarrenales
extractos
pancreaticos
/insulina
extractos de
paratiroides
enfermedad
de Graves/
tiroiditis de
Hashimoto
anemia
perniciosa
enfermedad
de Addison
diabetes
mellitus
insulino-
dependiente
hipopara-
tiroidismo
idiopatico
diagn6stico reciente, tendiendo a
hacerse negativa tras el tratamiento
insulinico. En la enfermedad de
Graves, la LMT es positiva
independientemente de la
derivaci6n de los sintomas.
Los anticuerpos circulantes varian
inversamente con la funci6n
tiroidea, el tratamiento y la
intensidad de la enfermedad.
7.5
7 Enfermedades endocrinas
Fig. 7.10 EI espectro clinico de las
enfermedades tiroideas va desde el
hipotiroidismo, en un extremo, a la
lirotoxicosis, en el 011'0.
Hipotiroidismo ytirotoxicosis: contraste de sus caracteristicas clfnicas
Sintomas Signos Pruebas Tratamiento
(En hipo- fatiga, frio, piel seca, 1 T4 total en suero suslituci6n
tiroidismo): estrenimiento,
aumento de peso,
aJErrtresrn..ro.JiaJBs,
irregularidad
menstrual,
incapacidad para
concentrarse,
depresi6n
cara ymanos
hinchadas,
anemia,
voz ronca,
reflejos lentos,
bradicardia,
hipertrofia
cardfaca
1 T4libre
1 T3 libre en suero
iTSH
de tiroxina
(En tiro- palpitaciones, bocio, i T3yT4 farmacos
toxicosis): fatiga, sudoraci6n,
perdida de peso,
excitabilidad
nistagmo,
temblores, pieI
caliente y humeda,
consunci6n
muscular,
disnea,
taquicardia,
exoftalmos
(variante atr6fica)
y mixedema
pretibial
1 TSH
autoanticuerpos
tiroideos
TSI
antitiroideos,
"'I 0 cirugia en
caso de recaida
nos. Para establecer estas ideas con mayor firmeza se requie-
re la confirmaci6n mediante pruebas mas fiables de libera-
cion de linfoquinas a partir' de celulas T estimuladas pOl'
antfgeno. La purificaci6n del antrgeno es el mayor problema
en la LMT ya que una fracci6n mitocondrial puede contami-
nar la's preparaciones micros6micas.
Recientemente se ha empleado una prueba con un factor
inhibidor de la migraci6n (MIF) para examinar la actividad
supresor'a; los r'esultados sugieren que la producci6n de MIF
j
< .""':,-" '.: .....\,
// (? .',J.. " < .. (<: '( \:::.: _ v
infiltrado
( Q", " [-ro.",::> 1/ ",
de celulas
J ' "y. ,j -
mononucleares
.... .
'.. 0.......J'. '''" , ,".',r. 0 .
1J.l?f .
Fig. 7.11 Tiroiditis autoinmune. Hay una infiltraci6n glandular,
intensa y difusa, por celulas Iinfoides mononucleares, que invaden
y destruyen los foliculos tiroideos. Cortesia de S.D. Deodhar y R.M.
7.6 Nakamura.
por las celulas T autorreactivas en la diabetes mellitus insuli-
nodependiente y en la enfermedad de Graves es debida a una
deficiencia de celulas T supresoras antfgeno-especfficas.
ENFERMEDADES CON BASE EN LOS ORGAN OS
TIROIDES
Espectro clfnico de la enfermedad tiroidea autoinmune
Desde 1956, cuando se reprodujeron los cambios en el tiroi-
des y la infiltraci6n linfocftica en modelos de experimen-
tacion animal y se hallaron anticuerpos circulantes
precipitantes de tiroglobulina en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto, se ha realizado un inmenso progreso en la
comprensi6n de la enfermedad tiroidea autoinmune. Esta
enfermedad ha continuado siendo un modelo uti I de autoin-
munidad. Se sabe ahora que muchas variantes c1inicas de
tiroiditis comparten un cuadro morfol6gico comun y tienen
que considerarse bajo este denominador comun.
La enfermedad tiroidea autoinmune forma un espectro,
con el mixedema primario en un extremo, pasando a traves
de las diferentes variantes de la tiroiditis de Hashimoto, hasta
la enfermedad de Graves en el otro extremo. EI cuadro clfni-
co se resume en la Figura 7.10. La experiencia clfnica muestra
que las enfermedades tiroideas autoinmunes rara vez se pre-
sentan en forma pura, y que pueden progresar de una forma a
otra en el mismo paciente. La lesion tfpica de la tiroiditis, que
se observa en distintos grados en todas las formas, se ilustra
en la Figura 7.11.
Mixedema primario (variante atr6fica de la tiroiditis). Se trata
de la forma mas comun de hipotiroidismo espontaneo en
adultos. Representa el ultimo estadio de un proceso inflama-
Enfermedades can base en los 6rganos 7
Fig. 7.12 EI aspecto cllnico tipico de la enfermedad de Graves
incluye exoftalmos y retracci6n del parpado, como se observa en
este caso.
to rio cr6nico, similar a la timiditis linfocftica cr6nica, que
ocurre en cerca del 25% de pacientes tratados por bocio y en
una pequena proporci6n de aquellos con tirotoxicosis trata-
dos con farmacos antitiroideos. Las mujeres se afectan, al
menos, cinco veces mas que los hombres, y mas de un 70%
de los casas se diagnostican despues de la edad de 50 anos.
5u aparici6n en el adulto produce un enlentecimiento genera-
lizado del metabolismo, con dep6sito de glucosaminoglica-
nos en los espacios intracelulares (fundamentalmente piel y
musculo). EI papel de la T5H es importante en los estadios
iniciales de la descompensaci6n, ya que los casas con un
nivel marcadamente elevado de T5H serica suelen ser los que
responden con mas rapidez al tratamiento con tiroxina.
Tiroiditis de Hashimoto. Es una causa comun de hipotiroidis-
mo asociado a bocio, pero el paciente puede no ser cons-
ciente de la enfermedad hasta que el bocio se hace muy
grande. Es el resultado de la infiltraci6n linfocftica del tiroi-
des. 5e han descrito al menos tres formas: la variante de tiroi-
ditis juvenil, la variante oxffila y la poco comun variante
fibrosa, que ocurre fundamentalmente en mujeres mayores.
Todas las variantes muestran niveles altos de autoanticuerpos
tiroideos en la mayorfa de los casos.
En la tiroiditis de Hashimoto pueden observarse diferentes
estadios clfnicos. EI inicial se caracteriza por la presencia de
bocio, con niveles normales de T5H y funci6n tiroidea. Este
estadio puede progresar al hipotiroidismo c1fnicamente com-
pensado con bocio, funci6n tiroidea normal, pero niveles ele-
vados de T5H. Posteriormente, el bocio puede encontrarse
asociado con hipotiroidismo descompensado 0 dfnico, en el
que los niveles de T5H estan elevados, la T4 esta baja y la T3
es normal 0 baja.
EI 5% de las mujel'es con bocio y T5H elevada desarrollan
hipotiroidismo. Los pacientes con tiroiditis pueden, de forma
ocasional, desarrollar hipertiroidismo transitario debido a la
liberaci6n epis6dica de hormona tiroidea desde las celulas
danadas. Esta entidad dfnica se ha observado en parejas de
gemelos identicos y en miembros de la misma familia. La sus-
tituci6n de la T4 conduce a la desaparici6n del bocio en
el 30% de los pacientes despues de 5-10 anos; solamente el
10-20% no muestra reducci6n alguna en el tamano despues
de anos de tratamiento con T4.
Fig. 7.13 Tinci6n inmunofluorescente de antigeno tiroideo. Arriba:
tiroglobulina. Secci6n criostatica de tiroides humane fijado en
metanol a 56
Q
C durante 10 minutos e incubado con suero de un
paciente con enfermedad de Hashimoto. La reacci6n se detecta
anadiendo Ig de conejo antihumana marcada con isotiocianato de
fluorescefna (FITC). Es evidente el aspecto f10cular dentro de los
follculos tiroideos. x250. En medio: antfgeno TPO. Seccion
criostatica no fijada de tiroides humane ten ida con suero de un
paciente con la enfermedad de Hashimoto. La fluorescencia se
detecta como se ha descrito mas arriba y se Iimita al citoplasma de
las celulas epiteliales tiroideas que revisten los foliculos. x250.
Debajo: TPO. Monocapa de celulas tiroideas incubadas durante
dos dfas con suero de un paciente con la enfermedad de
Hashimoto y tenida con 19 de conejo antihumana marcada con
isotiocianato de rodamina (TRITC).
En{ermedad de Craves. Es la causa mas comun de tirotoxico-
sis. La proporci6n mujer:hombre es de 5:1. La enfermedad
puede ocurrir a cualquier edad, pero el pica de incidencia
esta al rededor de los 20-40 anos. La enfermedad de Graves
puede ocurrir con 0 sin exoftalmos (Fig. 7.12) 0 bocio.
EI curso de la enfermedad se caracteriza par remisiones y
exacerbaciones. Tras la preparaci6n del paciente con fal'ma-
cos antitiroideos, puede lIevarse a cabo el tratamiento con
yodo radiactivo 0 con cirugfa.
Espectro de anlicuerpos tiroideos
La piedra angular del diagn6stico inmunol6gico de la tiroidi-
tis humana es la demostraci6n de autoanticuerpos frente a un
7.7
7 Enfermedades endocrinas
antfgeno tiroideo especffico. Estos autoanticuerpos pueden
estar dirigidos contra estructuras citoplasmilticas del tiroides,
componentes de la superficie celular y receptores tirocfticos.
Los autoanticuerpos citoplasmaticos estan dirigidos contra
los autoantfgenos tiroglobulina y peroxidasa tiroidea (TPO)
(Fig. 7.13). EI anticuerpo antitiroglobulina se encuentra en el
50-70% de los pacientes con diversas formas de tiroiditis cro-
nica y en un tercio de los pacientes con hipertiroidismo.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con tiroiditis
autoinmune poseen anticuerpos que reconocen la TPO. EI
porcentaje aumenta hasta en 95% en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto.
Los anticuerpos frente a TPO y tiroglobulina varian, en el
suero, de forma independiente entre sf, de forma que es esen-
cial titular ambos en cada paciente con bocio y en todos los
casas de sospecha de deficiencia tiroidea. Los anticuerpos
frente a la TPO tienden a aparecer de forma temprana, mien-
tras que los dirigidos contra la tiroglobulina 10 hacen mas tar-
diamente, cuando la destruccion celular puede liberar altas
cantidades de tiroglobulina. Se sabe que los anticuerpos con-
tra la TPO se correlacionan mejor con la enfermedad tiroidea
c1fnica. Sin embargo, unos pocos casas de mixedema avanza-
do solo reaccionan con tiroglobulina, habiendo perdido los
anticuerpos anti-TPO con la destruccion progresiva de la
glandula tiroides. Los autoanticuerpos tiroideos aumentan
con la edad en la poblacion normal (5% en ninos vs. 40% en
ancianos).
De forma ocasional, se encuentra tambien un tercer anti-
cuerpo citoplasmiltico. La reaccion se atribuye a un "segundo
antigeno coloidal" (Fig. 7.14), pero no puede ser absorbido
con tiroglobulina; el antigeno parece ser una forma no yodada
de proteina coloidal.
Fig. 7.14 Tincion inmunofluorescente del segundo antigeno
coloideo. Seccion criostatica de tiroides humane tenida como en la
parte inferior de 7.13. Se observa un patron homogEmeo de
fluorescencia en los foliculos tiroideos.
La tiroglobulina nativa, aunque secretada, no se expresa
en la superficie de las celulas foliculares del tiroides, en con-
traste con la asialo-agalactotiroglobulina (Fig. 7.15), precurso-
ra de la tiroglobulina; esto puede indicar que la molecula
precursora es el posible inmunogeno relevante para la induc-
cion de suero autol'reactivo frente a la tiroglobulina. Los anti-
cuerpos microsomales y tiroglobulinicos aparecen hasta en el
80% de los casas de tirotoxicosis, pero son de menor impor-
tancia diagnostica dado que la enfermedad es producida por
la inmunoglobulina estimuladora del tiroides (TSI), que reac-
ciona con los receptores para la TSH.
ESTOIVlAGO
De acuerdo con la clasificacion de Strickland y McKay
(1973), existen dos formas de gastritis (Fig. 7.16):
tipo A - gastritis cronica del fundus
tipo B - gastritis cronica del antm
EI tipo A se considera el precursor de la anemia perniciosa
(AP), en la que la atrofia de la mucosa es mas marcada. Como
se menciono anteriormente, en este tipo de gastritis cronica
puede haber hipoclorhidria, niveles altos de gastrina serica y
anticuerpos contra las celu las parietales (PCA) (Fig. 7.17),
pero no hay anticuerpos anti-celulas principales 0 anti-celulas
mucosas pese a la destruccion especifica de las celulas
correspondientes. Ademas, los anticuerpos contra el factor
intrinseco (IFAb) se pueden detectar en el suero y jugo gastri-
co de pacientes con AP. Los IFAb sericos son de tipo IgG y no
afectan a la absorcion de B
12
, mientras que los IFAb secreta-
dos directamente dentro del jugo gastrico son IgA y parecen
contribuir a la AP mediante la inactivacion de los restos de IF
producidos por la mucosa atrofica. En cambio los PCA no
afectan a la absorcion de B
12
, pero afectan la secrecion acida
gastrica.
Mas recientemente, se han demostrado anticuerpos frente
a celulas productoras de gastrina en una proporcion de
pacientes con gastritis antral de tipo B. Esta variante de gastri-
tis suele estar asociada con ulceras gastricas 0 aparece tras
una gastrectomia parcial. Se piensa que el alcohol y la nicoti-
na son factores precipitantes.
PANCREAS: DIABETES MELLITUS
Caracteristicas clinicas
Este sfndrome se caracteriza por alteraciones en el metabolis-
mo e hiperglucemia, debidos a insuficiencia de secrecion
insulinica, a disminucion en la funcion biologica, 0 a ambos.
Fig. 7.15 Asialo-agalacto-
tiroglobulina en celulas tiroideas en
cullivo. Izquierda: monocapa de
celulas tiroideas humanas lras dos
dfas de cultivo (contraste de fase).
Derecha: despues de incubar con
asialo-agalactotiroglobulina, se
anade Ig antitiroglobulina de conejo
y despues Ig de cabra anticonejo
FITC. Cortesfa del Profesor R.
Pujol-Borell.
7.8
Enfermedades can base en los 6rganos 7
_.
Comparaci6nentrelostiposAYBdegastritiscr6nica
TipoA TipoB
proporcionsegun sexo M:V 3:1 2:1
edad -50anos -50anos
80% I 27.5%
I
atrofiadel fundus
atrofiadel antra
I
nivelesde gastrina
,
asociacioncon enfermedad
poliendocrina
;
PCA
S-PCA
Ac bloqueantes de los Rde
gastrina
IFAb
Abcontra la celula
productorade gastrina
I
13,3%
i
I
60%
60% mujer
20% varon
I
I
100%
I
comun
30%
raro
I
I
J
I
92.5%
1
12,5%
20%
n.d.
raro
20%
10%
Fig. 7.16 En la gastritisde tipo Aasociadacon anemiaperniciosa,
laprevalenciadeanticuerposcontralascelulasparietales (PCA)
aumenta hastael 90%deloscasosyladelos anticuerposcontra el
factorintrinseco (IFAb) hasta e156% enadultosye1100% en ninos.
EI PCA reactivo de superficie(S-PCA) se correlacionacon el PCA
en el 80% deloscasos. Modificadode Doniach, Det al. (1982).
La diabetes se ha elasifieado de aeuerdo a la dependeneia
(tipo I; DMID)0 no dependeneia (tipo II; DMNID)de la insu-
lina porpartede los paeientestratadoscon exito.
Tipo I: suele oeurrir en sujetos j6venes. 5e earaeteriza por
poliuria, polidipsia, perdida de peso, apetito normal 0
aumentado, fatiga y trastornos visuales. La defieieneia de
insulina conduce a un aeumulo exeesivo de glueosa yaeidos
grasos, con la eonsiguiente hiperosmolalidad e hipereetonu-
ria.
Tipo II: comprende un grupo de formas menores que se dan
predominantemente en adultos, de los cuales un 85% son
obesos. EI 15% restante tiene un retardo 0 una ausencia de la
fase inicial de liberaei6n de insulina en respuesta a la gluco-
sa. La enfermedad suele presentarse de forma insidiosa, con
signos iniciales de infecciones cutaneas cr6nicas, prurito
generalizado y vaginitis. 5uele existir una historia familiar de
diabetes leve.
Caraclerislicas inmunol6gicas
Ahora esta claro que la DMID, pese al establecimiento agudo
de los sfntomas c1fnieos, es el resultado de un proceso largo y
latente de dana progresivo a las eelulas del pancreas.
Clfnicamente, este periodo de lateneia se caracteriza por la
perdida de la primera fase de la respuesta insulfnica a la glu-
cosa intravenosa y por la presencia de anticuerpos contra las
celulas de los islotes (ICAl, que pueden detectarse meses 0
inclusoaPios antes del comienzoclfnieo.
Fig. 7.17Tincion inmunofluorescentede celulas parietales
humanasdel estOmago. Arriba: anticuerpocontrael citoplasmade
lascelulas parietales (PCA). Seccion criostaticadel estomago
humano incubadacon suerode APeIg-FITCdeconejoanti-
humana. La reaccion se localiza en las celulasparietales.
En medio: PCA reactivo de superficie. Contrastedefase de una
suspension viable de celulas gastricashumanas. Abajo: el mismo
preparadose tine, despues, con suero de AP para la
inmunofluorescenciaindirecta. La tincion de la superficie esta
restringida alas celulas parietales.
En la actualidad es universalmenteaceptado que el tipo I,
y no el tipo " de diabetes, es el resultado de un mecanismo
autoinmune dirigido de forma selectiva contra las celulas
pancreatieas. La hip6tesis de una base inmunitaria para el
tipo Idediabetes se sugiri6 a mediados de los anos 60 con la
elegante deseripei6n de la insulitis, proceso caraeterizado por
infiltraci6n linfocitica alrededor de las celulas de los islotes
(Fig. 7.18) que se encontr6 en, aproximadamente, el 68% de
los pancreas obtenidosdepacientes con diabetesjuvenil que
murieron pocotiempo despues del establecimientoc1inico de
la enfermedad. En la siguiente decada, la detecei6n de anti-
cuerpos cireulantes que reaeeionaban con el citoplasma de
todas las eelulas de los islotes (ICA) en la mayorfa de los
pacientes con diagn6stico de novo dediabetes de tipo I, pero
node tipo II, confirm6, con posterioridad, la idea deques610
el tipo Ies deorigen inmunol6gico.
EI primer informesobre los ICA se sigui6dela descripci6n
deotras especies distintas deanticuerpos contra las celulas de 7.9
I
7 Enfermedades endocrinas
infiltrado Fig. 7.18 Insulitis. Hay infiltraci6n
de celulas de celulas mononuclearesen un
mononucleares islote pancreaticocon poca
afectaci6n relativa de las celulas
del pancreasexocrino.Tinci6nde
: ; : \ ~ ~ ; ; f
H&E.
.:/ " c"( .
) .. /r(<.-
celulas
del pancreas
exocrino
los islotes en los sueros de pacientes diabeticos; se trata de
anticuerpos fijadores del complemento dirigidos contra el
citoplasma de las celulas de los islotes (CFICA), anticuerpos
reactivos frente a la superficie de las celulas de los islotes
(ICSA) y anticuerpos citotoxicos contra las celulas de los islo-
tes.
Tambien hay datos muy seguros que indican que los
genes de la region HLA-D del brazo corto del cromosoma 6
confieren susceptibilidad a la DMID (vease capitulo 2). Se
sabe que, al menos, el 90-95% de los pacientes caucasianos
con DMID tienen los genes HLA-DR3, DR4 0 ambos, en
comparacion con el 50-60% de la poblacion general. Mas
recientemente se ha sabido que la susceptibilidad a la DMID
tiene, incluso, mas relacion con el locus DQquecon el DR.
Importancia de los autoanticuerpos en la DMIO. EI ICA es un
anticuerpo organoespecffico que esta presente en el 70-80%
de los pacientes en el momenta del diagnostico, si bien tien-
de a desaparecer posteriormente. En la poblacion general se
detecta el ICA en un 0,4% de individuos. No se cree ya que
tenga un papel en la patogenia, pero se considera una herra-
mienta muyvaliosa con fines diagnosticos y pronosticos, toda
vez que pocos individuos que carecen de esta especificidad
desarrollan DMID. En, aproximadamente, el 50% de los
casas es capaz de fijar el complemento. Esta propiedad pare-
ce reflejar titulos altos de anticuerpo y puede seleccionar a
los individuos con mayor riesgo. Representa una respuesta
autoinmune policlonal exclusivamente de IgG, en contraste
con la mayor heterogeneidad en la c1ase de anticuerpos de
las enfermedades autoinmunes tiroideas y gastricas. EI anti-
cuerpo reacciona con las estructuras citoplasmaticas de las
celulas de glucagon, somatostatina e insulina, sugiriendoque
las celulas endocrinas de los islotes comparten un autoantige-
7.10 nocomun (Fig. 7.19, izquierda).
Fig. 7.19Tinci6n
inmunofluorescentede celulas de
los islotes. Izquierda: reactividad
del citoplasma. Secci6ncriostatica
de pancreashumane (grupo
sangufneo0) tenida con suero de
diabetico. La reacci6n del
anticuerpo esta limitadaalas
celulas de los islotes. Derecha:
reactividad delasuperficiecelular.
Celulas ppancreaticasfetales
viables (gruposangufneo0) tenidas
con suero de diabetico, mostrando
el anticuerpo reactivo contrala
superficiede lacelula. Cortesfadel
ProfesorRPujol-Borell.
EI ICA es tambien un marcador util para definir la hetero-
geneidad entre los pacientes diabeticos: el 10% de los
pacientes con DMNID que tienen ICA persistente y una baja
respuesta del peptido C a la infusion de arginina tienden a
progresar a una DMIDfranca. Igualmente, los individuos pre-
dispuestos geneticamente y los sujetos con formas mas leves
de diabetes que tienen ICA son mas propensos a convertirse
en diabeticos.
Los anticuerpos reactivos frente ala superficiede las celu-
las de los islotes (ICSA) parecerian tener una significacion
patogenica mayor que los ICA, dado que pueden representar
el ataque inicial contra la membrana plasmatica de las ceiu-
las ~ viables (Fig. 7.19, derecha). Tienen capacidad fijadora
del complemento y muestran actividad ADCC Sin embargo,
los ICA conservan su utilidad para la deteccion rutinaria
puesto que hay una inesperada alta incidencia de ICSA
(20-25% contra una prediccion del 6-10%) en familiares de
primer grado y debido a la alta variabilidad en la determina-
cion del ICSA en los diferentes grupos. La medida del ICSA
todavia requiere mejoresprocedimientosdeestandarizacion.
Anticuerpos anti-insulina (fAA). EI sindrome autoinmunede la
insulina fue descrito en Japan por primera vez en su forma
completa, en pacientes con hipoglucemia espontanea y tiro-
toxicosis. Las crisis de hipoglucemia pueden persistir durante
meses, perc tienden a remitir espontaneamente. En base a
esta obselvacion se anticipo que podrian hallarse anticuerpos
anti-insulina en pacientes diagnosticados de DMID de novo
previamente al tratamiento insulinico. Se han demostrado
recientemente IAA IgG en el 16-32%de los pacientes diabeti-
cos diagnosticados por primera vez y en una proporcian de
individuos con Iiesgo de DMID (gemelos 0 familiares en pri-
mergradodesujetoscon DMID).
Enfermedades can base en los 6rganos 7
infiltrado
de ce'lulas ...
::<" .:/< - 1 '"
mononucleares '/
1
.;;'.'.;)
"'''>;'.- 1 \ .." ..\
.. /1 ';
alteraciones : . :.'.

estructurales
Fig. 7.20 Adrenalitis. La infiltraci6n
focal de celulas mononucleareses
visible dentrode la glandula
suprarrenal produciendo la ruptura
de laarquitecturanormal.
Cortesiade S. D. Deodhar
yR. M. Nakamura.
Pese a las diferencias en los ensayos, se considera en la
actualidad que los IAA son un marcador humoral importante
en la DMID. 5in embargo, la actual situaci6n de la tecnica
indica que un titulo altode ICA y/o CFICA con 0 sin la detec-
ci6n de IAA tiene queconsiderarse el mejormarcador predic-
tivodeagresi6n autoinmune.
SUPRARRENAL
Tras el advenimiento del tratamiento antibi6tico, la mayarfa
de los casos de enfermedad de Addison (53-60%) son produ-
cidos, en la actualidad, por destrucci6n autoinmune de la
corteza suprarrenal. Este proceso causa una praducci6n
suprarrenal deficiente de glucocorticoides y mineralocorticoi-
des que conduce a insuficiencia suprarrenal. 5e trata de una
forma inusual de autoinmunidad y ocurre principalmente en
mujeres.
Caracterfsticas clfnicas y de laboratorio
Unode los rasgos mas precoces es la hiperpigmentaci6n, que
aparece inicialmente en los lechos ungueales, areolas, plie-
gues palmares y area paravaginal, y que se extiende despues
al resto de la piel y membranas mucosas. Otros sintomas
incluyen debilidad, fatiga, amnesia, perdida de peso, hipoten-
si6n, sintomas gastraintestinales e hipoglucemia; todos estan
producidos por la insuficiencia carticosuprarrenal. La defi-
ciencia de mineralocorticoides tiene como consecuencia la
perdida renal de sodio y la retenci6n de potasio, induciendo
hiponatremia, hipercaliemiay acidosis.
Caracterfsticas inmunol6gicas
EI proceso autoinmune se ha documentado mediante el cua-
dramorfol6gicode la adrenalitis (Fig. 7.20) Ypar la presencia
de autoanticuerpos (Fig. 7.21) que pueden reaccionar con las
tres capas decelulas corticosuprarrenales (0, 10 que es menos
frecuente, con las celulas glomerulares, fasciculares y reticu-
lares por separado). EI significado clinico de los distintos
patrones es desconocido, pero podria indicar la presencia de
heterogeneidad dentro de esta enfermedad. Los autoanticuer-
pos son IgG y suelen estar presentes atitulos bajos (menos de
1/60). En el 50% de los casos, los anticuerpos suprarrenales
pueden fijar el complemento; esta caracteristica se considera
un marcadorpredictivodel desarrollode la enfermedad.
Los autoanticuerpos se encuentran fundamentalmente en
pacientes con enfermedad de Addison aislada (38-79%).
Aparecen en menor grado en pacientes con enfermedad
poliendocrina (7%), donde la insuficiencia adrenal no apare-
Fig. 7.21 Tinci6n inmunofluorescentede la cortezaadrenal.
EI citoplasmade lascelulas granularesyfasciculares reacciona con
el suerode un paciente con enfermedad de Addison.
Tinci6n inmunofluorescente de celulas esteroideas por
sueros que contienen St-Ab
Organo Celulas reactivas
lastres capas
Observaciones
corteza Todoslos St-Ab
suprarrenal (menos frecuente
1-2)
pueden absorberse
con homogeneizados
suprarrenales
testiculo humane celulasde Leydig
ovario humane celulas
intersticialese
hiliares
I
origen comun yfunci6n
equivalente
folfculo de de celulastecales } antigenocomun
Graaf celulas
cuerpo luteo paralutefnicas
celulas luteinicas
(3 patrones)
3antigenosseparados
placenta humana trofoblasto. especificidad dudosa.
Fig. 7.22 Tinci6n inmunofluorescentede celulasproductorasde
esteroides porsuerosquecontienen anticuerposcontra lascelulas
esteroideas (St-Ab). Cortesfade D. Doniach, G. F. Bottazzo
yH. Drexhage.
ce necesariamente, y se encuentran de forma muy ocasional
en pacientes con tirotoxicosis, anemia perniciosa 0 diabetes
(1-3%). La prevalencia en la poblaci6n general es muy baja
(0.7%). 5e ha demostrado que el 90% de los casos positivos
tambien tienen un anticuerpo dirigido contra antigenos
suprarrenales especificos de superiicie. 7.11
7 Enfermedades endocrinas
GONADAS YPLACENTA
Los antieuerpos contra las celulas produetoras de esteroides
(5t-Ab) son un grupo de sistemas de anticuel'pos de reacci6n
cruzada con celulas productoras de esteroides del ovario, tes-
tfculo y placenta, que hasta el presente s610 han sido detecta-
dos en el suero y que reaeeionan tambien con la corteza
suprarrenal humana. EI 50% de los sueros de pacientes con
enfermedad de Addison que tienen otras enfermedades
poliendocrinas y el 22% de los casos de Addison aislado tie-
nen antieuerpos 5t-Ab. Estas especificidades pueden absor-
berse con homogeneizados suprarrenales. Los anticuerpos
contra las celulas esteroideas tienen val'ios patrones en el
cuerpo luteo y otras estructuras ovaricas, y casi todos tinen
las celulas de Leydig en los testiculos (Fig. 7.22). Continua
siendo motivo de controversia si los pacientes con 5t-Ab tie-
nen, 0 no, una tendencia aumentada a insuficiencia ovarica y
menopausia precoz 0 a infertilidad.
HIPOFISIS
Caraclerlslicas cllnicas
EI primer caso de hipofisitis linfocitica fue descrito en 1962 por
Goudie y Pinkerton en una mujer con tiroiditis de Hashimoto.
Comparadas con las de otros organos endocrinos, las enferme-
dades autoinmunes de la pituitaria son muy raras, y la existen-
cia de hipofisitis hace pensar en un posible meeanismo
autoinmune subyacente de destruccion de celulas endocrinas.
Esto ha sido un hallazgo relativamente reciente, habiendo
transcurrido casi diez anos hasta que se comunicaron los auto-
anticuerpos contra las cl:'lulas endocrinas de la hip6fisis.
Un estudio de 16 casos de hipofisitis documentada mostro
una prevalencia en mujeres (solo un caso masculino) con una
mayor incidencia durante el embarazo y el puerperio. Los
7.12 afectados, de edades comprend idas entre 22 y 74 anos, se
Fig. 7.23 Inmunofluorescencia en las
celulas hipofisarias productoras de
prolactina (PRL). Izquierda: secci6n
criostatica de hip6fisis humana
teFiida con suero de un paciente con
enfermedad poliendocrina
(fluoresceina). Derecha: la misma
preparaci6n teFiida con un anticuerpo
monoclonal anti-PRL (rodamina).
Fig. 7.24Anticuerpos anti-membrana
de celulas paratiroideas. Izquierda:
cultivo de dos dias de celulas
paratiroideas humanas obtenidas de
un adenoma paratiroideo teFiido por
inmunofluorescencia indirecta con
suero de un paciente con
hipoparaliroidismo, que muestra una
linci6n moteada de la superficie.
Derecha: la tinci6n en la superficie
celular no se observa tras la
incubaci6n con fragmentos F(ab')2
de IgG del mismo paciente.
presentaron con sfntomas de hipopituitarismo y necesitaron
tratamiento hormonal sustitutivo. Ademas tenian diversos
trastornos autoinmunes y/o anticuerpos organoespecificos cir-
cu lantes.
Caraclerislicas inmunologicas
En la actualidad, no existe un procedimiento estandarizado
para la deteccion de anticuerpos contra las celulas hipofisa-
rias. 5igue discutiendose la eleccion del substrato. La escasez
de espedmenes quirurgicos humanos ha Ilevado a varios gru-
pos a emplear hip6fisis de roedor, que se sabe produce reac-
ciones heter6filas. Hoy dia, p3l"ece que la hipofisis de
primates puede ser un substrato mas adecuado para la detec-
cion de autoanticuerpos hipofisarios. No esta claro por que
los anticuerpos contra las celulas hipofisarias productoras de
prolactina son el tipo mas comun de autoanticuerpo hipofisa-
rio que se detecta (Fig. 7.23). Estas especificidades se obser-
varon primero en el 10% de los paeientes afeetados por
enfermedad poliendocrina. No se han encontrado en el pan-
hipopituitarismo grave, pero pueden aparecer en pacientes
con varios defectos hipofisarios parciales. Los anticuerpos
contra la hormona del crecimiento se han identificado s610
en tres pacientes con defectos de dicha hormona tras una
extensa investigacion en un grupo seleccionado de 220
ninos. Las celulas productoras de hormona corticosupran'enal
(ACTH) presentan una dificultad especial porque tienen
receptores Fe, de forma que, virtualmente, todas las inmuno-
globulinas interaccionan con ellos. Para demostrar la existen-
cia de estos anticuerpos es necesario digerir con pepsina las
inmunoglobulinas del paciente para obtener fragmentos
F(ab')2' j
No se ha encontrado aun un suero humano que reaccione
con todas las celulas hipofisarias, 10 que implica que la glan-
dula no posee un antigeno "comun" comparable con los de
tiroides, suprarrenal y pancreas.
HLA y enfermedad autoinmune 7
Fig. 7.25 Tincion inmunofluorescente de melanocitos (flechas).
Seccion criostatica de piel humana teiiida con un suero positivo
para los anticuerpos contra los melanocitos.
Fig. 7.26 Expresion de DR inadecuada en los tirocitos de un
paciente con enfermedad de Graves. Arriba: seccion criostatica de
tiroides humano teiiida por inmunofluorescencia con anticuerpos
monoclonales anti-DR (region no polimorlica). Las celulas DR
positivas se ven en la lamina propia, tinendose tambien el
citoplasma de las celulas foliculares epiteliales. Conesia del
Dr. B. Dean. Abajo: tincion mediante inmunofluorescencia con
anticuerpos monoclonales anti-DR (region no polimorlica) de una
capa de celulas tiroideas humanas de dos dias. La superlicie de los
tirocitos esta teiiida.
PARATIROIDES
Caracterfstic3S inmunoiogic3S
Solo un grupo ha comunicado la existencia de anticuerpos
citoplasmaticos circulantes contra las celulas principales de la
paratiroides. Estos se encontraron en el suero de un subgrupo
de pacientes con hipoparatiroidismo primario. Por el contra-
rio, se obtuviemn resultados positivos mediante la inhibicion
de la migracion leucocitaria en 7 de 10 casas de hipoparati-
roidismo. Recientemente, se demostraron autoanticuerpos
que se fijaban ala superficie de celulas en cultivos de celulas
dispersas de paratiroides humanas derivados de glandulas
adenomatosas en 8 de 23 pacientes con hipoparatiroidismo
idiopatico. Estos resultados son, sin embargo, controvertidos
debido a que las celulas paratiroideas de adenomas parecen
Fig. 7.27 Expresion inadecuada de DR en los islotes de un
paciente que murio de una diabetes diagnosticada de novo.
Seccion criostatica del pancreas diabetico teiiida por
inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-DR (region
no polimorlica). EI citoplasma de las celulas endocrinas (celulas p)
esta tefiido. La seccion fue contratenida con anti-insulina para
confirmar la especificidad de la reaccion. Cortesia del Dr. B. Dean.
expresar, de novo, antigenos de superficie que no estan pre-
sentes en los tejidos paratiroideos normales 0 hiperplasicos
(Fig. 7.24). La reaccion desaparece despues de incubar las
celulas pal'atiroideas adenomatosas con fragmentos F(ab')2
derivados de las inmunoglobulinas del paciente, 10 que indi-
ca que este fenomeno no es el resultado de una reacci6n anti-
geno-anticuerpo.
PIEL
Los autoanticuerpos que reaccionan con el citoplasma de los
melanocitos son un hallazgo raro: 5610 se han comunicado
nueve casas hasta la actualidad, ocurriendo en pacientes con
vitiligo asociado con enfermedad poliendocrina. EI vitiligo es
un trastorno producido par un defecto en los melanocitos que
produce un fallo en la formacion de melanina. La lesi6n
puede ser localizada 0 generalizada. Debido a la obtenci6n
de resultados negativos persistentes por los metodos c"'isicos
de marcado inmunofluorescente se tiene que emplear una
prueba de fijacion del complemento para potenciar la capac i-
dad de deteccion de estos anti cuerpos. Sin embargo, cuando
se emplea una tecnica de inmunoprecipitacion, practicamen-
te todos los sueros de pacientes con vitil igo reaccionan con el
antigeno de superficie de los melanocitos (Fig. 7.25), 10 que
indica la existencia de heterogenicidad antigenica en el siste-
ma antigeno-anticuerpo.
HLA Y ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Los estudios familiares y de poblacion han indicado varias
asociaciones geneticas dentro de las endocrinopatias autoin-
munes. La mas fuerte y mas clara es con el complejo HLA.
EI sistema HLA esta localizado en el brazo corto del cromoso-
ma 6 y contiene genes que controlan la capacidad del indivi-
duo para producir una respuesta inmunologica cuando se Ie
expone a diversos antigenos extrafios (vease capitulo 2). 7,13
7 Enfermedades endocrinas
EXPRESION INADECUADA DEL HLA EN LA AUTOINMUNIDAD
Los tirocitos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, de
la mayoria de los pacientes con enfermedad de Graves y de
una parte de los individuos con bocio no t6xico exhiben, de
novo, la expresi6n de moleculas HLA-DR. La intensidad de la
inmunotinci6n sigue el patr6n DR > DP > DQ; se observ6
correlaci6n entre expresi6n de HLA-DR y titulos altos de anti-
cuerpos microsomales (Fig. 7.26), asi como entre DQ y titulos
altos de anticuerpos anti-tiroglobulina. Igualmente, se detect6
una expresi6n "de novo" de la c1ase II en los islotes pancrea-
ticos obtenidos de pacientes que fallecieron de diabetes.
La inmunotinci6n se restringi6 a los islotes que contenfan
insulina y el doble marcaje con. inmunofluorescencia mostr6
que la expresi6n de la c1ase II estaba limitada a las celulas
(Fig. 7.27). Los islotes que habian perdido sus celulas no
mostraban esta reacci6n, no observandose la expl'esi6n ina-
decuada en los islotes derivados de muestras con fibrosis
quistica 0 con pancreatitis cr6nica. La tinci6n de la molecula
de c1ase , demostr6 estar aumentada en las glandulas afecta-
das.
LECTURAS ADICIONALES
Papel de los produclos de los genes de clases I y II en la
palogenesis
Se ha postulado que la transici6n de una reacci6n inflamato-
ria inespecifica, en la que las linfoquinas se liberan local- j
1
mente, hacia una respuesta autoinmune, ocurriria como
consecuencia de la expresi6n inadecuada de moleculas de l
c1ase II en las celulas endocrinas. La causa de la inflamaci6n
1
inicial se desconoce, perc es posible que virus latentes 0 las
citoquinas pOI' ellos inducidas (lIFN?) tengan que vel' con este
inicio.
EI fallo en la amortiguaci6n de la expresi6n del HLA-DR
!
debido, POI' ejemplo, a deficit del supresOl' especifico del anti-
geno 0 a un fallo del sistema idiotipo/antiidiotipo, desencade-
naria finalmente un ataque autoinmune e influiria en su
direcci6n y gravedad. La base de esta hipotesis la constituye
la conviccion de que las celulas T autorreactivas tambien
estan presentes en individuos normales. Los acontecimientos
inmunologicos organoespecificos mas relevantes sedan la
presentacion de autoantigenos endocrinos a las celulas T coo-
peradoras y la respuesta consiguiente, que estarfa dirigida
contra el mismo 6rgano que inici6 la reaccion.
Doniach D, Bollazzo GF, eds. Endocrine and other organ orientated autoimmune disorders. In Clinical immunology and allergy. Volume I.
London: Bailiere-Tindall, 1987.
Ludgate M, Vassart G. The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and the thyrotropin receptors.
Autoimmunity. 1990;7: 201-211.
Rose NR, Mackay I, eds. The autoimmune disease. London: Academic Press, 1985.
7.14 Volpe R. ed. Autoimmunity and endocrine disease. New York, Basle: Marcel Dekker, 1985.
8
ENFERMEDADES CON
. . .' - - - ----.J
BASEENLOSORGANOS
mecanismos no inmunol6gicos entre los que se incluyen toxi-
nas, isquemia, infecci6n y farmacos, pero las reacciones aler-
gicas a una amplia variedad de farmacos pueden producir
Enfermedades renales
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES RENALES
En la Fig. 8.1, se resumen algunas de las enfermedades mas
importantes que afectan al rinon. EI terminG glomerulonefritis
(GN) se aplica solo a la inflamacion desencadenada inmuno-
logicamente que se restringe en gran medida al penacho glo-
merular. En ocasiones los grandes vasos renales se afectan
por un proceso vasculftico, dejando el glomerulo relativa-
mente indemne. Se considera que estas vasculitis sistemicas
tienen tambien una base inmunologica, puesto que estan cau-
sad as por el atrapamiento 0 dep6sito de inmunocomplejos en
las paredes vasculares.
En la nefritis tubulointersticial aguda (NTIA, los tubulos lIevan
el peso de la lesion. Las lesiones pueden estar producidas por
lesiones similares, denominadas NTIA alergica.
SUSCEPTIBILIDAD RENAL ALA LESION MEDIADA POR
IVIECANISMOS INIVIUNITARIOS
En muchos procesos, el rinon es lesionado como espectador
inocente. Tiene un rico aporte sangufneo (25% del gasto car-
dfaco) y un lecho capilar fenestrado unico (de hemiarteriolas)
que forma el penacho glomerular (Fig. 8.2). La susceptibilidad
renal a sustancias circulantes, potencialmente toxicas, esta
aumentada por la alta presi6n capilar glomerular, la ultrafil-
tracion y la alta densidad de glucoprotefnas cargadas negati-
vamente en la barrera de filtraci6n glomerular.
Ciertas macromoleculas, por ejemplo el DNA, pueden
fijarse con preferencia en el penacho glomeru lar. Molecu las
cargadas positivamente son atrapadas, particularmente por
debajo de las celulas epiteliales de la barrera de filtraci6n glo-
meru lar y, si son antigenicas, pueden conducir a la formacion
de inmunocomplejos in situ en el penacho glomerular. Los
complejos preformados pueden depositarse en el mesangio y
en la zona subendotelial por motivos, en gran parte, hemodi-
namicos. Las celulas glomerulares contienen receptores Fc y
de complemento que pueden tambien estimular el deposito
de reactantes inmunitarios.
Clasificacion de las enfermedades renales
vasculitis
hipertensi6n
aterosclerosis
Lesiones
diabetes mellitus
vasculares
embolo
trombosis
disecci6n
coagulaci6n intravascular
\ Obstrucci6n
intrarrenal
extrarrenal
I
~
Lesiones \
glomerulares \
\
~
\ tubulointersticiales
\
\
glomerulonefritis
hipertensi6n
coagulaci6n
intravascular
metab6lica:
diabetes mellitus
deposito de cadenas
ligeras
amiloidosis
isquemia
toxinas
deposito de cadenas
Iigeras
infecci6n
reflujo de orina
nefritis tubulo-
intersticial alergica
Fig. 8.1 Los trastornos con una base inmunol6gica se muestran en negrita.
8.1
8 Enfermedades renales
Estructura glomerular
membrana
basal dela
capsulade
Bowman
diafragmade poro
hendidoenlre
los procesos
podocilicos
espacio urinario
ciloplasma
feneslrado
de la celula
endolelial

+--1r1---+---'.;r---- (celulasepitelialescon
capaparielal
de la capsula
de Bowman
(celulasepileliales)
capavisceralde
lacapsulade Bowman
procesos podocilicos
conlracliles)
MBG
celula mesangial
malrizde la celula
mesangial (similar
alaMBG)
Fig. 8.2 EI glomeruloes una red vascularque invagina el canal ciegode celulas epilelialesqueforma la nefrona. Las asascapilaresse
pueden considerarcomo hemiarteriolas, puesloque lascelulasmesangialesdel cuellode lasasascapilares son conlraclilesy comparten
propiedadescon lascelulas muscularesIisas. La barrerade ultrafillraci6nconslade unacapa feneslradade ciloplasmadecelulas
endoleliales, la membranabasalglomerular(MBG)y losporashendidosde la celulaepitelial. La barrerade fil1raci6n es allamenle
permeable asuslanciasde bajopeso moleculary eslacubiertapor una sialoproleinaglomerularcargada negalivamenleque impideel
pasode moleculasani6nicas.
GlOMERUlONEFRITIS
MODElOS ANI MALES
EI desarrollodeexperimentos animales ha asentado una base
firme para la inmunopatologfa de la GN humana. Algunos de
estos modelos pertinentes se tratan acontinuacion.
Enfermedad del suero de dosis unica (aguda)
Se administra a un animal, la mayor parte de las veces un
conejo, una unica dosis intravenosa grande de protefna extra-
na, habitualmente seroalbClmina bovina (BSA). En la Fig. 8.3 se
muestra la eliminacion de la BSA marcada de la circulacion.
Los estudios han demostrado que la vasculitis es dependiente
del complemenlo y los PMN, pero la GN es en gran parte
dependiente de monocitos y macrofagos. Los esteroides redu-
cen la inflamaci6n glomerular pero no evitan la localizaci6n
glomerularde los inmunocomplejos. ESle modelo es analogo a
la GN postinfecciosa aguda autolimitadade los seres humanos.
Enfermedad del suero cronica
En este modelo, se administra una inyecci6n intravenosa dia-
8.2 ria de antfgenodurante varios meses, tras 10 cual, los conejos
inyectados se encuadran en uno de cuatro grupos (Fig. 8.4).
EI modelo cronico por BSA ha proporcionado pruebas de que
un cierlo grado de deficiencia inmunital'ia (baja afinidad 0
tftulos bajos de anticuerposl, con eliminaci6n insuficiente-
mente rapida del antfgeno circulante, pllede predisponer a
una GN. Esto indica lambien que los inmunocomplejos gran-
des (Ie) se localizan en las areas mesangial y subendotelial,
mientras que los complejos mas pequenos pueden no ser
localizables a nivel tisular. Parece probable que los depositos
subepiteliales se fmmen in situ en lugar de depositarse una
vez formados desde la circulacion.
Nefrilis de Heyman
Las cellilas epiteliales glomerulares y tubulares de la rata
comparten un antfgeno conocido como FxlA, antfgeno del
borde en cepillo 0 GP330. La inmunizaci6n intravenosa con
este antfgeno 0 sus anticuerpos da lugar a cambios membra-
nosos tfpicos con depositos subepiteliales de Ig, complemento
y antfgeno lubular. EI anticuerpo reacciona con el antfgeno,
que se acumula y es eliminado desde las celulas epiteliales
glomerulares, apareciendo como depositos subepiteliales
independientes(Fig. 8.5).
Glomerulonefritis 8
Fig. 8.3 Superior: tras la inyecci6n
Enfermedad del suero por dosis unica (aguda)
de antigeno (BSA) existe un
periodo en el que este se equilibra
titulos en suero en los liquidos extracelulares; a
equilibrio
continuaci6n es lentamente
catabolizado, y despues, tras la
sfntesis de anticuerpos que se
inicia al 5
Q
dia, declina
rapidamente. Los inmunocomplejos
estan presentes entre los dias 5
eliminaci6n inmunitaria
a 13, coincidiendo con la incidencia
de vasculitis y glomerulonefritis.
Inferior: patologia renal. a) en los
estadios iniciales el antigeno se
puede depositar en los espacios
subepiteliales y, en algunos casos,
antigeno puede activar a los bas6filos para
que liberen PAF. b) el anticuerpo
inmunocomplejos
se une al antigeno; neutr6filos y
monocitos son atrafdos hacia estos
anticuerpo libre
lugares y causan la lesi6n
5 10
patol6gica. c) en la fase tardfa, se
catabolismo
15
tiempo (dias)
monocito
anticuerpo
endotelio
o
celulas
epiteliales
produce dep6sito de complemento,
el cual puede contribuir a la
disoluci6n del complejo.
disoluci6n
complemento
especie que proporciona el suero nefrotoxico, en cuyo caso las
fases heterologa y autologa pueden oeurrir simultaneamente.
Los abseesos estafilocoeieos subeutaneos 0 los lipopolisa-
earidos bacterianos exaeerbaran la lesion glomerular, al pare-
eer mediante estimulacion de las protefnas de fase aguda y
poniendo en mareha otras vias de mediadores inflamatorios
inespecifieos. Los modelos de Steblay y de la SNT son el
equivalente del sindrome de Goodpasture en el hombre (GN
mediada pOI' anti cuerpos anti-MBG).
Antrgenos eati6nicos. En el modelo cronieo POI' BSA, puede
lograrse una diferencia notable en el deposito de inmuno-
complejos alterando el punto isoeleetrieo del antfgeno BSA
utilizado (Fig 8.7). Los anticuerpos cationieos que se presen-
tan de forma natural pueden comportarse de forma similar,
fijandose subepitelialmente y reaceionando con el antfgeno
especifieo despues. Como en la nefritis de Heyman, la protei-
nuria del modelo cationico de BSA, con sus depositos en el
lado opuesto de la MBG, es dependiente de los MAC.
En conejos con defieiencia congenita de C6, la BSA cationiea
produce depositos subepiteliales, pero la proteinuria es mini-
ma.
8.3
Aunque en el hombre no se ha demostrado de forma con-
c1uyente la existencia de ningun antfgeno equivalente, este
modelo demuestra que un anticuerpo puede reaccionar con
antfgenos del lado opuesto de la MBG y es muy probable que
los componentes terminales del complemento (complejo de
ataque a la membrana, MAC) sean en gran medida responsa-
bles de la lesion glomerular observada en la GN membranosa
humana.
Nefrilis de Masugi (nefrilis serica nefroloxica)
Pueden surgir' anticuerpos contra la MBG mediante la inmu-
nizacion repetida de carneros con glomerulos. EI carnero
desarrolla con el tiempo una GN progresiva y muere por
insuficiencia renal (modelo de Steblay). Se ha utilizado suero
procedente de dichos carneros para producir una GN aguda
en ratas, cobayas y conejos (modelo de Masugi/nefritis serica
nefrotoxica, 5I'J T) (Fig. 8.6). La lesion glomerular se produce
con rapidez despues de la inyeccion de anticuerpo anti-MBG
heterologo (fase heterologa) y se agrava con la presencia de
anticuerpo autologo frente a las inmunoglobulinas extranas
(fase autologa). EI modelo puede 'abreviarse' mediante prein-
munizacion con gammaglobulina procedente de la misma
8 Enfermedades renales
Enfermedad del suero cronica
concentracion de
antfgenoplasmatico
excesodeAg
II
equivalencia
IV
III
exceso de Ab
tiempo
Grupo
Respuesta
de anticuerpos
Tamano de los circulantes
inmunocomplejos
Glomerulonefritis
Fig. 8.4 Losanimalesdel grupo I
sevuelven tolerantes al antfgeno,
noelaborananticuerposy no
desarrollanlesiones. Losolros
grupos(II, III YIV)elaboran
anticuerposdeafinidades diversas
yel desarrollode las lesionestanto
renales comoextrarrenalesesta
influenciadoparlaconcentraci6n
relativadeantfgenoyanticuerpo,
estoes, porel tamafiodel
inmunocomplejo(IC) formado.
I
ninguna: tolerante
afinidad baja
II
afinidad
III
intermedia
IV altaafinidad
-
0.5-0.7x 10'
Ag
3
Ab
2
6Ag
4
Ab
3
1x 10'
complejosgrandes
insolubles
5x 10'
ninguna
GN membranosa0 GN prolife-
rativaendocapilarseveracon
dep6sitode IC en asas
capilares perifericas
GN proliferativamesangial leve
dep6sitomesangialdeICcon
algundep6sitoyuxtamesangial
subendotelial
ninguna(a menosque las
dosisde antfgenoadministradas
sean muygrandes)
Fig. 8.5 a) el anticuerposericoatraviesala membranabasal glomerularyse une al FxlA. b) el antfgeno es eliminadode las celulas
epitelialesformandodep6sitosdecomplejossubepiteliales. c) la activaci6ndel complementoyla formaci6n del complejode ataque ala
membrana(MAC) C5b-9 es en gran medidaresponsablede la patologfa, puesto quelos ani malestratadoscon venenodecobra0 con
8.4 deficienciadeC6 nodesarrollan proteinuria. La depleci6n de polimorfosnoprotegeal glomerulode la lesi6n.
G/omeru/onefritis8
NefritisdeMasugi(sueronefrotoxico)
complemento
Ig anti-
heterologa
@
heterologos
endotelio

I
\ celula
epitelial
glomerular
Fig.8.6 Animalesinvectadoscon anticuerposheterologosfrente aantigenosdela membranabasal. a) en lafase inicial estos anticuerpos
se unen ala MBG. b) acontinuacion seforman complejoscon anticuerpoautologo (anti-heterologo)frente ala Ig extrana. c) se une
complementoalos complejosV lospolimorfonuclearesseacumulan mediantemecanismos dependienteseindependientesdel
complemento,Vproducen lesion inmunopatologica. La proteinuria aumentaVse desarrolla rilpidamente una insuficienciarenal conGN en
semilunas
Fig.8.7 EI antigenoBSAcationico (pi <: 9,5) puedeatravesar
filcilmente la MBG, produciendodepositossubepiteliales, mientras
queel BSAanionico (pi = 4,5) tiende alocalizarse en el mesangio.
Inyecci6n deinmunocomp/ejospreformados. Casi todosestos
experimentos han fraeasado a 1a hora deprodueirbien lesio-
nes glomerulares signifieativas, bien depositos subepiteliales.
Efectodela cargaen el depositodecomplejos
Es posible que los eomplejos elaborados in vitro se disoeien
despues de la inveeeion. Cuando los eomplejos exogenos se
depositan, la loealizaeion suele ser mesangial, ineluso aun-
que se utilieen eomplejos elaborados apartirdel antigeno del
borde en eepi110 Vsu antieuerpo.
GN con complejos grandes insolubles
Los complejos grandes se forman con antigenos polivalentes
en equivalencia 0 en exceso de anticuerpos. 5i se invecta
ferritina 0 BSA en las arterias renales de animales previamen-
te inmunizados, puede producirse una GN grave con deposi-
tos mesangiales V subendoteliales. Aunque anteriormente se
pensaba que los complejos grandes se podrian eliminar prin-
cipalmente pOI' el sistema mononuclear fagocitico (5MF),
parece probable que puedan ser atrapados POI' el glomerulo,
especialmente si el 5MF es deficiente 0 esta saturado.
La carga neta del IC tambien puede ser importante, deposi-
tandose los IC cationicos a nivel subendotelial, mientras que
los IC anionicos solo se pueden localizar a nivel del mesan-
gio.
Conclusiones de los esludios animales
La GN tiene una indudable base inmunologica. Probable-
mente, los complejos subepiteliales se depositan in situ,
donde el antigeno (0 anticuerpo) se puede localizar con pre-
ferencia, va sea debido a la carga (cationica) 0 a uniones no
inmunologicas. Una vez ahi, antieuerpo, antigeno Vcomple-
mento pueden atravesar la MBG. 8.5
G/omeru/onefritis 8
quetas tienen un amplio abanico de actividades biol6gicas,
incluyendo la liberaci6n de mit6genos como el factm de cre-
cimiento derivado de plaquetas, proteina cati6nica, enzimas
y sustancias vasoactivas. La depleci6n plaquetat"ia y los agen-
tes antiplaquetarios pueden mejorar algunos tipos de GN,
tanto en estudios animales (Masugi y enfermedad del suero
aguda) como en la GN humana (mesangiocapilar).
EI factor activador de plaquetas (PAF), liberado por diver-
sas celulas, juega un importante papel en la respuesta infla-
matoria. En cuanto a la inflamacion glomerular, el PAF puede
causar agregaci6n plaquetaria con liberaci6n de proteinas
cati6nicas (neutralizaci6n de polianiones glomerulal'es) y
otros mediadores derivados de plaquetas. Ello atrae a los pol i-
morfos y monocitos que liberan a continuaci6n enzimas y
5uper6xidos. La contracci6n celular mesangial inducida por
el PAF incrementa la permeabilidad capilar glomerular y alte-
ra el flujo sangufneo glomerular. Tales cambios podrian
aumentar el dep6sito de inmunocomplejos y producir lesi6n
glomerulat" por via de los polimorfonucleares y macr6fagos.
Caagu/aci6n. EI sistema de la coagulaci6n puede activarse
por exposici6n del colageno y de la membrana basal, los cua-
les activan el factm XII (factor Hageman), que a su vez activa
el sistema de las quininas. La activaci6n de las plaquetas,
PMN y macr6fagos libera diversas enzimas, incluyendo las
protrombinasas, que tambien inician la coagulaci6n.
En estudios animales, el tratamiento con heparina 0 la
desfibrinaci6n reducen la formaci6n de semilunas en el
modelo de nefritis serica nefrot6xica, aunque anticoagulantes
y desfibrinaci6n ejercen un efecto protector minimo sobre los
modelos de glomerulonefritis por IC En estudios humanos, la
fibrina se encuentra presente en las semi lunas glomerulares,
y, en algunos casos (LES, purpura de Schbnlein-Henoch y
GNCM) se puede demostrat" la presencia de otras proteinas de
la coagulaci6n en el penacho glomerular. EI uso aislado de
un tratamiento dirigido a la interrupci6n de las vias de coagu-
laci6n y plaquetas ha resultado decepcionante, pero puede
desempellar un papel cuando se anade al tratamiento inmu-
nosupresor estandar.
Factares inespecfficos: respuesta de fase aguda. Muchos de
los mediadores de la inflamaci6n actuan como reactantes de
fase aguda. Una infecci6n intercurrente puede 'cebar' estas
vias inflamatorias de forma que, si se activa un desencade-
nante especifico, la lesi6n tisular resultante es especialmente
grave. La importancia de este efecto inespecifico se puede
observar en la enfermedad anti-MBG, en la que las infeccio-
nes intercurrentes precipitan un empeoramiento de la funci6n
renal y una hemorragia pulmonar en pacientes con enferme-
dad de Goodpasture.
HLA YGN
La formaci6n de ICC es una parte normal de la respuesta
inmunol6gica. La localizaci6n glomerular de complejos, ya
sea procedentes de la circulacion 0 reunidos in situ, se puede
considerar indeseable y, probablemente, anmmal, si se pro-
duce fuera del mesangio. Las observaciones derivadas del
modelo de enfermedad serica cr6nica en conejos, sugieren
que es mas probable que una respuesta de anticuerpos debil
se asocie a la GN. Los estudios con varias cepas de ratones
han mostrado que las cepas que producen un anticuerpo de
afinidad mas baja y las que tienen unos sistemas mononucle-
ares fagociticos menos eficientes son las que desarrollan una
GN espontanea. En el hombre, se ha afirmado que los
pacientes con GN membranosa tienden a producir un anti-
cuerpo de afinidad baja, sugierendo asi que una cierta incom-
petencia del sistema inmunitario puede ser la base de la GN.
La calidad de la respuesta inmunitaria pudiera bien estar con-
trolada por genes relacionados con los genes HLA del cromo-
soma 6. Muchos estudios han relacionado los tipos HLA con
fmmas particulares de GN, y estudios posteriores han sugeri-
do que se pueden asociar ciertos tipos concretos de HLA con
un pron6stico especialmente peor.
INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS YGN
Parece cierto que las GN no son totalmente un acontecimien-
to humoral. Las celulas T modulan la respuesta humoral yes
probable que afecten indirectamente la produccion de GN.
EI rat6n desnudo (deficiente en celulas T) desarrolla una GN
mucho menos severa en el modelo de enfermedad del suero
cronica. Se ha demostrado una hiperactividad de las celulas B
in vitro en diversos tipos de GN (nefropatia por IgA, LES, pur-
pura de Schbnlein-Henochl, 10 que puede deberse a un dete-
rioro de la regulaci6n de las celulas T supresoras. Se ha
encontrado un deterioro en la generaci6n de la celula T5 tras
la estimulaci6n con ConA en pacientes con GN membranosa.
Util izando anticuerpos monoclonales, se ha demostrado
la presencia de celulas T en el rinon, especialmente en
pacientes con lesiones proliferativas y en aquellos con vascu-
litis multisistemica. Ocasionalmente se observan celulas T en
estrecha relaci6n con los macr6fagos, cuya actividad son
capaces de modular.
Se ha sugerido, aunque nunca se ha confirmado adecua-
damente, que las celulas T podrfan producir un potente factor
de permeabilidad u otra linfoquina, que seria responsable de
la proteinuria en el sindrome nefrotico asociado a lesion de
cambio minimo (vease mas adelante).
GN HUMANA
Las interrelaciones entre los factores desencadenantes de la
GN, los mediadores de la inflamacion y la lesion tisular, son
muy compl icadas. Es preciso recordar que el rinon y sus glo-
merulos tienen un repertorio de respuestas limitado, frente a
una gran diversidad de agresiones. La misma agresi6n en dis-
tintos individuos puede producir lesiones diferentes e, inver-
samente, las mismas lesiones en distintos individuos pueden
ser el resultado final de diferentes agresiones.
La valoracion de la GN se ha de realizar a tres niveles sepa-
rados para despues enjuiciar globalmente al paciente. Es ne-
cesario que se definan con cuidado la causa, histologia y
sindrome c1inico. Merece la pena darse cuenta de que la histo-
Jogia es realmente la reacci6n a la causa y no se deberia tomar
necesariamente como una entidad patologica especffica en si
misma. Algunos aspectos histol6gicos representan probable-
mente entidades patol6gicas especfficas, pero otros muchos no.
8.7
I
I
8 Enfermedades renales
Sistemas antigeno-anticuerpo en las glomerulonefritis
humanas
Lesion Ejemplos Grupo
GN membranosa
EBV, CMV
hepatitis B Virus
GN proliferativa
endoeapilar difusa
Bacterias estreptococos
GN proliferativa
endocapilar difusa
estafiloeocos
GN proliferativa Plasmodium Protozoos
falciparum
GN membranosa 0 Plasmodium
mesangiocapilar malariae
variable- Schistosoma Vermes
GN mesangioeapilar (mansoni y
japonicum)
membranosa oro Farmacos
membranosa penicilamina
OPT GN proliferativa
difusa
Vacunas
GN proliferativa
difusa
pertussis
linfomas cambio minimo Tumores
GN membranosa
(bronquio, colon)
tumores solidos
tiroglobulina GN membranosa
endogenos
DNA (LES)
Antigenos
variable
Fig. 8.9 Muchos casos de GN (>90%) se asocian a evidencia de deposito
de inmunocomplejos en el glomeruto. Una minorfa (aproximadamente un
5%) se debe a un anticuerpo anti-MBG. En algunos casas, no se puede
demostrar ningun reactante inmunologieo (lesion de cambio minimo, y
algunos ejemplos de GN focal segmentaria y semilunar). Aunque aun
siguen agrupados eonvencionalmente con las GN, la patogenesis de tales
casos no se conoce.
Causa
Casi nunca se puede identificar una causa. Los anticuerpos
frente a la MBG se pueden encontrar en la circulacion de
pacientes con enfermedad anti-MBG mediante un radioinmu-
noensayo sensible. Los inmunocomplejos plasmaticos circu-
lantes se correlacionan mal con la presencia 0 ausencia de
GN y la actividad de la enfermedad subyacente. En el mate-
rial de biopsia, las tecnicas de inmunofluorescencia 0 de la
inmunoperoxidasa demuestran la presencia de inmunoglobu-
lina y complemento en el glomerulo. Un patron lineal de tin-
ci6n a 10 largo de la MBG que muestre un deposito de inmu-
noglobulina es tipico de la enfermedad mediada POl' anticuer-
pos anti-MBG. Una tinci6n granular, discontinua 0 'grumosa
y desigual' para la inmunoglobulina implica una enfermedad
POI' inmunocomplejos y la microscopia electronica define la
precisa localizacion de 105 complejos. Incluso aunque se
hayan demostrado inmunocomplejos en el penacho glomeru-
lar, a menudo no es posible definir el antigeno, a pesar de la
ueciente lista de antigenos que se sabe que se asocian a GN
humana (Fig. 8.9).
La GN se puede subdividir en casos que forman parte de
una enfermedad mas generalizada, como por ejemplo una
vasculitis multisistemica, casos en 105 cuales se puede identi- j
ficar una causa clara (por ejemplo, inducida por farmacos 0
I
postinfecciosaJ, y casos en 105 que la causa sigue siendo des-
conocida (GN primaria 0 idiopatica).
I

Histologia
Las caracteristicas histol6gicas de 105 principales tipos de GN I
se resumen en la Fig. 8.10.
En la GN de cambio minimo, el glomerulo es normal al
microscopio de luz, perc la microscopia electronica muestra
j
una fusion de 105 procesos de los podocitos (Fig. 8.11).
La glomerulonefritis membranosa se caracteriza por engro-
samiento de la membrana basal sin aumento de celulas
glomerulares (Figs. 8.12 y 8.13), y se visualizan depositos
electrodensos en los espacios subendotel iales (Fig. 8.14).
Las diversas formas de glomerulonefritis proliferativa mues-
tran una hipercelularidad glomerular causada poria prolifera- 1
cion celular de celulas endoteliales, epiteliales y mesangiales
con invasion del penacho glomerular por monocitos. En la glo-
merulonefritis proliferativa de tipo I (mesangiocapilar), el area
mesangial se expande y extiende alrededor del asa capilar j
entre las celulas endotel iales de la membrana basal. Se deposi-
ta a continuacion una segunda capa de membrana basal, for-
mando un doble contomo. En la glomerulonefritis membranosa
proliferativa de tipo II, la membrana basal esta sustituida par-
cialmente por depositos lineales electrodensos (Fig. 8.15).
En la glomerulosclerosis focal segmentaria 105 glomerulos
muestra areas de hialinosis y esclerosis. La glomerulonefritis
j
j
1
i
necrotizante focal se caracteriza por areas de necrosis y dis-
rupcion de la membrana basal. Esta puede ser precursora de
una GN semilunar completamente desarrollada.
Una semiluna se forma cuando la fibrina penetra en el
espacio de Bowman y estimula la proliferaci6n de celulas
fuera del asa capilar (Fig. 8.16). Hoy dia se piensa que estas
celulas son en gran medida monocitos invasores, aunque his-
tologicamente parecen estar formadas por una proliferacion
del area parietal de la capsula de Bowman. En un 20-30% de
105 casos, la inmunofluorescencia muestra el deposito lineal
clasico de inmunoglobulinas a 10 largo de la membrana
basal, tipico de la enfermedad mediada por anticuerpos anti-
MBG (Fig. 8.17). En un 30-50% de los casos se observan
depositos granulares y en el 20-50% restante de casos no se
puede detectar ningun deposito en la inmunofluorescencia.
Sfndromes clinicos
No existe una relacion simple entre el aspecto histologico y
las caracteristicas clinicas. Generalmente, la proteinuria se
asocia a una pel'dida de polianiones glomerulal'es y a fusion
8.8
eritrocitos
membrana
basal
perdida de
procesos
podociticos
G/omeru/onefritis 8
espiculas que
se proyectan
desde la MB
Aspecto histol6gico de las glomerulonefritis
GN membranoproliferativa
GN membranosa
glomerulosclerosis
focal segmentaria
GN focal necrotizante
y semilunar
normal/ cambio minimo
~
Fig. 8,10 Comparacion del aspecto
histol6gico de diferentes tipos de
glomerulonefritis
Fig 8.11 EM de una lesion de cambio minima que muestra fusion
de los procesos podociticos, La parte superior muestra un asa
capilar que contiene eritrocitos, La membrana basal es normal.
Hay dos grandes celulas epiteliales adheridas a la membrana basal
con perdida de sus procesos podociticos, Esto se asocia a una
perdida de polianiones glomerulares y da lugar a un acusado
aumento de la permeabilidad de la membrana para moleculas
cargadas negativamente,
Fig, 8.12 Engrosamiento de la membrana basal en la
glomerulonefritis membranosa, Se visualizan espfculas que se
proyectan desde la membrana basal hacia la zona subepiteliaL
Estas se forman en la medida en que se establece una nueva
membrana basal alrededor de los inmunocomplejos,
La microscopia electronica (vease Fig, 8,14) muestra estos
inmunocomplejos, Tincion de plata,
8,9
I
8 Enfermedades renales
Fig.8.13 Dep6sitos granularesperifericos de reactantes
inmunol6gicos en lasasascapilaresen la glomerulonefritis
membranosa. La membranabasal estacontorneada porun
dep6sitogranular'grumosoy desigual' y discontinuode
inmunoglobulinasy complemento. Pueden demostrarse mediantela
utilizaci6n de un anticuerpo conjugado con fluorescefnacontra
inmunoglobulinasy complemento humanos. Este patr6n es trpico
de laglomerulonefritisporinmunocomplejos.

MB
eritrocito
engrosada
dep6sitos
electrodensos
Fig. 8.14. Glomerulonefritis membranosa. S610 se observa un
eritrocitodentrodel asacapilar. La membranabasal aparece
engrosaday se identifican claramentelosdep6sitoselectrodensos
a10 largode lasuperficiesubepitelialdela membranabasal.
Algunosdep6sitosse han incorporadoala membranabasalal
depositarsemas alrededorde loscomplejos.
podocito
luz
densos
eritrocito
capllar
dep6sitos
Fig. 8. 15 Glomerulonefritis
mesangiocapilardetipo II.
La membranabasal ha sido
sustituidaporun engrosamiento
denseacintado. Estavariaci6n de
glomerulonefritismesangiocapilar
se denomina, amenudo,
enfermedadpordepositodenso.
CortesfadelosProfesoresAW
Asscher, 0 BMoffaty Dr. E
Saunders.
necrosis
focal
810
J
Fig 8.16 Glomerulonefritis
semilunar. Se muestran dos
glomerulos. EI glomerulo dela 1
derechaesta rodeado porunagran
eritrocitos semiluna. EI glomerulodela
izquierdamuestraun areade
semi luna necrosis focal queafectaal tercio
superiordelpenachoglomerular.
Los eritrocitos, que se tinen de 1
amarillo en esta preparaci6n, se
localizan dentrode lostubulos.
j
I
!
Glomerulonefritis 8
de 105 procesos podocfticos. La hematuria tiene tendencia a
presentarse en pacientes can lesiones proliferativas. Una vez
que el dana glomerular avanza hasta el punta de deteriorar la
tasa de filtracion glomerular, es frecuente la hipertension. Las
principales correlaciones clinicopatologicas se resumen en la
Fig. 8.18. EI tratamiento se basa tanto en la histologfa como
en el cuadra clfnico, el cual incluye el contexto en el cual se
ha desarrollado la GN (par ejemplo, postinfeccion a parte de
una vasculitis multisistemica).
Tralamienlo
Tratamiento de sosten. Es necesario en la mayorfa de los
pacientes. La infeccion se trata con antibioticos, y la hiperten-
sion debe controlarse, de modo obsesivo, can antihipertensi-
vos. La hipotension persistente y la oliguria en pacientes con
sfndrome nefrotico se pueden mejorar can infusiones de albu-
mina. EI control de la hiperlipidemia puede ser Litil en la
nefritis cronica que no responde a la inmunosupresiOn. Los
pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (GFR
Fig. 8. 17 Fluorescencia lineal de la membrana basal en la
enfermedad mediada par anticuerpos anti-MBG. Esta es una vista
baja) necesitan de una dieta baja en protefnas (O.5g/kg/dfa), la
muy ampliada de la membrana basal glomerular tefiida con cual reduce la hiperperfusion glomerular y puede pmteger los
inmunoglobulina anti-humana marcada con fluoresceina. glomerulos supervivientes.
La totalidad de la membrana basal esta tenida uniformemente,
produciendo una fluorescencia lineal. Este patron es tipico de la
Inmunosupresi6n. La necesidad de este tratamiento y los far-
fijacion de autoanticuerpo a la membrana basal glomerular.
macos utilizados dependen de la enfermedad histologica y
del curso clfnico (Fig. 8.19). La ciclosporina A inducira remi-
Correlaciones clinicopatol6gicas en la ON humana =-=- 1
GN membranosa
(30%)
GN
\iSFS
[
mesangiocapilar
(20-
GN de cambio
50%)1
1-
minimo
r-
<. V
r" ...
srndrome
Iinsuficiencia
nefrftico-
nefrotico
.. .. _<
mixto
L-._.. __
,
"j 1".
'-':::=-:::-:===':::::'-'1 nefrotico ", l,l GN proliferativa
I:'C.:-----:=====::,;:-L-1e-s-,}:-',-s- i > ..
proteinuria <_ -:proliferativas' ' renal 1"---':;;'
asintomatica focales :.--=====; I aguda
Fig. 8.18 Aunque existe una gran superposicion entre los srndromes clfnicos producidos pOI' las diversas variantes histologicas de la GN,
pueden definrrse algunas tendencias generales, como las que aqui se muestran. La GN proliferativa tiene un cuadro c1rnico y un pronostico
muy variables. Dentro de la extensa categoria de una glomerulonefritis proliferativa todavra existen probablemente entidades patologicas
pOI' definir. GSFS =Glomerulosclerosis focal segmentaria 8.11
]
8 Enfermedades rena/es

;
siones en la GN decambio mfnimo, posiblemente par inhibi- GN MEDIADA POR ANTICUERPOS ANTI-MBG
cion de la produccion de linfoquinas, pero noes util en otros
La GN mediada por anticuerpos anti-MBG es una enferme-
tipos, e incluso puede ser nociva, siendo nefrotoxica a dosis
dad grave y a menudo fulminante causada par el deposito de
altas. Tambien puede causar angioedema en el LES debido a
un anticuerpo frente aantfgenos de la membrana basal en los
la restriccion de la funcion inhibidora de la (1 esterasa.
glomerulos y, a veces, aunque no siempre, en los pulmones
(sfndromedeGoodpasture).
Nose sabe porqueaparece el autoanticuerpo.Su produc-
Recambio plasmatico (vease capftulo 29). Elimina los media-
cion parece estar desencadenada por una infeccion vfrica 0
dores solubles de la inflamacion asf como los anticuerpos e
par la exposicion a emanaciones de hidrocarburo en indivi-
inmunocomplejos circulantes. Los efectos clfnicos se produ-
duos susceptibles (HLA-DR2).
cen a los pocos dfas, mas rapido que con los farmacos, que
necesitan de 7 a 10 dfas para mostrar un efecto importante.
Patogenesis
EI recambio plasmatico se combina con esteroides y citotoxi-
Los anticuerpos IgG (lgG1 0 IgG4) de un alotipo restringido
(Gm2) se fijan a los antfgenos expresados sobre diversas
cos para prevenir el efecto rebote despues de un cicio de
membranas basales. EI antfgeno involucrado es una glicopro-
tratamiento (Fig. 8.20). Para las enfermedades par inmuno-
teina no colagena que se encuentra en la cara interna de la
complejos y vasculfticas, suelen ser suficientes entre 5 y 10
MBG, la membrana basal del tabique alveolar, el plexocoroi-
tratamientos. En la GN mediada par anticuerpos anti-MBG
deo y algunas membranas basales tubulares. La fijacion uni-
puede ser necesario realizar una fase de recambio plasmatico
camente a la MBG se observa en un 50-60% de los casos.
mas larga para eliminarel anticuerpode la circulacion.
La afectacion pulmonarparece claramente relacionada con el
No se dispone de ensayos controlados adecuados para
habitodefumar.
definirel lugar preciso que debe ocupar el recambio plasma-
Presentaci6n clinica
tico. La GN mediada poranticuerpos anti-MBG tiene un pro-
La enfermedad es rara, con un pica de incidencia en prima-
nostico tan malo cuando se trata solo con farmacos que la
vera e inicio del verano. Las mujeres se afectan ligeramente
mayorfa de los expertos consideran el recambio plasmatico
mas que los hombres, con una edad media de45-50 arios en
como el tratamiento de eleccion. Otra indicacion puede ser
el momentade la presentacion. Se ha observado una distribu-
la insuficiencia renal aguda inminente, a pesar del tratamien-
cion bimodal de la edad con un pica en el adulto joven y
to con esteroides y ciclofosfamida.
otro picaen la decadade los 60 arios.
Fig. 8.19 La GN focal necrotizante
Tratamientodela GN basadoen lostiposhistologicos
puede producirunainsuficiencia
renal en dias. La inmunosupresion
Lesion Tratamiento yel recambio plasmasticose
deberfan emplearsolo si la biopsia
renal no muestracicatrices
GN de cambiominimo ciciode tratamientocon dosisaliasde prednisolona
extensas. IRA= Insuficienciarenal
oral quese reducen progresivamente
aguda; GFR =tasadefillracion
ciciode 6-8semanascon ciclofosfamida (x1) glomerular.
para recidivas mulliples
ciclosporinaA (Ginhibe la produccion de linfoquinas?)
GN membranosa eliminacionde lacausa (p. ej., oro, d-penicilamina, tumor)
(sindrome nefrotico
grave, deterioro cicio limitadode prednisolonaadosisalias,
j
de la GFR) adiasaltemos
GN mesangiocapilar anticoagulantesyagentesantiplaquetarios 1

GN proliferativa solo tratamientodesosten amenosque:
necrotica- Gensayo con esteroides?
IRAinminente- inmunosupresion
plasmaferesis
glomerulosclerosis esteroides
focal segmentaria
combinaciondeesteroidesycitotoxicos
GN focal necrotizante
inmunosupresionrecambio plasmatico
GN semilunar
8.12
Glomerulonefritis 8
Fig. 8.20 Los esteroides y la
Protocolo inmunosupresor para la GN severa inmunosupresi6n forman el pilar del
tratamiento de la glomerulonefritis
Farmaco Oosis
agresiva en la eual se esta
deteriorando la funei6n renal.
metil- 10-15 mgl 111 EI fraeaso en la respuesta a
prednisolona Lv. kg/dia x 3 esteroides y agentes eitot6xieos
suele ser una indieaei6n para la
prednisolona
oral
1 mg/kg/dfa
y disminuir
progresivamente
introdueei6n del reeambio
plasmatieo. A veees, se utiliza la
metilprednisolona intravenosa para
intentar eontrolar una inflamaei6n
eielofosfamida
oral
3 mg/kg/dia
muy aetiva mientras se da tiempo a
que los farmaeos eitot6xieos orales
aetuen.
reeambio
de plasma
4 litros/dia
(x 5-10)
111111111
si no responde
en 7-10 dfas
diario
azatioprina 2-3 mg/kg/dfa
oral
indueei6n
La presentaci6n renal inicial puede ser una enfermedad
nefrftica 0 nefr6tica. A continuaci6n se produce una insufi-
ciencia renal de desarrollo rapido, que hace que cerca de la
mitad de los pacientes necesiten dialisis en el momento de la
presentaci6n 0 cerca de el. La hipertension suele estar ausen-
te en el estadio inicial.
La hemorragia pulmonar suele estar presente en casi la
mitad de los casos, particularmente en varones jovenes.
Puede variaI' desde la oculta a la masiva, que es rapidamente
mortal. En la mayorfa de los pacientes, es destacable la
ausencia de sfntomas sistemicos como dolores articulares,
exantemas, fiebre y otros rasgos c1fnicos tfpicos de las vascu-
litis multisistemicas.
Invesligacion
Todos los pacientes tienen anticuerpos anti-MBG detectables
en la sangre. La biopsia renal revela una GN focal proliferati-
va 0 focal necrotizante, habitual mente con formacion extensa
de semilunas. POl' inmunofluorescencia, es casi invariable la
existencia de un deposito lineal de IgG (vease Fig. 8.17), sien-
do ademas demostrable la presencia de C3 en cerca de la
mitad de los casos. En ocasiones se encuentran otras inmuno-
globulinas (IgA 19%, IgM 8%).
EI hallazgo de una anemia que no guarda proporcion con
la duracion y gravedad del deterioro renal, es sugestivo de
hemorragia pulmonar. La prueba mas sensible es un aumento
en la capacidad de difusion del monoxido de carbona (K
eo
)
causado pOI' el atrapamiento del monoxido de carbono inha-
lado poria hemorragia pulmonar intersticial reciente. La
radiograffa de t6rax puede mostrar cambios diversos, desde
un infiltrado intersticial minimo hasta un 'bloqueo' completo.
semanas
mantenimiento
Tratamiento
Una vez realizado el diagnostico, se inicia inmediatamente el
tratamiento (Fig. 8.21). Pueden ser precisos segundos ciclos
de recambio plasmatico en los pocos pacientes en qu ienes
los tftulos de anticuerpos muestren un incremento de rebote.
En la mayorfa de los pacientes, el anticuerpo se ha aclarado
en ocho semanas. Las infecciones intercurrentes, que pueden
exacerbar tanto la hemorragia pulmonar como la nefritis,
deberfan tratarse de inmediato. Esta pl'Ohibido fumar.
No debe permitirse que se desarrolle una sobrecarga de Ifqui-
dos ya que puede tambien precipitar una hemorragia pulmo-
nar aguda. Pueden ser necesarias ventilaci6n y dial isis de
sosten, particularmente si el tratamiento se inicia tarde 0 es
inadecuado.
Pronostico
La funcion renal suele conservarse en pacientes con una crea-
tinina serica POI' debajo de 600 mmol/litro en el momento de
la presentacion y que aun no son dependientes de la dialisis.
Los pacientes oligoanuricos que son dependientes de la diali-
sis, no suelen recuperar una funcion renal eficaz.
La hemorragia pulmonar es una causa importante de
muerte (5-10%), la cual puede prevenirse con un tratamiento
inmediato con recambio plasmatico. A los pacientes que no
se presentan con hemorragia pulmonar pero si con una insufi-
ciencia renal avanzada dependiente de dialisis no se les
deberia tratar, probablemente, de un modo agresivo, aunque
sf se deberfa mantener la dialisis hasta que desaparezcan los
niveles de anticuerpo y sea posible el trasplante.
8.13
2 3 4 5 6 7 8 15
tiempo (semanas)
4
2
10
8
12
6
8 Enfermedades renales
TratamientodelsfndromedeGoodpasture
dialisis
tL t,[,,[, plasmaferesis
anticuerpo 16
anti-MBG
(% ligadopor 14
radioinmunoensayo)
creatinina
........ anti-MBG
D intervalonormal
deanti-MBG
Trasplante renal
La practica actual es diferir el trasplante durante al menos
12 meses desde el ultimo aumento detectable en el tftulo de
anticuerpos anti-MBG en sangre. Si se nace esto, la recurren-
cia en el nuevo injertoes muyrala. No hay pruebas para apo-
yar una nefrectomfa bilateral antes del trasplante.
VASCULITIS IVIULTISISTEIVIICAS
Estas enfermedades forman un grupo importante, ya que la
afectaci6n renal no s610 es frecuente sino que es muysuscep-
tible al tratamiento(Fig. 8.22).
Lupus eritematoso sistemico (LES)
La afectaci6n renal se correlaciona con la presencia de un
descenso de C3 y C4 en plasma, 10 cual sugiere una activa-
ci6n de la vfa c1asica. Algunos investigadores han sugerido
que los dep6sitos glomerulares mesangiafes y subendoteliales
encontrados en el lupus renal se asocian a tftulos altos de
anticuerpos precipitantes 0 una alta afinidad de anticuerpos
por el DNA. La GN membranosa con dep6sito de inmuno-
complejos de localizaci6n subepitelial se considera como
una lesi6n renal relativamente inactiva en el lupus, y se aso-
cia con tftulos bajos de anticuerpos de baja afinidad. EI DNA
librees capaz de fijarse a fa MBG del rat6n y puede seguida-
mente reaccionar con el anticuerpo. La GN en el LE podrfa
8.14 desarrollarsedeesta manera (vease capftulo6).
Fig8.22 Vasculitis multisistemicasasociadascomunmentecon
glomerulonefritisysu tratamiento pertinente.
Fig.8.21 La plasmaferesis
combinadacon tratamientocon
prednisolonayciclofosfamidaes
responsabledela rapida
prednisolona
eliminaci6n del anticuerpo anti-
MBG de lacirculaci6n. La funci6n
ciclofosfamida
renal, segun indicael nivel de
creatinina plasmatica, mejoratras
1
un periododedial isis con este
tratamiento. Modificadode
Lockwood, C.M. ycol (1975). 700
creatinina
(fl mol/I)
600
500
400
300
200
100
0
I
"
1
VasculitismultisistemicasasociadascomunmenteconGN
Enfermedad Tratamiento
lupuseritematoso
sistemico (LES)
poliarteritis
sfndromedeChurg-Strauss
granulomatosisdeWegener
purpura
de Sch6nlein-Henoch
endocarditisbacteriana
subaguda (EBS)
crioglobulinemia
esteroidescitot6xicos
recambioplasmaticosi es
necesario
esteroides+ciclofosfamida
recambio plasmaticosi es
necesario
esteroides: afectaci6n renal
habitual mente leve
ocasionalmentepuede requerir
ciclofosfamida
ciclofosfamida+esteroides
recambioplasmaticosi es
necesario
tratamiento expectanteyde
sosten habitual mentesuficiente
rara vez necesitaun tratamiento
agresivo
quimioterapiaantibacteriana
expectante: rara vez necesita
inmunosupresi6n
recambioplasmatico
+ciclofosfamida
Nefritis tubu/ointersticia/ a/ergica aguda 8
Poliarteritis
A diferencia del LES, esta enfermedad tiende aafectar avaro-
nes ligeramente mayores. La variedad microscopica produce
una GN focal necrotizante, que puede progresar a una GN
semilunar completamente desarrollada. EI pronostico es peor
que en el LES y el tratamiento suele ser mas agresivo. Las
recaidas tardias, incluso varios arios despues de los ataques
agudos, noson raras.
Un aumento en el recuento de PMN y una proteina C
reactiva alta sugieren enfermedad activa. Una variante del
anticuerpo anti-citoplasma de neutrofilos descrito para la gra-
nulomatosisde Wegener es de utilidad tanto para el diagnos-
ticocomopara evaluarla actividaddela enfermedad.
La variedad macroscopicadepoliarteritis, conocida como
poliarteritis nodosa (PAN) afecta a vasos sanguineos mas
grandes y se asocia a hipertension grave (vease capitulo 11).
Produce aneurisma y trombosis en los vasos afectados.
Las lesiones renales suelen ser infartos y lesiones isquemicas.
Granulomatosis de Wegener
EI diagnostico puede ser dificil a pesar de la triada c1asica de
granulomas en la linea media y tracto respiratorio, GN y sig-
nos de vasculitis diseminada (vease capitulo 12). Las biopsias
no son capaces a menudo de demostrar una reacci6n granu-
lomatosa, revelando unicamente una inflamaci6n inespecffica
y necrosis. Recientemente, sin embargo, se ha descrito un
anticuerpo frente a antigenos citoplasmaticos en PMN fijados
con etanol, que parece ser especffico de la granulomatosis de
Wegener. Las lesiones renales de la granulomatosis de
Wegener son similares a las observadas en la poliarteritis
microsc6pica.
Endocarditis bacteriana
Se deberia asumir que los pacientes que presentan fiebre,
soplos cardiacos y glomerulonefritis tienen una endocarditis
bacteriana mientras no se demuestre 10 contrario (vease capi-
tulo 11). En la endocarditis aguda existe una sobrecarga con-
siderable de antigeno proporcionada pOl' una sobrecarga
relativamente fuerte de microorganismos virulentos. Se puede
considerar que los pacientes estan en exceso de antigeno.
La GN resultante suele ser una GN proliferativa difusa con
dep6sitosubepitelial de inmunocomplejos.
En la endocarditis bacteriana subaguda, el numero de
microorganismos presentes es mucho mas bajo y suele ser
evidente una respuesta de anticuerpos potente. Tales pacien-
tes estan en exceso de anticuerpo. Los inmunocomplejos
resultantes producen, al parecer, una GN proliferativa leve y
mas focal.
La presencia de factor I'eumatoide a tHulos elevados y un
descenso en el C3 y C4 se correlacionan con la presencia de
GN en la endocarditis. Con un tratamiento antibi6ticoeficaz,
la GN suele resolverse completamente. Algunos pacientes
desarrollan una insuficiencia renal aguda con GN semilunar,
y pueden necesitar inmunosupresi6n ademas del tratamiento
antibi6tico.
Se ha informado de ciertos casos de endocarditis asocia-
dos con GN en los que se produce una activacion del com-
plemento debido a la presencia de un factor activador del
mismo, presumiblemente producido pOI' el microorganismo
agresor. Unaminoriadecasos deGN y endocarditisdestacan
por la ausencia completa de depositos glomerulares de inmu-
noglobulinas. En estos casos, la patogenesis de la GN es des-
conocida. Es posible que exista una fijacion directa y no
inmunologica de productos bacterianosen el glomerulo.
Afectacion renal en la hepatitis B
Tres lesiones renales importantes tienen lugar como conse-
cuencia de la infecci6n POI' hepatitis B, dependiendoel resulta-
dode la proporci6n relativa deanticuerpofrente al antfgeno:
los portadores cr6nicos de hepatitis Bsuelen tener una GN
membranoproliferativa cr6nica. Si predomina el antigeno e
(200 kDa de peso molecular), los complejospueden atrave-
sal' la MBG y produciruna lesi6n membranosa. EI antigeno
de superficie (2000 kDa de peso molecular) forma comple-
jos restringidos alas areas mesangial y subendotelial, y pro-
duceun aspecto membranoproliferativo.
los pacientes con hepatitis B pueden presentarse con una
enfermedad indistinguible de la poliarteritis nodosa idiopa-
tica. AI parecer, esta vasculitis de vasos grandes se produce
cuandoel pacienteesta en un estado de excesode antigeno
(de superficie).
otros pacientes pueden presentarse con el sfndrome c1inico
dela crioglobulinemia, perose piensa quetienen unexceso
de anticuerpo, debidoa la producci6n de grandes cantida-
des deanticuerpofrente al antigenode superficie. A menos
que se realicen analisis especificos de hepatitis B, tales
pacientes pueden diagnosticarse erroneamente de crioglo-
bulinemia mixta esencial. Ocasionalmente, la hepatitis B
aguda se puede asocial' a una enfermedad tipo enfermedad
del suel'O.
Hasta hace poco tiempo, no ha existido un tratamiento eficaz
para las lesiones glomerulares asociadas a la hepatitis B.
En efecto, la inmunosupresi6n potencia la replicaci6n viral y
puede empeorar la enfermedad hepatica. Sin embargo, el
advenimiento del interfer6n proporciona la posibilidad de
quealgunasdeestas enfermedadesse puedan curarsi el virus
puedeser erradicado.
NEFRITIS TUBUlOINTERSTICIAl AlERGICA AGUDA
Se produce una reacci6n de hipersensibilidad centrada en
los tubulos. La causa habitual es farmacol6gica (Fig. 8.23).
Es segura queeste proceso esta infradiagnosticado, y tambien
que este pl'Obablemente aumentando debidoal uso creciente
de los antiinflamatorios noesteroideos (AINE).
Patogenesis
Ciertos farmacos 0 sus metabolitospueden unirseala superfi-
ciede las celulas 0 membranas basales tubulares, 0 presentar-
se sobre elias. Cuando se exponen de este modo, los
farmacos actuan como un hapteno y desencadenan una res-
puesta inmunol6gica. En algunos casos, la reacci6n se asocia
a anticuerpos frente a la membrana basal tubular, pero en
otros muchos se piensa que la reacci6n esta pl'eferentemente
mediada pOI' las celulasT. 8.15
8 Enfermedades renales
Nefritistubulointersticialalergicaaguda
inducidaporfarmacos
antiinflamtorios fenoprofeno
noesteroideos fenclofenaco
(AINEs) ibuprofeno
naproxeno
fenilbutazona
penicilinas (meticilina)
cefalosporinas
sulfonamidas
rifampicina
polimixinas
antibi6ticos
furosemida
tiacidas
diureticos
miscelaneos alopurinol
fenindiona
azatioprina
PAS
bismuto, oro
anticonvulsivantes fenobarbitona
fenitofna
Fig. 8.23 La mayorfade estos farmacosse emplean en pacientes
con una ampliavariedad de enfermedades renales. En estas
circunstancias, el diagn6sticode una nefritistubulointersticial
alergica sobreaiiadidaes particularmentediffcil aunque, sin
embargo, muyimportante.
Histologia
Alrededor de los tubulos se observa un infiltrado difuso de
celulas mononuclearescompuesto por proporciones variables
de celulas T y B (Fig. 8.24). La lesion tubular puede ser bas-
tante intensa, con ruptura de la membrana basal tubular y
necrosis de las celulas tubulares. En algunos casos puede
haber numerosos eosinofilos entre las celulas inflamatorias.
Pueden observarse lesiones glomerulares menares, particular-
mente en casos asociados con los antiinflamatorios no este-
roideos, que producen una proteinuria bastante intensa y
fusion de los procesos pododticos. Nosuele haber dep6sitos
de inmunoglobulinas.
Caracteristicas clinicas
La nefritis tubulointersticial alergica aguda puede presentarse
deforma silente, aveces con una proteinuria intensa (particu-
larmente en casos asociados a AINE). En algunos pacientes,
existen signos que sugieren una reacci6n alergica, con fiebre,
eccema ydoloresarticulares.
Investigacion
Puede existir eosinofilia. Se puede produciruna insuficiencia
renal aguda 0 una reagudizacion de una insuficiencia renal
cr6nica. EI sedimento urinario contiene numerosos cilindros
de celulas epiteliales tubulares y eritrocitos. En algunos casos,
existen numerosos eosin6filos y pueden ponerse de manifies-
to con tinciones espedficas. La proteinuria puede ser intensa,
produciendo un sfndrome nefr6tico. Habitualmente, la biop-
8.16 sia renal es diagnostica, aunque una necrosis tubular aguda
Fig. 8.24 Nefritistubulointersticial alergica aguda. Existe un dense
infiltradode celulas mononuclearesen los tubulosyalrededorde
ellos. Aparecen eosin6filos, que son tipicosde estaafecci6n.
par agresiones toxicas 0 isquemicas tiene un aspecto similar,
ya que puede asociarse a un infi\trado bastante intenso de
celulas mononucleares. La retirada del farmaco es esencial.
Los esteroides pueden acelerar la recuperaci6n.
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
ASOCIADA AINMUNOCOMPLEJOS
EI deposito granular de inmunoglobulinas y complemento a
10 largo de la membrana basal tubular se puede observar en
pacientes con LES. En algunos, los cambios tubulointersticia-
les pueden ser mas intensos que las alteraciones glomerula-
res. Nose sabe si los dep6sitos representan un precipitado de
inmunocomplejos de la circulacion capilar 0 si se forman
in situ.
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
ASOCIADA AANTICUERPOS ANTI-MB TUBULAR
En ocasiones se encuentrauna tincion lineal dela membrana
basal tubularpara IgG ycomplemento. Algunos casos se
producen con unaGN aguda mediada poranticuerpos anti-
MBG.Otroscasos parecen estar inducidosporfarmacos
(meticilina y fenitofna).
ENFERMEDAD POR DEPOSITO DENSO (GNCM TIPO II)
Los dep6sitos electrodensos presentes en la GNCM de tipo II
que sustituyen a la MBG pueden observarse tambien en la
membrana basal tubular. Se ha infarmado de la presencia de
componentes de la via alternativa de la cascada del comple-
mento ydela de IgM a10 largo dela membrana basal tubular,
asf comoen la membrana basal de la capsula de Bowman.
Amiloidosis 8
AMILOIDOSIS
La amiloidosis es el dep6sito tisular, generalmente disemi-
nado, de un material proteinaceo derivado de la polimeriza-
ci6n de proteinas 0 polipeptidos parcialmente degradados.
La estructura basica del amiloide es la de capa de pliegues G,
10 quejustificasus propiedades detinci6n unicas.
Glasificacion
Las proteinas y polipeptidos que pueden producir amiloide
han sido identificados a partir de secuencias comunes de
aminoacidos. Parece probable que haya muchas c1ases dife-
rentes de amiloide. Hoy dia, los sistemas de c1asificaci6n se
basan en las diferentes proteinas 0 polipeptidos precursores
(Fig. 8.25). Tiene lugar una producci6n excesiva 0 acumula-
ci6n de estas moleculas precursoras que, a continuaci6n,
sufren una degradaci6n proteica parcial en un intento de ser
eliminadas. La polimerizaci6n de los fragmentos resultantes
producelas fibrillasdeamiloide.
Garaclerfslicasclinicas
EI amiloide se presenta c1asicamente en forma de hepato-
esplenomegalia y proteinuria. A pesar de la intensa hepato-
megalia, suelen existir pocos signos de disfunci6n del
parenquima hepatico. La proteinuria es acusada (sindrome
nefr6tico) y se asocia auna disminuci6n progresiva de la fun-
ci6n renal, produciendo una insuficiencia renal cr6nica de
estadio final. EI dep6sito intestinal puede ser extenso y pertur-
bador, conduciendo a malabsorci6n, hemorragia y diarrea.
Tambien puede haber dep6sitos cutaneos causantes demacu-
las, placas y purpura. La afectaci6n de nervios perifericos es
particularmente comun en las formas familiares. Las manifes-
taciones cardiacas del amiloide son tan importantes como las
consecuencias renales (vease capitulo 11).
Diagnoslico
La biopsia tisular es necesaria para confirmar el diagn6stico
de amiloidosis. Hay riesgo de hemorragia, de forma que son
preferibles las biopsias menos invasivas a las biopsias renal y
L C_la_s_i_fi_c_ac_i_o_n,d_e_l_amiloide
lp__ro_t_e_in_a_p_re_c._u_r_s_o_ra --l_T_ip_o_d_e_a_m_il_o_id_e _

I
i cadenas ligeras(AL)
amiloideprimario I
protefnaA(AA) amiloidesecundario
calcitonina amiloideasociadoacarcinoma I
medularde tiroides I
i B2-microglobulina 1.amiloidede la insuficiencia
J renal er6niea (dialisis)
.__ a_m_ilo_i_d_e_s_e_n_il .......J
Fig.8.25 EI amiloide ALderivade la regi6n variablede las eadenas
Iigeras, generalmentelambda. EI amiloideAA derivade una
protefnade fase aguda (protefnaA), produeida porel hfgadoen
repuesta ala infeeei6n 0 inflamaei6n.
hepatica siempre que sea posible. La hemorragia se produce
parque la infiltraci6n arteriolar con amiloide impide la cons-
tricci6n. Tambien puede haber diatesis hemorragica, puesto
que las fibrillas de amiloide pueden ligar factor X. Los cortes
tisulares gruesos (6mm) tenidos con mjo Congo son el mejor
material para demostrar el amiloide. Cuando se tinen de este
modo, las fibrillas de amiloide exhiben una birrefringencia
verde manzana a la luz polarizada (Fig. 8.26). Este fen6meno
es abolido par el tratamiento de los cortes tisulares con per-
manganatopotasico si el amiloidees AA, pero no si es AL.
Tralamienlo
EI tratamiento no es satisfactorio. Deberfa tratarse cualquier
causa subyacente identificable. Los esteroides se pueden
emplear para controlar los procesos inflamatorios cr6nicos,
pero su empleo en model os animales aumenta el dep6sitode
amiloide. Se puede producir una regresi6n si se erradica la
causa subyacente, aunque son raros los casos bien documen-
tados de regresi6n. La colchicina puede impedir el dep6sito
deamiloidesi se instaura precozmente en la fiebre mediterra-
nea familiar. Su uso en otras formas de amiloidosis no suele
ser util. Los agentes alquilantes (c1orambucil 0 ciclofosfamida)
se han utilizadoen el tratamiento del amiloideAL asociado a
celulas B(mieloma multiple), asi como del amiloide asociado
a enfermedad inflamatoria cr6nica (enfermedad de Still en
ninos). Se ha informado de algunos exitos, pero existen reser-
vas respecto al uso de estos farmacos potentes y t6xicos.
Una vez desarrollado el sindrome nefr6tico de la insufi-
ciencia renal, se deberiaofreceralos pacientes con amiloido-
sis un tratamiento de sosten renal completo. La dialisis y el
trasplante no estan contraindicados. La supervivencia a largo
plazo esta limitada por una creciente incidencia de sepsis
graves y por las consecuencias de la afectaci6n cardraca.
Pronoslico
EI pron6stico depende de la presencia de una enfermedad
subyacente grave. Los pacientes con amiloide debido a mie-
10ma multiple pueden sobrevivir s610 entre 6 y 12 meses.
Es posible un pron6stico mucho mejor en una amiloidosis
secundaria si la enfermedadsubyacenteesta biencontrolada.
"
.,
.' .
-; ",
-.. ;....
.. :..
....... :
I;
'.- ..
,. ',:.
. .. .
": :"-.f',"., .
-, .
. .'. :..
Fig.8.26 Biopsia renal en la amiloidosis. Los dep6sitos amiloideos
puestosde manifiestoporla tinei6n con rojo Congo (izquierda)
muestran latfpiea birrefringeneiade las fibrillas de amiloideala luz 8.17
polarizada (dereeha).
8 Enfermedadesrenales
LECTURAS ADlCIONAlES
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9
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
Enfermedades neurol6-
.
glcas
INTRODUCCION
Similitudes entre los sistemas nervioso einmunitario.
Los sistemas nervioso e inmunitario tienen que vel' con el
reconocimiento, poseen memoria y se comunican mediante
sustancias solubles. De hecho, los linfocitos poseen recepto-
res para neurotransmisores como acetileolina, dopamina,
encefalinas y endorfinas, y hay muchos ejemplos de reactivi-
dad antigenica cruzada entre los dos sistemas, tipificada pOI"
Thy 1, que esta presente en las celulas T y en las membranas
delos sinaptosomascerebrales.
INTERACCION ENTRE EL SNC YEL SISTEMA INMUNITARIO
Normalmenteel cerebro esta protegido del sistema inmunita-
rio, 10 que puede atribuirse a:
niveles bajosde trafico de linfocitosatraves del cerebroj
falta dedrenaje linfc'iticoconvencional desdeel cerebra;
bajonivel de expresion del MHCen neuranas yglia;
ausencia de celulas dendriticas0 de otras celulas capaces
de activar las celulasTen reposo;
la barrera hematoencefalica, que restringe 105 movimientos
de moleculas con importancia inmunologica dentro del
parenquimacerebral.
Sin embargo, cuando se desarrollan reacciones inmunitarias
en el SNC, se producen profundos cambios entre los que se
encuentran la extensa infiltraci6n de linfocitos, en particular
alrededor de las venulas, la induccion de moleculas del
MHC, y la disl'upcion localizada de la balTera hematoencefa-
lica
Movimientode celulasyanticuerpos al interiordel SNC
En el cerebro, el endotelio difiere del de otras tejidos en que
tiene uniones continuas hermeticas y moleculas transportado-
ras especializadas. EI endotelio y los pies de los astrocitos
asociados forman una barrera que restringe el paso de mole-
culas grandes al interior del cerebro. En consecuencia, 105
niveles de inmunoglobulinas en el cerebro son menores del
1% del nivel plasmc'itico, 10 que se cumple tambien para la
mayoria de 10 componentes del complemento; incluso en la
encefalitisgrave, 105 niveles de inmunoglobulinas noexceden
del 5%del nivel serico.
Trafico linfocitario. EI endotelio contrala tambien el nivel de
trafico de linfocitos atraves del cerebm, nivel que tambien es
bajo en comparacion con otras tejidos. Esto puede estar rela-
cionado con su especializaci6n estructural 0 con un bajo
nivel demoleculasdeadhesion endotelial queemitan senales
a los linfocitos en transito. EI nivel de moleculas de adhesion
aumenta poria accion de citoquinas tales como interferon
(IFN) y factor de necrosis tumoral (TNF). Los linfocitos activa-
dos se adhieren con mas efectividad al endoteliocerebral que
los linfocitos en reposo, 10 que sugiel'e que algunos aconteci-
mientos inmunologicos pudieran alterar la tasa de migracion
linfocitaria dentradel cerebro. Esto puede ocurrir en la escle-
rasis multiple(Fig. 9.1).
Las vias de migracion de los linfocitos atraves del cel'ebro
estan en discusion, puesto que no hay drenaje linfMicodesde
el palenquima. Sin embargo, antigenos del cerebro pueden
alcanzar los ganglios linfc'iticos cervicales y sensibilizar a lin-
focitos en la periferia.
Presentacion del antigeno en el SNC
EI nivel de expresion del MHCen las celulas del cerebro nor-
mal es muy bajo, si bien las neuronas, oligodendrocitos,
endotelio y astrocitos expresan niveles de bajos a moderados
de clase I, pero no de c1ase II. La microglia, que pertenece a
la estirpe mononuclear fagocitica, puede expresar niveles
bajos de clase II, asi como de c1ase I en estado de reposo.
CelulasTmarcadasconanti-CD2en el LCR
porcentaje
50
positivode
celulas
0
mononucieares
50
0
50
paciente3
0
50
0
0 2 3 4 5 6 7
dias
paciente4
Fig. 9.1 Para demostrarla migraci6ncelular, se inyect6anti-C02a
4individuoscan EM examinillldose,en el LCR, el numerode
celulasTmarcadas. Entre1y8diasdespues, unaproporci6n
signilicativade lascelulas Tdel LCR estaban marcadas, 10 que
demuestrala migraci6n de celulasde la circulaci6n al LCA.
EI anticuerpo libre no cruz6 labarrera hematoencelalica.
Modilicadode HalleryWeiner(1987). 9.1
9 Enfermedades neuro/6gicas
La activaci6n por citoquinas (lFN, por ejemplo) de las celulas
del SNC, induce aumentos selectivos en la expresi6n del
MHC dependiendo del tipo celular (Fig. 9.2).
No esta claro que celulas, dentro del cerebro, pueden pre-
sentar antigeno a las celulas T entrantes, pareciendo probable
que la sensibilizaci6n inicial al antfgeno originado en el cere-
bro ocurra en la periferia, posiblemente en 105 ganglios linfa-
ticos cervicales. Varios tipos celulares son potencial mente
capaces de presentar antigeno una vez que 105 linfocitos sensi-
bilizados han entrado en el cerebro, siendo la celula microglial
el candidato mas probable. Mientras que 105 astrocitos y el
endotelio cerebral pueden presentar antfgeno a las celulas
CD4+ in vitro, es dudoso que expresen la suficiente cantidad
de moleculas de c1ase II para interaccionar, in vivo, con las
celulas T entrantes en reacciones inmunol6gicas de bajo grado,
como la esclerosis multiple. Las interacciones de c1ase II estan
probablemente restringidas a las celulas microgliales residen-
tes, excepto en las reacciones inmunitarias graves. De otro
lado, cualquier celula puede, te6ricamente, presentar antfgeno
a las celulas T restringidas a la c1ase I. Otras celulas infiltrantes
que entran en el cerebro, tales como macr6fagos y celulas B,
pueden presentar antigeno a las celulas T activadas.
Fase efectora de la respuesta inmunitaria
Anticuerpo y complemento. EI tipo de reacci6n inmunitaria
que se desarrolla en el SNC depende del estimulo inicial. Las
bandas de anticuerpo oligoclonal que se observan en el LCR
de la esclerosis multiple indican producci6n local de anti-
cuerpo, si bien estos clones pueden detectarse tam bien, a
veces, en el suero. La especificidad de este anticuerpo produ-
cido local mente es inconsistente y no ha arrojado luz sobre la
etiologia de la enfermedad. A la inversa, en la encefalitis viri-
ca puede producirse un anticuerpo especifico contra el virus
en el parenquima cerebral. En enfermedades tales comola
panencefalitis esclerosante subaguda (PEES), que se cree cau-
sada por un virus del sarampi6n defectuoso, hay un titulo alto
de anticuerpo antisarampi6n tanto en sLiero como en LCR.
EI papel del complemento en la producci6n de las lesio-
nes es discutible a la vista de los bajos niveles de componen-
tes del complemento hallados normal mente en el LCR. Sin
embargo, los macr6fagos pueden sintetizar algunos compo-
Induccion de mohkulas MHC en celulas del SNC

Celulas normales Celula activada
por citoquina
Tipo celular MHC MHC MHC MHC
clase I clase II clase I clase II
- neurona (+) + -
- oligodendrocito + (+) -
I
microglia + ++ ++ i
I
(+)
astrocito - + ++ +
endotelio cerebral - + ++ ++
.J
Fig. 9.2 Inducci6n in vitro de moleculas del MHC en celulas del
9.2 SNC.
nentes localmente, en 105 lugares de respuesta inmunitaria,
existiendo datos que indican que pueden darse niveles bajos
de dana mediado por el complemento en 105 oligodendroci-
tos sin producir, en realidad, la muerte celular.
Inmunidad mediada par celulas. Las respuestas inmunitarias
mediadas par celulas se pueden subdividir, de manera generi-
ca, segCIIl se produzcan por celulas T citot6xicas, mediante la
liberaci6n de citoquinas a partir de las celulas T cooperado-
ras, 0 por citotoxicidad mediada por macr6fagos 0 por celulas
mieloides.
La microglia, que pertenece a la estirpe mononuclear
fagocitica, y el TNF-a son importantes productores de IL-l en
el SNC, si bien los astrocitos estimulados por una infecci6n
virica tambien generan IL-l. La IL-l puede intensificar la pro-
liferaci6n linfocitica, la activaci6n macrofagica y, en el hom-
bre, se muestra capaz de alterar la expresi6n de las moleculas
de adhesi6n de las celulas endoteliales. EI propio endotelio
puede generar algunos factores estimulantes de colonias y
tambien IL-l e IL-2, aunque se cree que las celulas T CD4+
infiltrantes son la mayor Fuente de citoquinas durante las
reacciones inmunitarias en el cerebro.
Sumario
En la inducci6n de las respuestas inmunitarias cerebrales, el
antfgeno cerebral entra en el tejido linfaiico periferico y sensi-
biliza las celulas T. EI traiico celular a traves del cerebro
aumenta por la activaci6n de los linfocitos 0 del endotelio
cerebral, y si una celula T sensibilizada entra en el SNC y
encuentra un antigeno en una celula microglial, sera estimu-
lada para liberar citoquinas, que aumentan la migraci6n celu-
lar. Las celulas T entrantes, celulas B y macr6fagos median,
entonces, los estadios efectores de la respuesta inmunitaria,
mientras que la ruptura local de la barrera hematoencefalica
conduce a un aumento de los niveles de moleculas inmuno-
16gicamente importantes que contribuyen posteriormente a
estas reacciones.
ESCLEROSIS MULTIPLE
CARACTERISTICAS CLiNICAS
La esclerosis multiple es el trastorno neurol6gico invalidante
mas comun en 105 adultos j6venes en poblaciones predomi-
nantemente caucasianas. Se caracteriza por una tendencia a
la formaci6n de pequenas zonas de desmielinizaci6n multifo-
cal (placas) a 10 largo del SNC, a intervalos irregulares, duran-
te varias decadas. Las caracteristicas clinicas son una
expresi6n fiel de esta patologia e incluyen debilidad 0 parali-
sis, perturbaciones sensoriales, trastornos de la marcha, tem-
blor, demencia, alteraciones vesicales e intestinales, dolor y
fatiga.
La desmielinizaci6n grave impide la conducci6n de
impulsos nerviosos a traves de los axones mielinizados; la
lesi6n parcial de la mielina tiene como consecuencia una
conducci6n retardada, incapacidad para transmitir series rapi-
das de impulsos, descarga espontanea provocada, a menudo,
por desplazamiento mecanico, y la sustituci6n de la conduc-
ci6n continua por la saltatoria.
Esclerosis multiple 9
..
... :
'
1
,.
' ..
,
" .
" ," ..
... " J,.
-.' .
'.
'. '
'.,1..,
" .
Fig,9,3 Esclerosis multiple. Arriba: placainicial que muestraun
manguitoperivascularyalguna perdidade mielina, En el centro,
placacon tincion paralaprotefnabasicade mielinaque muestra la
perdidade mielinayunbordehipercelular. Abajo: macrofagoscon
mielinaintracelularen el bordede la placa.
Cortesiadel Dr. N. Woodroofeydel Dr. G. M. Hayes,
En una minorfa de pacientes se desarrollan varias lesiones
nuevas anualmente, evolucionandocada una de elias durante
semanas, y siendo sintomaticas tan s610 una minorfa. Los sfn-
tomasse producen con rapidez cuandose afectan ciertas par-
tes del SNC, como los nervios 6pticos, tronco cerebral y
porci6n cervical de la medula espinal. En otras zonas, inclu-
yendo la sustancia blanca periventricular, las lesiones son
raramente detectables.
Rasgos palol6gicos de la placa
Las placas suelen estal' limitadas al SNC (Fig. 9.3), aunque de
forma infrecuente puedan aparecer en los nervios perifericos.

Fig. 9.4 Anatomiapatologicade laplacade EM. Arriba: manguito

perivascularcon un bordeoscurodecelulas CD8+ en la zonade
acumulocelular. En el centro, el areaperivasculartefiidacon rojo
oleoso-OquemuestraunIipidoneutrointracelularquees un
productode degradacion de la mielinaen los macrofagos.
Debajo: expresion aumentadadel MHC declase II en la microglia
en un cerebrode EM aun no afectado.
Cortesiadel Dr. N. Woodroofeydel Dr. G. M. Hayes.
En el estadio mas precoz del desarrollo de la placa, linfoci-
tos T y macr6fagos se unen a la pared de los vasos sangufneos
cerebrales y migran atraves de la barrera endotelial cerebral.
Especialmente, el infiltradoque aparece en la superficie ablu-
minal contiene muchas celulas con marcadores de activa-
ci6n, como el receptor de IL-2. Con el desarrollo de la placa,
los linfocitos CD8+ se concentran en el borde de la lesi6n
(Fig. 9.4, arriba), mientras que las celulas CD4+ se encuen-
tran en la zona central. Tambien pueden detectarse linfoci-
tos B y anticuerpos. En consecuencia, hay una acumulaci6n
de celulas inflamatorias dentro del parenquima cerebral.
En algun momento, los macr6fagos se unen a la lamina de
9.3

9 Enfermedades neurof6gicas
Variaciongeograticadela EM
----_._-_.
prevalencia 120-

por
100000
100 -
80 -

60 -

40 -
-.-

-
20 -

--
- 0
I I I I I I I
0 10 20 30 40 50 60 70
latitud engrados
Fig.9.5 La prevalenciade EM es muydependientedela
localizaci6n geogralica. Es muchomascomun en climas
templados, comodemuestrasu relaci6n con lalatitud, Los estudios
sobre migraci6n muestran que la localizaci6n geograticaejerce un
electodentrodelos primeros 15anos de vida.
mielina y desprenden sistematicamente las vainas de segmen-
tos cortos de axones mielinizados (Fig. 9.4, central). Estos
macrofagos cargados de grasa se describen como celulas
espumosas 0 brillantes. En fa placa aguda, los oligodendroci-
tos tambien son danados y muestran caracteristicas ultraes-
tructurales compatibles con choque osmotico, si bien puede
apreciarse tambien una remielinizacion significativa. En la
lesion cronica, cuando la infiltracion linfocftica perivenular y
los macrofagos cargados de mielina ya no estan presentes, la
placa esta formada por axones desnudos, algunos de los cua-
les degeneran mas tarde, habiendoademas produccionexcesi-
va deastrocitosydepleciondeoligodendrocitos.Tambien hay
un aumentodeexpresion del MHCde c1ase II en la microglia,
(Fig. 9.4, abajo), inclusoen el parenquima noafectado.
INMUNOGENETICA
La esclerosis multiple (EM) afecta de forma primaria a
los blancos; negros, orientales, yencierto grado, indiosehis-
panos son relativamente resistentes. Sin embargo, estas ten-
dencias raciales se modifican por la localizacion geografica
(Fig. 9.5), de modo que el riesgo para los blancos que han
crecido en Australia es menos de la mitad que el que tienen
aquellos del norte de Europa. De forma similar, la enferme-
dad esta presente en la poblacion negra de Norteamel"ica y
del Reino Unido.
Alrededor del 15% de pacientes con EM tienen un fami-
liar afectado, habitualmente un hermano, pudiendo haber
una concordancia de hasta un 70% entre gemelos identicos.
EI anal isis genealogico no sugiere un patron mendeliano de
herencia genetica simple, siendo probable que varios genes
interactuen para conferirsusceptibilidad ala enfermedad.
Locus HLA-D. Se ha demostrado, especiafmente en el norte
de Europa, una asociacion entre el desarrollo de EM y la pre-
sencia de HLA-DR2 0 del alelo estrechamente ligado DQw1.
Se observan distintas asociaciones especfficas en muchas
Riesgorelativodeesclerosismultipleasociadocon
"genesdesuscePtibilidad"conocidos
Locusenel gen Cromosoma Riesgorelativo
HLAdeclaseII
5.4'
DOwl
DPw4 6
10.5
DR2, 4, 06
6
3.4 6
ReceptordecelulaT
11.0
betaT
14 alIaT
3.0 7
I
Inmunoglobulina
14 3.5
I
i
, Gm3:"(3
Regulaci6ndela
inflamaci6n I
,
Pi (M3) 14 3.0
I
I hermano 20.0
I
gemelo identico 500
i
' no encontradoen todas las seriesde pacientes
I
idiotoposde region Tdefinida
Fig. 9.6 Riesgo relativo de EM asociadocon algunosde los"genes
de susceptibilidad"conocidos.
poblaciones no europeas de pacientes con EM, por ejemplo
DR4 en italianos y arabes jordanos. En familias afectadas de
forma multiple, la enfermedad nosiempre segrega en asocia-
cion con un haplotipo HLA. La tipificacion genetica confirma
la asociacion con polimorfismos de DR y cadenas ~ pero,
a diferencia de la diabetes, no hay una secuencia especffica
peculiar para la forma de DR2 0 de DQ1 encontrada en
pacientes con EM. Estas observaciones indican que, en el
mejor de los casos, la asociacion del HLA de c1ase II puede
explicarsolo una partede la susceptibilidad genetica implica-
da por los metodosgeneticos c1asicos.
Receptor de fa cefl/fa T. EI analisis de la longitud de fragmen-
tos de restriccion del receptor de la celula T muestra que
determinados reordenamientos en los genes de la region
a y ~ variable de la celula T, Ilevan consigo un riesgo aumen-
tado comparable aproximadamente al conferido por la pre-
sencia del gen HLA de c1ase II. Estos genes no ligadosentre si
pueden tener efectos complementarios que den razon de un
componente fundamental de la susceptibilidad a la enferme-
dad en el caso de que se dieran juntos en un mismo indi-
viduo. En la Fig. 9.6 se muestra el riesgo relativo de EM
asociada con varios factores desusceptibilidad.
ETI0LOGIA
Virus
La heredabilidad se ha estimado por debajo del 60% en la
EM, mientras que los factores geneticos que aumentan la sus-
ceptibilidad estan presentes en una proporcion significativa
9.4
Esclerosis multiple 9
n
Q
de casos 4
3
2
U"l
N
OJ
Distribuci6n de casos de EM entre los nativos de las Faroes
U"l
C")
OJ
a
<:t
OJ
a
U"l
OJ
U"l
U"l
OJ
a
<D
OJ
U"l
<D
OJ
a
r--
OJ
U"l
r--
OJ
ano
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
poblacion
(x 1000)
Fig. 9.7 Distribucion de casos de EM en las Faroes, definida par el ano del comienzo cHnico. Las tropas britanicas desembarcaron alii el
13 de abril de 1940, tras la caida de Dinamarca, y permanecieron durante 5 anos. Esto podria parecer una fuente de comienzo de la
epidemia, asociada con la Ilegada de las tropas. Modificado de Kurtzke y Hyllested (1979).
Modelos animales de EM
Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)
Infecciones viricas del SNC
respuesta inmunitaria a neoantfgenos viricos
Infecciones viricas del SNC
con la consiguiente autoinmunidad
Fig. 9.8 La EAE es el modele mas relevante para la investigacion
de la EM. Las infecciones viricas pueden conducir ados tipos de
lesion del SNC: a) una respuesta inmunitaria a neoantfgenos
viricos produciendo inflamacion del SNC como p. ej., encefalitis
virica de Theiler y visna en ovejas; b) una infeccion con la
consiguiente autoinmunidad mediada (y transferible) pOl' celulas T,
como p. ej., virus de la hepatitis inmunitaria y virus del sarampion
en ratas.
de la poblaci6n no afectada. Esto sugiere que los desencade-
nantes ambientales tambien estan implicados. Las tasas de
prevalencia estan influidas poria geografia antes de los
15 anos de edad, pero los intentos de identifical' un factor
ambiental presuntamente infeccioso subyacente a estos patro-
nes epidemiol6gicos han sido infructuosos. A pesar de esto,
parece razonable que un factor virico sea responsable; estu-
dios epidemiol6gicos muestran que el 40% de los nuevos
acontecimientos clinicos estan asociados con una presunta
infecci6n vfrica y un 10% de todas las infecciones que ocu-
rren en pacientes con EM estan seguidas de una nueva recai-
da. La EM parece seguir a infecciones viricas comunes, pera
no implica una infecci6n persistente con un virus concreto.
Durante la adolescencia hay una "ventana de vulnerabilidad"
durante la cual hay mayor probabilidad de que aparezca, de
forma que el riesgo relativo de contraer la EM aumenta con la
edad en que ocurre la infecci6n con sarampi6n, parotiditis,
rubeola y EBV, con un maximo entre 12 y 15 anos, Esto podria
explicar la asociaci6n con dimas templados y grupos socioe-
con6micos mas altos en los que las infecciones viricas tienden
a posponerse a edades mas tardias. La interesante epidemia de
EM ocurrida durante los anos 40 en las Faraes pod ria haber
estado asociada con un virus transmitido poria guamici6n alii
estaciollada durante la II Guerra MUlldial (Fig. 9.7).
Modelos ani males
EI acceso restringido al tejido afectado cuando las lesiones
estan desarrollandose ha significado que la investigaci6n de
los mecanismos de la lesi6n mielillica haya dependido de los
modelos allimales. Los investigadores han estudiado tres tipos
de modelos, como se muestra ell la Fig. 9.8.
Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), La inmuni-
zaci6n de pequenos animales COil cerebra 0 medula homoge-
neizados, extractos encefalitogenicos 0 proteina basica de
mielina en aclyuvante produce una encefalitis que se ha ase-
mejado a la EM. Las celulas T de estos animales inmullizados 9.5
j
9 Enfermedades neuro/6gicas
Tratamiento de la EM
Fig. 9.9 Las imagenes de resonancia magnetica (RMN) son un
indicador muy sensible de la presencia de EM, mostrando lesiones
lipicas en mas del 90% de casos definidos. Esle caso muestra
lesiones multiples bilalerales. Cortesfa del Dr. W. Kucharezyek.
LCR
1'1'1'1'
LCR libre
de Ig8
Ig8
1'1'1'1'
Fig. 9.10 Electroforesis del LCR en la EM. Bandas oligoclonales
(f1eehas) en el LCR, que esttm ausentes cuando se elimina la Ig8
mediante inmunoadsorci6n. AI volver a examinar la Ig8 eluida se
ve que contiene las bandas oligoelonales.
pueden transferir, adoptivamente, los efectos clfnicos y pato-
16gicos de la enfermedad, 10 que sugiere que la EAE, y la EM
por analogfa, esta mediada POI' celulas T sensibilizadas a la
protefna basica de mielina. Sin embargo, esta conclusi6n no
es satisfactoria a nivel clfnico debido a que la EAE es una
enfermedad monofasica mientras que el curso de la EM es
multifasico. La investigaci6n posterior ha mostrado que es
posible producir una variante de EAE con recafdas mediante
la alteraci6n del protocolo de inmunizaci6n con protefna
9.6 basica de mielina y empleando animales j6venes.
inmunosupresi6n inespecifica
TLI, farmaeos, intereambio de plasma, anti-CD4
agentes antivirales
inlerierones, metisoprinol
agentes antiinflamatorios
ACTH, esteroides, quelanles del Ca++
inmunomodulaci6n inespecffica
levamisol, hormonas limieas, induetores de IFN,
a-fetoprotefna, inducci6n de lolerancia (eopolfmero 1,
inielina oral)
inmunomodulaci6n especffica
anlicuerpos monoclonales, inmunopotenciaci6n
farmacos
que afectan a la espasticidad, debilidad y temblor
1
I
Fig. 9.11 Diversos tratamientos ensayados en la EM.
TLI=irradiaei6n linfoide total
Otro problema con esla conclusi6n es la observaci6n de
que, la inmunizaci6n con componenles menores de la mem-
brana mielfnica 0, incluso, antfgenos del endotelio cerebral,
puede lambien conducir a una EAE. Para complicar aun mas
el lema, la EAE no puede ser inducida pOI' celulas T cuando
se priva al animal de complemenlo y macr6fagos. Eslo mues-
tra que la desmielinizaci6n experimental requiere tanto facto-
res celulares como humorales.
INVESTIGACION DE LA EM

La prueba mas selectiva para la EM es la resonancia magneti-
ca, que demuestra lesiones ampliamente extendidas en mas
de un 90% de los pacientes (Fig. 9.9), incluyendo una alta
proporci6n de aquellos con desmielinizaci6n clfnicamente
I
aislada. Sin embargo, los signos anormales no son especfficos
de EM y pueden observarse tambien en otras enfermedades
inflamalorias 0 en la vejez.
En el LCR se ve una respuesta inflamatoria, con aumento
en el recuento celular y protefnas totales, y evidencia de sfn-
tesis intratecal de inmunoglobulina, 10 que se puede detectar
de forma cuantitativa 0 mediante la demostraci6n electrofore-
tica de bandas 01igoclonales (Fig. 9.10). No se ha identificado
ningun otro marcador de actividad biol6gica pese a las inten-
sas investigaciones sobre el fenotipo y funci6n de los linfoci-
tos de sangre periferica. Hay una deficiencia de actividad T
supresora no especffica en sangre periferica y la poblaci6n de
celulas T CD8 supresoras muestra un aumento de receptores
como en los animales simpatectomizados.
Otras celulas sangufneas tambien estan activadas: en los
monocitos y granulocitos se demuestra una secreci6n aumen-
tada de prostaglandinas y leucotrienos, liberaci6n de radica-
les libres de oxfgeno y actividad enzimatica lisos6mica,
teniendo las plaquetas una adherencia mayor.
Trastornos neuro/6gicos postinfecciosos 9
Fig. 9.12 Los exudadosperivenosos(arriba) estan asociadoscon
desmielinizaci6n (abajo). Se piensaque la desmielinizaci6n es
producida poriaacci6n de los monocitosqueemergen del vaso.
Cortesfadel Dr. N. Woodroofeydel Dr. H. Okazaki.
La detecci6n de pmteina basica de mielina en orina se ha
propuesto como una medida de la actividad de la enferme-
dad, pero esto requiere una prueba muy sensible y no ha
logradoaLm un uso extendido.
TRATAMIENTO
En la Fig. 9.11 se esbozan los enfoques terapeuticos. Los
pacientes que permanecen mfnimamente incapacitados
durante varias decadas no son tratados. Aquellos que experi-
mentan nuevos sintomas 0 exacerbaciones de problemas ya
existentes suelen mejorar con corticosteroides, administrados
pOI' 10 general POI' via intravenosa, comop.ej. dosis elevadas de
metilprednisolonaaintervalos regulares, pudiendoeste regimen
ayudar a los que tienen enfermedad progresiva cr6nica. Sin
embargo, el reto principal sigue siendo influir sobre la evolu-
ci6n a largo plaza de la enfermedad, especial menteen pacien-
tes con un handicapminimoperocuyodeteriorose inicia.
Se han hecho varios intentos para estimular la respuesta
inmunitaria en la creencia de que esto podria corregir el
supuesto defecto en la funci6n supresora 0 purgar el virus
latente del sistema nervioso, pero s610 se logra un efecto neu-
tro, 0 se incrementa la actividad de la enfermedad comoocu-
rre con el IFN-y. Par el contrario, hay datos preliminares de
queel I F N ~ que tiene muchas propiedades que antagonizan
las del IFN-y, puede estabilizar la enfermedad en pacientes
con EM progresiva cr6nica.
La inmunosupresi6n se ha empleado de forma mas exten-
sa, pero los resultados son decepcionantes. Es posible estabi-
lizar la enfermedad progresiva cr6nica y reducir la tasa de
recafdas mediante la inmunosupresi6n, peroen la mayoriade
ensayos, se han necesitado dosis t6xicas para conseguir efec-
tos ligeros. Sin embargo, la ciclofosfamida a intervalos breves
pOI' via intravenosa puede conseguir una estabilizaci6n bas-
tante prolongada manteniendo los efectos adversos en un
nivel bajo. La inmunosupresi6n especffica puede convertirse
en un tratamiento eficaz una vez que se determinen los anti-
genos (0 el antigeno) que inician la EM.
TRASTORNOS NEUROLOGIGOS POSTINFEGGIOSOS
ENGEFALOMIELlTIS PARAINFEGGIOSA
Garacteristicas clinicasy patol6gicas
La encefalomielitisaguda diseminada aparece de lOa14 dias
tras la vacunaci6n de la viruela 0 unos pocos dias 0 semanas
tras una infecci6n exantematica 0 inespecffica del tracto res-
piratorio superior. Anatomopatol6gicamente, las lesiones
caracteristicas son exudados perivenosos (Fig. 9.12 superior)
quesuelen estar concentrados mas en la sustancia blanca que
en la gris. Consisten en un dep6sito de fibrina y una infiltra-
ci6n de linfocitos mononucleares (celulas T CD5/8 positivas)
y macr6fagos alrededar de celulas endoteliales engrosadas.
Tambien se producedesmielinizaci6n (Fig. 9.12 inferior). Hay
una forma mas grave en la que los cambios hemorragicos y
los leucocitos polimarfonuclearesson mas prominentes.
Patogenesis
Pocos pacientes afectados de esta enfermedad han sido estu-
diados, aunquees histol6gicamentesimilara la EAE ytransfe-
rible mediante las celulas T.
Es probable una reacci6n de hipersensibilidad retardada
(tipo IV), habiendose comunicado linfocitos sensibilizados a
la proteina basica de mielina en unos pocos pacientes con
encefalitisperivenosa0 tras la inmunizaci6nantirrabica. En la
forma hemorragica puede ocurrir una reacci6n de tipo III
(Arthus), pero no se han encontrado inmunocomplejos que
contengan proteina basica de mielina en el pequeno numero
de casos estudiado y esta forma de la enfermedad s610 es
transferiblecon celulas.
En el hombre, la enfermedad es, al igual que en la EAE,
monofasica, pensandose que las celulas T supresoras estan
implicadasen la protecci6n contra episodios posteriares.
Etiologia
No se sabe c6mo la infecci6n virica inicia la reacci6n inmu-
nol6gica danina, pero una posibilidad es que el antigeno
virico altere los antigenos de la membrana celular del hues-
ped de forma que ya no sean reconocidos como propios y se
conviertan en el objeto de una reacci6n autoinmune.
Habitualmente, el virus no es detectable en el cel'ebm cuan-
do la reacci6n inmunol6gica se hace aparente. En algunas
infecciones naturales en animales, como la infecci6n pOI'
coronavirus en ratas, se producen desmielinizaci6neinflama-
ci6n; las celulas de los ganglios linfMicos pueden transferir la
enfermedad, con su parecido histol6gico a la EAE, a recepto-
res normales. Una alternativa es que la infecci6n virica del 9.7
9 Enfermedades neuro/6gicas
sistema inmunitario altere la regulacion inmunologica y per-
mita que se produzca la autorreactividad.
Los principales microarganismos asociados con la encefa-
lomielitisparainfecciosase muestran en la Fig. 9.13.
TRATAMIENTO
EI tratamiento de la encefalomielitis parainfecciosa aguda
diseminada con corticoides es contmvertido, con algunos
estudios que muestran beneficio y otros que no. Un cicio
corto parece razonable si no hay evidencia de que la infec-
cion continue, especialmente si el edema cerebral es promi-
nente.
SINDROME DE GUILLAIN-BARRE (SGB)
En 1916, Guillain y Barre dieron su nombre a una neuropatfa
predominantemente motora y rapidamente progresiva que se
asociaba a una alta cantidad de protefnas en el LCR, pero sin
pleocitosis. EI 75%de los pacientes con 5GB refieren una his-
toria de infeccion gastrointestinal 0 respiratoria precedente,
confirmando los estudios serologicos una infeccion reciente
par diversos agentes, de los cuales herpes virus (CMV y EBV)
y Campylobacter jejuni son los mas comunes. La neuropatfa
Encefalitis parainfecciosa
Incidencia I Cronologfa Comentario
vacuna 3dfas-2semanas respuesta local ala
(vacunaci6n
219/10
6
vacunaci6n ytambien se ve l' t 25-50%
antivari6lica) gangliosaxilares
puedeocurrircon el usode
vacuna recombinante como
vectorde genesviricos
sarampi6n enlentecimiento 1/1000 no relacionada con disfunci6n
del EEG desdeel inmunitaria0 con la gravedad
diaanteriorala
t 14%
de la infecci6n sarampionosa
erupci6n
lavacunacon virusvivos
atenuadostiene 1.000veces
I
menosprobabilidadde
!
I
!
producirencefalitis
varicela-z6ster 1420/10
6 con frecuencia, de predominio
(varicela) cerebeloso; diagn6stico rapido
(asociadacon
t 11,25%
mediante unapruebade
.lIMC)
precipitaci6ndel Ag virico
tratarcon globulinainmune,
factordetransferencia, IFN,
I arabinosidodecitosina,
aciclovir
I
adulto>nifio
diagnosticomedianteIgM
rubeola 2-4 dfasdesdeel
1/6000
comienzode la
erupcion
t 20%
sericaespecificade rubeola
en paperas, mononucleosis infecciosaygripe, la respuesta inmunitariadelhuesped es
probablemente importanteen laproduccionde laenfermedaddel SNC
motora aguda, que puede afectar la funcion bulbar, alcanza
su maximo en cuatro semanas y, en alrededardel 75% de los
casos, se resuelve dentro de los siguientes pocos meses.
Aproximadamenteel 5%de loscasos sucumbenen el estadio
agudo, habitualmente por las consecuencias de una neuropa-
tfa auton6mica asociada.
La etiologfa es desconocida, pero se sugiere que una
infeccion dispara un ataque mediadoporel sistema inmunita-
rio sobre la mielina del nervio periferico. Los nervios periferi-
cos muestran infiltrados linfocfticos perivasculares y la
microscopfa electronica revela macrofagos que separan las
laminas de mielina. La hipotesis etiologica mas plausible
hasta ahora postula que los agentes i nfecciosos tienen epito-
pos similares a los componentes de la mielina. EI intercambio
de plasma (vease cap. 29) ha demostrado, mediante ensayos
controlados, que mejora la debilidad y acorta el tiempo de
recuperacion. Los esteroides no han mostradoser beneficiosos.
SINDROME DE REYE
EI sfndrome de Reye se describio por primera vez en 1963, y
sigue a una enfermedad prodromica tal como gripe, varicela
u otro acontecimiento febril. Dos a cinco dfas despues hay
Fig. 9.13 Pueden ocurrircambios
similares tras parotiditis,
mononucleosis infecciosae
influenza. En elias, la respuesta
inmunitariadel huespedtiene
tambien un probable papeJ causal
en la enfermedad del SNC.
9.8
Encefa/omie/itis subaguda y cr6nica 9

Fig. 9.14 Cuerpode inclusion vfricoen la PEES. Izquierda: el anillode cromatinadel nucleo rodea el cuerpo de inclusionvfrico (flecha).
Derecha: la inclusion es tenidaparanticuerpaanti-sarampion, canfirmandaElste como el agente etiologica.
Cortesfadel Profesar L. W. Duchen ydel Dr. F. Scaravelli.
una encefalopatfa con una elevacion masiva de los niveles de
enzimas hepaticas, pero sin ictericia. Hay edema cerebral y
cambios grasos en las vfsceras, especialmente en hfgado,
corazon y rinon. Pueden sobrevenir hipoglucemia y coma.
Sorprendentemente, en contraste con la EAE, la inflamacion
en el SNC es muypequena. La microscopfa electronica revela
anormalidades mitocondriales en higado y cerebro. Las enzi-
mas mitocondriales estan reducidas. Se piensa que la respon-
sable es una toxina que posiblemente interactue con los
salicilatos.
EI tratamiento se basa en la reduccion del edema cerebral
y el mantenimiento de la glucemia. Esto se Ileva a cabo con
manitol intravenosoy glucosa.
ENCEFALOMIELITIS SUBAGUDA Y CRONICA
PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA (PEES)
Caracteristicas clfnicas y patol6gicas
Se trata de una manifestacion rara y tardia de la infeccion
sarampionosa. EI sindrome suele comenzar con movimientos
involuntarios y progresa, a 10 largo de un perfodo de meses,
con deteriorode la funcion intelectual, demencia y, eventual-
mente, muerte. Tambien se producen, mas raramente, sindro-
mes similares tras la rubeola, parotiditis y encefalitis rusa de
primavera-verano. Se trata, en todos los casos, de virus RNA
de cadena unica que tienen cubiertas derivadas, en parte, de
membranas celulares del huesped.
Las caracteristicas macroscopicas son gliosis y atrofia de
la sustancia blanca; microscopicamente hay inflamacion con
linfocitos, macrofagos y celulas plasmiiticas que aparecen en
el parenquima y en los manguitos perivasculares. Las celulas
plasmiiticas producen IgG, que esta presente en forma de
bandas oligoclonalesen el LCR yesta, en su mayor fa, dirigida
contra los antfgenos del virus del sarampiOn. En el nucleo de
neuronas y oligodendrocitos, hay cuerpos de inclusion tubu-
lares (Fig. 9.14, izquierda) que semejan a los del virus del
sarampion, siendo demostrable el antigeno del sarampion en
el cerebro mediante inmunocitoquimica (Fig. 9.14, derecha).
Ha sido diffcil cultivar virus a partir del cerebro con PEES
salvo, en ocasiones, mediante cocultivo, 10 que probable-
mente refleja el hechodequese trata de un virus incompleto.
Patogenesis
La mayoria de ninos con PEES tuvieron el sarampion clasico,
y un 50% de ellos se infectaron con menDs de 2 anos de
edad. En consecuencia, es posibleque el virus del sarampion
sobreviva en el SNC en un estado no litico. Es digno de tener
en cuenta que varios estudios han fracasado en lograr la
confirmacion de la idea de que los ninos con PEES son inmu-
nodeficientes. Sin embargo, recientes investigaciones han
encontrado que algunos pacientes carecen de respuesta
inmunologica a la proteina M del sarampion aunque respon-
dan a otras proteinas del virus que produce la enfermedad.
Las celulas cultivadas de cerebros con PEES no fabrican pro-
terna M, que es la responsable del ensamblaje vfrico. Es pro-
bable que esta deficiencia resulte en un fracaso del
ensamblajey, por tanto, no haya liberacion litica del virus, no
pudiendo funcionar los mecanismos inmunitarios extracelula-
res. En su lugar, hay una transferencia directa y lenta de virus
de una a otra celula por medio de fusion celular, con poste-
rior muertecelular.
Tratamiento
La isoprinosina, agente antivfrico, enlentece probablemente
la progresion de las alteraciones neurologicas. La inmuniza-
cion contra el virus del sarampion deberia disminuir la inci-
dencia de PEES ya que la enfermedad es mucho mas rara en
pacientes inmunizados.
ENCEFALITIS CRONICA POR AGENTES NO CONVENCIONALES
Caracterfsticas clfnicas y anatomopatol6gicas
La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob es un proceso raro, pro-
gresivo, degenerativo y mortal que afecta al SNC. Es transmi-
sible, pero tiene un periodo de incubacion muy largo que
varia entre 18 meses y muchos anos. Se conocen otras enfer-
medades similares, por ejemplo, el kuru en Nueva Guinea,
scrapie en las ovejas, encefalopatia espongiforme bovina
(EEB) en ganado vacuno y encefalopatia transmisible por el
vison. Se piensa que todas estan causadas porvirus lentos, en
la actualidad Ilamados priones. 9.9
j
,
9 Enfermedades neuro/6gicas
1
1
I
1
Fig. 9.15 Enfermedadde
Creutzfeldt-Jacob. fzquierda:
encefalopatfaespongiforme en un
paciente quefue tratado con un
preparadode hormonadel
crecimiento humana 20 anosantes.
Derecha: tfpicas placasamiloides
en el cerebelo del mismo paciente,
que son identicasalas que se
observan en el kuru. Este es uno
de lospocoscasos en que se
demostr6con claridad la
transmisi6n de hombre ahombre.
Cortesiadel ProfesorL. W. Duchen
ydel Dr. F. Scaravelli.
Fig. 9.16 Miasteniagrave.
Izquierda: ptosis previaala
inyecci6n de anticolinesterasa
(edrofonio). Derecha: tras una
unicadosisde pruebadiagn6stica
hay una mejoria transitoriade la
potencia muscular. Cortesia
del Dr. D. Perkin.
Desde el punto de vista anatomopatol6gico, hay zonas
multifocales en la sustancia gris, donde las neuronas se han
perdido, con gliosis y cambios parenquimatosos espongi6si-
cos (Fig. 9.15). Tambien puede haber placas mierosc6picas
de material del tipodel amiloide, pero no hay inflamaci6n.
Palogenesis
Los agentes transmisibles responsables son resistentes al
calor, formalina, agentes alquilantes, radiaci6n ultravioleta y
a la mayoria de disolventes lipidicos, nucleasas y proteasas.
Sin embargo, se inactivan mediante el autoclavado prolonga-
do, agentes oxidantes, pH extremos y bifenol. La estructura
probable es un pequeno acido nucleico con un polipeptido.
En 1984,Merz et al. informaron de unas estrllcturas concretas
que consisten en 2-4 filamentos espirales cada uno de los
cuales tiene un diametrode 4-6 nm.
La tl'ansmisi6n del kuru ocurria, probablemente, pOI' el
canibalismo, y la enfermedad se esta extinglliendo en la
actualidad. La enfermedad de Creutzfeldt-]acob ha sido trans-
ferida, ocasionalmentey de forma yatrogenica, pOI' trasplante
de cornea, implantacion de electrodos intracraneales 0
extractos de la pituitaria. Tambien hay un 15% de herencia
familiar de forma autos6mica dominante. EI scrapie se com-
9.10 porta como una enfermedad heredada deforma recesiva.
Respuesla inmunilaria
Hasta hace poco, no se habia demostrado respuesta inmuno-
logica alguna hacia estos agentes. Sin embargo, Bendheim y
colaboradores inyectaron, en conejos, la porcion rica en
membrana de cerebro con scrapie, resultando un anticuerpo
contra la protefna del pI' ion del scrapie. No hay tratamiento
conocidopara estos procesos.
TRASTORNOS NEUROLOGICOS AUTOINMUNES
MIASTENIA GRAVE (MG)
Caraclerislicasclinicas
La miastenia grave es un trastorno de la transmision neuro-
muscularquese caracteriza pOI' una fatigabilidad anormal del
musculo esqueletico que abarca desde la diplopia transitoria
o la caida de los parpados (Fig. 9.16) hasta la paralisis bulbar
o de los musculos respiratonos con amenaza vital. Ocurre
desde la infancia hasta las edades mas avanzadas.
La prevalencia es 5-9 pOI' 100.000 Y la incidencia 2-4 pOI'
millon.Todas las razas pueden estar afectadas. En la MGapa-
recen otras enfermedades autoinmunitarias con mayor fre-
cuencia. La miastenia neonatal esta presente en cerca del
12% de ninos nacidos de madres con MG y se debe a la
Trastornos neuro/6gicos autoinmunes 9
Unionneuromuscularen la miasteniagrave
receptordeacetilcolina
terminaci6n
nerviosa
000
000
libramuscular
00
0
0
o 00
vesiculasque
contienen ACh
r=
o
regi6n inmunogenica
principal
sitiode uni6n entre
AChR yaBuTx
transferencia por via placentaria de autoanticuerpos ma-
ternos.
Inmunopalologia
La anormalidad primaria en la MG es una disminuci6n en el
numero de receptores funcionales de acetilcolina (AChR) en
la membrana postsinaptica muscular (Fig. 9.17). Esto se ha
demostrado mediante el empleo de a-bungarotoxina (BuTx),
toxina de serpiente quees un ligandoespedfico de la subuni-
dad a del receptor de acetilcolina. Como resultado de la per-
dida de receptores, el potencial de la placa terminal del
Fig. 9.17 En la MG, los anticuerposse unenalasubunidad a del
receptorde acetilcolina (AChR). Izquierda: latoxina de lacobra
tailandesa es un ligandoespecificode lasubunidadadel receptor
deacetilcolina.
musculo (generado por la liberacion de acetilcolina desde el
nervio terminal) se reduce en amplitud y suele ser insuficiente
para disparar un potencial de acci6n muscular y la contrac-
cion. La electromiograffa c1inica muestra una disminuci6n
anormal en el potencial de acci6n muscular y un "jitter"
incrementado en la relacion de descargas de los pares de
fibras musculares inervados por la misma unidad motora.
La investigaci6n ha demostrado que la perdida de recep-
tores se debealos anticuerpos IgG anti-AChR:
En el suero del 85-90% de los pacientes con MG gene-
ralizada se puede detectar IgG anti-AChR empleando
1251_BuTx en radioinmunoensayo. La incidencia de estos
anticuerpos en la MG restringida a los ojos es de alrededor
de un 60%(Fig. 9.18);
La IgG de la MG inyectada al rat6n transfiere los cambios
fisiol6gicosdela enfermedad;
Los animales inmunizados con AChR xenogenico 0 aloge-
nico desarrollan anticLierpos IgG anti-AChR, ademas de
cambios clinicosy electrofisiol6gicosdeMG;
La inmunocitoqufmica ha demostrado IgG en la membrana
postsinaptica del musculoafectodeMG (Fig. 9.19); 9.11
9 Enfermedades neurol6Qicas
Anticuerpo contra el receptor de acetilcolina

0
anti-
100 -
"
cuerpo 0

anti- 0
AChR
0
g
(nmol!
0

8
litro)
0
0
10 -
0
0 "
"

0
e
0
0 e 0
0

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0
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Q
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0.1
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f'l
0, '<J) u
<J)
en 'E 0
'0
C
0
0
u E
1
1
l
j
Fig. 9.18 Nivelesde anticuerpocontrael receptorde acetilcolinaen
la miasteniagravecon distintosgradosde severidadde la
enfermedad. Los datosson cortesfadel Dr. A. Vincent.
" La plasmaferesis reduce transitoriamente los anticuerpos y
otros factores sericos, 10 que suele acompanarse de mejoria
clinica;
Muchos pacientes responden tambien al tratamiento con
farmacos inmunosupresares.
5e reconocen, al menos, tres mecanismos de perdida del
AChR (Fig. 9.20).
Anticuerpos anti-AChR
En la MG, los anticuerpos son de clase IgG. Puede haber
representacion de todas las subclases, pero habitualmente
predominan IgG1 e IgG3. Muchos de estos anticuerpos se
unen a la subunidad ex del AChR en la region inmunogenica
principal, pero estan implicadas, con certeza, otras subunida-
des (par ejemplo y). La heterogeneidad de la especificidad
fina de estos anticuerpos puede demostrarse mediante estu-
dios de competicion empleando anticuerpos monoclonales
que se unen a distintas regiones de la molecula del AChR.
Los idiotipos anti-AChR tambien parecen ser diversos; no
se ha demostrado que se compartan idiotipos de farma sus-
tancia!'
Inmunogenetica
Asociaci6n HLA. La asociacion de la MG con determinados
genes de la respuesta inmunitaria esta influida poria raza.
En caucasianos, las asociaciones MHC (HLA), consideradas
juntocon la patologia timica y la edad de comienzo, han per-
9.12 mitido identificartres subgrupos principalesde pacientes:
Fig. 9.19 Microfotogratraselectronicasque muestran el
autoanticuerpoIgG (arriba, x1300) y el C9 del complemento
(abajo, x9000) localizadosen laplaca motoraterminal en la MG.
Cortesiadel Dr. A. G. Engel.
" A) comienzojuvenil, sin timoma;
B) comienzo tardio, sin timoma;
C) timoma.
En el grupo A, hay una fuerte asociacion con el haplotipo
HLA A1, B8 y DR3, mientras queen el grupo B hay una aso-
ciacion, mas debil, con B7 y DR2; no se observa asociacion
significativa alguna en el grupoC. En pacientes chinos yjapo-
neses son frecuentes los casos de comienzo juvenil con mias-
tenia restringida a los ojos, y en estos, se observa una
asociacion con el haplotipo Bw46, DR9.
Marcadores de cadena pesada de la IgC. Las asociaciones
con los genes de la respuesta inmunitaria no estan limitadas
al MH(,0 a otros genes en loci vecinos (par ejemplo, de la
c1ase III) en el cromosoma 6. En japoneses se ha observado
una fuerte asociacion con marcadores de cadenas pesadas
de inmunoglobulina (Gm), pero estas asociaciones son debi-
les en caucasianos; sin embargo, la tipificacion pOI' RFLP
empleando una sonda para la region de conexion CIl- muestra
una fuerte asociacion en pacientes caucasianos con MG de
comienzotardio.
La asociacion HLA puede no reflejar el limitado numero
de moleculas de c1ase II (pOI' ejemplo, DR3) capaces de pre-
sentar peptidos del AChR, ya que los estudios de c10naje de
celulasTempleando polipeptidos humanos recombinantes de
la subunidad ex indican que tambien estan implicados otros
isotipos de la c1ase II.
Trastornos neurol6Qicos autoinmunes 9
Mecanismos de perdida de los AChR
entrecruzamiento lisis pOI' el bloqueo
complemento
Fig. 9.20 EI entrecruzamiento de
los AChR adyacentes POl' el
anticuerpo divalente, conduce a
internalizaci6n acelerada y
degradaci6n, con la consiguiente
perdida sinaptica de AChR. 5e han
identificado C3 y C9 en la
membrana postsinaptica del
musculo con MG, ademas de una
capa de productos degradados en
la hendidura sinaptica. En la MG
grave, hay una reducci6n en el
notable plegado postsinaptico de la
membrana muscular normal, 10 que
produce un aspecto simplificado.
Algunos sueros de MG parecen
bloquear la actividad agonista en la
placa terminal.
Fig. 9.21 Timo de un paciente con miastenia grave donde se
observan foliculos linfoides con zonas circundantes de celulas T.
Cortesfa del Dr. M. Schluep.
limo
Crupo A (comienzo juveniJ). En el grupo A, la medula con tie-
ne folfculos linfoides con zonas de celulas T que rodean los
centros germinales (Fig. 9.21) y, en casos bien desarrollados,
fenestraci6n de la capa laminar que normalmente separa la
corteza de la medula. Los centros germinales contienen
inmunocomplejos, linfoblastos, celulas dendrfticas foliculares
y celulas T C04+, estando rodeados pOI' una capa de celulas
B IgO+ Este aspecto sugiere la producci6n local de anticuer-
pos. Como confirmaci6n, los cultivos de celulas tfmicas de
pacientes con MG (pero no los de los controles) sintetizan
espontaneamente anticuerpos anti-AChR. Otros lugares de
sfntesis incluyen las celulas de sangre periferica, medula 6sea
y ganglios linfMicos. La tasa de sfntesis de anti-AChR por las
celulas tfmicas se correlaciona fuertemente con los tftulos de
anticuerpos sericos, y las especificidades finas (definidas
mediante estudios de competici6n) estan relacionadas de
forma estrecha con las del suero del paciente. En el timo hay
tambien un aumento de celulas T reactivas frente al AChR.
Estos hallazgos implican la presencia de antfgeno en el timo,
10 que se ha demostrado directamente empleando anticuer-
pos monoclonales anti-AChR humanos, que tinen intensa-
Fig. 9.22 Miastenia grave. TC del mediastino que muestra un
timoma. Cortesia del Dr. D. Perkin.
mente las celulas mioides (de tipo muscular). Estas se encuen-
tran principal mente en las bandas epiteliales medulares y,
tambien, en las regiones septales. Las celulas mioides parecen
expresar HLA de c1ase II. Las celulas mioides estan presentes
con igual frecuencia en pacientes con MG y controles, dismi-
nuyendo la frecuencia con la edad.
Crupo B (comienzo tardfo). En los casas del grupo B, el timo
suele mostl'ar una apariencia atr6fica. La sfntesis de anticuer-
pos anti-AChR en cultivo ocurre 5610 en una pequena propor-
ci6n de casos, siendo pequenas las cantidades producidas.
Crupo C (timoma). Estos tumores surgen, probablemente, de
una celula madre epitelial cortical poco frecuente que
es positiva para los marcadores celulares cortical y medular
(Fig, 9.22). Algunas veces hay hiperplasia medular en el timo
no tumoral circundante. Algunos anticuerpos monoclonales
anti-AChR especfficos colorean el tejido del timoma, indican-
do la posible presencia de determinantes antigenicos que
pueden presentar reacci6n cruzada con el AChR.
En la Fig. 9.23 se muestra un resumen de la heterogeneidad
c1fnica de la MG. 9,13
I
9 Enfermedades neur%gicas
Subgruposclinicosen la miasteniagrave
r---
Comienzotardio I Ab negativos

I ----t-
timo timoma atrofia Ii areasde celulasT?
edad decomienzo < 40 anos cualquiera >40 anos . cualquiera
incidenciapOI'
sexos IMV
V=M V>M V>F
titulosanti-AChR altos intermedios bajos ausentes
generalizada generalizadalocular I generalizadalocular
I
B7, DR2
SU(2.6/2.6kb) ++ J.:/-
____-'---- J.-
Reactividad de las celulasT
Las celulas T de sangre periferica de pacientes con MG proli-
feran en presencia del AChR, y pueden obtenerse "in vitro"
Ifneas yclones de celulas Tfrente aeste antigeno. La respues-
ta se muestra, principalmente, frente a la subunidad a. Las
celulas T de los individuos control tambien pueden respon-
der, si bien la proporcion de respondedoras parece menor
cuando el antigeno empleado es la subunidad (J recombinan-
te del AChR humano. Con este ultimo enfoque, varias regio-
nes distintas de la subunidad (J han mostrado contener
epitopos para las celulas T, para los cuales los isotipos restric-
tivos de clase II incluyen al parecer HLA-DP y DQ, ademas
de DR. Los epitopos para la celula T especfficos pal'a la MG
tienen aun queser definidos.
Tratamiento
La mayoria de los casas de comienzo juvenil mejoran 0 se
hacen asintomaticos 1-2 ailos tras la timectomia. En los casas
con timoma, la timectomia se Ileva a cabo para prevenir la
invasion local, perc no se suele conseguir mejoria de la debi-
lidad miastenica. En los casas de comienzo tardio, hay una
insuficiente evidencia para propugnar la timectomia. En los
que no responden a la timectomia, 0 en los que la operacion
noes posible, el regimen mas eficaz parece ser el tratamiento
con prednisolona (administrada habitualmente a dias alter-
nos), que se combina con azatioprina (2,5 mg/kg de peso) en
los casas graves. La respuesta al tratamiento es lenta, necesi-
tando, de forma tipica, muchos meses para una respuesta
completa. La plasmaferesis puede inducir una remision a
corto plazo, y en los casas graves es una ayuda util al trata-
miento con farmacos inmunosupresores (vease capitulo 29).
La medicacion anticolinesterasica proporciona tratamiento
sintomatico.
SINDROME MIASTENICO DE EATON-LAMBERT
Caracterfsticasclinicas
EI sindrome miastenico de Eaton-Lambert (SMELl es mucho
mas raro que la miastenia grave. EI SMEL se caracteriza pOI'
debilidad de la musculatura proximal, disminucion de los
reflejos tendinosos, y cambios autonomicos que incluyen
sequedad de boca, estrei'iimiento y, en varones, impotencia
9,14 sexual. Esta asociado con el carcinoma pulmonar de celulas
Fig. 9.23 Resumen de la
heterogeneidad clinica de los
pacientescon miasteniagrave.
l-- ,
pequenas (CPCP) en el 60% de los casas y, en esta forma,
constituye POI' tanto un trastorno paraneoplasico (vease mas
abajo); en el resto de los casos, no puede detectarse cancer
alguno incluso tras prolongado seguimiento. EI SMEL suele
desarl'Oliarse despues de los 30 anos de edad, perc se han
descritocasos, de forma ocasional, en ninosyadolescentes.
Inmunopatologfa
La anormalidad fisiologica primaria en el SMEL es la reduc-
cion en el numero de vesiculas (quanta) de acetilcolina libe-
radas poria terminacion nerviosa en respuesta a un impulso
nervioso, si bien el tamano de cada vesicula es normal.
La liberacion de transmisor depende de la apertura de los
canales de calcio regulados pOI' el voltaje (VGCC); la entrada
de Ca
2
+ conduce a la exocitosis de las vesiculas, La electro-
miograffa clinica muestra una gran reduccion de laamplitud
del componente de repose del potencial de accion muscular,
que aumenta tras la maxima contraccion voluntaria del mus-
culo(debidoalafacilitacion presinaptica).
La deteriorada liberacion de transmisor en el SMEL parece
debida a un numero disminuido de VGCC producido pOI'
anticuerpos IgG anti-VGCC (Fig. 9.24). La evidencia para esta
afirmacion incluye:
la microscopia electronica de fractura pOI' congelacion
muestra una disminucion de las zonas activas y de las parti-
culas de las zonas activas (que representan los VGCC) en
las terminales nerviosas de los pacientes con SMEL;
la inyeccion de IgG del SMEL transfiere los cambios fisiolo-
gicos y morfologicosde la enfermedad al raton;
la IgG delSMEL bloquea el flujo de 45Ca
2
+ dentro de la
lineacelularhumana de CPCP (vease mas abajo);
los anticuerpos IgG anti-VGCC pueden detectarseen una
parte delos casos de SMEL;
se ha demostrado IgG en la region de zonas activas de la
terminacion nerviosa en ratones inyectadoscon SMEL;
la plasmaferesis puede inducir una mejoria a corto plazo
del sfndromeneurologico;la inmunosupresion farmacologi-
ca puederesultar en una mejoria mantenida en los casos de
SMEL sin cancer.
EI entrecruzamiento de partfculas adyacentes pOI' anticuerpo
divalente parece dar Jugal' a una amortiguacion de partfculas
de zona act iva (VGCC). No hay evidencia morfologica que
apoye la existencia de lisis mediada por el complemento, y
I
Trastornos neurol6gicos autoinmunes 9
particulas
de zona
activa (VGCC)
Union neuromuscular en el SMEL
terminaci6n
nerviosa
libra muscular
vesiculas
que conlienen
ACh
los ratones deficientes en C5 son tan sllsceptibles a la inyec-
ci6n de IgG del 5MEL como aquellos que tienen el comple-
mento normal.
Anticuerpos anti-VCCC. Estos anticuerpos IgG se pueden
detectar a tftulos altos en una parte ele los pacientes emplean-
do VGCC marcado con 1251-omega-conotoxina. Los tftulos
son mas altos en los que no tienen CPCP que en aquellos en
los que esta presente el tumor.
Inmunogenetica. La frecuencia del haplotipo HLA-B8-DR3
esta aumentada tanto en el 5MEL-CPCP como en aquellos en
que no se detecta ningun cancer. Como en la MG, tambien
hay una asociaci6n significativa con los genes de cadena
pesada de la IgG, como se muestra por la tipificaci6n del poli-
morfismo de la longitud de los fragmentos de restricci6n (RFLPl
empleando como sonda una regi6n de conexi6n CIl (5u).
Papel del cancer de celulas pequenas
EI 5MEL parece asociarse de forma especffica con el CPCP; la
asociaci6n con otros tumores puede ser un suceso fortuito.
5e piensa que el CPCP es de origen neuroectodermico y, por
tanto, podria compartir determinantes antigenicos con el
5NC. Se ha demostraclo que el CPCP expresa VGCC: p. ej., la
clespolarizaci6n de una linea celular clel CPCP (por medio de
Fig. 9.24 Los anticuerpos dirigidos
contra los canales de calcio
regulados por el voltaje (VGCC)
conducen a una liberaci6n reducida
del neurotransmisor, a diferencia
de 10 que ocurre con los
anticuerpos dirigidos contra la parte
distal de fa union neuromuscular
(como en la MG), que son mas
frecuentes.
una concentraci6n externa alta de K+) aumenta la entrada de
Ca
2
+ radiomarcado. Este aflujo estimulado de 45Ca
2
+ puede
ser bloqueado por la IgG del 5MEL, pero no por IgG control,
10 que sugiere que en los casos de CPCP, el 5MEL puede ser
desencadenado por los cleterminantes VGCC que hay en el
tumor, 10 que se ve apoyaclo por la siguiente observaci6n c1i-
nica: la resecci6n del tumor prima rio, 0 su tratamiento
mediante quimioterapia 0 radioterapia se sigue, de forma tfpi-
ca, durante los siguientes 6-12 meses, de mejorfa c1fnica 0
remisi6n del trastorno neurol6gico. Ademas, la inhibici6n del
flujo de Ca
2
+ por el suero del paciente se correlaciona con la
severidad del defecto electromiografico.
Tratamiento
5uele ser util el tratamiento sintomatico con 3,4-diaminopiri-
dina, preparado que aumenta la liberaci6n evocada de neuro-
transmisor a partir de las terminaciones nerviosas. En los
casos en que no hay sospecha de cancer (ej., no fumaclores
con una historia de mas de cuatro afios), el tratamiento con
prednisolona y azatioprina, como en la miastenia grave, suele
tener como consecuencia la mejorfa clfnica, pudiendo ocurrir
la remisi6n en algunos casos. Cuando se asocian 5MEL y
CPCP, el tratamiento del tumor primario se seguira, a menu-
do, de mejorfa neurol6gica. Probablemente, la prednisolona
es tambien beneficiosa en este grupo de pacientes.
9.15
9 Lecturasadicionales
LECTURAS ADICIONALES
Mossman S, Vincent A, Newsom-Davis J. Myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibody: A distinct disease entity. Lancet. 1986;
i: 116-11[3.
Newsom-Davis).Myastheniagravis. Medtnt. 1987;48: 1988-1991.
Newsom-Davisj.Autoimmunityin neuromusculardisease. AnnNyAcadSci. 1988;540: 25-38.
O'NeilljH,MurrayNMF, Newsom-Davisj. The Lambert-Eaton myasthenicsyndrome: A reviewof50 cases. Brain. 1988;111: 577-596.
Sommer N, Willcox N, HarcourtGC, Newsom-Davis). Myasthenic thymusand thymoma areselectivelyenriched in acetylcholinereceptorreac-
tiveTcells. AnnNeumol. 1990;28: 312-319.
Vincent A, Lang B, Newsom-Davis J. Autoimmunity to the voltage-gated calcium channel underlies the Lambert-Eaton myasthenic syndrome,
apanneoplasticdisorder. TINS. 1989;12:496-502.
Willcox N, Vincent A. Myasthenia gravis as an example oforgan-specific autoimmune disease. In: Bird G, Calvet )E.B lymphocytes in human
9.16 disease. Oxford:Oxford University Press, 1988:469-506.
ENFERMEDADESCON
BASEENLOSORGANOS
10
Enfermedades gastro-
intestinales y hepaticas
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES
EI sistema inmunitaria mucoso
EI tubo digestivo esta expuesto a una gran sobrecarga anti-
genica en forma de antigenos bacterianos y de la dieta.
La mucosa intestinal juega un papel principal en la preven-
ci6n de la activaci6n de mecanismos inmunol6gicos daninos
mediante la exclusi6n 0 procesamiento de los antfgenos que
son absorbidos. En el feto humano, los linfocitos aparecen en
la mucosa intestinal en desarrollo sobre las 12 semanas,
aumentando segun se avanza al termino. Sin embargo, tras el
nacimiento, hay un notable aumento de celulas en la lamina
propia e intraepiteliales en respuesta ala alimentaci6n.
Los linfocitos intraepiteliales son todos celulas T, y la
mayorfa (alrededor del 90%) tienen fenotipo citot6xico-supre-
sor. Recientemente se ha visto que el 10-15% de estas celulas
Ilevan el receptor celular Tyo (TCR) en contraste con el
T R c x ~ habitual. Los linfocitos intraepitaliales no son portado-
res de inmunoglobulina de superficie. Se les observa, frecuen-
temente, en estrecha asociaci6n con los macr6fagos que hay
Sistema inmunitario de la mucosa intestinal
slgA
~ c e
o0
luz intestinal
......:'. ...
i ,.
IgA
@)
celula plasmatica
@
e
en la lamina propia adyacente a la membrana basal del epite-
rio (Fig. 10.1). La lamina propia contiene tanto celulas T
como B, y la mayoria de la celulas T son de fenotipo coope-
rador (CD4+).
Inmunoglobulina secretada. La celulas plasmaticas de la lami-
na propia secretan predominantemente IgA, con 5610 una
pequena proporci6n 20%) que sintetiza IgG 0 IgM. La IgA
es sintetizada como un dimero con dos moleculas de IgA uni-
das por la cadena J. EI dimero se combina, entonces, con el
componente secretorio, que actua como receptor en la super-
ficie serosa de la celula epitelial, para formar IgA secretoria.
Se piensa que este complejo atraviesa la celula epitelial para
ser secretado dentro de la luz intestinal. Estos mecanismos
tambien se aplican a la IgM secretoria.
Placas de Peyer. Se trata de zonas especializadas de tejido
linfoide en el tubo digestivo, que aparecen en el ileon. En los
animales de experimentaci6n, las placas de Peyer son el prin-
cipal lugar de entrada de antigeno dentro del sistema inmuni-
tario mucoso. La incorporaci6n del antigeno es realizada por
las celulas M, que son celulas procesadoras de antigeno den-
tro del epitelio que cubre la cupula de la placa de Peyer.
Los procesos de las celulas M estan adosados estrechamente
a las celulas TH subyacentes, de manera que dentro de la
placa de Peyer hay sensibilizaci6n T y B.
Ademas hay una subpoblaci6n de celulas T conocida
como celulas "switch", que controlan la difelenciaci6n isoti-
pica de las celulas B. Esto asegura que las celulas B que aban-
donan la placa de Peyer estan ya previamente comprometidas
a diferenciarse en celulas plasmaticas productoras de IgA
cuando regresen a la lamina propia intestinal despues de Ile-
gar a la circulaci6n sistemica. De esta forma, la lamina propia
se puebla con celulas T y B sellsibilizadas a 105 antigellos
intestillales. EI mecanismo implicado ell la localizaci61l selec-
tiva depellde de la illteracci61l elltre moleculas complemellta-
rias ell ellillfocito y ell la celula elldoteliallocal.
Fig. 10.1 EI epitelio cOlltielle
celulas Ts y Tc, a melludo ell
estrecha aproximacioll a los
macrofagos de la lamilla propia.
Estas celulas exhibell ell su
superticie gralldes calltidades de
moleculas HLA de c1ase II.
Las celulas T (en su mayoria TH)
y B tambiell estall preselltes en la
lamilla propia, como 10 estall las
celulas plasmaticas secretoras de
IgA. La IgA secretoria (slgA)
adquiere su compollellte secretorio
segun pasa a traves del epitelio.
macrofago

lamina
propia
10.1
I
I
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
Clasificaci6n dela gastritis
Tipo A B
distribucion
inflamacion del antra +++
anticuerpocontralos
canaliculosde +++
la celula parietal
anticuerpocontra +
el factorintrinseco
masa de celulasG i normal 0-1
gastrinaserica i normal
Fig. 10.2Clasificacion de la gastritis, mostrando los rasgos
diferenciadores entre la lesion de la anemia perniciosa (tipo A) yla
gastritisasociadacon procesos noinmunologicos(tipo B)
GASTRITIS
La gastritis puede clasificarse como inmunitaria (tipo A,
anemia perniciosa) 0 no inmullitaria (tipo 8) (Fig. 10.2).
Histologicamente, ambos tipos muestran una gastritis cronica
atrofica, pero en los pacientes con el tipo A el antro esta rela-
tivamente conservado mientras que eltipo 8 se trata, predo-
minantemente, de una gastritis alltral y esta asociado con la
presellcia de Helicobacter pylori. La atrofia gastrica que se
observa en el cuerpo del estomago de pacientes con anemia
perniciosa conduce a aclorhidria e incapacidad para secretar
factor intrinseco, 10 que resulta en una malabsorcion de vita-
mina 8'2. Pmbablemente, la lesioll mucosa esta mediada pOI'
via inmunologica, ya que los pacielltes con esta enfe,'medad
muestran respuestas de anticuerpos y deproliferacion linfoci-
tica contra antigenos de la mucosa, predominantemente los
Cilnaliculos secretores de las celulas parietales y el factor
intrinseco. En unos pocos pacientes tambien se producen
anticuerpos contra lils celulas epiteliales gastricas y contra las
celulas productorils de gastrina. La anemia perniciosa (AP) es
un trastorno familiar que se asocia, can frecuencia, a otras
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estii tan solo debil-
mente asociada con los antigenos HLA (predominantemente
HLA-A3 y -87, aUllque hay una asociacion mas fuerte con
HLA-DR2 y DR4)
Anticuerpo contra los canalfculos de las celulas parietales
EI anticuerpo se detecta mejormediante inmunofluorescencia
(Fig. 10.3); I'eilcciona con un antigello implicado en la secre-
10.2 cion acida (H+, K+ ATPasa) en la microvellosidad de los
Fig. 10.3Anticuerpocontra loscanaliculos de lascelulas
parietales. Este anticuerpo, presenteen el suerode pacientes con
anemia perniciosa, se hademostradocon inmunofluorescencia
empleando una seccion de estomagode mono. x160.
Incidenciadeanti cuerposcontra loscanalfculos
decelulasparietales
Enfermedad % positividad
I
anemiaperniciosa (AP) 95
I
familiares de pacientes I
con anemiaperniciosa 30
j
deficienciade hierro 30
enfermedad tiroideaautoinmune 30
enfermedad de Addison 30
1
diabetesmellitusjuvenil 30
I
individuos normales < 60 arios 16
j
I
Fig. 10.4Los tilulosde anticuerpossuelen sermayores en los
pacientescon AP.
l
callaliculossecretores de la celula pilrietal. Esta presente en el
-1
suero del 95% de pacientes con AP y, normalmente, es de
tipo IgG. EI anticuerpo se sintetiza, al menDs en parte, dentro I
de la lamina propia del estomago y puede hallarse en los
jugos gastricos. Tambien esta presente en el suero de otms
grupos de pilcientes, como se muestril en la Figura 10.4. No
se conoce hasta que punto el anticuerpo circulante tiene
efecto sobre lil funcion de la celula parietal humana. Sin
embargo, se ha demostrado que la IgG inhibe la secrecion
acida en un prepMado in vivo de mucosa gastrica de raila,
y que la inyeccion repetida de anticuel'po en ratas produce
una caida en la secrecion acida, pero nunca cambios histolo-
gicos.
Anticuerpos contra el factor intrfnseco
EI factor intrinseco (IF) es una glicoprotefna sintetizada, en la
mayoria de las especies, POI' las celulas parietales del estomago,
Es esencial para la absorcion de vitamina 812 en el fleon, ya
que los receptores ileales se unil'an solamente al complejo IF-
812 Ynoilia812 aislada, La incapacidad de proporcionarfactor
intrfllseco es la causa de lil malabsorcion de 812 en los pacien-
tes con anemia perniciosa. Conforme van siendo destruidas las
celulas parietales, la secrecion de IF disminuye y la actividad
biologica del material secretadoes inhibidaporlos anticuerpos.
Enfermedades gastrointestina/es 10
Malabsorcionde812en la anemiaperniciosa.
anticuerpobloqueante normal anticuerpoIigante

celula ' " \1
plasmatica 0, \ \0
I ' ,)
--.
r

..,l,U
/ ,\.. ; \ \, -'
\ \. .......
-------..
ileo

r (
\
\
\
\
receptor \0"\,' . \
ileal --'tt"e
'V' IF:- "
I"" /

--".
\
noabsorcionde812 noabsorcionde 812 absorcionde812
Fig. 10.5Los dos determinantesantigenicos en la molecula del factor intrfnseco (IF) proporcionan lugaresde union para los anticuerpos
bloqueantes (tipo I) y ligantes (tipo II), hallandose ambos tipos en el jugagastrico de pacientescon AP. EI anticuerpobloqueante impide la
formaci6n del complejo B12-IF y el anticuerpo ligante evitaqueel complejose lijealos receptores ileales.
Efectodelosanti cuerposIF sobretil absorcionde812
Anticuerpospresentesen Absorcion de812
suero jugagastrico
+
-
+
-
+
+
-l-
.u
H-l-
Fig. 10.6Electodel anticuerpocontraeilFsobre la absorcion de
B12en pacientescon anemia perniciosa.
Estos pacientes pueclen tener dos tipos diferentes cle anticuer-
pos contra el IF:
Anticuerpo bloqueante, dirigiclo hacia el sitio de union de
la vitamina 612 dentro de la molecula del factor intrrnseco.
Se encuentra en alrededor del 70% de los pacientes con
anemia perniciosa y en unos pocos pacientes con enferllle-
dad tiroidea;
Anticuerpo ligante, dirigidocontra otrodeterminante lejano
del lugar de uni6n a la 612, Se da en el 35-40% de los
pacientes con anemia perniciosa, halli5ndose s610 en pre-
sencia del anticuerpo bloqueante(Fig. 10,5).
Debidoa la producci6n local, ambos antieuerpos se dan, mas
cOlllunmente, en el juga gastrico que en el suero de los
pacientes con anemia perniciosa. En el suero son norlllallllen-
te de tipo IgC, peru pueden ser IgC olgAen el juga gastrico.
Que su presencia en el jugo gastrico cOlllprometiera aLIll mi5s
la absorci6n de 612 combinandose con las pequenas cantida-
des de IF que pudieran secretarse, es algo quese ha confirma-
do midiendo la absorcion de 612 en pacientes con AP a los
que, previamente, se habra aportado una fuente adicional de
IF y correlacionancJo despues los resultados con la situaei6n
del antieuerpo. Los pacientes con antieuerpos IF en suero y
juga gastrieo absorben Illuy poca 612 en comparacion con
aquellos quesolo tienen anti cuerpos sericos (Fig. 10.6).
Efectos de los corticosteroides sobre la anemia perniciosa
Aunque la absorcion de vitaillina 612 puede aumentar tras el
tratailliento con corticosteroides, no se conocen bien los
mecanismos implicados. Algunos estudios han mostrado que
la terapeutica esteroidea permite la regeneraci6n de las celu-
las parietales, con algun aumento en la secrecion de IF.
Sin embargo, hay una correlaci6n pobre entre los cambios
observacJos en la absorci6n de 612 y los de la produccion de
IF, 0 en el tftulo de anticuerpos IF, Es posible que 105 esteroi-
des afecten la absorcion de 612 POI' medios no inillunologi-
cos, por ejemplo, variaciones en el receptor ileal 0 en el
recaillbio celular. La Fig. 10.7 Illuestra datos basados en un 10.3
!
1
1
1
1
1
10 Enfermedades gastrointestinales yhepaticas
Efectos de los corticosteroides en la AP
prednisona 40un
(mg) 301L __---,
20
'-
10 J
o
o 5 10 15 20 25
IF unidades/
hora 500
pH
jugo gastrieo
10
400
;
200

O...l.......:.:....-....,....---.-----,--,--...,------+O
o 5 10 15 20 25
"lode 20
dosisoral
absoreionde812["Co]
o 5 10 15 20 25
tftulo 300
antieuerpofrente aIF
200
100
O...L--.---,.----.-----,------,r------,
o 5 10 15 20 25
tiempo (semanas)
Fig. 10.7 Efeetosde loseortieosteroidesen un paciente con
anemiapernieiosa
paciente en el que los esteroides aumentaron la absorci6n de
B12 con un incremento concomitante en la secreci6n de IF y
una caida en el titulode anticuerpos IF.
ENFERMEDAD CELIACA
La enfermedad celiaca se debe a un reacci6n adversa al glu-
ten de la dietaque tiene como resultado la lesi6n de la muco-
sa del intestino delgado y la consiguiente malabsorci6n. Las
tres hip6tesis propuestas para la patogenesis de la enferme-
dad, que noson mutuamenteexcluyentes, son:
una deficiencia enzimatica queda lugar a la acumulaci6n
depeptidos t6xicos;
una respuesta inmunol6gica aun componentedel gluten;
10.4 el gluten actua comouna lectina t6xica.
:""":".,
vellosidad
('\l{,I2-/J;,A-- normal
infiltrado
inflamatorio
denso
eriptas
elongadas
Fig. 10.8 Enfermedadeeliaea. Izquierda: aspeeto hislol6gieode
unabiopsiayeyunal de un paeientecon enfermedadeeliaea que
muestra aplanamientode lasvellosidades, elongamientode las
eriptas yun infiltradodensode eelulasinflamatorias. Dereeha:
biopsiatomada del mismo paeientedespuesde tres mesescon
una dietaexentaen gluten, que muestra unasvellosidades mas
normales.
La lesi6n mucosa se caracteriza par el aplanamiento de las
vellosidades, elongaci6n de las criptas y un infiltradode linfo-
citos, celulas plasmaticas y eosin6filos (Fig. 10.8 izquierda).
Estos cambios afectan principalmente al intestino delgado
proximal y, en su mayor parte, revierten una vez que el
paciente es tratado con una dieta exenta de gluten (Fig. 10.8
derecha).
Se han descrito respuestas inmunitarias humorales y celulares
a fracciones del gluten en pacientes con enfermedad celiaca,
perc no son especfficas de esta afecci6n y pueden, por tanto,
representar respuestas inmunitarias secundarias a una absor-
ci6n aumentada de antfgenos a traves de la mucosa alterada.
La permeabilidad intestinal esta incrementada, al menos para
las moleculas pequenas, como demuestra la absorci6n de
["Crl-EDTA (Fig. 10.9). Sin embargo, a menudo estos pacien-
tes tienen tftulos altos de anticuerpos circulantes frente afrac-
ciones del gluten, que posteriormente descienden tras un
tratamiento con dieta libredegluten (Fig. 10.10).
Reacciones celulares. La hipersensibilidad celular al gluten se
ha demostradogracias al empleode la inhibici6n de la migra-
ci6n leucocitaria. Ultimamente, se ha identificado una
secuencia de aminoacidos de la a-gliadina (fracci6n proteica
derivada del gluten) que guarda una considerable homologfa
con una protefna (Elb) del adenovirus 12. Se han identificado
Enfermedades gastrointestinales 10
Captaci6n de [51Cr]-EDTAen laenfermedadceliaca
captaci6n0.6 -
(Ilg/mg)

0.5-

OA-

0.3-

0.2-


0.1-

0
controles enfermedad
celiacaen
remisi6n
enfermedad
celiacaen
recidiva
AsociacionesHLAen laenfermedadceliaca
100% -
,---,
-
......."
50% -
i
0%
l I
DRw3 DQ2 68
D celiacos o normales
Fig. 10.11 Marcadoresinmunol6gicosde enfermedadceliaca,
mostrandolas asociacionesHLA.
Fig. 10.9La alteraci6n de lapermeabilidadintestinal en la
enfermedad celiacaviene indicadaporel aumento de lacaptaci6n
de [51Cr]-EDTA. En este experimento, la anomalfa masacusadase
observ6 en pacientescon recidivas, pero persistfa en los pacientes
en remisi6n, sugiriendo que el defecto podrfaserun factorprimario
en laenfermedad celiaca, EI aumento de permeabilidad puede
permitirel pasode fragmentos t6xicosdel gluten ala laminapropia,
Modificadode Bjarnason yPeters.
Anticuerpofrentealau-gliadinaenlaenfermedadceliaca
(niveles de 6,0 -
anticuerpo
5.5 -
frente a
5,0 -
u-gliadina)
4,5 -
4,0 -
3.5 -
3.0 -
2.5 -
2.0 -
1.5 -
1,0 -
0.5 -
0
I
I
controles enfermedad enfermedad
sanos celiaca no celiacacon dieta
tratada exentade gluten
Fig. 10.10Los niveles de anticuerpofrente ala ex-gliadina son
significativamentemas altosen los pacientescon celiaquia no
tratadaque en aquellos con unadietaexentade gluten, loscuales
muestrannivelescomparablesaloscontrolessanos. Paracada
grupose muestralamediadesviaci6nestandar. Modificadode
O'Farrellyycol.
Fig. 10.12Anticuerpo frente alareticulina (modelo RI), EI suero
procedentede un pacientecon enfermedad celiaca no tratadase
ha colocadosobre unasecci6n de hfgadoyse hatenidocon un
anticuerpoanti-inmunoglobulinahumanaconjugado con
fluorescefna. x250.
respuestas inmunitarias celulares a la gliadina y a las secuen-
cias del peptidoviricoen los pacientes con enfermedadcelia-
ca, pero no en los controles. La hipotesis derivada de esto
sugiere queuna respuesta inmllnitaria al adenovirus 12 en un
individuo geneticamente susceptible podrfa romper la tole-
rancia oral a peptidos del gluten y, de este modo, iniciar la
inflamacion mucosa.
Se desconoce si ambos mecanismos, humorales y celula-
res, son importantes a la hora de inducir la lesion tisular. Sin
embargo, en situaciones experimentales, como reacciones
injerto contra huesped, la activaci6n de la celula T puede
causar atrofia vellosa.
Marcadores inmunol6gicos de enfermedad celiaca
La enfermedad celiaca esta fuertemente asociada con HLA-
DRw3 y DQ2, y seclIndariamentecon HLA-B8(Fig. 10.11)en
noreuropeos. Existe una incidencia familiar, pero se han
comunicadocasos dediscordanciaentregemelos identicos. 10,5
10 Enfermedades gastrointestina/es y hepaticas
Las concentraciones de inmunoglobulina serica pueden
ser normales, pero con frecuencia se observa un nivel bajo de
IgM y aumentado de IgA en pacientes no tratados; estos
regresan a la normalidad tras el tratamiento con dieta libre de
gluten. La deficiencia aislada de IgA se da en cerca del 2% de
los pacientes con enfermedad celiaca. Esta no se corrige con
el tratamiento pero, por otra parte, no hay diferencias entre
estos pacientes y los que no padecen una deficiencia de IgA.
Los anticuerpos IgG e IgA sericos contra la reticulina pue-
den ser Lltiles en el diagn6stico (Fig. 10.12). Se ha informado
de IgG en un 90% de niPios no tratados y en un 36% de adul-
tos, mientras que el anticuerpo IgA se ha encontrado en apro-
ximadamente el 80% de celiacos y 5610 en un 13% de
controles. Cerca del 20% de los pacientes con enfermedad de
Crohn y otros trastornos gastrointestinales pueden tener tam-
bien este anticuerpo. EI titulo cae despues del tratamiento con
dieta exenta en gluten, tanto en ninos como en adultos. EI sig-
nificado del anticuerpo frente a la reticulina es dudoso, pero
puede existir una reactividad cruzada antigenica entre el glu-
ten y la reticulina.
Respuesta inmunitaria secunda ria a la provocacion can gluten
Una vez ha comenzado el tratamiento dietetico, la mucosa
vuelve casi a la normalidad en pocos meses. Si se somete
despues a los pacientes a una provocaci6n con gluten, se pro-
duce lesi6n mucosa. A las pocas horas de dicha provocaci6n,
se producen alteraciones en la imagen obtenida con el
microscopio electronico (principalmente lesion del borde en
cepillo microvelloso). Ademas, decae la actividad de las enzi-
mas del borde en cepillo y hay un aumento del numero de
linfocitos intraepiteliales presentes en relacion con el numero
de celulas epiteliales. Se pueden observar cam bios intensos
con el microscopio de luz durante los dias siguientes, en la
mayoria de los pacientes. La Fig. 10.13 resume las diversas
respuestas inmunitarias que se han referido despues de dicha
provocaci6n. Hay una caida rapida, aunque transitoria, en el
Respuesta inmunitaria a la provocaci6n con gluten
titulo de Ab
fracci6n III
+ +
provocaci6n
con gluten
.&

o 24 48 1 2
(horas) (semanas) tiempo
o
50
100
CH
50
(% pool)
titulo
de Ab ..--.
CH
50
Ab frente a
reticulina
Fig. 10.13 Paciente en remisi6n con una dieta libre de gluten que
fue sometido a una provocaci6n con gluten, produciEmdose una
caida rapida, aunque transitoria, en la CH
50
, seguida de un aumento
10.6 mas gradual en el titulo de anticuerpos contra el gluten y reticulina.
CH
so
(actividad del complemento expresada como un 50%
de hemolisis), y un aumento gradual en los tftulos de anti-
cuerpos frente a la reticulina y la fracci6n III (un producto de
la digesti6n peptico-triptica) del gluten.
Enlermedad celiaca y dermatitis herpetilorme
Mas del 95% de los pacientes con dermatitis herpetiforme tie-
nen una mucosa yeyunal anormal. La lesi6n es en placas y
responde a la dieta libre de gluten. Estos pacientes tienen una
elevada frecuencia de haplotipos HLA-DRw3 y HLA-B8;
el 5% restante no muestra estas asociaciones HLA. Los fen6-
mellOS inmunol6gicos hallados en pacientes con enfel'medad
cel iaca tambien se dan en la dermatitis herpetiforme asociada
con lesion mucosa celiaca. Por eso, se han descrito anticuer-
pos frente al gluten y la reticulina, complejos circulantes e
hipersensibilidad celular a las fracciones del gluten en dichos
pacientes. En el capitulo 14 se describen las lesiones cutaneas
y dep6sitos de IgA y C3 en la piel.
OTRAS ENTEROPATIAS DEL INTESTINO DELGADO POR
SENSIBILIDAD AALiMENTOS
En los ninos, se han encontrado otros alimentos, como la
leche de vaca y la soja, que causan alteraciones en la mucosa
del intestino delgado simi lares a las de la enfermedad celiaca.
Estos cambios, a menudo, son transitorios y mejoran con
mayor rapidez que la enfermedad celiaca cuando se elimina
el alimento. EI mecanismo de lesi6n es desconocido,
COLITIS ULCEROSA YENFERMEDAD DE CROHN
La colitis ulcerosa es una enfermedad del colon, que comien-
za en el recto y se extiende en sentido proximal, con una
extension variable, Afecta con frecuencia a la totalidad del
colon pero nunca provoca una afectacion significativa del
intestino delgado. La enfermedad de Crohn puede afectar a
cualquier parte del tubo digestivo, aunque la distribuci6n mas
comun es una ileocolitis. En ocasiones, la enfermedad de
Crohn puede quedar confinada al colon y, cuando se afecta
en toda su longitud, puede ser dificil distinguir entl-e ambas
enfermedades.
Desde el punta de vista histol6gico, la colitis ulcerosa
afecta principalmente a la mucosa del colon, que se infiltra
con neutrofilos, celulas plasmMicas y eosin6filos. Cuando la
inflamacion se hace mas severa hay ulceracion del epitelio de
superficie, perdida de celulas caliciformes y formaci6n de
abscesos en las criptas (Fig. 10.14 izqu ierda). Por el contrario,
la enfermedad de Crohn causa una inflamacion transmural en
la que participan linfocitos, celulas plasmaticas yeosinofilos
(Fig. 10.14 derecha); la arquitectura glandular y las celulas
caliciformes habitualmente estan bien conservadas. EI signa
caracteristico de la enfermedad de Cmhn es la formaci6n de
granu loma, que se observa en cerca del 70!c, de los pacien-
tes.
Inmunopatologfa
La etiologia de ambas enfermedades es desconocida. No se
ha encontrado una clara evidencia de un agente infeccioso,
aunque, en los ultimos tiempos, se ha aislado Mycobacterium
paratuberculosis en algunos pacientes con enfermedad de
Enfermedades gastrointestinales 10
abscesoen cripla
capilardilatado
perdidade celulas
caJiciformes
infiltrado
inflamatorio
agudodenso
Crohn. Hay una incidencia familiar de cerca de un 10% pero
ninguna asociaci6n HLA fuerte, excepto en pacientes que
padecen ademas espondilitis anquilosante (los cuales tienen
una alta incidencia de HLA-B27).
Se han descrito muchos fenomenos humorales e inmuno-
logicos yes probable que mecanismos efectores inmunologi-
cos sean responsables de la produccion de enfermedad
cr6nica. Las concentraciones sericas de inmunoglobulinas
son normales, al igual que los recuentos de linfocitos, aunque
algunos invesligadores han comunicado recuentos reducidos
de celulas T en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, el
numero de celulas T y la relacion entre celulas cooperadoras
y supresoras se mantienen dentro del rango normal en ambas
enfermedades. Con respecto a la funcion, puede haber una
reduccion de la actividad celular durante la fase activa de la
enfermedad, 10 que vuelve a la normalidad una vez que la
enfermedad entra en remisi6n.
Inmunocomplejos y metabolismo del complemento. Se han
demostrado inmunocomplejos en el suero de pacientes con
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn utilizando una amplia
val"iedad de tecnicas. Son pequenos (menos de 19S) y contie-
nen IgG. Sin embargo, hasta que se pueda identificar un
antigeno especifico, no sera posible determinar si son verda-
deros complejos antfgeno-anticuerpo0 si representan agrega-
dos de IgG. Se han hallado con mayor frecuencia en los
pacientes con enfermedadactiva yenaquelloscon artropatia
aguda, uveftis 0 eritema nodoso asociados. En pacientes con
enfermedad de Cr-ohn, los complejos circulantes se asocian a
enfermedad del colon encontrandose con menor frecuencia
en pacientes con enfel'medad ileal. Las concentraciones seri-
cas de C3, Factor B, inhibidor de C1 e inactivador de C3b
glandulasy celulas caliciformes
bien conservadas.
Fig. 10.14 Enfermedad inflamatoria
del intestino. Izquierda: aspeclo
histol6gico de lacolitis ulcerosa,
que muestra un denso infiltrado de
celulasinflamatorias, formaci6n de
abscesosen las criptas y perdida
de celulas caliciformes. Derecha:
enfermedaddeGrohn, que muestra
un infiltradolinfocitariointenso,
ulceraci6n focal y formaci6n de
granulomas.
ulceraci6nfocal
granuloma
infiltraci6ndensa
tienden a ser mas elevados en la enfermedad activa,
y regresan a la normalidad cuando los pacientes entran
en remision. Las concentraciones de C1 q, C4 y
Factor H son normales. No obstante, puede demostrarse un
aumento del catabolismo del complemento pMaC1q y C3
mediante el empleo de estudios de recambio metabolico.
La correlaci6n positiva entre la duraci6n de la historia y el
titulo de inmunoconglutininas (anticuerpos contra el C3 acti-
vado) constituye una prueba mas de la continua activacion
del complemento.
Reacciones inmunol6gic<1s frente a bacterias. Los pacientes
con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa tienen unos tftu-
los de anticuerpos frente a antfgenos bacterianos (E. coli y
Bacteroides) mas elevados que los sujetos normales, Estos
anticuerpos, que se forman en parte anivel local dentro de la
mucosa inflamada, reaccionan de forma cruzada con un lipo-
polisacarido contenido en las celulas caliciformes del colon.
Los autoanticuerpos anti-colon hallados en estas enfermeda-
des (15-20%) surgen, probablemente, como resultado de una
respuesta inmunitaria a la flora bacteriana. Mediante tecnicas
de transformaci6n linfocitaria y de inhibici6n de la migraci6n
de leucocitos, se ha demostrado una hipersensibilidad media-
da por celulas frente a antigenos de E. coli, aunque no todos
los investigadores han sido capaces de confirmarlo.
Citotoxicidad linfocitaria. Los linfocitos de sangre periferica,
procedentes de pacientes con col itis uIcerosa y enfermedad
de Crohn, son capaces de destruir las celulas epiteliales del
colon in vitro. Esto nO se observa en sujetossanos y 5610 rara-
mente en pacientes con otras enfermedades intestinales.
La reaccion es independiente del complemento y esta media- 10.7
Ag luminal
[>\/
6.\l \/
J

10.8
celula
plasmatica
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
Fig. 10.16 La presentaci6n de
Expresi6n HLA-DR en la Ell
antfgenos a las celulas TH en una
da por una celula que tiene un receptor Fc perc sin marcado-
res de celulas T 0 B. Es especffica para las celulas epiteliales
col6nicas y solamente se pierde cuando se reseca el colon. La
citotoxicidad puede inhibirse mediante la incubaci6n previa
de los linfocitos del paciente con extractos lipopolisacaridos
de E. coli 0 suero procedente de otros pacientes con enferme-
dad inflamatoria del intestino. La situaci6n se complica ade-
mas por el hallazgo de que los linfocitos normales se hacen
citot6xicos para el epitelio col6nico cuando se incuban can
extractos de E. coli a can suero de pacientes can enfermedad
Citotoxicidad linfocitaria frente a celulas epiteliales
del colon en la Ell
linfocito linfocito
lintocito de Ell normal normal

U\ ,D".
, ; LPS + E. coli, :suero +
""--,//
"----(
'\( ,.., I LPS + E. coli
o suero Ell


celula T citot6xica

bloqueo de la lisis lisis de celula
i de celula epitelial epitelial
L_.
Fig. 10.15 Los Iintocitos de pacientes con entermedad intlamatoria
del intestino (Ell) pueden destruir celulas epiteliales del colon. Esto
se bloquea con la adici6n de lipopolisacaridos (LPS) de E. coli 0
suero de pacientes con Ell. Los lintocitos normales tambien se
vuelven citot6xicos para las celulas epiteliales cuando se incuban
con E. coli 0 suero de Ell.
inflamatoria del intestino (Fig. 10.15). Recientemente, tam-
bien se ha demostrado que 105 linfocitos aislados a partir de
la mucosa del colon de pacientes con colitis ulcerosa 0 enfer-
medad de (rohn son citot6xicos pal'a las celulas epiteliales
del colon. Los mecanismos inmunol6gicos concretos implica-
dos en la reacci6n citot6xica y el significado de estes hallaz-
gos in vitro para la patogenesis de la inflamaci6n mucosa se
desconocen.
Respuestas inmunitarias mucosas
EI epitelio normal del colon no expresa moleculas HLA-DR
pero estos antfgenos estan intensamente expresados cuando
se produce inflamaci6n (Fig. 10.16). Esto no es especffico
para la enfermedad inflamatoria del intestino ya que tambien
ocurre en la colitis infecciosa, enfermedad injerto contra
huesped y en la mucosa col6nica adyacente a carcinomas.
Existen algunas pruebas de que las celulas epiteliales del
colon que expresan estas moleculas pueden ser capaces de
presentar antfgenos a las celulas T. Por tanto, es posible que
este sea un mecanismo involucrado en la patogenesis de la
inflamaci6n cr6nica.
No existen datos convincentes de una alteraci6n en el
control inmunorregulador dentro del sistema inmunitario
mucoso. Los estudios, que utilizan celulas aisladas de mucosa
col6nica para medir la actividad T supresora 0 T cooperadora
en la sfntesis de inmunoglobulinas, han dado lugar a unos
resultados muy variables. Los linfocitos de la mucosa de
pacientes con colitis ulcemsa 0 enfermedad de (rohn pare-
cen liberar interleuquina-2 (IL-2) con menor rapidez que las
celulas mucosas de individuos sanos, y su capacidad para
expresar receptores de superficie para la IL-2 puede estar dis-
minuida. Queda por aclarar si estos cambios menores
in vitro en las moleculas inmunorreguladoras, son tambien
significativos in vivo.
En los ultimos tiempos, la atenci6n se ha centrado sobre
105 macr6fagos de la mucosa, una poblaci6n altamente hete-
rogenea con respecto al fenotipo. En la enfermedad inflama-
toria del intestino hay un aumento de celulas dendl'fticas 0
'veladas', presentadoras de antfgenos, y tambien hay un
mucosa inflamada se puede
producir a traves de las celulas
epiteliales 0 de las celulas del
sistema mononuclear tagocftico
(SMF). La estimulaci6n continuada
de TH puede conducir a una
estimulaci6n continua de la celula B.
La modulaci6n de esto por celulas
supresoras puede estar deteriorada.
Enfermedades hepaticas 10

Estructuraydeterminantesantigenicosdela hepatitis B
-----------_.-----,
indicador de infectividad
; indicador de
postinfecci6n
DNA polimerasa
DNA de doble helice
antfgeno e (HBeAg)
nucleocapside virica
(HBcAg)
revestimiento
virico(HBsAg)
anti-HBsAg
Fig. 10.17Estructura y
detE;rminantes antigE'micos del virus
de la hepatitis B. Se muestran los
indicadores serologicos de
infectividad.
1---- frenteala infeccion
en la '_-1
nivel en sangre
replicaci6n sintesis de aclaramiento
virica proteina virica o supresi6n
t AST
I
I
I
o 2 3 5 4 12 24 6
I
t infecci6n
semanas
HBsAb HBcAb
L._-_.._--------_._------------------'
Fig. 10.18Por razones desconocidas, el HBsAg es producido en
exceso de HBcAg y HBeAg y puede persistir varios meses.
Habitualmente, el HBcAg y HBeAg son aclarados en el periodo
prodromico, antes de que exista un aumento significativo de la
aspartato transaminasa (AST). EI anticuerpo frente a HBcAg suele
identificarse pronto una vez que la hepatitis clinica se ha
reconocido, pero la respuesta de anticuerpos contra el antfgeno de
superficie esta retrasada varios meses, apareciendo despues de
haberse eliminado dicho antigeno.
28nm
42nm
L .._..
aumento selectivo de los macrofagos que tienen receptores
Fey (3G8+) y de las celulas epitelioides (RFD9+). Este patron
es exclusivo de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
Se desconoce el significado funcional de estas observaciones.
ENFERMEDADES HEPATICAS
EI hfgado normal contiene unos pocos linfocitos y celulas
plasmaticas que estan distribuidos priricipalmente en el siste-
ma porta dentro de los sinusoides hepaticos. Tambien hay
celulas de estirpe macrofagica, lIamadas celulas de Kupffer,
que son fagocfticas y tapizan las paredes de los sinusoides.
En muchas formas de enfermedad hepatica hay un
aumento intenso de celulas inflamatorias, especialmente lin-
focitos y celulas productoras de inmunoglobulinas. En la
cirrosis biliar primaria hay infiltracion histiocftica con forma-
cion de granulomas. Casi todas las formas de enfermedad
hepatica muestran un aumento de las concentraciones sericas
de inmunoglobulinas que puede derivar de la sfntesis de novo
dentro del hfgado, 0 del aclaramiento defectuoso de los antf-
genos por las celulas de Kupffer. Sin embargo, al igual que en
las enfermedades gastrointestinales, aun queda por esclarecer
en que medida contribuyen los acontecimientos inmunologi-
cos a la patogenesis de la enfermedad.
HEPATITIS B
Virus de la hepatitis B(HBV)
EI virion de la hepatitis B se visualiza en el microscospio elec-
tronico como la 'partfcula de Dane', la cual tiene un diametro
de 42nm. Consta de un nucleo central, de 28nm de diametro,
que contiene DNA polimerasa suscrita el antfgeno e (HBeAg) 10.9
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
y el antigeno del core (HBeAg) (Fig. 10.17). EI revestimiento
de superficie contiene el antigeno de superficie (HBsAg),
que fue descrito par vez primera como antigeno 'Australia'.
La presencia de partlculas de Dane en el suero, observadas
con microscopio electronico, probablemente sea el mejor
indicadorde infectividad. Otros marcadores de la infectividad
que pueden medirse con facilidad son el HBeAg, la DNA
polimerasa yel DNAdel HBV. Los sueros quecontienen solo
HBsAg tienen una infectividad baja. La presencia de anticuer-
pos contra HBsAg y HBcAg en el suero indica una infeccion
previa y, generalmente, inmunidad frente al HBV.
La hepatitis Bsuele transmitirse por via parenteral a traves
de la sangre 0 sus productos, por intervenciones medicas 0
por agujas contaminadas utilizadas par drogadictos que se
inyectan por via intravenosa 0 por profesionales del tatuaje.
Tambien puede producirse la transmision sexual, tanto en las
relaciones homosexuales como heterosexuales. Se ha demos-
trado la transmisi6n oral, y se ha encontrado HBsAg en la
saliva, semen y orina, pero su infectividad no se ha determi-
nado. Una vez queel virus se ha fijado a la celula hepatica,
el DNAvirico pasa al interiordel nucleode la celula huesped
y determina la producci6n de componentes del core y super-
ficie. La transcripci6n por la DNA polimerasa producira mas
DNA vfrico y, por tanto, mas viriones infecciosos. Durante
esta fase de replicaci6n vfrica, pueden encontrase antigenos
de superficie y del care, asi como antigenos e, en la sangre
(Fig.10.18).
Sindromes secundarios a hepatitis Baguda.
Durante la fase prodr6mica los pacientes padecen con fre-
cuencia artralgias y fiebre, y puede producirse una vasculitis.
Se han identificado inmunocomplejos circulantes durante
este periodo, aunque haypocas evidencias de que este impli-
cado el HBsAg. La mayaria de los pacientes con un ataque
agudo de hepatitis Bse recuperan por completo. Las partfcu-
las de Dane son eliminadas de la circulacion con gran rapi-
dez y mucho antes de que desaparezca el HBsAg, 10 que
sugiere una respuesta inmunitaria especifica contra el virus
entero. Probablemente, tanto los mecanismos inmunitarios
celulares como humorales son responsables del aclaramiento
del virus.
Menos dell0% de los pacientes con hepatitis B aguda
progresan hacia una enfermedad hepatica cronica. La mayor
parte de estos desarrollaran una hepatitis cronica activa perc
unos pocos 10 haran hacia una hepatitis cronica persistente.
Algunos portadores de HBsAgcon histologfa hepatica normal
o con hepatitis cr6nica persistente pueden desarrollar una
poliarteritis 0 una glomerulonefritis (Fig. 10.19). Pueden apa-
recer inmunocomplejos que contienen HBsAg en el suero de
pacientesconambos sindromes.
Mecanismos inmuno/6gicos. Se han propuestos diversos
mecanismos inmunol6gicos para la patogenesis de la enfer-
medad hepatica cronica secundaria a HBV. Se ha demostrado
la presencia de concentraciones sericas inadecuadamente
bajas de interferones tipo 1 (interferones a y asi como de
una reducida capacidad para sintetizarlos, en pacientes con
hepatitis cr6nica activa HBsAg positiva. Esto podria conducir
a una r'educida expresi6n de las moleculas HLA de c1ase Ien
10.10 la superficie del hepatocito. Puesto que la expresi6n de mole-
Sindromes secundarios a hepatitis B aguda
cirrosis
recuperacion
"
.------
'. cancerJ':imario

jportadorcon
histologia
normal
,- .
"
'''''''poITarteritiSo----'
glomerulonefritis

/ 90% \
/ recuperaci6n .\
( compi eta
Mminante1(-- _. /.--- -
'\- <,
-s-u-ba-g-u-d-a-'-1 hepaWis r-;-h-e-p-a'""'tit""is-cr-;6-n"-ic-a

I
I
1
Mecanismos inmunologicos que conducen a enfermedad
I
hepatica cronica
Fig. 10.19SindromessecundariosahepatitisBaguda.
J,IFN -tJ, clase I-tJ, actividad efectoradeTc
J, anticuerpofrente aHBsAg
i anticuerposanti-idiotfpicos
i celula supresora especfficadeHBsAg
Fig 10.20 Mecanismoscausantesdeenfermedadhepaticacr6nica.
culas de clase Isobre la superficie de una celula infectada por
virus es esencial para el reconocimiento y la actividad litica de
una celula T citot6xica, el fracaso a la hora de poner en mar-
cha una expresion de c1ase I (ausente en los hepatocitos nar-
males) podria Ilevar a una infecci6n persistente. De hecho, se
ha demostrado una reduccion de la expresi6n de HLAde c1ase
Ien los hepatocitosen casos de hepatitis Bcronica (Fig. 10.20),
aunque no aguda, y el tratamiento con IFNa no solo ha
aumentado la expresion sino que se ha asociado a un aclara-
mientode las celulas infectadas. Las celulas T citot6xicas pare-
cen reconocer los componentes de la nucleocapside del virus
(HBc, HBe) sobre la superficie del hepatocito, perces probable
queel grado de lisis celulareste moduladopar los anti cuerpos
Enfermedades hepaticas 10
Posiblepatogenesisde la enfermedadhepatica
inducidaporHBV
aclaramientonormal
( HBV
receptor
receptor de pAlb
pAlb hepatocito
receptordelacelulaT
de pAlb
HBAg
,TIFN
anti-pAlb
HLAI
COB
.'
lisiscelular
(HBV'
yresolucion
I ~
f--.---------------1
I hepatitiscronica
L-.---.----------------1
bajo respondedorgenetico
I
supresi6nT por
HBV
\ hepatocito Ab antiidiotipicos
'--'-- '
pAlb
respuesta Ab escasa
. antigenemia
HBAg
enfermedad
hepaticacronica
HBV
Fig.10.21 La entrada en lacelulapuedeconseguirse atravesde
un receptorcompartido porel virion yel hepatocito. EI receptordel
HBV liga la albuminaserica polimerica (pAlb) que puedeentonces
unirseal receptordel hepatocito. EI anli-pAlbpodria bloquearesta
viade infeccion. Si se produceinfeccion, el MHCdec1ase I
inducidoporIFN puedepermitirel reconocimientode lacelula
infectadaporlascelulasT citotoxicas. Sin embargo, si no hay
reconocimiento porlascelulascitotoxicas, se produce una
antigenemiacronicacon disminucion de lasfunciones
inmunologicas.
serlcos frente a estos antfgenos, ya que la citotoxicidad
in vitro puedebloquearsemedianteanticuerpos.
Fracaso en el aclaramiento del virus. EI fracaso a la hora de
montar una respuesta de anticuerposefectiva frente al HBsAg
puede ser tambien un factor enel aclaramientodefectuosode
este antfgeno. Se han descrito un defectoselectivodela celu-
la B en la sfntesis de anti-HBs, la presencia de anticuerpos
anti-idiotfpicosyla existencia deuna celulaT supresora espe-
cffica del HBsAg. Un mecanismo bastante diferente quefavo-
rece la persistencia de la infeccion es la existencia de un
receptor compartido por la membrana del hepatocito y el
virion de la HB (codificado por la region pre-S del genoma).
Este receptor reacciona con la albumina serica polimerica y
es posible que el HBV unido a la albumina polimerica sea, a
Caracteristicasinmunol6gicasdelahepatitiscr6nicaactiva
aumentode:
HLA-BB; OR3
IgG
enfermedad organoespedfica
sintomasporinmunocomplejos
Fig. 10.22Lascaraclerislicasinmunologicasdelahepatitiscronica
activaincluyenlapresenciadeanticuerposcontrael musculoliso,
queaquiaparecendepositadosen las paredesarteriales. x250.
parenquima
hepatico
celulas
Inflamatorias
celulas hepaticas atrapadas
entre lascelulas inflamatorias
Fig.10.23Aspecto histologicode la hepatitiscronicaactiva que
muestrala invasion del parenquima hepaticoporcelulas
inflamatorias.
10.11
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
Patogenesis de la hepatitis cronica activa

---_-:=:::-.
antfgenos hepaticos
de membrana

Fig. 10.24 Mecanismos patogenicos de la hepatitis cr6nica activa.
Los hepalocilos pueden ser destruidos por celulas T citot6xicas
especificas para la AGR, 0 celulas K dirigidas por anticuerpos.
Los antfgenos hepaticos de membrana estimulan a las celulas TH y
pueden estar involucrados en la reducci6n de actividad Ts.
continuaci6n, capaz de unirse al receptor del hepatocilo y
consiga entrar en la celula (Fig. 10.21). Los anticuerpos con-
tra la albumina polimerica podrian modular esta via de acce-
so. Estos anticuerpos estan presentes en asociaci6n con la
hepatitis B aguda y, al parecer, desempeiian un papel en el
aclaramiento del virus. Sin embargo, estan ausentes en
pacientes con hepatitis B cr6nica y, de este modo, la infec-
ci6n continuada puede progresar sin mejorfa.
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
Hay varias causas de hepatitis cr6nica attiva:
hepatitis autoinmune
hepatitis cr6nica asociada a HBsAg
Uirmacos
deficiencia de a1-antitripsina
enfermedad de Wilson.
Esta secci6n trata de la hepatitis autoinmune que se da princi-
pal mente en mujeres j6venes y se suele asociar con fiebre,
artralgias y exantemas cutaneos. Existe una fuerte asociaci6n
con otros trastornos autoinmunes y con el haplotipo HLA-B8,
DR3. La mayorfa de los pacientes posee titulos de anticuerpos
circulantes frente al musculo lisa (principal mente anticuerpos
para la actina) as! como otros autoanticuerpos organoespecifi-
cos y no organoespecificos (Fig. 10.22). La determinaci6n de
proteinas sericas muestra un considerable aumento de gam-
maglobulinas. Desde el punta de vista histol6gico, hay una
intensainfiltraci6n del sistema porta con linfocitos y celulas
plasmaticas. Se puede observar los linfocitos penetrando en el
parenquima hepatico con destrucci6n del hepatocito (necro-
sis parcelar) (Fig. 10.23). La inflamaci6n y necrosis subsi-
guiente conduce a fibrosis y cirrosis.
Mecanismos patogenicos. La inmunopatogenesis de la hepati-
10.12 tis cr6nica autoinmune es compleja, pero se han descrito
celulas inflamalorias
(Iinfocitos/celulas
plasmaticas)
-- parenquima hepatico
vena portal __ __
Fig. 10.25 Aspecto histol6gico de la cirrosis biliar primaria, can
imagen de destrucci6n de conduclos biliares y formaci6n de
granulomas.
I
j

1
anticuerpos, citotoxicidad de celulas K y respuestas de celu-
las T frente a los antigenos de membrana hepaticos. Ademas,
puede haber un trastorno subyacente en el control inmuno-
rregulador. Tambien se han hallado pruebas sobre la ausencia
de actividad T supresora, 10 cual puede explicar la elevada
actividad inmunol6gica observada en estos pacientes.
Lipoprotefna de membrana hepatoespedfica. Inicialmente, se
describieron anti cuerpos y una actividad T supresora especifi-
ca frente a una preparaci6n de membrana celular hepatica
conocida como Iipoproteina de membrana hepatoespecifica
(LSP) Hoy dia se sabe que contiene muchos antigenos, uno de
los cuales es un receptor para la asialoglicoprotefna (AGR).
La sensibilizaci6n de la celula T a este antfgeno es caracterfs-
tica de todos los pacientes con hepatitis cr6nica activa, y se
asocia con un defecto especifico de las celulas T supresoras
para la LSP. Par consiguiente, se ha propuesto que si se inicia
una repuesta T cooperadora para la AGR u otro antfgeno
hepatico de membrana en individuos susceptibles, esta se
perpetuarfa gracias a la falta de supresi6n especifica de antl-
geno. La actividad inmunol6gica podrfa ser amplificada por
un defecto generalizado en la actividad supresma, como se
demuestra por la debilitaci6n de la supresi6n inducida par
Con-A, y a ella contribuirfan otros mecanismos de lesi6n
inmunol6gica , p. e. la destrucci6n de celulas hepaticas a las
que estan unidos anticuerpos contra componentes de la
membrana por las celulas K (Fig. 10.24).
Componente genetico. Hay pruebas a favor de una predispo-
sici6n familiar a la hepatitis cr6nica activa. Por ejemplo, una
proparci6n de parientes de primer grado muestran una hiper-
sensibilidad de celulas T frente a la LSP (aunque no frente a la
AGR) asf como el defecto de supresi6n celular especffica de
antigeno. Los c6nyuges tambien muestran, con frecuencia,
una reactividad de celulas T frente a la LSP, pero rara vez
muestran un deterioro de la actividad supresora. Por tanto, el
Enfermedades hepaticas 10
de la cirrosis biliar
Aumento de
.--
IgM (7s) respuestas celulares I
inespecfficas I
Clq, metabolismo de C3 respuesta a pruebas cutaneasl
inmunocomplejos funcian linfocitaria I
Fig. 10.26 Las caracterfsticas inmunol6gicas de la cirrosis biHar
primaria ineluyen la presencia de anti cuerpos antimitocondriales en
el suero, como se demuestra aqui por inmunofluorescencia. x250
componente genetico puede ser un defecto de la actividad
supresara de LSP (que hoy dia se sabe que esUi mediado por
una celula CD4+, reflejando por tanto un fallo en una subpo-
blaci6n inductora de supresi6n). EI desencadenante ambiental
puede causar una respuesta de TH para los antigenos hepati-
cos de membrana, la cual puede progresar hacia una respues-
ta inflamatoria cr6nica en los individuos que poseen el
defecto supresar determinado geneticamente.
CIRROSIS BILlAR PRIMARIA
La cirrosis biliar pl'imaria es una enfermedad que afecta prin-
cipalmente a mujeres de edad media; los varones constituyen
menos del 5% de todos los pacientes afectados. La afecci6n
puede ser asintomatica durante muchos anos, y se diagnos-
tica cada vez mas gracias al hallazgo de un aumento de
fosfatasa alcalina en un anal isis bioquimico rutinario.
Generalmente se manifiesta por prurito y otros signos de
colestasis, pero la ictericia suele ser un signo tardio. Desde el
punta de vista histol6gico, hay una destrucci6n lentamente
progresiva de los conductos biliares POl' linfocitos e histioci-
tos, que con frecuencia forman granulomas (Fig. 10.25).
La enfermedad progresa lentamente hacia una franca cirrosis,
aunque la funci6n parenquimatosa suele conservarse hasta
etapas tardias de la enfermedad.
Anlicuerpos anlimilocondria les
EI diagn6stico inmunol6gico depende de la presencia del
anticuerpo antimitocondrial en el suero (Fig. 10.26) Y un
aumento de la concentraci6n serica de IgM. EI anticuerpo
antimitocondrial puede ser IgA 0 IgM, Y el titulo puede
aumentar segun avanza la enfermedad.
EI anticuerpo mitocondrial se puede encontrar en el suero
de mas del 95% de los pacientes con cirrosis biliar primaria, y
se suele detectar par inmunofluorescencia empleando rin6n de
Incidencia de anticuerpos mitocondriales en la enfermedad
hepatica cronica
% de 100-
anticuerpo
positivo
50-
-



0= rn
c.D E
'0 "8.
(J) rn
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Q) 0
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c
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C
(J)
0
(.J
Fig. 10.27 Incidencia de anticuerpos antimitocondriales en la
enfermedad hepatica cranica.
rata. EI antigeno (M2, que hoy dfa se sabe que es un compo-
nente del complejo piruvato-deshidrogenasa) contra el cual se
dirige el anticuerpo, se localiza en la membrana interna de la
mitocondria. Estos anticuerpos (anti-M2) son especificos para
la cirrosis biliar primaria. Los anticuerpos antimitocondriales,
que a menudo se presentan en titulos bajos en otras enferme-
dades (Fig. 10.27), segun se detecta por inmunofluorescencia,
se dirigen contra antigenos mitocondriales diferentes del M2,
con el cual no reaccionan. Por consiguiente, la prueba diag-
n6stica mas especifica es un anal isis ELISA empleando antfge-
no M2 purificado, pero aun no esta disponible de forma
generalizada, aunque se haya clonado el gen adecuado.
Otros autoanticuerpos. Los pacientes con cirrosis biliar prima-
ria tienen tambien una gran variedad de autoanticuerpos cir-
culantes, incluyendo los dirigidos contra antfgenos nucleares,
citoesqueleticos, de canaliculos biliares y hepaticos de mem-
brana. Ademas, pueden existir anticuerpos frente a otros
antigenos mitocondriales, pero no son especificos de la enfer-
medad. Sin embargo, se ha demostrado que el perfil exacto
de los anticuerpos antimitocondriales presentes en un pacien-
te con cirrosis biliar prima ria, incluyendo el anti-M2, tiene
significado pron6stico con respecto a la progresi6n de la
enfermedad hasta cirrosis y a la mortalidad.
Se han descrito inmunocomplejos circulantes y, a partir
de ellos, algunos investigadores, aunque no todos, han aisla-
do antigenos mitocondriales y citoplasmaticos. Los estudios
metab61icos han demostrado un aumento de la sintesis y
catabol ismo de C1 q y C3, sugiriendo una activaci6n del com-
plemento por los complejos antigeno-anticuerpo.
No se ha determinado ningun papel patogenico directo
para los anticuerpos antimitocondriales, pero el suero
anti-M2 positivo puede reaccionar de forma cruzada con epi-
topos de microorganismos, por ejemplo E. coli. Esto puede
reflejar simplemente la conocida similitud entre las membra- 10.13
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
nas mitocondrial y bacteriana, pero podria tambien tener un
significadopatogenico.
linfocitos
Los pacientes can cirrosis biliar primaria tienen una funcion
celularTdeprimida, comodemuestra el deteriorode las prue-
bas cutaneas de hipersensibilidad retardada y la reduccion de
la respuesta proliferativa de los linfocitos frente a la PPD
y mitogenos inespedficos. Las pruebas inespedficas sabre
la funcion celularTsupresora han demostrado un ciertodete-
rioro en pacientes y sus familiares, pero la funcian de las
celulas T cooperadoras es normal. EI aumento en la concen-
tracian serica de IgM puede deberse a un defecto espedfico
en la supresion de la srntesis de IgM.
Dentro del hrgado, los linfocitos del sistema portal son
principalmentecelulas1. Las celulas CD8+ se asocian princi-
palmente can las placas de hepatocitos, areas de necrosis
parcelar y conductos biliares lesionados, mientras que las
celulas CD4+se encuentran principalmente en el centro de
las vias portales. Hay celulas B y celulas plasmMicas (que
contienen IgA, IgG e IgMl, pero en menor cantidad que las
LECTURAS ADICIONALES
1
I
celulas T. Las celulas plasmMicas IgM son particularmente
t
frecuentes en el infiltrado inflamatorio que rodea los conduc-
tos biliares lesionados.
Epilelio del conduclo biliar y HLA
EI epitelio normal del conducto biIiar no expresa antigenos de
c1ase II, pero se observa una fuerte expresion sabre las celulas
epiteliales de los conductos lesionados y de conductos nor-
males c1entro del mismo trayecto portal que los lesionados.
Par tanto, las celulas epiteliales biliares pueden actual' como
celulas presentadoras de antigeno y el aumento de la expre-
sian declase Ipuede hacer alas celulas mas vulnerables a las
celulasTcitotoxicas. Sin embargo, estos cambios en la expre-
sion del HLAson, casi can total seguridad, fenomenos secun-
darios, ya que las moleculas de clase II no se expresan sabre
el epitelio del conducto biliar en los trayectos portales no
inflamados y, sin embargo, se observan en otras formas de
enfermedad biliar(parejemplo, colangitis esclerosante prima-
ria, obstrucci6n extrahepMica) asi como en hepatitis autoin-
muneyvirica.
Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, Krajci P, Kvale 0,Rognum TO, Scott H, DSollid LM. Immunobiologyand immunopathologyofhuman gut
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11
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
Carditis. En este cuadro se suelen afectar todas las capas y
estructuras del corazon en grado variable. Desde el punta de
Enfermedades
cardiovasculares
INTRODUCCION
Tradicionalmente, se ha crefdo que los mecanismos inmuno-
16gicos estaban menos implicados en las enfermedades
cardfacas y vasculares que ell las de otros sistemas del orga-
nismo, pero probablemente esto no sea cierto. La fiebre reu-
matica, y posiblemente el sfndrome postcardiotomfa, son
trastornos por hipersensibilidad con reacciones de tipo II prin-
cipalmente. Sin duda, los mecanismos de tipo III son impor-
tantes en la endocarditis bacteriana y en las vasculitis, y
tambiell pueden serlo en la aterosclerosis. La fibrosis endo-
miocardica esta ligada a eosin6filos activados y el dana pro-
ducido porsus mediadores probablemente sea un mecanismo
etiol6gico. EI conocimientode los antfgenos de trasplante, del
rechazo inmune y de su supresi6n, han contribuido al exito
del trasplantecardfaco.
ENFERMEDAD CARDIACA REUMATICA
Rasgos clfnicosypatologicos
Los sfntomas y signos de la fiebre reum.itica aguda (FR) estan
incluidos en los criterios de Jones modificados (Fig. 11.1).
La carditis puede afectar a las valvulas, ocasionando general-
mente una insuficiencia mitral;tambien se puedepercibiruna
insuficiencia a6rtica y un soplo mesodiast61ico (Carey-
Coombs). La miocarditis puede ser subclfnica 0 puede Ilevar
a la dilataci6ncardfaca y la insuficienciacardfaca congestiva.
Se puede produciruna pericarditis con un roce caracterfstico
ycambiosECG y, en ocasiones, derrame.
CriteriosdeJonesmodificados
Criteriosmayores Criteriosmenores
carditis
poliartritis
corea
nodulossubcutaneos
eritema marginado
fiebre
artralgia
i VSG 0 PCR positiva
intervaloPR prolongado
historiade FR 0 ECR
vista macrosc6pico, el pericardio esta engrosado y cubierto por
un exudado fibrinoso y puede haber algo de Ifquido pericardi-
co. Fibrosis y adherencias se desarrollan con la curaci6n, y el
espacio pericardico queda total 0 parcialmente obiiterado. EI
coraz6n puede estar dilatado comoconsecuencia de la miocar-
ditis. Microscopicamente, se pueden observar gl'anulomas reu-
maticos caracterfsticos 0 cuerpos de Aschoff(Fig. 11.2), junto a
un infiltrado celular difuso. La miofibrillas estan danadas e
incluso pueden perderse por completo. En la endocarditis se
desarrollan verrugas dematerial granular 0 acid6filoen las val-
vulas yen las cuerdas; cuando la afecci6n progresa, el tejidode
granulaci6nsustituyealas verrugas, con vascularizaci6n yfibro-
sis que afectan a las cuspides de las valvas (Fig. 11.3), anillo y
cuerdas. Tambien puede producirse una arteritis, pero la trom-
bosisdegrandesvasos coronarioses muyrara en esteproceso.
Fig. 11.2Seccion histologicadel miocardioque muestra un
granulomareumaticocaracteristico(cuerpode Aschoff) que
contienecelulas gigantesmultinucleadas. Tincion H&E.
Fig. 11.1 Dos criterios mayores0 un criterio mayorydos menores Fig. 11.3Enfermedadvalvularmitral reumaticacronica. Mirando
indican un diagnosticode FR si estan apoyados porpruebasde desde laauriculaizquierdahacialavalvula mitral, los bordes
unainfeccion estreptococicaprecedente. aparecen abarquillados, engrosadosycontracturados.
11.1
Anticuerposanticorazonen lafiebrereumatica
titulode
anticuerpos
anti-coraz6n
poliartritis
carditis

poliartrilis
carditis
n 1600
1400
titulode
ASLO
1200
1000
4+ 800
3+ 600
2+ 400
1+ 200
O-+----.-.........--,.--........--,..--r--..--,--..-....,..-,.........,..-/
__anticuerpoanti-coraz6n __antiestreptolisinaa
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
tiempo(meses)
11.2
11 Enfermedades cardiovasculares
Etiologia amigdalitis. En la fiebre reumatica aguda, siempre se detectan
La asociacion entre el estreptococo y la fiebre reumcHica anticuerpos antiestreptococicos, y se acepta que la infeccion
aguda esta bien establecida. Habitualmente, la fiebre reumati- estreptococica es, en cierto modo, responsable de su desarro-
ca aguda se producealas dos 0 tres semanas de una faringitis llo.
estreptococica; sin embargo, no todas las infecciones estrep-
tococicas de la garganta conducen a una fiebre reumatica, ni Los tftulos de antiestreptolisina 0 (ASLO) suelen ser mas altos
todos los casos de fiebre reumatica tienen una historia de en pacientes con fiebre reumatica que con faringitis estrepto-
cocica no complicada, y hay algunos anticuerpos antiestrep-
tococicos que presentan reaccion cruzada con extractos de
corazon humano (Fig. 11.4). Es posible que estos anticuerpos
Reactividadcruzada entre
antfgenosestreptococicosy tejidoshumanos
I[
Antigenoestreptococico Antfgenodetejidohumano
sarcolemay musculoIisode
vasos, probablemente contra
determinantesde la cadena
pesadade la miosina
glicoproteinadelavalvula
cardiaca
nucleo caudado deltalamoy
region subtalamicadel cerebra
membrana basal glomerular
sinovial
protefnaM
carbohidratosdel grupoA
membranasdel grupoA
glicoprotefnade la pared
celulardel grupoA
(solo cepas nefritogenicas)
hialuronidasa
ocasionen una carditis mediante una reaccion de hipersensi-
bilidad de tipo II. Esta teoria esta apoyada POI' los siguientes
hallazgos:
lostilulos de anticuerpos anti-corazon son mayores en la
fiebre reumatica queen las infeccionesestreptococicassim-
ples, y descienden paulatinamente en un periodo de 2-3
anos;
los titulos de anticuerpos anti-corazon estan presentes antes
de una recurrencia de la carditis en pacientes estudiados
longitudinalmente (Fig. 11.5); en otras palabras, estos anti-
cuerpos no desaparecen entre los ataques de carditis reu-
matica;
se ha demostrado la presencia de inmunoglobulina y com-
plemento fijados a corazones reumaticos en los sitios de
lesion hist%gica.
La transferencia pasiva de anticuerpos anti-corazon a ani-
males no tiene ningun efecto sobre el corazon, aunque es
posible quese necesite una lesion previa pOI' toxinas estrepto-
cocicas 0 que el titulo de anticuerpos alcanzado fuera insufi-
ciente para causal' la lesion. La rareza de la fiebre reumatica
en ninos POl' debajo de cuatro arios sugiere que pueden ser
Fig. 11.4Algunos anticuerposantiestreptococicosreaccionan de
necesarias infecciones estreptococicas repetidas antes de que
forma cruzadacon tejidos humanos, incluyendo el corazon.
se desarmlleeste proceso.
Fig. 11.5 Este pacientesufrfa
ataquesrecurrentesde fiebre
reumatica. Los anticuerpos
anti-corazon persistianentrelos
ataquesyfueron lentosen declinar.
Modificadode ZabriskieJ. B.,
Hsu K. C. YSegal B.C. (1970).
Enfermedad cardfaca reumatica 11
Exposici6n de nuevos antfgenos cardfacos. Una explicacion
alternativa es que la lesion estreptococica del corazan ocasio-
ne la exposicion de nuevos antigenos y, por consiguiente, la
formacion deanticuerpos. Los pacientes con enfermedad val-
vular tienen titulos mas elevados de anticuerpos que se unen
a la mitad N-acetil-glucosamina del carbohidrato estreptoco-
cicodel grupoA que 105 que no presentan afectacion valvular
carcliaca, y estos anticuerpos persisten durante anos. A menu-
do, la sustitucion quirurgica de las valvulas afectadas tiene
como resultado la caida de los nivelesdeanticuerposanticar-
bohidratos del grupo A a la normalidad, sugiriendo que la
liberacion lenta y sostenida de glucoproteinasquereaccionan
de forma cruzada con las valvulas perpetua la lesion valvular
mucho tiempo despues de haber ceclido la fase reum<'\tica
aguda.
Inmunocomplejos. Se han observado niveles altos y persisten-
tes de inmunocomplejos circulantes en el suero de pacientes
con la poliartritis de la fiebre reumatica. Anticuerpos frente a
estos complejos, obtenidos en conejos, reaccionan con pro-
ductos extracelulares procedentes de 105 estreptococos del
grupoA; este modelo de reactividad es diferente al observado
con el suero de conejos elaborado contra inmunocomplejos
procedentes de pacientes con glomerulonefritis postestrepto-
cocica. Es posible que la artritis de la FR este ocasionada por
una reacciondetipoIII (enfermedad del suero).
Respuesta celular. En la fiebre reum<'\tica tambien se dan ano-
malias de la respuesta celular: durante unos 5 anos, persiste
una acusada hipersensibilidad a las membranas celulares de
estreptococos del grupo A. Los pacientes con lesion cardiaca
mas grave muestran una mayor respuesta a los antigenos
estreptoc6cicos, y una correlaci6n inversa con el nivel de
proteina C reactiva (PCR). Sin embargo, la respuesta celular a
un antigeno estreptococico extracelular esta reducida en 105
pacientes con fiebre reumatica en comparacion con los suje-
tos normales.
No se conoce el papel de las anomalias de la inmunidad
celular en la enfermedad cardfaca reum<'\tica. Se ha informa-
do de lesion citot6xica de las fibras cardiacas por celulas
mononucleares de pacientes con fiebre reum<'\tica, pero se
desconoce su significado. Los focos de infiltracion linfocitaria
contienen linfocitos, queprincipalmente son celulas T CD4+;
no se sabe si estas secretan linfoquinas u otros factores que
tengan como resultado la sintesis de colageno y la lesion de
las valvulas cardiacas. Hay pruebas de una persistente activi-
dad mediada por celulas, in vitro, frente a las glucoproteinas
de las valvulas cardiacas extraibles porurea 8 molar, pero no
frente aextractosacidosdel musculocardiaco.
Corea de Sydenham (baile de San Vito)
Esta manifestacion neurologica de la fiebre reum<'\tica cronica
consiste en movimientos involuntarios, debilidad muscular y
alteracion emocional. En los cinco casas analizados, se
demostr6 la existencia de un anticuerpo antiestreptococico
quereaccionaba deforma cruzada con el nucleocaudado.
Predisposici6n gentHica
La fiebre reumatica muestra tendencia a presentarse en fami-
lias, y se ha observado una asociaci6n con 105 pelirrojos. No
se ha encontrado ninguna asociacion con el complejo princi-
pal de histocompatibilidad, pero hay un aloantigeno de la
celula B(883) que esta presente en poblaciones, etnicamente
distintas y geneticamente diversas, de individuos que han
padecido fiebre reumatica. Un anticuerpo monoclonal frente
a este antigeno reacciono con el 100% de 105 pacientes con
fiebre reumatica, procedentes de dos ciudades distintas, pero
solocon 4 de 40 casas control (Fig. 11.6). Este antigeno nose
detecto en las celulas B de pacientes con glomerulonefritis
post-estreptococica. Una teoria alternativa sugiere que la sus-
ceptibilidad a la fiebre reumatica esta relacionada con 105
genes del status secretorde 105 grupos sangufneos.
Tratamiento
Cualquier estreptococo residual debe ser eliminacl(J'con anti-
bioticos, habitualmente penicilina. EI reposo en cama es
esencial cuando hay carditis. La aspirina alivia 105 sintomas
en casos leves; en casos mas graves se necesitan corticoste-
roides orales, aunque pueden aparecer recafdas al suspender
el tratamiento. Se debe ofrecercobertura antibiotica a las per-
sonas que sufrieron esta afeccion antes de cualquier interven-
cion, por ejemplo odontologica, que predisponga a una
bacteriemia.
Se ha logrado prevenir la fiebre reumatica gracias a la
reduccion de la incidencia de infecciones estreptococicas de
garganta atraves de medidas socioeconomicas y el uso exten-
didode antibioticos dentro de la comunidad; sin embargo, se
ha observado recientemente un resurgimiento de la enferme-
dad en Estados Unidos. Es de esperar que se pueda elaborar
una vacuna que pueda conferir inmunidad estreptoc6cica sin
reactividad cardiaca cruzada.
Frecuenciadelaloantigeno883 en la fiebrereumatica
% 100
2!..
positivos
50

normal otras FR (NY) FR (NM)
enfermedades
Fig. 11.6Se estudiaron pacientescon fiebre reumatica en Nueva
York (NY) yNuevoMejico(NM), porseparado. Lacalegorfa'olras
enfermedades'comprendelaesclerosismultiple,LES yartritis
reumatoide. EI numero, en la partesuperiorde cada barra,
representa el numerode sujelos invesligadosde cadagrupo. 11.3
11 Enfermedades cardiovasculares
ENDOCARDITIS BACTERIANA
Caraclerislicas clinicas y palol6gicas
Vegetaciones. La infeccion del endocardio suele afectar a las
valvulas cardiacas, y con menor frecuencia al endocardia ven-
tricular y auricular 0 a las cuerdas tendinosas y musculos papi-
lares. La lesion caracteristica es la vegetacion que, inicialmente,
se compone de plaquetas y fibrina; esto va seguido de adhe-
rencia y multiplicacion de microorganismos que conduce al
crecimiento de la vegetacion (Fig. 11.7). Es friable y puede
embolizar 0 invadir localmente dando lugar a fmmacion de
abscesos, anomalias de la conduccion, perforacion de una cus-
pide valvular 0 una comunicacion intracardiaca anomala.
EI tratamiento eficaz tiene como resultado la retraccion de las
vegetaciones y la endotelizacion y organizacion, de modo que
persisten pequenos noduloscalcificados, fibroticos yesteriles.
Presentaci6n c1fnica. Los pacientes se presentan con fiebre,
malestar y sfntomas inespecificos de enfermedad cronica.
A la exploracion, 105 soplos cardiacos son casi constantes, yes
caracteristica la deteccion de sop105 cambiantes. La aparicion
de insuficiencia cal'diaca congestiva es signo de un importante
problema hemodinamico debido a lesion valvular, y puede
precisar una intervencion quirurgica inmediata. Las manifesta-
cionesextracardiacas mas comunesson las siguientes:
Fig. 11.7 Endocarditis bacteriana. Vistamacrosc6picade una
valvula mitral protesicacubiertade vegetaciones.
hemorragiasen astilla (Fig. 11.8 izquierda)
lesiones deJaneway (Fig. 11.8 centro)
gangrena de la punta de 105 dedos (Fig. 11.8derecha)
nodulos de Osler (fugaces, dolorosos y eritematosos; locali-
zados en las puntasde 105 dedosde las manos y 105 pies)
manchas de Roth (hemorragias retinianas pequenas con
centros blancos)
esplenomegalia
EI paciente estara anemlco y la afectacion renal puede oca-
sionar proteinuria y hematuria. Otros sintomas y signos pue-
den estar causados por la embolizacion en cualquier parte
del organismo. La deteccion de 105 microorganismos causales
en cultivos desangre es de importancia capital, aunque no se
encuentran en un 10-20%de 105 casos.
Respuesla inmunilaria
La duracion de la enfermedad parece determinar la extension
de la respuesta inmunitaria. Aparte de 105 anticuerpos especi-
ficos frente a 105 microorganismos infectantes, la antigenemia
cronica estimula una hipergammaglobulinemia generalizada,
de modo que se pueden detectar diversos autoanticuerpos
varias semanas despuesde la infeccion (Fig. 11.9).
EI depositode inmunocomplejospuede ser la causa de las
manifestaciones perifericas, como por ejemplo las manchas
de Roth y 105 nodulos de Osler, pero todavia se duda desi se
trata de lesiones vasculiticas 0 microabscesos y microembo-
105. Sin duda, 105 inmunocomplejos causan la nefritis: la
inmunofluorescencia ha demostrado el deposito de inmuno-
globulina y complemento, en forma dedepositos irregulares y
granulares, en la membrana basal del rinon. Habitualmente la
lesion noes grave y es reversible (vease capitulo8). Los depo-
sitos de inmunoglobulina y complemento se encuentran en
las paredes de 105 capilares, no solo renales, sino tambien de
la piel: esto se ha demostrado tanto en la piel normal como
en el poco frecuente exantema vasculitico que puede apare-
ceren la endocarditis.
Eliologia
Los estreptococos todavia son responsables de la mayoria de
105 casos deendocarditis bacteriana; 105 microorganismocau-
sales que les siguen, pororden de frecuencia, son 105 estafilo-
Fig. 11.8 Manifestacionesdermatol6gicas de la endocarditis bacteriana. Izquierda: hemorragias en astillaen las unas
de los dedos. Centro: lesionesdeJaneway. Derecha: exantemavasculfticoen las manos (no mostrado) ygangrena de
11 .4 las puntasde los dedosdebidaala Iluviade embolos procedentesde las vegetacionescardfacas.
---------- --------
5%de loscasos
(afeclaala VTen un 95%)
valvula
habitual mente normal 0
enfermedad cardiaca
congenita
AD
VP VA
VT
microorganismos
estafilococos
gramnegativos
(Pseudomonas)
hongos
VI
asociada con:
abuso dedrogas
alcoholismo
inmunosupresi6n
Endocarditis bacteriana 11
cocos. La lesion endotelial es el primer acontecimiento nece- anticuerposse forman antes de la endocarditis infecciosa 0 se
sario para una endocarditis bacteriana: esta causada por una producen como resultado de la misma. Una teoria alternativa
anomalia hemodinamica debida a flujo regurgitante, gradien- es que el propio microorganismo produce una sustancia que
tes de presion u orificios estrechos, y par consiguiente suele estimula la adherencia a la vegetaci6n, por ejemplo
presentarse cuando hay una cardiopatia. Una vez producida Streptococcus sanguis produce un polisacarido de este tipo
la lesion endotelial, el depositodeplaquetasy fibrina va segui- (dextrano).
doporla adherencia y multiplicaciondemicroorganismos. Para la mayor parte de los microorganismos, una anoma-
Nose sabe porqueel corazon desarrolla una endocarditis Ifasubyacente del corazon es un prerrequisito para la produc-
en un momento concreto, cuando esta expuesto con frecuen- ci6n de la enfermedad; esta suele existir en forma de
cia a bacteriemias transitorias. Se ha sugerido que los anti- enfermedad cardiaca reumatica 0 congenita. Las valvulas pro-
cuerpos aglutinantes circulantes ocasionan la aglutinacion de lapsadas 0 protesicas son tambien dianas favarables para la
grandes cantidades de bacterias, produciendo un inoculo 10 sepsis. En cerca de un 15%de los casos, sin embargo, la val-
suficientemente grande como para mantener la infeccion de vula es normal antes del ataque de endocarditis. La endocar-
una vegetacion. Sin embargo, queda por esclarecer si estos ditis del lade izquierdo es mucho mas frecuente que la del
lade derecho, y la valvula mitral es la que se afecta con mas
frecuencia, seguida por la a6rtica y finalmente par las valvu-
Respuesta inmunitariaen laendocarditisbacteriana
las del lado derecho. La endocarditis afecta al lado derecho
en alrededor de un 5% de los casos, aunque esta cifra esta
hipergammaglobulinemia
creciendodebidoa la escalada en el abuso dedmgas intrave-
factorreumatoide
nosas. Algunos microorganismos, como Staph. aureus, son
anticuerposanti-musculo lisa
anticuerposanticardiacos
tan virulentos que Ilegan a atacar una valvula normal; a
menudo, estos mismos microorganismosson la causa deendo-
crioglobulinas
carditisdel ladoderechoy producen una enfermedad aguda en
lugarde la habitual enfermedad subaguda (Fig. 11.10).
inmunocomplejos
hipocomplementinemia
Tralamienlo
EI tratamiento consiste en una terapia antimicrobiana eficaz y
anticuerposantibacterianos
adecuada con erradicacion de cualquier Fuente persistente
del microolganismo. Puede ser necesaria la cirugia cuando
Fig. 11.9 Un tratamientoeficaztienecomo resultadola reducci6n y,
eventualmente, la desaparici6n de estasanomaliasinmunol6gicas.
exista una alteraci6n hemodinamica grave como resultado de
la lesi6n valvular, 0 en caso desepsis nocontrolada.
Fig. 11.10 La endocarditisdel lade
izquierdodebidaaestafilococosse
Valvulasafectadasenlaendocarditis.bacteriana
sueleasociarapr6tesisvalvular0 a
drogadicci6n.
Endocarditisdel ladederecho
Endocarditisdel ladoizquierdo
AD =auriculaderecha VP =valvula pulmonar
AI = auriculaizquierda VT=valvula tricuspide
VD = ventriculoderecho VA= valvulaa6rtica
VI = ventriculo izquierdo VM =valvula mitral
11.5
95%deloscasos
valvula
habitual mente anomalia
preexistente, p.ej.:
valvula reumatica
enlermedad cardiaca
congenita
prolapsede la
valvula mitral
microorganismos
Strep. viridans (50%)
eslrep. lecales(11%)
estafilococos(20%)
asociadacon:
enlermedad dental
(15%de los casos)
11 Enfermedades cardiovasculares
SINDROME POSTCARDIOTOMIA
Presentacion cHnica
EI sfndrome postcardiotomfa, el sfndrome postinfarto de mio-
cardio (de Dressler) y el sfndrome postraumatismo pericardi-
co son similares y se caracterizan pOI' una enfermedad que
acontece tras un perfodo de latencia entre la agresion y el ini-
cio de los sfntomas, EI perfodo de latencia puede ser tan corto
como diez dias 0 tan largo como cuatro semanas, Se cal'acte-
riza pOI' fiebre, y sfntomas y signos de pericard itis (Fig, 11.11).
Los hallazgos histologicos consisten en cambios inflamatorios
inespecfficos y deposito de fibrina,
Respuesta inmunitaria
Los anticuerpos anti-corazon que acompanan a este sfndrome
(Fig, 11.12) desaparecen con la recuperacion 0 con trata-
miento estero ideo y vuelven a aparecer con las recafdas.
Tambien se encuentran inmunocomplejos circulantes que, al
parecer, se correlacionan con el desarrollo del sfndrome.
Etiologia
Una hipotesis atractiva sugiere que la lesi6n cardfaca con
afectaci6n del pericat'dio provoca la exposici6n del nuevo
antfgeno contra el que se producen los autoanticuerpos,
Sin embargo, estos anticuerpos tam bien pueden detectarse
cuando no hay sfndrome y operaciones quinJrgicas I'epetidas
del corazon no producen un sfndrome pospericardiotomfa
repetido y mas grave, EI papel de los anticuerpos en el sfndro-
me es dudoso; no se pueden inducir reacciones citotoxicas
con estos anticuerpos y su presencia no demuestra que sean
los responsables primarios de la enfermedad,
Los inmunocomplejos, hallados en asociaci6n con anticuer-
pos anti-corazon y el sfndrome poscardiotomfa, pueden estar
involucrados en la patogenesis poria precipitacion de inniu-
nocomplejos circulantes sobre el pericardio, Es notable la
similitud del sfndrome con la pericarditis vfrica, Se han obser-
vado tftulos virales altos y variaciones estacionales que sugie-
ren una etiologfa viral, Esto ha conducido a la hip6tesis
altemativa de que el sfndrome podrfa deberse a una reactiva-
Presentaci6n del sfndrome poscardiotomia
Agresi6n Enfermedad Signos
cirugfa cardfaca sfndrome fiebre
postcardiotomia
pericarditis
infarto de sfndrome poslinfarto
pleuresia
miocardio de miocardio artralgia
(de Dressler)
infiltraci6n
traumatismo sindrome
pulmonar
pericardico posttraumatismo 1'VSG
pericardico
l' WCC
ci6n de virus latentes en el corazon traumatizado. Sin embar-
go, la literatura a este respecto sobre el sfndrome poscardioto-
mfa es contradictoria. Tambien se ha sugerido que el sfndro-
me pudiera representar una reacci6n de hipersensibilidad
frente a la presencia de sangre en el espacio pericardico.
Tratamiento
Inicialmente, se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para
aliviar los sfntomas pero, si no tienen exito, pueden necesitar-
se esteroides, La respuesta a los esteroides suele ser especta-
cular, pero cuando se suspende el tratamiento hay un riesgo
de recafda.
MIOCARDIOPATIA
La miocardiopatfa es, pOI' definicion, una enfermedad del
musculo cardfaco de etiologfa desconocida. Hay tres tipos:
congestiva
hipertr6fica
restrictiva
IVIIOCARDIOPATIA CONGESTIVA
La miocardiopatfa congestiva se caracteriza por una dilata-
ci6n de los ventrfculos que enmascara cualquier hipertrofia
compensadora que pudiera ocurrir (Fig. 11.13). EI diagnostico
se realiza por exclusion de otras causas de hipenrofia de
ca.maras cat'diacas con insuficiencia de la funci6n de bomba
sist6lica, pOI' ejemplo enfel'medad corona ria, diabetes melli-
tus, hipertensi6n, enfermedad especffica del musculo cardfa-
co y miocarditis,
Presentacion clinica
Tfpicamente, los pacientes se manifiestan con sfntomas de
insuficiencia cardfaca izquierda 0 derecha, 0 ambas; los sin-
tomas pueden precipitarse de forma abrupta por una arritmia,
generalmente fibrilaci6n auricular, pero habitualmente son
insidiosos al comienzo. Pueden producirse episodios emb6li-
cos, sistemicos 0 venosos, como resultado de un trombo
mural sobre una superficie cardiaca hipocinetica, 0 por arrit-
mias. Desde el punta de vista clinico, hay rasgos de insufi-
ciencia cardiaca izquierda 0 derecha, 0 ambas, signos que
son comunes a otras muchas causas de cardiomegalia e insu-
Fig. 11.12 Miocardio humano normal tenido con suero procedente
Fig 11.11 Los signos de pericarditis incluyen derrames pericardicos
de un paciente con sindrome de Dressler, que muestra una
y/o pleurales, infiltraci6n pulmonar y artralgia con un aumento de la
inmunofluorescencia positiva debido a anticuerpos anti-coraz6n
velocidad de sedimentaci6n globular (VSG) y del recuento de
empleando una simple tecnica de inmunofluorescencia indirecta en
11,6 celulas blancas (WCC).
sandwich,
Miocardiopatra 11
Fig. 11.13 Miocardiopatia congestiva. Observese la gran dilataci6n
de ambos ventriculos. Cortesia del Profesor R. H. Anderson y el
Profesor A. E. Becker.
ficiencia cardfaca. EI corazon esta dilatado y un signo tem-
prano es la existencia de un ritmo de galope; mas tarde puede
desarrollarse una regurgitacion tricuspide 0 mitral secundMia
a dilataci6n ventricular.
Autopsia
En la autopsia, el corazon se muestra blando, fofo y palido, y
suele haber dilatacion de todas las camaras; el caraz6n pesa
mas de 10 normal, pero la dilataci6n tiende a enmascarar la
hipertrofia presente. A menudo, el endocardio esta engrosado
y se encuentran trombos murales en mas del 60% de los
casos. La microscopfa electr6nica y de luz muestran anoma-
lias que no son especificas de la miocardiopatia congestiva
pero que, si se presentan, apoyan el diagn6stico. AI microsco-
pia de luz, puede haber hipertrofia y atenuacion de las miofi-
brillas junto con cambios nucleares asociados con la
hipertrofia (Fig. 11.14). En algunas areas, las miofibrillas pue-
den estar reemplazaclas par tejido fibroso, estanclo aumenta-
clo el tejiclo fibroso intersticial. EI microscopio electronico
revela cambios clegenerativos en las celulas miocarclicas
(F ig. 11.15), clesestructu raci6n cle las miofibri lias, fibrosis
intersticial y diversos graclos cle hipertrofia.
Respuesta inmunitaria
Se han iclentificaclo anticuerpos anti-corazon fr'ente a cliferen-
tes estructuras, por ejemplo antisarcolema y antimito-
conclriales, pero se cree que son secundarios a la lesion mio-
Fig. 11.14 Secci6n histol6gica de
una biopsia endomiocardica
procedente de un paciente con
miocardiopatfa congestiva que
muestra degeneraci6n rriiofibrilar y
nucleos hipertr6ficos. Cortes fa del
Profesor R H Anderson y el
Profesor A E Becker.
Fig. 11.15 ME de biopsia
endomiocardica procedente de un
paciente con miocardiopatia.
Izquierda: en este caso se
encontraron particulas de tipo viral,
de aproximadamente 100nm de
diametro, con una cubierta externa
y nucleo electrodenso, que
parecfan virus del grupo del
herpes. Derecha: hay edema
intracelular, una pequena
degeneraci6n miofibrilar, aumento
del numero de mitocondrias y
pleomoriismo mitocondrial.
11.7
I
I
I
I
I
I
I

11 Enfermedades cardiovasculares
cardica. Ha side dificil demostrar anticuerpos patogenicos
anti-coraz6n especificos de 6rgano y especificos de enferme-
dad.
Los informes respecto a anomalias de la inmunidad celu-
lar son contradictorios. En algunos estudios, aunque no en
otros, se ha documentado una depresi6n de la inmunidad
mediada POl' celulas. Sin embargo, un hallazgo razonable-
mente constante es el de un subgrupo de pacientes con mio-
cardiopatia congestiva que muestran una sensibilizaci6n al
antigeno cardiaco con la prueba de inhibici6n de la migra-
ci6n de lellcocitos. La importancia de esto se podra esclare-
cer cuando los antigenos cardiacos puedan ser purificados y
presentados deun modomas apropiado.
En algunos pacientes con miocardiopatia congestiva se ha
informadodeun deteriorode la actividad supresora del linfo-
citoT: noobstante, otrosestudios no10 han podidoconfirmar
o sugieren que una reducci6n de la actividad puede darse en
la insuficiencia cardiaca independientemente de su causa.
La investigaci6n esta limitada porel hecho de que los pacien-
tes con miocardiopatia congestiva se suelen vel' en estadios
tardios de la enfermedad; podria haber una anomalia transito-
ria s610 detectableen estadios precoces.
Etiologia
Lo mas probable es que la miocardiopatia congestiva sea una
via final comundelesi6n miocardicadebida adiferentescau-
sas. Los cambios histol6gicos no son especificos y se obser-
van en otros procesos de causa conocida, pOI' ejemplo
enfermedad cardiaca hipertensiva, agentes t6xicos y enferllle-
dad coronaria puede ser simplemente cuesti6n de tiempo el
que se Ilegue a asignar una causa concreta a todos los casos
demiocardiopatiacongestiva.
Miocarditis preexistente. Se ha prestado mucha atenci6n a la
posibilidad de que la miocardiopatia congestiva sea producto
deuna miocarditis. A pesar de la gran cantidad de trabajos en
este campo, ha sido dificil aportar pruebas satisfactorias de
que la miocarditis evolucione a una miocardiopatia congesti-
va. Sin embargo, se estan acuillulando pruebas a partir del
seguimientoa largo plazocon biopsias en pacientes con mio-
carditis para demostrar que algunos pacientes progresan
hacia un cuadro de insuficiencia cardiaca indistinguible de la
miocardiopatia congestiva. La busqueda de particulas viricas
dentro del miocardio en la miocardiopatia congestiva (vease
Fig. 11.15) ha sido en general infructuosa, perc se ha demos-
trado la presencia de genoma viral en biopsias miocardicas
en algunos pacientes con miocarditis y en algunos con mio-
cardiopatia congest iva (Fig. 11.16). EI hecho de que muchos
pacientes con miocarditis nopuedan detectarse c1inicamente,
y que pacientes con miocardiopatia congestiva se presenten,
al parecer, en un estadio avanzado de su enfermedad, combi-
nado con las dificultades diagn6sticas de ambos procesos,
incluso cuando se dispone de biopsia endomiocardica, ha
hecho dificil la investigaci6n de una conexi6n entre miocar-
ditisy, alillenos, algunos casos de miocardiopatia congestiva.
Se ha considerado la posibilidad de que la miocardiopatia
congestiva pueda ser un trastorno autoinmune, pero los
pacientes con miocardiopatia no tienen otros rasgos de las
11.8 enfermedades autoinmunes y las anomalias inmunol6gicas
Detecci6ndegenomaviricoenlascardiopatias
fndice de 1.5 -

hibridaci6n

A
1.0-
I

V
""
'"
C
i
B

.--
0........------------
alras miocardilisl
miacardiopatia
Fig. 11.16Delecci6nde RNA especificode virus Coxsackie Ben
mueslrasbi6psicasdeendomiocardio. Los pacienlesdelos grupos
AyBpresenlan una miocardilishislol6gicamenleprabada0 una
miocardiopatiadilalada, yson clfnicamenlesimilares aunqueeslan
separados porla presencia (grupoA) 0 ausencia (grupo B) de RNA
viral. EI grupoCeslacompueslo pOI' pacienlescon olra
enfermedad cardfacaespecfficasin eliologiaviral.
Modificadade Archard L. C., Bowles N. E., Olsen E. G. J .
YRichardson P. J. (1987).
demostradas pueden ser resultado del dana infligido al cora-
z6n. Alcohol y embarazo tambien se asocian con la miocar-
diopatfa congestiva.
Tratamiento
No hay tratamiento especifico para la miocardiopatia conges-
1
tiva; los inmunosupresores no tienen lugar. EI tratamiento se
encamina al alivio de la insuficiencia cardiaca y la preven-
ci6n de las arritmias y consecuencias tromboemb6licas.
EI trasplante cardiaco es una opci6n eficaz cuando la insufi-
ciencia dela bomba nose controlacon tratamientomedico.
1
MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA
Aunque se han detectado anticuerpos anti-coraz6n en
algunos casos de miocardiopatia hipertr6fica, se piensa que
son inespecificos y que la enfermedad no tiene base inmuno-
16gica.
1VI10CARDIOPATIA RESTRICTIVA
Rasgos clinicos
La restricci6n puede deberse a infiltraci6n miocardica, a
fibrosis endocardica, 0 a ambas. EI resultado es un deterioro
del Ilenado diast61ico y de la distensibilidad ventricular con
vaciado sist61ico normal. AI progresar la enfermedad, se pro-
duce incompetencia de las valvulas auriculoventriclilares y,
debido a la superposici6n de trombos, puede producirse la
obliteraci6n de una cavidad ventricular. Los sintomas ysignos
son los de una insuficiencia cardiaca importante de la camara
afectada. Las causas principalesson la amiloidosis (Fig. 11.17)
Yla fibrosis endomiocardica (FEM); esta ultima es la quetiene
un particularinteresdesdeel puntode vista inmunol6gico.
Aterosclerosis 11
Fig. 11.17 Amiloidosis cardiaca. Se visualizan depositos de
amiloide subendocardicos mediante tincion con rojo Congo.
Cortesfa del Profesor R. H. Anderson y el Profesor A. E. Becker.
Fig. 11.18 Fibrosis endomiocardica (FEM) eosinofilica. Esta
secci6n de endomiocardio, tomada de un paciente con enfermedad
en estadio temprano, fue tenida con anticuerpo EG2, que se une a
las formas de ECP secretadas y ala neuro.toxina eosin6fila EON.
La presencia del anticuerpo unido al fosfato alcalino se demostr6
mediante colorante rojo resistente como substrato. Cortesia del
Profesor C. Spry.
Fibrosis endomiocardica
Inicialmente, hay una miocarditis con lesiones necr6ticas
agudas que contienen principalmente eosin6filos. Esta progre-
sa en unos meses hacia un estadio tromb6tico y, finalmente,
en un perfodo de meses 0 aiios, hacia un estadio fibr6tico en
el que hay un gran engrosamiento del endocardio de uno 0
ambos ventrfculos, y que puede comprometer a los musculos
papilares y cuerdas tendinosas. Pueden observarse estrfas
fibrosas que penetran en el miocardio. Desde el punta de
vista microsc6pico, se visualiza tejido colageno por debajo
de trombos 0 de la fibrina, despues una capa de tejido de gra-
nulaci6n que contiene canales vasculares y un numero varia-
ble de celulas inflamatorias. Se pueden ver eosin6filos y los
microtrombos no son infrecuentes.
Caracterfsticas patof6gicas. La FEM puede presentarse con 0
sin eosinofilia. En climas tempi ados se suele asociar con una
eosinofilia intensa; en cerca del 50% de los casos hay un pro-
ceso asociado, por ejemplo poliarteritis nodosa, tumor 0
parasitos, que la provocan; sin embargo, en el resto no hay
ninguna causa aparente (sfndrome hipereosinofflicolt aunque
pueden apreciarse signos de una enfermedad parasitaria 0
alergica precedente. En climas tropicales la FEM no se asocia
a dicha sobrecarga eosinofflica, aunque infecciones parasita-
rias repetidas sin duda dan lugar a una hipereosinofilia cr6ni-
ca. Sin embargo, los cambios patologicos son muy similares y
se piensa que la variedad de clima templado probablemente
I'efleje una forma mas virulenta, rapidamente progresiva, en
comparacion con la variedad tropical. En el 85% de los casos
de FEM aparece el sfndrome hipereosinofflico en algun esta-
dio, 10 que sugiere que los eosinofilos pueden ser responsa-
bles de la lesion endomiocardica.
Estfmufos para fa producci6n de eosin6fifos. EI estfmulo ini-
cial para la produccion de eosinofilos se desconoce. En algu-
nos casos, se han encontrado niveles elevados de IgE, 10 que
sugiere que la hipereosinofilia podrfa deberse a una respuesta
exagerada a una agresion previa, indetectable. En la FEM de
clima tempi ado, los eosin6filos son anormales en el sentido
de mostrar degranulacion. 5e ha demostrado que una de las
protefnas contenidas dentro de los granulos, la proteina catio-
nica eosinofflica (ECP), destruye las celulas cardfacas aisladas
de rata. 5e han utilizado anticuerpos monoclonales para
detectar la presencia de protefnas granulares en el endocardio
de corazones humanos (Fig. 11.18). 5e ha comprobado la
existencia de ECP en el endocardio y areas de miocarditis
aguda de estos pacientes. La liberacion de ECP da lugar a
inflamaci6n, lesion y muerte celular y fibrosis posterior. Los
eosinofilos liberan tambien factores que afectan al sistema de
la coagulaci6n (Fig. 11.9lt 10 cual puede explicar la elevada
incidencia de complicaciones tromboembolicas, trombos
intraventriculares y microtrombos.
Tratamiento
Dado que la enfermedad tiene un curso peri6dico de recafdas
y remision, el tratamiento se instaura cuando hay sfntomas y
signos de enfermedad activa. Las compl icaciones de la enfer-
medad, como insuficiencia cardfaca y tromboembolismo, se
tratan convencionalmente con la inclusi6n del dipiridamol
para inhibir el factor activador de plaquetas (PAF) que es pro-
ducido por los eosinofilos. Los esteroides y los farmacos cito-
t6xicos ayudan a la recuperacion de una recafda, pero aun no
es seguro si realmente previenen el desarrollo de lesiones
endocardicas precoces. Aun hay que esperar la Ilegada de
farmacos que eviten la 1iberacion de protefnas basicas eosino-
filas.
Se ha logrado, de forma transitoria, la reduccion del
numero de eosinofilos mediante el empleo del recambio plas-
matico y la leucoferesis. EI tratamiento quirurgico consiste en
la sustitucion valvular cuando este indicado desde el punto
de vista hemodinamico, y la eliminaci6n de la capa fibrosa
en los ventrfculos.
ATEROSCLEROSIS
Caracteristicas patol6gicas
La aterosclerosis es una enfel'medad degenerativa generaliza-
da que afecta a las arterias de tamano grande y medio. La
placa ateroscler6tica tiene un aspecto blanco hasta que se 11.9
I
I
11 Enfermedades cardiovasculares
Eosinofilos en la enfermedad cardiaca inflamatoria
liberaciondel mediador
derivadode la membrana
leucotrienoC
factoraclivadorde
plaquetas(PAF)
derivadodelgranulo
proteinacationica
eosin6fila (ECP)
proteinabasicaprincipal
del eosin6filo(MBP)
factordecrecimiento
fibroblastico (FGF)
necrosisdel
musculocardiaco
lesi6n vascular
trombosis
edema
fibrosis
Fig. 11.19 Los mediadoresde los
eosinofilos, derivadosde la
membrana del granulo, afectanal
sistemade coagulacion ypueden
estarimplicadosen las
complicaciones tromboembolicas.
complica por trombosis, calcificaci6n y ulceraci6n. La placa
contiene un exceso de celulas musculares lisas (que tambien
son morfol6gicamente anormales), de tejido conectivo y lipi-
dos, principalmente ccilesterol (Fig. 11.20), que constituye
hasta un 50% del peso seco de la placa. En las placas tam-
bien se encuentran macr6fagosy Iinfocitos.
Caraclerfslicas clfnicas
Las principales presentaciones clinicas estan causadas por:
oclusi6n 0 casi oclusion de una arteria que da lugar a
isquemia 0 infartodel tejido irrigado;
debilidad de la pared arterial que permite la dilataci6n,
rotura 0 diseccion aneurismaticas.
Los sintomas ysignos dependeran, sin duda,del sitioafectado.
Respuesla inmunilaria
Hay poca documentaci6n respecto a la respuesta inmunitaria
en la aterosclerosis del ser humano; esto puede deberse a las
dificultades halladas para estudiar las placas in vitro y relacio-
narlas con las situaciones in vivo. Sin embargo, se han encon-
trado componentes del complemento y hay una aceleraci6n
de la aterosclerosis en los receptores de trasplantes de cora-
zon y rinon. Experimentos en animales han deparado pruebas
sobre el desarrollo de placas ateromatosas en respuesta a la
lesion inmunol6gica de los vasos atraves del mecanisme de
tipo III de la enfermedad del suero, yen el entorno del recha-
zo de injertos. En la hipercolesterolemia, la aterosclerosis se
acelera.
Eliologfa
Se cree que la lesi6n endotelial es el desencadenante esencial
para el desarrollo de aterosclerosis. Una vez que se ha lesio-
nado el endotelio, se va a producir la adhesion y agregaci6n
de las plaquetas, la proliferaci6n del musculo lisa y un
aumento de colageno y elastina, siendo posible la acumula-
ci6n de lipidos en la pared vascular gracias a un aumento de
la permeabilidaden el sitiode la lesion.
Una de las causas de la lesi6n puede ser inmunologica.
11.10 Se ha sugerido que los complejos circulantes podrian pene-
trar incluso en las paredes vasculares normales y activar el
complemento, que lesionaria las paredes vasculares a traves
de la liberaci6n de esterasas y atraeria a los polimorfos (reac-
ci6n de hipersensibilidad de tipo III). La pared vascular puede
ser una diana directa cuandose comprueba queposee antfge-
nos extranos, bien porque haya side lesionada por agentes
qUfmicos, farmacos uotras anomalias ambientales del torren-
te sanguineo, bien debido a anticuerpos que presentan reac-
ci6n cruzada (reacci6n de hipersensibilidad de tipo II).
Despues de un trasplante, los anticuerpos y linfocitos Tsensi-
bilizados pueden lesionar el endotelio y permitirel desarrollo
de aterosclerosis.
Tralamienlo
EI tratamiento noesta encaminadoa la lesi6n mediada inmu-
nol6gicamente excepto en el caso del trasplante, donde es
necesaria una inmunosupresi6n para evitar el rechazo (vean-
se capitulos 3 y 27). En los otros casos, el tratamiento esta
dirigido a la prevenci6n 0 el alivio de los factores que colo-
can a las arterias en situaci6n de riesgo, por ejemplo hiper-
tensi6n, tabaco e hiperlipidemia, a intentar evitar la adhesi6n
yagregaci6n de las plaquetas y, finalmente, aaliviarlos sinto-
mas causados por la aterosclerosis atraves de medios quirul'-
gicos0 medicos.
ENFERIVIEDADES INMUNOLOGICAS
1
I
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJUNTIVO
EI coraz6n puedeestar comprometidoen muchasenfermedades
del tejido conjuntivo; a menudo esto s610 se aprecia post-mor-
tem, cuando la afectaci6ndeotro6rgano ha resultado mortal,
Arlrilis reumaloide
La afectaci6n cardiaca en la artritis reumatoide (AR; vease
I
capitulo 5) es rara pero grave, y se asocia a enfermedad I
nodular seropositiva. La pericarditis es la manifestaci6n mas
comun, con ambas capas pericardicas engrosadas, pudiendo
conducirauna constricci6n. Pueden producirseanomalias de
la conducci6n a causa de n6dulos reumatoides, inflamaci6n
1
I

I
Enfermedades inmuno/6gicas 11
Fig. 11.20Ateromaen unaarteria
coronaria. La placaestacompuesta
porIfpidosytejidoconjuntivo,
dejando unapequena luz
excentrica. La laminaelastica
internaesta interrumpidaa
intervalos.
luz
colageno -+-1+-;;---,-,-
lamina
elastica ....
intema colesterol
directa 0 vasculitis que afecte a los vasos sangufneos especia-
lizadosdel sistema deconducci6n.
Lupus erilemalososislemico (LES)
En el lupus eritematoso sistemico (vease capitulo 6), la infla-
macion pericardica se suele asociar a pleuritis, es aguda,
breve, menos grave y sin secuelas importantes. Se ha demos-
trado la presencia deIgG, IgM YC3 en el tejidopericardicoy,
adiferencia de la AR, el nivel deglucemia en el liquidoperi-
cardico no es bajo. Se puede producir un bloqueo cardiaco
congenito en los hijos de madres con LES, posiblemente cau-
sado por el paso de anticuerpos anti-Ro (55-A) a traves de la
placenta.
La enfermedad cal'diaca isquemica esta acelerada en el
LES y muestra una incidellcia dos veces mayor que la que
presenta en la AR. EI tratamiento corticosteroide puede ser
responsable, en parte, deesto, pero puede haberfactores adi-
cionales, del tipo de la trombosis, como complicacioll de los
anticuerpos antifosfolipidos en el LES, y la vasculitis por
inmunocomplejos.
Esclerodermia y polimiosilis
La afectacion cardiaca en la esclerodermia y la polimiositis es
habitualmente insidiosa, pero comporta un mal proll6stico.
Ell la esclerodermia, el miocardio puede afectarse de forma
primaria 0 secundaria a hipertension pulmonar y sistemica.
La illsuficiencia cardiaca es la seguncla causa mas comun de
muerte. Unaumentode la isoenzimacardiaca (MB) 0 la crea-
tinfosfocinasa (CPK) mayor de un 3% es Ull buen indicador
de afectacion cardiaca en la polimiositis y sugiere la necesi-
dad de una tratamiellto agresivo, incluyendo farmacos citot6-
xicos.
La insuficiencia a6rtica es la lesion valvular mas frecuellte en
las ellfermedades del tejido COlljuntivo, complicalldo cual-
quierenfermedad asociada COil aortitis (porejemploespondili-
tis anquilosante, silldrome de Reiter y arteritis de celulas
gigantes) y las asociadas avalvulitis(comoAR, enfermedad de
Still y LES). En individuos HLA-B27 positivos, hay un bloqueo
cardiacoen cerca dela mitadde lospacientescon aortitis.
VASCULITIS SISTEMICAS
Caraclerfslicas clfnicas y palol6gicas
La vasculitis es la inflamacion de los vasos sanguineos. EI pro-
ceso c1inico resultante esta determinado porel tamano de los
vasos inflamados, la gravedad de la inflamacion y el organo u
organos irrigados (Fig. 11.21). Aunque en la mayoria de los
casos no se encuentra ninguna causa, se ha implicadoaalgu-
nos agentes infecciosos, proteinas extraiias y farmacos en la
etiologiadeeste proceso (Fig. 11.22).
Clasificaci6nde lasvasculitissistemicas
Arteritissistemicasnecrotizantes
Grupode la PAN poliarteritis nodosa, arteritisde la
AR, LES, enfermedad de
Kawasaki (sindromedel ganglio
linfaticomucocutaneo)
Granulomatosas granulomatosisdeWegener,
sindromedeChurg-Strauss
(hipereosinofilia, vasculitisy
asma de iniciotardio, rinitis)
Vasculitisde pequeiiosvasos
purpura de Schonlein-Henoch,
crioglobulinemia mixta esencial,
vasculitisdepequeiiosvasosde
la AR, LES, EMTC, vasculitis
urticariana
Arteritisdecelulasgigantes(afectaagrandesvasos)
arteritistemporal
enfermedad de Takayasu
Fig. 11.21 La arteritissistemicaylaarteritisdecelulas gigantesson
lasque, con mayorprobabilidad, afectan al coraz6n; lavasculitisde
pequenosvasos suelecausarenfermedad cutanea. Otrasvasculitis
se tratanen el capitulocorrespondienteal 6rganoen el quetienen
mayorimportancia. EMTC=enfermedadmixladellejidoconjuntivo. 11 .11
11 Enfermedades cardiovasculares
Agentesimplicadosen lavasculitis
Infecciones vfrica hepatitis B
EBV
bacteriana endocarditisbacteriana
estreptococos
Mycobacterium
tuberculosis
rickettsias dengue
Proteinasextraiias enfermedad sueroantitetimico
del suero globulinaantilinfocftica
Farmacos sulfonamidas
Autoantigenos LES(antfgenosnucleares)
AR, granulomatosisde Wegener
fosfatasa alcalinade los neutr6filos?
Crioglobulinas crioglobulinemiamixtaesencial
Fig. 11.22Aunquese haimplicadoaciertosagentesen la etiologfa
de lavasculitis, no se ha encontrado ningunacausaen la mayorfa
de loscasos.
Respuesta inmunitaria
Una reaccion de hipersensibilidad de tipo III, con depositode
inmunocomplejos en las paredes de los vasos sangufneos
puede ser la responsable. EI antigeno 0 antfgenos involucra-
dos no se eliminan por completo (autoantigeno, infeccion,
exposicion repetida) y de este modo se produce una lesion
cronica. EI lugarde deposito probablementeeste determinado
por diversos factores, incluyendo una lesion previa de la
pared vascular, la cual puede estar ocasionada por factores
mecanicos 0 flujo turbulento, 0 pueden estar implicados
factores inmunologicos (reaccion de tipo I 0 tipo IV).
Generalmente los inmunocomplejos son solubilizados por el
complemento y eliminados por el sistema mononuclear fago-
dtico, a veces despues de ser transportados por hematfes que
contienen un receptor CR1. Defectos en diversas partes de
este sistema, por ejemplo un descenso de CR1 0 falta de C2
en el LES, podrian favorecerel depositode inmunocomplejos.
Vasculitis que afectan al corazon
La arteritis coronaria es peligrosa en cuanto que puede con-
ducir a infarto de miocardio y muerte sC,bita. Las arteritis sis-
temicas necrotizantes pueden afectar directamente a estas
arterias y la aortitis de celulas gigantes de grandes vasos
puedeextenderseen sentido proximal para afectar a los vasos
coronarios. En este proceso, las celulas T dominan el infiltra-
do inflamatorio, con predominio de celulas T CD4+ en la
arteritis temporal, enfermedad de Takayasu (Fig. 11.23) Ygra-
nulomatosis de Wegener. La enfermedad de Kawasaki es una
enfermedad febril aguda que se presenta en ninos, con desa-
11.12 rrollo de arteritis en la fase de recuperacion. Un 2% fallecen
l

Fig. 11.23EnfermedaddeTakayasu. Estasecci6ndearteria

muestraun infiltradoinflamatoriodensequeconstaprincipalmente
decelulasCD4+Cortesiadel Dr. D. Scott.
subitamente por arteritis coronaria y esto se da principalmente
en quienes han recibido esteroides, que por consiguiente estan
contraindicados. Los estudios del DNA s u i ~ r n que un agente
retrovirico puedeser la causa dela enfermedadde Kawasaki.
Tratamiento
Hoydia se emplea la ciclofosfamida para tratar muchas de las
vasculitis sistemicas; si se administra de forma intermitente
juntocon prednisolonadisminuyen los efectos colaterales.
ENFERIVIEOAD DE CHAGAS
La enfermedad de Chagas esta causada por infeccion con el
protozoo Trypanosoma cruzi y es un importante problema
sanitario en America Central y Sudamerica. EI agente infec-
cioso se transmite al hombre a traves de la chinche reduvida
que excreta el T. cruz; en sus heces, y el parasito consigue
penetrar a traves de la conjuntiva 0 de excoriaciones de la
piel .La inoculacion, multiplicacion y diseminacion, amenu-
do pasan desapercibidas. EI parasito favorece la multiplica-
cion de miocitos pero ademas afecta al musculo esqueletico,
musculo lisa ycelulas gliales.
Se reconocen tres fases en la enfermedad de Chagas: una
fase aguda, una fase latentey una fase cronica.
FASE AGUDA
Esta fase la exhiben pocos huespedes infectados: en muchos
es subclinica. Cuando se manifiesta, son tipicos la fiebre,
sudoracion y dolores museulares, y puede haber hepatoes-
plenomegalia e hipertrofia de ganglios linfaticos. Pueden
producirse miocarditis, que pueden ser fulminantes, y menin-
goencefalitis. Los pacientes que fallecen en la fase aguda de
miocarditis tienen parasitos de T. cruz; dentrode las miofibri-
lias;estos se pueden multiplicary lIevarala rotura dela miofi-
brilla. Hay un infiltrado celular difuso que tiende a ser mas
pronunciado en areas de rotura celular, y que conduce a la
destruccion de las miofibrillas, sistema de conduceion y celu-
las autonomicas. La afectacion del endocardia puede condu-
cir a la formacion de trombos, mientras que la afectacion del
pericardio puededarlugaraderrame.
Enfermedad de Chagas 11
Respuesla inmunilaria
Existen anticuerpos frente a los determinantes antigenicos
Iigados a la membrana del parasito y frente a otros antigenos
intracelulares. Se encuentran tanto en los pacientes sintomati-
cos como asintomaticos, aunque no hay una diferencia sig-
nificativa entre los dos grupos; la importancia de estos
anticuerpos es dudosa. Hay una depresion de la inmunidad
mediada pOl' celulas en los pacientes asintomaticos con enfer-
medad de Chagas aguda, que se demuestra por la falta de
inhibicion de la migracion leucocitaria en respuesta al antfge-
no microsomal de T. cruzi; los pacientes con sintomatologfa
no presentan esta inmunosupresion. No se sabe en que
momento comienza esta inmunosupresion, cuanto tiempo
dura y su contribucion a la patogenesis.
La presencia de parasitos T. cruzi en las miofibrillas pare-
ce estimular una intensa respuesta inflamatoria que Ileva a la
lesion de las celulas del huesped. Las miofibrillas y neuronas
no infectadas porT. cruzi pueden tener antigenos parasitarios
en su superficie, y la lesion consiguiente puede estar causada
pOl' mecanismos celulares 0 humorales, 0 ambos.
FASE LATENTE
Parece que existe una fase latente en la que el paciente esta
asintomatico. DUI'a entre lOy 30 arios, y abarca desde el
momento de la infeccion inicial hasta la presentacion de la
enfermedad de Chagas cronica. Se asume que hay una cone-
xion entre los dos acontecimientos, aunque no hay pruebas
de ello.
FASE CRONICA
Las anomalfas cardiacas de la enfermedad de Chagas cronica
abarcan desde el paciente asintomatico con anomalias
ECG hasta la insuficiencia cardfaca congestiva grave.
Habitualmente, hay una cardiomegalia que afecta a las cuatro
camaras cardiacas con sintomas y signos de insuficiencia
congestiva, aunque pueden prec/ominar las anomalias del
lado derecho. La regurgitacion tricuspide y mitral son hallaz-
gos comunes, y en el 50% de los corazones afectos hay un
seudoaneurisma apical. Los pacientes pueden presentar sfnco-
pe 0 muerte subita debido a arritmia ventricular 0 anomalfas
de la conduccion. Aunque son frecuentes las manifestaciones
cardiacas en la fase cronica, las anomalfas de la actividad y la
coordinacion motora pueden predominar conduciendo a
dilatacion de esofago, estomago, colon (Fig. 11.24) 0 bron-
quios.
Desde el punto de vista microscopico, el corazon muestra
hipertrofia, y degeneracion y necrosis miofibrilar focal. Hay
una extensa fibrosis con menos infiltrado celular que en la
fase aguda, y rara vez se visualizan parasitos. EI sistema de
conduccion esta danado con frecuencia, por infiltracion 0
fibrosis, y hay una reduccion en el numero de celulas autono-
micas cardfacas.
En la enfermedad de Chagas cronica se producen anoma-
Ifas inmunologicas que pueden explicar por que una enfer-
medad que aparecio muchos anos antes puede condicionar la
patogenesis de una enfermedad cardiaca en etapas posterio-
res de la vida.
Fig. 11.24 Enfermedad de Chagas. Enema de bario que muestra el
tfpico aspecto del megacolon. Cortesia del Dr. A. Habr-Gama.
Respuesla inmunilaria
Existe un autoanticuerpo frente al endocardio, endotelio de
los vasos e intersticio del musculo estriado (anticuerpo EVI)
que reacciona de forma cruzada con constituyentes antigeni-
cos de T. cruzi y que se encuentra en el suero del 95% de los
pacientes con enfermedad de Chagas cronica. Este autoanti-
cuerpo puede perpetual' la lesion cardiaca mucho tiempo
despues de haber desaparecido el agente infeccioso. Sin
embargo, no se dirige especificamente contra las miofibrillas
y puede simplemente reflejar la lesion tisular. Los anticuerpos
IgG (y a veces tambien IgA) se unen a las neuronas pero,
como otros anticuerpos hallados en este proceso, no guardan
ninguna relacion con el grado de lesion.
Hay celulas T citotoxicas sensibilizadas frente a T. cruzi
que pueden lesionar las celulas musculares cardfacas: la
hipersensibilidad retardada puede tener un papel en la pro-
duccion de la destruccion celular de la enfermedad de
Chagas cronica.
Tralamienlo
No existe tratamiento especifico para la enfermedad de
Chagas. Las medidas preventivas que suponen una mejora de
las viviendas y el control del vector son importantes.
FIBROSIS RETROPERITONEAL
Caraclerislicas clinicas y palol6gicas
Los sintomas debidos a esta afeccion son, a menudo, inespe-
cificos. A la exploracion, el 60% de los pacientes son hiper-
tensos y pueden tener signos de obstruccion de las vias
renales, tubo gastrointestinal 0 vena cava. La VSG suele estar
elevada. Puede palparse una masa retroperitoneal grande.
Esta se debe a fibrosis de los tejidos retroperitoneales, que
macroscopicamente puede presentarse como una lamina uni-
forme 0 una masa nodular inegular. Desde el punto de vista
microscopico, el tejido parece ser relativamente avascular y
fibroso, 0 puede ser mas vascular con focos de celulas infla-
matorias. 11.13
11 Enfermedades cardiovasculares
Etiologia
Se cree que farmacos, procesos maligllos, radioterapia y
ellfermedades del colagello dall cuellta de cerca de la cuar:ta
parte de los casas; ell el resto, la causa se descolloce.
Respuesta inmunitaria
Cualldo hay ulla aterosclerosis illtellsa acompanada por ulla
ruptura de la pared de la aorta 0 de ulla arteria, los Ifpidos
illsolubles puedell gotear a traves de la pared ell el tejido cir-
LECTURAS ADiCIONALES
cUlldallte e illducir' ulla r'espuesta illmullitaria. Se ha demos-
trado la existellcia de allticuerpos IgG frellte a Ifpidos illsolu-
bles.
Tratamiento
EI tratamiellto esta dirigido al alivio de la obstruccioll, que
puede estar presellte 0 ser illmillellte. Se hall utilizado esteroi-
des, prillcipalmellte de forma postoperatoria, para illtelltar
prevellir la posterior fibrosis.
COllstantinides P, Pratesi F, Cavellero C, Oi Perrit T. Immunity and atherosclerosis. In: Proceedings of the Sero17o Symposia. London: Academic
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- - - -- -
- - ENFERMEDADES CON . - -"----- - - - - - -- - - -
BASE EN LOS ORGANOS
respiratorio del adulto (SDRA), aunque parece que operan
reacciones similares en el dana de las vias aereas presente en
las bronquiectasias, en la lesi6n pulmonar de la neumonia y
12
Enfermedades
respi ratorias
INTRODUCCION
EI tracto respiratorio, al igual que el gastrointestinal (con el
cual comparte un origen embriol6gico comun), esta expuesto
a una amplia variedad de agresiones ex6genas. En reposo,
mas de 8500 litros de aire atraviesan diariamente las vias
aereas para alcanzar la gran area de superficie alveolar de
intercambio de gases. EI aire inhalado transporta particulas
inorganicas consistentes en humo, polvos y vapores, y mate-
riales organicos como mohos, p61enes y caspa, virus y bacte-
rias. Las vias aereas conductoras reciben el impacto de la
mayor parte de estos factores agresores y en elias se van a
localizar las enfermedades resultantes cuando se saturan 0
sobreestimulan los mecanismosdedefensa.
En terminos numericos, de morbilidad y econ6micos, el
asma, la bronquitis cr6nica y el carcinoma bronquial repre-
sentan una importante carga sanitaria en el Reino Unido y
otros paises desarrollados. Las particulas y organismos inhala-
dos que alcanzan los bronquiolos terminales y los alveolos
pueden iniciar enfermedades parenquimatosas; de estas, los
trastornos pulmonares ocupacionales (vease capitulo 18) y,
en general, Ias enfermedades i nfece iosas (especialmente
tuberculosis) son de gran importancia. EI pulm6n tambien
esta, sin embargo, expuesto a agresiones end6genas, ya que
toxinas circulantes, antigenos e inmunocomplejos tienen
muchas oportunidades para alcanzar el lecho vascular
pulmonar, el cual recibe la totalidad del gasto cardiaco.
Las enfermedades pulmonares intersticiales e inducidas pOI'
farmacos, la afectaci6n pulmonar en trastornos multisistemi-
cos y la lesi6n pulmonaraguda pueden iniciarsepOI' esta via.
LESION PULMONAR
Papel de las proteinasas
EI reconocimiento del papel de las proteinasas procedentes
del fagocito y de los intermediarios reactivos del oxfgeno
(ROI) en la patogenia de la lesi6n pulmonar sigui6 a las
siguientesobservaciones:
el enfisema panacinarse asociaba a una deficiencia geneti-
ca de<X1-antitripsina (inhibidorde la <X1-proteinasa, <xl-Pi);
la instilaci6n intratraqueal de elastasas provocaba el desa-
rrollo de enfisema en animales.
Los mecanismos de lesi6n tisular se han explorado a fondo
sobre todo en el caso del enfisema y el sindrome del distres
en la lesi6n de los vasos sanguineos de la vasculitis.
Neutr6filos, eosin6filos y macr6fagos son ricos en una
amplia gama de proteinasas. Aunque estas son importantes
para la inactivaci6n y degradaci6n de los microorganismos y
particulas ingeridas en el interior de los fagolisosomas, son
potentes agentes de lesi6n tisular cuando se liberan al micro-
ambiente externo. Para prevenir esto, existe una gran varie-
dad de inhibidores de las proteinasas en las secreciones
bronquiales yalveolares.
Habitualmente, los inhibidores de las proteinasas se
encuentran disponibles en exceso, evitando as! la lesi6n pro-
teolitica. No obstante, una deficiencia genetica, la inactiva-
ci6n 0 exclusi6n local de inhibidores de las proteinasas y el
exceso local de proteinasas, son capaces de afectar de forma
adversa el equilibrio proteinasa-antiproteinasa en favor de la
destrucci6n tisular(Fig. 12.1).
Papel de los intermediarios reactivos del oxfgeno (ROJ)
Super6xido (02), per6xido de hidr6geno (H202) y radical
hidroxilo (-OH) son ROI generados pOI' los sistemas NADPH-
oxidasa ligados a la membrana de neutr6filos, eosin6filos y
macr6fagos. AI igual que las proteinasas del fagocito, los ROI
tienen importantes funciones microbicidas, y pueden produ-
cir dana tisular en el microambiente externo de las celu/as.
Este puede ser directo, pOI' ejemplo, mediante la peroxidaci6n
lipidica de las membranas celulares, 0 indirecto mediante la
inactivaci6n oxidativa de los inhibidores de las proteinasas,
como la <xl-Pi, que tiene un residuo de metionina en el sitio
EIequilibroproteinasas-antiproteinasas
I......
! proteinasas
I
Iantiproteinasas
I
I
l.
I
- - ~ ~ = = = = ; : j
aumenta la lesi6n #f-___previene la lesion
deficienciadebidaa:
inactivaci6n local
exclusion local
deficienciagenetica
...
_ _ _ ~
Fig. 12.1 En situacionesnormales, existe un equilibriaentre las
proteinasasysus inhibidores. Losfactores queincrementan las
primeras0 disminuyen losultimosconducenalesi6n pulmonar.
12.1
1
12 Enfermedades respiratorias
Factores en el desarrollo del enfisema centrolobular
humo del
tabaco
lisi!
======[> oxidasa
o
-,---,-:- )......("
,'a",,. d,
a1-Pi
inhibidores de
bajo PM
antioxidantes
activo de la enzima. Los fagocitos estan bien protegidos con-
tra la lesi6n autooxidativa gracias a un amplia gama de anti-
oxidantes intracelulares. Los antioxidantes tambien se
encuentran facilmente en el ambiente extracelular y existe un
complejo equilibrio oxidante-antioxidante. Los factores que
favorecen una actividad oxidante no inhibida pueden promo-
verla lesion tisular.
ENFISEMA
Hay una fuerte asociaci6n entre el consumo de tabaco y el
desarrollo de enfisema. La relaci6n entre las acciones provo-
cadoras del tabaco y las respuestas de defensa del huesped es
compleja y s610 una minoria de fumadores desarrolla un enfi-
sema grave. EI tabaco se asocia a un aumento sustancial en el
numero de macr6fagos pulmonares programados para fomen-
tar la liberaci6n de ROI al ser estimulados, a un aumento en
el nllmero de neutr6filos broncoalveolares y radicales libres
derivados del humo del tabaco, y a una menor actividad de la
lisil oxidasa (esencial para el entrecruzamiento de la elastina
y, pOI' tanto, para su reparaci6n). AI parecer, todos estos fac-
tores son esenciales para el desarrollo del enfisema centrolo-
bular I'elacionado con el tabaco (Fig. 12.2).
Cambios iniciales
En los fumadores, el cambio inicial consiste en un acumulo
de macr6fagos en los bronquiolos terminales y respiratorios.
Los neutl'6filos son atraidos y activados POI' un factor quimio-
tactico especifico de neutr6filos y macr6fagos y pOI' derivados
del acido araquid6nico (LT8
4
, 5-HETE). La subsiguiente libe-
raci6n de proteinasas y de ROI a partir de neutrofilos y
macr6fagos es responsable, cuando existe una cantidad insu-
ficiente de inhibidores, de la lesion de la elastina y la matriz
del tejido conjuntivo. Aunque el nivel de inhibidores de las
proteinasas y de antioxidantes en las secreciones broncoalveo-
12.2 lares pueda parecer adecuado, pueden producirse microam-
Fig. 12.2 EI tabaco da lugar a un
aumento en el numero de
macr6fagos en los bronquiolos
terminales. Estos generan
quimiotaxinas para los neutr6filos
(factor quimiotactico de neutr6filos
(NCF); leucotrieno B4 (LTB4)); a
continuaci6n, ambos tipos de
celulas liberan elastasa y ROI.
La elastasa rompe la elastina
intersticial, aunque es inhibida pOI'
la a1-Pi y una serie de inhibidores
de la serina elastasa de bajo peso
molecular. Estos pueden ser
inactivados pOI' los ROI derivados
de los fagocitos que, a su vez, son
inhibidos pOI' antioxidantes locales.
La elastina intersticial danada se
debera reparar con la sfntesis de
nueva elastina, aunque el humo del
tabaco puede inhibir la lisi! oxidasa
necesaria para el entrecruzamiento
de la molecula de elastina.
bientes aislados cuando los fagocitos estan adheridos a super-
ficies de tal forma que puedan surgir deficiencias muy local i-
zadas de inhibidor (Fig 12.3).
EI enfisema tarda muchos anos en desarrollarse y, pOI'
tanto, la lesion tisular repetida asociada a mecanismos de
reparaci6n defectuosos es, probablemente, esencial en la
etiologia. En este contexto, puede ser crucial el efecto del
tabaco sobre la actividad de la lisil oxidasa.
SINDROME DEL DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO (SDRA)
EI SDRA es un sind rome complejo que da origen a un edema
pulmonar no cardiogenico con una tasa de mortalidad del
50-70%. En aquellos que se recuperan, puede quedar una
fibrosis pulmonar importante. Las caracteristicas patologicas y
la amplia gama de factores desencadenantes se muestran en
la Fig. 12.4.
Participaci6n de los neutrtifilos
EI neutr6filo es el nucleo de la patogenesis del SDRA; quedan
secuestrados en los capilares pulmonares y pasan al interior
de los alveolos, lesionando a su paso la pared vascular y el
epitelio alveolar. AI parecer, los mecanismos de lesi6n tisular
son una combinaci6n de procesos proteoliticos y oxidativos,
teniendo una importante contl'ibuci6n la elastasa del neutr6fi-
10. Los iniciadores de la activaci6n del neutr6filo no estan
bien definidos. Endotoxinas y la activaci6n del complemento
son probablemente los mas importantes, pero macr6fago,
mastocito y factores plaquetarios contribuyen casi con total
seguridad. Las proteinasas del neutr6filo inician un cicio
inflamatorio positivo con posterior fragmentacion de los com-
ponentes del complemento generando, POI' ejemplo, la poten-
te anafilotoxina, C5a. Ademas, la activaci6n proteolitica del
sistema de las quininas genera bradiquinina, que exacerba la
extravasaci6n microvascular.
Lesion pulmonar 12
Oeficiencias localizadas de inhibidor en el enfisema
Alveolo
Capilar
celula
endotelial
macr6fago
alveolar
Microambiente aislado
especies de oxigeno reactivo
proteinasas
Intersticio
proteoglicanos
colageno, elastina
Fig 12.3 Cuando los fagocitos estan muy adheridos a las
superficies epiteliales 0 a las fibras intersticiales, se pueden formal'
'bolsas' aisladas entre la superficie y la membrana celular rugosa.
Los inhibidores de la proteinasa y los antioxidantes presentes en
cantidades adecuadas en los Iiquidos alveolar/intersticial, pueden
quedar excluidos de estos microambientes, en los cuales la celula
puede secretaI' proteinasas y oxidantes creando, de este modo, un
desequilibrio local que favorezca la proteolisis.
Factor de necrosis tumoral
De forma preliminar, hay pruebas de que el factor de necrosis
tumoral (TNF) esta elevado en el lavado broncoalveolar (BAL)
de pacientes con SORA. Se sabe que el TNF regula las mole-
culas de adhesi6n al endotelio capilar (ELAM e ICAM-1). Si
este mediador es uno de los principales factores causales en
el SORA, el tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigi-
dos contra el TNF puede ser util en caso de enfermedad
agud?
INFEGGIONES DE VIAS RESPIRATOR lAS
La infecci6n del aparato respiratorio puede considerarse en
relaci6n al lugar afectado en el proceso infeccioso. La infec-
ci6n de las vias aereas de conducci6n (rinosinusitis, bronqui-
tis) es mucho mas frecuente que la infecci6n de los espacios
alveolares (neumonia). Las defensas de ambos sitios son dife-
rentes e influyen sobre los diversos mecanismos patogenicos
implicados.
Mecanismos de delensa de la via aerea
EI eje para la protecci6n del bronquio contra las particulas
(incluyendo microorganismos) es el moco de la via aerea yel
aclaramiento mucociliar, aunque esta suplementado pOl'
mecanismos inmunol6gicos humorales y celulares inespecifi-
cos. EI sistema mucociliar es inespecifico, atrapando y elimi-
nando las particulas inhaladas. La velocidad de transporte del
moco es variable, 4-10mm/min en la traquea y mas lenta en
los bronquios mas perifericos donde la capa de moco es mas
delgada.
EI moco forma dos capas alrededor de los cilios: una infe-
rior, periciliar, de liquido no viscoso (fase de sol), y una supe-
Caracteristicas anatomopatologicas y factores
desencadenantes del SORA
Factores
desencadenantes
Caracteristicas
anatomopatologicas
septicemia
traumatismo
cirugia
infecci6n
aspiraci6n
farmacos
edema
hemorragia
infiltraci6n celular
membrana hialina
trombosis
fibrosis
Fig. 12.4 Caracterfsticas anatomopatol6gicas y factores
desencadenantes del sindrome de distres respiratorio del adulto.
rior de moco viscoelastico (fase de gel) que se desplaza sobre
la capa de sol gracias a la batida de las puntas de los cilios.
Las secreciones de la via aerea contienen lisozima, lactoferri-
na e inmunoglobulinas, especialmente IgA, que juegan un
importante papel en la protecci6n de la mucosa.
Mecanismos de delensa alveolar
Las defensas alveolares se centran alrededor de los mecanis-
mos celulares. EI macr6fago alveolar es la celula de defensa
residente y eliminara pequenas cantidades de microorganis-
mos mediante fagocitosis. Estas celulas pueden tener capaci-
dad microbic ida 0, simplemente, pueden ejercer un efecto
bacteriostatico en tanto se reclutan defensas adicionales. Los
macr6fagos son eliminados del espacio alveolar pOl' migraci6n
hacia la parte superior de la via aerea sobre la escalera meca-
nica mucociliar, 0 salen a traves de los linfaticos. La funci6n
del macr6fago alveolar esta apoyada pOl' un sistema de defen-
sa humoral activo, en el cual la IgG es la inmunoglobulina
predominante. En caso de una sobrecarga bacteriana abruma-
dora, 0 de infecci6n con microorganismos que el macr6fago
no puede matar con facilidad, el macr6fago alveolar residente
desempena un papel importante en el reclutamiento celular y
la inflamaci6n, induciendo la afluencia de neutr6filos y la exu-
daci6n de plasma en el espacio alveolar (Fig. 12.5).
RINOSINUSITIS INFEGGIOSA
La rinosinusitis cr6nica 0 recurrente es un problema frecuente
en la practica ORL, y una proporci6n de pacientes sufren
operaciones repetidas sin beneficio significativo. Este grupo
puede incluir a individuos con procesos predisponentes sub-
yacentes, algunos de los cuales se pueden corregir.
Se c1asifican en tres grupos principales: alergia, anomalfas del
transporte mucociliar e inmunodeficiencia.
Alergia
Es la causa predisponente mas comun, estando presente en
cerca del 60% de una serie reciente de pacientes.
La c1asica mucosa nasal alergica esta tumefacta y enchar-
cada (vease capitulo 17), proporcionando un lugar adecuado
para el crecimiento bacteriano y reduciendo u obliterando
los orificios pOl' los que drenan los senos. Ademas, ultima- 12.3
12 Enfermedades respiratorias
Papel del macr6fagoalveolaren lossistemasde defensa
bacterias
alveolo
NCF
LTB,
5-HETE
C5a
==[)
t
perrreabilidad
capilar
Fig 12.5La estimulaci6n del
macr6fagoalveolarporlas
bacteriastienecomo resultado la
generaci6n defactores
quimiotc'lcticos para neutrofilos.
La producciondeC5a, yasea
medianteactivacion bacterianade
la viaalternativa0 por
fragmentacion del C5 porla
proteinasadel macr6fago, se
aiiadeal estrmuloquimiotactico.
Los neutrofilosse marginan en los
capilarespulmonares, se fijan alas
celulasendotelialesyse introducen
en los alveolos. Laactivaci6ndel
sistemadelasquininasda lugara
un aumentodelapermeabilidad
capilar.
j

I
1
mente se ha demostrado que la funcion ciliar esta reducida
durante una reaccion alergica.
Cuando existe una estimulacion alergica eronica, los sin-
tomas del tipode estornudos y rinorrea anteriornoson inten-
sos; en cambio, los pacientes notan obstruccion nasal
y catan'o postnasal. Las pruebas de puncion cutanea 0 la pro-
vocacion nasal generalmente daran el diagnostico; el trata-
miento de la enfermedad alergica evita con frecuencia la
recurrencia de la sinusitis.
Anomalias deltransporte mucociliar
Los defectosciliares primarios son hereditarios yraros, estando
asociados en un 50% de los pacientes con transposicion late-
ral de las visceras (sindrome de Kartagener). Tambien pueden
existir anomalias geneticas del moco (sfndrome de Young)
que, al igual que la disquinesia ciliar, se presentan junto a
bronquiectasia einfertilidad en la mayoriade los pacientes.
Hoydia se sabe que las anomalfas secundarias del movi-
miento ciliar son el resultado de una infeccion con ciertos
microorganismos como Pseudomonas y Haemophifus
influenzae, estando causadas pOI' toxinas bacterianas. Los leu-
cotrienos disminuyen la frecuencia de pulsacion ciliar in
vitro, y durante la reaccion alergica tienen lugar cambios
similares in vivo. EI tratamientoes el de la causa subyacente.
Inmunodeficiencia
Con frecuencia, una hipogammaglobulinemia (lgG < 3g1litro)
12.4 acompana a las infecciones recurrentes de vias respiratorias
altas. La mitad de los individuos con deficiencia de IgA se
encuentran afectados de forma similar. EI resto tienen una IgM
seeretora quepareceser protectora. Las personas deficientesen
IgG2 constituyen un 5% de los pacientes con infecciones ero-
nicas de las vias respiratorias bajas. Par el contrario, una serie
reciente de pacientes con rinosinusitis eronica presento niveles
significativamente reducidos de IgG3 e IgG2 en comparacion
con los controles normales, pero ningun paciente mostro una
carencia completa de cualquiera deestas dos subclases.
Cirugfa en fa rinosinusitis cr6nica. EI enfoquequirurgicopara
estos pacientes suele implicar actualmente una exploracion
del complejo osteo-meatal de la region etmoidal, puesto que
se considera que la infeccion de los senos restantes recurre
debidoaun tratamiento inadecuadode la enfermedad en esta
localizacion.
BRONQUITIS CRDNICA
Definicion clinica
La bronquitis cronica se define como una seereCion mucosa
excesiva en el arbol bmnquial.Comodefinicionde trabajo, la
maymia de los clinicos aceptan una lOS pmductiva que se
presenta casi todos los dias durante al menos tres meses al
ano y al menos durante dos anos sucesivos. Hay una fuerte
asociacion entre la bronquitis cronica y la exposicion a con-
taminantes atmosfericos, siendo el humo del tabaco el mas
imporlante en el Reino Unido. Solo una minoria de fumado-
Infecciones de vias respiratorias 12
Hipersecreci6ndemocoen labronquitiscr6nica
H1PERSEeREeION
OE Moeo
'-----='=--J "
1

,.------,. J
secrecionespurulentas
(exacerbacioninfecciosa
Fig. 12.6La hipersecreci6n de
moca enlenteceel aclaramiento
mucociliar, 10 cual predisponeala
colonizaci6n bacterianadel epitelio
de laviaaerea. Ademas, produclos
bacterianosinhibidoresde loscilios
contribuyen aenlentecerel
aclaramientomucociliar.
Lamultiplicaci6nbacteriana
estimula una respuesta inflamatoria
agudacon afluenciade neutr6filos,
quese manifiestacllnicamente
como esputo purulento
('exacerbaci6n infecciosa'), perc
inhibelamultiplicaci6n bacteriana.
La simplecolonizaci6n bacteriana
puede sersuficiente paraprovocar
el estadoinflamaloriocr6nico.
Sin embargo, unavezestablecida,
lainflamaci6ncr6nica puede
estimularla hipersecreci6nde moco.
Factoresquecontribuyenalabronquiectasia
neumonia
tuberculosis
aspergilosis broncopulmonaralergica
fibrosis quislica
disquinesiaciliar
inmunodeficiencia
Fig 12.7Factoresqueconlribuyenala bronquiectasia.
res desarrollan una bronquitis significativa; por otra parte,
muy pocas bronquitis cr6nicas se producen en no fumadores
de toda la vida. La bronquitis cr6nica se asocia con frecuen-
cia aenfisema concomitante, si bien se cree queesto es debi-
doal factor etiol6gicocomun del tabaca.
Cambios patol6gicos
En las vias aereas de los fumadores se pueden observar cam-
bios patol6gicos sustanciales:
las celulas del epitelio columnar estan desorganizadas, con
alteraciones menores 0 intensas en los cilios, que muestran
una pulsaci6n asinc rona, 0 no pulsan;
las celulas mucosas pueden estar descamadas 0 reemplaza-
das por un epiteliometaplasicaescamoso;
las celulas caliciformesestan aumentadas en numero;
lasglandulas submucosas estan hiperplasicas, ocupando
cerca de la cuarta parte de la pared bronquial y, ocasional-
mente, casi la mitad;
en ausencia de infecci6n aguda, se puede encontrar un
infiltrado inflamatorio cr6nico en el espesor de la pared
bronquial.
Este ultimodifiere de la inflamaci6n asociada al asma en que
la mayoria de las celulas son linfocitos y celulas plasmaticas.
Muestras de lobectomia y neumectomra de pacientes con
bronquitis cr6nica clinica muestran mayores cambios infla-
matorios sobre las superficies mucosas de los bronquios de
menos de 2mm de diametro y alrededor de las gli3ndulas y
canductos glandulares en los bronquios de mas de 4mm de
diametro, que las de pacientes sin bronquitis perc con una
historia de fumador similar y con obstrucci6n al flujo aereo.
Parece por tanto que existe una asociaci6n entre la hiperse-
creci6n democoy la inflamaci6ndela via aerea (Fig. 12.6).
EI maca bronquial consta aproximadamente de un 95% de
agua y un 5% de mucinas; estas ultimas estan compuestas de
proteoglicanos, lipidos y glicaproteinas. Las celulas responsa-
bles de su producci6n son las celulas serosas y niucosas de
las glandulas submucosas, y las celulas caliciformes y epite-
liales ciliadas. La secreci6n democa esta muy influida por los
agonistas la actividad nerviosa vagal, la
liberaci6n local de neuropeptidos, como la sustancia Py el
peptido intestinal vasoactivo (VIP), productos bacterianos y
proteasasdeneutr6filos.
Hipersecreci6n. La hipersecreci6n de moco y el deterioro del
aclaramiento mucociliar permite que las bacterias, principal-
mente H. influenzae y Strep. pneumaniae, colonicen los bron-
quios. H. influenzae, en particular, produce factores que
estimulan aun mas la secreci6n de moco, inducen ciliostasis
y lesionan la mucosa, incluso en el estadio de simple coloni-
zaci6n de la mucosa.
BRONQUIECTASIA
Una bronquiectasia es un ensanchamiento anormal de una 0
mas ramas del arbor bronquial. Habitualmente no hay un
acontecimiento precipitante evidente, aunque pueden estar
incriminadas neumonfas 0 tuberculosis previas (Fig. 12.7).
Las vias aereas lesionadas 0 enfermas presentan un aclara-
mientobacterianodefectuoso y estan predispuestas ala colo-
nizaci6n por microorganismos. Esto desencadena una
respuesta inflamatoria en un intento de eliminar los miCl"oor-
ganismos. 12.5
12 Enfermedades respiratorias
Pseudomonas y fibrosis qufstica
epitelio
bronquial
==
==
=
==
=
microcolonia
mucoide de Ps.
aeruginosa
==
==
==
==
! antibi6ticos
Fig. 12.8 La adhesion del alginato producido por la Ps. aeruginosa
mucoide a la mucosa bronquial permite la lenta muItiplicaci6n de
microorganismos sin el estorbo de la fagocitosis. Los fagocitos se
activan y Iiberan proteinasas y oxidantes a nivel local, los cuales
incrementan la lesion del epitelio bronquial pero dejan
relativamente ilesas a las bacterias.
Agentes infecciosos
Los principales microorganismos encontrados en la bron-
quiectasia son Haemophilus influenzae, Staphylococcus
aureus y Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas produce
diversos factores que pueden causar lesi6n local. La metaloe-
lastasa no es inhibida por la a1-Pi ni otros inhibidores de la
serina elastasa. La piocianina inhibe la funci6n ciliar y rompe
el epitelio, y la I-hidroxifenacina conduce a una rapida inhi-
bici6n ciliar. La endotoxina de microorganismos gramnegati-
vos tambien puede ejercer efectos inflamatorios, y contribuye
a la activaci6n del macr6fago y del neutr6filo y al aumento
policlonal de inmunoglobulinas que, a su vez, favorece la
formaci6n de inmunocomplejos.
Fibrosis qufstica y Pseudomonas
EI efecto deletereo de la colonizaci6n por Pseudomonas de la
bronquiectasia esta particularmente bien ejemplificado en la
fibrosis qulstica. Una vez que se ha establecido la coloniza-
ci6n, el microorganismo ya no se elimina y se inicia un dete-
12.6 rioro c1fnico significativo. La colonizaci6n de las vfas aereas
Causas de neumonfa
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Mycoplasma pneumoniae
Legionella spp.
Staphylococcus aureus
Klebsiella
Pseudomonas
Fig. 12.9 Causas de neumonia.
se asocia con una transformaci6n mucoide. Estos microorga-
nismos mucoides establecen microcolonias en el epitelio
bronquial mediante la producci6n de un polfmero tipo algi-
nato que comprende bloques homogeneos 0 mixtos de acido
manur6nico y glucur6nico. Este alginato inhibe la penetra-
ci6n del antibi6tico en los microorganismos y no es suscepti-
ble de fagocitosis por los macr6fagos y neutr6filos que, no
obstante, permanecen activos. Las toxinas y enzimas de
Pseudomonas continuan teniendo acceso a la pared bron-
quial, que se deteriora pmgresivamente (Fig. 12.8).
NEUMONIA
La neumonfa es una causa comun de morbilidad, ingreso
hospitalario y muerte en todo el mundo. EI macr6fago alveo-
lar proporciona la primera Ifnea de defensa contra la coloni-
zaci6n bacteriana de los alveolos, aunque es necesario un
reclutamiento de neutr6filos para la eliminaci6n de muchas
especies. La respuesta del macr6fago variara segun el micro-
organismo que encuentre. Las principales causas de neumo-
nfa se muestran en la Fig. 12.9. Otros microorganismos
gramnegativos raras veces causan neumonfa, aunque se
encuentran con frecuencia en el huesped inmunocomprome-
tido.
Papel de los macr6fagos alveolares
EI papel central del macr6fago alveolar en la coordinaci6n de
las defensas contra la neumonfa bacteriana se ilustra en la
Fig. 12.10. La afluencia de neutr6fi los y la generaci6n de pro-
ductos t6xicos por los neutr6filos y macr6fagos proporciona
los mecanismos para la lesi6n pulmonar parenquimatosa, al
igual que sucede en la bronquiectasia. Sin embargo, en
las neumonias lobares neumoc6cicas hay con frecuencia,
aunque no siempre, ausencia de lesi6n tisular. Esto es debido
a la exudaci6n masiva de plasma que tiene lugar, proporcio-
nando un exceso de inhibidores de las proteinasas y de anti-
oxidantes.
/nfecciones de vias respiratorias 12
Papel del macr6fago alveolar en la neumonia bacteriana
~ 0 presentacion de Ag
----::::::::::::::== 0 0
OOIL-1
~
macrofago
residente
r proliferacion
<t. A complemento ~ A
@) 0000 '=t, ~ c==> ~
bacteri: ~ _n_ <i= 0 < i = ~ 2
!}\0. cooperaclon
anticuerpo
Fig. 12.10 Bajo estimulacion
bacteriana, el macrofagoalveolar
residente liberasustancias
quimiotacticasde neutrofilos(NCF,
LT84,5-HETE). La presentacionde
antigenoylaIL-1 estimulan la
proliferacion de celulasT. La
sfntesis local de anticuerpo,junto
con complemento, proporciona la
opsonizacionde las bacteriaspara
su fagocitosisporlosneutrofilosy
macrofagosque han side activados
por el interferon-y(IFNy).
exudacion
deplasma
(antioxidantes,
inhibidoresde
proteinasa)
Causas de fibrosis pulmonar intersticial
etiologia conocida
alveolitisalergicaextrinseca
neumoconiosis
farmacos
radioterapia
beriliosis
Causa
esporasde hongos
protefnasde aves
asbesto
silice
talco
algodon?
nitrofurantoina
bleomicina
busulfan
amiodarona
radiacion ionizante
berilio
etiologia desconocida
sarcoidosispulmonar alveolitisfibrosante
histiocitosis X criptogenica
Fig. 12.11 Causasde fibrosis pulmonarintersticial.
ASMA BRONQUIAl
EI asma se trata en detalle en el capitulo 17. Sin embargo,
aqui conviene insistir en la importancia de la inflamaci6n de
la via aerea en la patogenesis de esta enfermedad. Los meca-
nismos de la respuesta inflamatoria contrastan con los que
operan en la bronquitis cr6nica. La via aerea del asmatico se
caracteriza por un exudado luminal, descamaci6n parcial del
epitelio, proporciones aumentadas de celulas caliciformes,
edema submucoso, hipertrofia del musculo lisa yun infiltrado
de celulas inflamatorias, EI eosin6filo es el tipo celular mas
destacado, aunque tambien estan presentes mastocitos,
macr6fagos, linfocitos y neutr6filos. La obstrucci6n al flujo
aereo es debida, en gran parte, al exudado presente en la luz
de la via aerea y al edema submucoso, y la contracci6n del
mllsculolisase suma comoagresi6nfinal.
PROCESOS FIBROSANTES INTERSTICIALES
Diagnoslico
Los procesos fibrosantes intersticiales son cuadros en los que
se produceun engrosamiento fibr6ticode lasparedes alveola-
res con escasa afectaci6n de las vias aereas conductoras. Sus
causas son numerosas (Fig. 12.11), y la frecuencia relativa de
cada enfermedad varia segun la exposici6n ocupacional, la
localizaci6n geografica y el area de interes existente en la
medicina interna. En muchoscasos el agentecausal se identi-
fica con facilidad y se debera eliminar. En otras casos, un 12.7
I
12 Enfermedades respiratorias
Asociaciones patologicas en
la alveolitis fibrosante criptogenica
L
artritis reumatoide
LES
esclerosissistemica
enfermedad mixtadel tej/do conjuntivo
sfndromede Sjogren
polimiositis
hepatitiscronicaactiva
._. _____J
Fig. 12.12 Asociaciones patologicasen la alveolitisfibrosante
criptogenicalfibrosis pulmonaridiopatica(FPI).
examen cuidadoso del entorno del paciente descubrira el
agente causal. Dos importantes trastornos intersticiales, sar-
coidosis y alveolitis fibrosante criptogenica (AFC), son de
etiologia desconocida, aunque un 20-30% de los casos de
AFC se asocian con enfermedades del tejido conjuntivo 0
autoinmunes (Fig. 12.12).
Biopsia pulmonar. La biopsia pulmonares una prueba impor-
tante en la mayoria de los pacientes con trastornos intersticia-
les. En aquellos en los que ningun agente etiol6gico resulta
evidente, puede permitir establecer un diagn6stico: incluso
en aquellos con un agente etiol6gicoaparente, puede facilitar
un diagnostico diferencial. Para algunas enfermedades, la
biopsia pulmonartransbronquial puedeproporcionar material
diagn6stico (por ejemplo, granulomas en pacientes con sar-
coide 0 AAE), perc para otras se necesita una biopsia pulmo-
nar abierta para obtener tejidosuficientepara el patologo (por
ejemplo, AFC). Los recuentos diferenciales de las celulas
obtenidas por lavado broncoalveolar son una ayuda diagn6s-
tica util en algunos casos.
Lavado broncoalveolar EI lavado broncoalveolar (BAL) se
realiza introduciendo la punta de un broncoscopio de fibra
6ptica en un bronquiosegmentario 0 subsegmentario. A con-
tinuaci6n se instilan alicuotas de suero salina fisiol6gico tibio
y se aspiran a traves del canal de biopsia. EI liquido de SAL
recuperado contiene lipidos, proteinas y celulas representati-
Fig. 12.14 Preparadosde centrifugacioncelularde celulasde lavadobroncoalveolar. Izquierda:sujetonormal (nofumador). La mayorparte
delascelulasson macr6fagosalveolarescon un pequeno numerode linfocitos. Centro: paciente con sarcoidosis. Existe un aumento
sustancial en la proporcion de Iinfocitos. Se trata de celulasTactivadas. La mayorpartede los macr6fagosalveolarestienen un aspecto
'espumoso'. Derecha: pacientecon alveolitisfibrosante. Hayproporcionesaumentadasde neutr6filosyeosinofilos. Amenudoestas celulas
estan sustancialmentedegranuladas.
Usos del lavado broncoalveolar
herramienta
de investigacion
herramienta
diagnostica
accesorio para
el diagnostico
investigacion de: celulas,
protefnasyIipidos
cultivo microbiologicoen:
pacientes inmunosuprimidos
posibleTB.
estudiodelascelulasdel BAL en:
enfermedad pulmonarintersticial.
Fig. 12.13 Usosdel lavado broncoalveolar.
vos del espacio broncoalveolar del segmento pulmonar lava-
do. Las aplicaciones del SAL se muestran en la Fig. 12.13.
En las enfermedades pulmonares intersticiales se observan
patrones anormales de las celulas del SAL; hay un aumento
en la proporci6n de linfocitos en la sarcoidosis y AAE, Yde
neutr6filos yeosin6filosen la AFC (Fig. 12.14).
Mecanismos de la fibrosis pulmonar
Presentaci6n. La fibrosis pulmonarapareceen una amplia varie-
dad de procesos respiratorios. Cuando se asocia a un proceso
relativamente localizado, p.ej. una infecci6n (tuberculosis, neu-
monia pi6gena), se ha considerado, quizas de un modo inge-
nuo, como un mecanisme de reparacion similar a la formaci6n
de cicatrices despues de una lesi6n cutanea. Cuando forma
parte de un trastornopulmonargeneralizado, p.ej. una alveolitis
fibrosante, tambien es resultado de una lesi6n tisular y por 10
tanto puede considerarse como un mecanismo de reparaci6n
aberrante. Sin embargo, en estas circunstanciasel procesofibr6-
ticosuele ser progresivo yhayuna inflamaci6n tisular persisten-
te y una lesi6n tisular concomitantes. La fibrosis pulmonar
generalizadase asocia pues adiversosfactores (Fig. 12.15).
Proceso de fibrosis. EI proceso de fibrosis afecta al intersticio
pulmonar, la matriz intercelularydiversos tipos celulares, perc
principalmente a fibroblastos y macr6fagos. Neutr6filos, eosi-
n6filos y linfocitos pueden ser componentes vitales del proce-
so inflamatorioasociado.
12.8
o

\
\
\'1
'
i;
I

!Y 0
proliferacion
Procesos fibrosantes intersticiales 12
Fibronectina y macr6fagos. Los macrofagos alveolares, cuan- modo, en cada pacienteconcreto, el equilibrioentre las sena-
do son activados de forma adecuada, liberan fibronectina y les estimuladoras e inhibidorasdel fibroblasto puede determi-
factor de crecimiento derivado del macrofago alveolar narsi acontecera0 nouna fibrosis pulmonar.
(AMDCF). La fibronectina es quimiotactica para los fibroblas-
tos y tambien, en asociacion con el AMDCF, hace que los Tratamiento
fibroblastos proliferen y produzcan colageno (Fig. 12.16). EI tratamiento actual es abase de los agentes inmunosupreso-
La fibronectina yel factorde crecimiento derivado de las pla- res prednisolona, azatioprina yciclofosfamida, 10 quesubraya
quetas proporcionan senales de disposicion para conducir a la importancia de reducir la respuesta inflamatoria continua-
los fibroblastos ala fase C1 del cicio celular, y el AMDCF la da que produce la activacion de los macrofagos y fibroblas-
senal de progresion. Pruebas recientes sugieren que el tos. En la alveolitis fibrosante existe una sensibilizacion de
AMDCF reacciona con el receptor del factol' de crecimiento los linfocitos a los productos de desecho del colageno y la
de la insulina (ICF-1), y probablementees el propioICF-1. aclivacion del macrofago parece depender de la estimula-
cion tanto por la celula T como por los inmunocomplejos
Fibroblastos y linfoquinas. Los fibroblastos tambien son objeto (Fig. 12.17). EI tratamiento esta dirigido, por tanto, a las inte-
deuna estimulaci6n positiva por parte de la citoquinas de los racciones macrofago-Iinfocito.
macrofagos IL-1 y TNFa. y las linfoquinas linfocfticas e
IFNy. Se dan efectos sinergicos entre las diversas citoquinas.
ALVEOLlTIS ALERGICA EXTRINSECA
Gtros productos del macrofago, PCE
2
, LTB
4
e IFNa. pueden
proporcionar senales inhibidoras al fibroblasto. De este Clasificacion
La alveolitis alergica extrinseca (neumonitis par hipersensibili-
dad) es una respuesta inflamataria granulomatosa de las paredes
! Factoresasociadosafibrosis pulmonar "j
de los alveolos y bronquiolos terminales a antigenos de polvos
organicos inhalados. Hay una gama amplia de causas de AAE
(vease capitulo 18), siendo las farmas mas comunes el pulm6n ,-----
de granjero y el pulmon del criador de pajaros (Fig. 12.18).
end6gena (autoinmune)
exogena
Clinicamente,se reconocen tres formas dealveolitisalergica (Fig.
12.19),aunquecada unadeelias puedeconfluircon la otra.
incapacidad para 'desconeclar' lainflamaci6n
Patologia
incapacidad para inhibirla estimulaci6n de
Anatomopatol6gicamente puede haber infiltrados difusos de
fibroblastos
linfocitos, celulas plasmaticas y macrofagos junto con granu-
lomas pobremente formados. En el estadio fibrotico, los infil-
trados inflamatorios pueden ser menDs pronunciados.
Fig. 12.15Factores asociadosafibrosis pulmonar.
Inicialmente se penso que la AAE era una enfermedad por
Fig. 12.16Bajo laadecuada
Papeldelafibronectina y losmacr6fagosen la fibrosispulmonar estimulacion, los macrofagos
alveolaresactivadossecretan
fibronectinayfactorde crecimiento
..----- -_. quimiotaxis
derivadodel macrofagoalveolar
(AMDGF). La fibronectina induce la
quimiotaxis defibroblastos ysu
adhesiony, juntocon el AMDGF,
promueve la proliferacionde
estfmulo ! I
fibroblaslos.

macr6fago
alveolaractivado --
,
I alveolar.
del {.;=
l
colageno' = = = .
____---1
12.9
12 Enfermedades respiratorias
Implicaci6n del macr6fago en la alveolitis fibrosante
inmuno
@)

",

11
00 V'VSJ fragment00
o
del
000 = :> 000
macr6fago
alveolar
0 f,brLnect,na

desconocldos NCF

= =
= = =
= neutr6filo

crecimiento/proliferaci6n
de fibroblastos
FIBROSIS
o
I enzimas ]
c---=----..,
Fig. 12.17 EI antigeno, 0
antigenos, responsables del dana
en la AFC son desconocidos.
Pueden formar inmunocomplejos
con anticuerpos locales. Los
complejos y los productos de la
celula T (IFNy) pueden entonces
activar otros macr6fagos, los
cuales liberan factores
quimiotacticos para neutr6filos y
eosin6filos. Todo esto es
potenciado por las enzimas del
fagocito, que generan CSa. Los
fragmentos del colageno pueden
ser inmunogenicos y estimular mas
celulas T que, a su vez, activan a
mas macr6fagos. De este modo se
puede establecer un drculo vicioso
inflamatorio positive inciuso aunque
ya no esten presentes los
antigenos iniciales, desconocidos.
inmunocomplejos, con anticuerpos precipitantes sericos
como caracteristica constante. Este concepto fue apoyado pOI'
la respuesta tipo Arthus observada cuando se realizaban prue-
bas cutaneas a los pacientes con el antigeno pertinente, y POI'
el inicio de sintomas respiratorios 4-6 horas despues de una
provocaci6n inhalatoria. Sin embargo, hay individuos asinto-
maticos pese a la correspondiente exposici6n ambiental que
tienen anticuerpos precipitantes yen los que la vasculitis
constituye un hallazgo poco frecuente. Esto pone en entredi-
cho la importancia de los inmunocomplejos pulmonares,
especialmente porque ademas existen pruebas de activaci6n
de celulas T, By macr6fagos.
Enfermedad aguda. En la fase aguda de la enfermedad hay un
aumento (a veces sustancial) de la proporci6n de celulas T en
el BAL con un incremento relativo de celulas CD8+ que dan
lugar a una relaci6n CD4:CD8 reducida. Sin embargo, el cua-
dro es confuso dado que los individuos asintomaticos con
exposici6n antigenica similar pueden presentar iguales cam-
bios en los linfocitos del Ifquido del BAL.
Funci6n de los linfocitos del 8AL. La evaluaci6n funcional de
los linfocitos del BAL puede diferenciar entre individuos sin-
12.10 tomaticos y asintomaticos. POI' ejemplo, los linfocitos del BAL
de criadores de palomas sintomaticos pueden mostrar una
aumento de proliferaci6n intenso en respuesta a la fitohema-
glutinina y al suero de paloma, en comparaci6n con los cria-
do res asintomaticos. Ademas, las celulas T del BAL de
individuos asintomaticos pueden suprimir la respuesta prolife-
rativa de las celulas sanguineas perifericas aut610gas al suero
de paloma, a diferencia de las celulas del BAL de pacientes
sintomaticos. Parece, POI' tanto, que la enfermedad sintomati-
ca se asocia a una perdida de la actividad supresora en los
pulmones, pero el mecanismo implicado aun no esta claro.
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA
En el Reino Unido, las micosis broncopulmonares alergicas
estan representadas sobre todo poria aspergilosis broncopul-
monar alergica (ABPA). La ABPA se asocia casi siempre con
asma, pero POI' 10 general se desarrolla algunos anos despues
del asma. Los infiltrados pulmonares fugaces y el aumento de
la eosinofilia sanguinea pueden asociarse 0 no a deterioro del
asma del paciente. La ABPA favorece el desalTollo de una
bronquiectasia proximal y pueden producirse cambios radio-
16gicos permanentes en etapas relativamente tempranas de la
enfermedad. Una vez que se diagnostica una ABPA, se admi-
nistra un tratamiento esteroideo oral continuado, a dosis bajas
Procesos fibrosantes intersticiales 12
Fig. 12.18 Alveolitis h ~ r g i
extrinsecaagudaen un criadorde
pajaros, que se caracterizaporun
infiltradopulmonardifuso. Cortesia
del Dr. A. J. NewmanTaylor.
infiltrado
pulmonar
!
Formas clinicas de alveolitis h ~ r g i
Cronica Caracteristicas Aguda Subaguda
exposici6n corta, intensa nivel bajo ?
alantigeno
tos
+ +
I
disnea +
fiebre +
fatiga -
- perdidade peso
cronologfa 4-6h
fibrosis
progresi6n -
I
-
+
+

+
cronica
-
-
I
+
+
-

+
cronica
+
+
Fig. 12.19 Formasclinicasdelaalveolitisalergica. La forma
cronicano se puedediferenciarde otrascausas defibrosis
pulmonardifusaypuedeseguirprogresandoaunque hayacesado
la exposici6n al antfgeno.
o moderadas, para intentarcontrolar los mecanismos inflama-
torios responsables de la lesi6n tisulary la bronquiectasia.
Anticuerpos
Las IgG e IgE especificas de Aspergillus pueden estar i ntensa-
mente elevadas, y es frecuente la presencia de anticuerpos
precipitantes. Tambien se pueden encontrar inmunocomple-
jos circulantes. Los linfocitos de la mayorfa de los pacientes
con ABPA estan sensibilizados y proliferan en respuesta a los
antigenos del Aspergillus. Sin embargo, ninguna de estas res-
puestas proliferativas ni los niveles de anticuerpos precipitan-
tes se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los
mecanismos de la lesi6n tisular no se conocen bien, percpro-
bablementeesten mediadosporeosin6filos y neutr6filos.
Otras enfermedades micoticas pulmonares
En EEUU, Histoplasma capsulatum, Coccidioides Imlt,s y
Blastomyces dermatitidis son los hongos responsables de
muchas de las infeccionespulmonares.
La forma de manifestaci6n mas comun de la coccidiomi-
cosis primaria es tos y fiebre, a veces con dolor toracico y,
Fig. 12.20 Coccidiomicosis. Hayun infiltradomoteadoen ambos
campos pulmonares (diseminacion miliar)yIinfadenopatiahiliar
derecha. Cortesiadel Dr IDStarke.
con menos frecuencia, con eritema nodoso. La radiografia de
t6rax muestra infiltrados moteados con linfadenopatia hiliar
en un 20% de los casos. Puede haber formaci6n de granulo-
mas con fibrosis y calcificaci6n. La coccidiomicosis miliares
el resultado de la diseminaci6n hemat6gena (Fig. 12.20).
La histoplasmosis surge como resultado de la inhalaci6n
de esporas. Hay una afluencia de PMN, seguida por monoci-
tos. Los microorganismos se desarrollan dentro de estas celu-
las, estimulando una neumonitis seguida par fungemia. Con
el desarrollo de inmunidad mediada par celulas, se produce
una intensa respuesta inflamatoria en el lugar inicial de infec-
ci6n en el pulm6n y en los ganglios linfaticos regionales
(Fig. 12.21).
PROCESOS PUlMONARES GRANULOMATOSOS
Presentacion
La formaci6n de granuloma se puede darasociada auna gran
variedad de trastornos pulmonares (Fig. 12.22). Una respuesta
inflamatoria de este tipo se puede producir por varios meca-
nismos diferentes, incluyendo la exposici6n aantigenos orga- 12.11
I
12 Enfermedades respiratorias
Clasificacion y causas de los
trastornos pulmonares granulomatosos
infecciosos micobacterias, hongos
desconocidos sarcoidosis, histiocitosisX
extrfnsecos alveolitisalergica
qufmicos berilio, talco
neoplasias carcinoma, linfoma
vasculitis sindrome de Wegener, de Churg-Strauss
geneticos enfermedadgranulomatosacr6nica
Fig. 12.21 Bronconeumoniapor H. capsulatum. Se aprecian
lesiones nodulares pequenasdiseminadas. Este es el aspectomas
comun de lahistoplasmosisagudaen el momentade su
presentaci6n. Cortesiadel Dr. I. D. Starke.
nicos escasamente degradables (tuberculosis, AAE), comple-
jos antigeno-anticuerpo voluminosos formados en exceso de
anticuerpos, partfculas inorganicas (talco), 0 como conse-
cuencia de un defecto en la funci6n de la celula fagocftica
(enfermedad granulomatosa cr6nicade la infancia (EGCI)).
Para todos estos mecanismos se necesita de una cierta
persistencia del agente iniciador, aunque el tipo de granulo-
ma varia segun la naturaleza del agente. Asi, una particula
inerte incita la formaci6n de un granuloma formado casi en
su totalidad por macr6fagos a su alrededor, mientras que la
mayoria de los agentes desencadenan un proceso caracteriza-
do por una amplificaci6n inmunitaria activa mediada por
celulas y una activaci6n especffica de macr6fagos. La tuber-
culosis y la sarcoidosis proporcionan buenos ejemplos de los
procesos inmunol6gicos implicados.
Mecanismos de formacion del granuloma
La activaci6n del macr6fago y la celula T parecen constituir
el punto central para la formaci6n del granuloma. En la sar-
coidosis, los macr6fagos Iiberan IL-1 de forma espontanea, y
al ser estimulados liberan grandes cantidades de TNF y ROJ.
Las celulas T muestran una proliferaci6n activa y una secre-
ci6n espontanea de diversas citoquinas como IL-2, IFNy, fac-
tor quimiotactico de monocitos y factor inhibidor de la
migraci6n de macr6fagos. Una secuencia probable de los
acontecimientosse muestra en la Fig. 12.23.
Vitamina 03. Datos recientes han recalcado tambien el papel
de la 1,25-dihidroxivitamina 03 (1,25-(OH)2 03 0 calcitriol).
Los macr6fagos probablemente bajo la influencia del IFNy
adquieren una actividad 25-hidroxivitamina 03,al-hidroxila-
sa. Esto explica la hipercalcemia e hipercalciuria observadas
en la satcoidosis y, con menor frecuencia, en la tuberculosis
(iun fen6meno que se encontraba con mucha frecuencia en
el pasado, cuando se administraba vitamina como parte
del tratamiento!). Los efectos mas importantes del calcitriol
12.12 son locales einmunorreguladores (Fig. 12.24).
Fig 12.22 Clasificaci6n ycausas de los trastornospulmonares
granulomatosos.
Fibrosis pulmonar
La frecuencia de resoluci6n de la tuberculosis pulmonar acti-
va en la era prequimioterapica da fe de la capacidad de la
respuesta inflamatoria granulomatosa para contener y destruir
al M. tuberculosis, presumiblemente a traves de los mecanis-
mos antes descritos. Sin embargo, esta resoluci6n se realiza-
ba, con frecuencia, a expensas de una destrucci6n tisular
extensa. Muchas veces se encontraba fibrosis pulmonar en el
sitio de actividad de la enfermedad tuberculosa (principal-
mente apical), pero hoydia es muchomenos frecuente con el
uso de una quimioterapia temprana y eficaz en la enferme-
dad. Se encuentra en un 10-20% de los casos de sarcoidosis
pulmonar, variando la inciclencia exacta segun la naturaleza
del centro que informa (centro de referencia primario 0
secundMio) y el origen racial de los pacientes; los oriundos
de las Antillas y los negros norteamericanos tienen la forma
I
mas grave de enfermedad, seguidos por los celtas. EI desarro-
llo de fibrosis parece depender de una activacion especffica
del macr6fago.
Tuberculosis
La intensidad de la respuesta granulomatosa en la T8 puede
no relacionarse con el numero de microorganismos presentes
sino con el grado de hipersensibilidad a los antfgenos de
M. tuberculosis. Asf, en la linfadenopatfa 0 el derrame pleural
tuberculoso, los microorganismos pueden no ser frecuentes e
incluso la linfadenopatia puede empeorar una vez iniciadoel
tratamiento, sugiriendoque la muertede los microorganismos
y la liberaci6n de antfgenos intensifica la respuesta de hiper-
sensibilidad. La tuberculosis extrapulmonar, principalmente
la linfadenitis T8, se encuentra en mas de un 40% de los
casos en la poblaci6n asiatica inmigrante del Reino Unido.
Noesta clarosi esto refleja diferencias sutilesen la antigenici-
dad de las cepas de M tuberculosis 0 en la inmunidad del
huesped, 0 en ambas.
I
1

f-::==
celulasepitelioides
'-,
"
-
residente
Procesos pu/monares granulomatosos 12
FormaciondelgranulomaenlostrastornospUlmonares
ALVEOLO
...---
/.--,",
,/, ..(
- ....
,:S - - '
IL-1 __---..", ._
macr6fagoalveolar '-
IL-2
/
activaci6n y
proliferaci6n
T
-:' [- J
r ... .C)
\ .- ;'-\
factorquimiotacticode

monocitos(IL-B)
calcitriol
:... --' I...
-)
- -'
afluenciade
formaci6n del
monocitos
granuloma
CAPILAR
__ ,.
---'
membrana
----
alveolocapilar
Fig12.23Trasla eslimulacionde
losmacr6fagospulmonareshay
unaactivaci6nyproliferacionde las
celulasTconducidaporIL-1 eIL-2.
Los monocitosson atrafdosdesde
la circulaci6n pulmonarporel factor
quimiotacticode monocitos(IL-B).
Bajoactivacion porel IFNy, ybajo
la influenciadel calcitriol, los
monocilosse diferenciana
celulasepitelioidesy, juntocon las
celulasT, formangranulomas.
Efectosdelcalcitriolen laformaciondelgranuloma
macr6fago
residente

.. '

,.
diferenciacion
del monocito
formaciondel
granuloma
fusion de
macrofagos
calcitriol (1,25 -
..:
IL-1 <F'
(OH)2D3)
,.
macrofago
activado
monocito
-'

T MCF
/
,-
,/
T.
T,-
aumentode
destruccionde
micobacterias
TNF
IL-1
ROI
protefnasdel
shocktermico
PGE
2
Fig. 12.24. EL calcitriolseproduce
envirtuddelaactivacionespecffica
del macr6fagoen lasarcoidosisy
tuberculosis. Promueve la
diferenciaci6ndel monocitoyla
fusion de los macrofagos, al mismo
tiempoquepotenciadiversas
funciones del macrofago,
incluyendola muerte de las
micobacterias. Tambientiene un
efecloinhibidorsobrelaIiberacion
decitoquinasporlacelulaT.
MCF= factorquimiotacticode
monocitos.
1213
12 Enfermedades respiratorias
TipoI
linfadenopatia hiliar
Clasificaci6ndelasarcoidosis
TipoII
linfadenopatia hiliar
infiltradointersticial
TipoIII
infiltradointersticial
fibrosis
!
Fig. 12.25EI tipo Ise caracteriza
~
pOl' hipertrofiade los ganglios
,
hiliares, habitualmentebilateral.
EI tipo II muestra hipertrofiade los
ganglioshiliarescon lesiones
pulmonares perifericas. EI tipo III se
caracteriza POl' lesiones
pulmonares parenquimatosass610.
Cortesia del Profesor M. Turner
Warwick.
Sarcoidosis
La sarcoidosis es un trastorno generalizado aunque su mayor
impactosueIe ser anivel pulmonar. La sarcoidosis pulmonarse
clasifica convencionalmente segun los cambios radiol6gicos
en los tipos I, II y III (Fig. 12.25). Estos tienen importancia en
cuanto a la predicci6n estadistica de la resoluci6n espontanea
de la enfermedad, con alrededor de un 90%de casos resueltos
alos dosanos en la enfermedad de tipo II aunque s610 un 60%
de los infiltrados pulmonares se resuelven en el mismo periodo
de tiempo; sin embargo, no reflejan los procesos inmunol6gi-
cos. POl' ejemplo, el BAL revela la presencia de una alveolitis
linfocitica (principalmente de celulas C04+) incluso en
pacientessin signos radiol6gicosdeinfiltraci6n pulmonar.
Oebido aqueel factor0 los factores iniciadaresde la sar-
coidosis son desconocidos, no existe tratamiento especifico
disponible. EI tratamiento inespecifico con corticosteroides es
adecuado para aliviar los sintomas y es obligatorio cuando
esta presente una hipercalcemia y enfermedad del SNC, pero
no existen datos que sugieran que dicho tratamiento tenga
ningun efecto sobre la fibrosis pulmonarestablecida.
TRASTORNOS MEDIADOS POR INMUNOCOMPLEJOS Y
PROCESOS RELACIONADOS
La amplia c1asificaci6n de muchos trastornos pulmonares en
base a una de sus caracteristicas clinicopatol6gicas promi-
nentes oscurece, en ocasiones, la existencia de una superpo-
sici6n inmunopatol6gica entre grupos de enfermedades. Los
inmunocomplejos tienen papeles importantes en la iniciaci6n
o en la promoci6n de las vasculitis pulmonares, la eosinofilia
pulmonar, las enfermedades granulomatosas y los trastornos
del tejido conjuntivo. En consecuencia, una sola entidad
patol6gica puede mostrar caracteristicas de varias categorias
convencionales. Par ejemplo, el sindrome de Churg-Strauss
es una vasculitis que se asocia a formaci6n de granulomas y
eosinofilia.
Mecanismos de lesion
EI pulm6n es, quizas, especialmente susceptible a respuestas
inflamatorias mediadas pOl' inmunocomplejos, ya que los
12.14 antigenos tienen acceso no s610 a traves del lecho vascular
sino tambien pOl' via inhalatoria. Hay formaci6n local de anti-
cuerpos, palticularmente en relaci6n con el tejido linfoide
asociado a los bronquios, y se dispone de grandes cantidades
de macr6fagos alveolares e intersticiales para la activaci6n de
los inmunocomplejos. Los inmunocomplejos de la via aerea
pal'ecen ser importantes para la aClivaci6n de macr6fagos en
la aspergilosis broncopulmonar alergica y, posiblemente tam-
bien, en la alveolitis alergica extrfnseca (vease capitulo 18).
VASCULITIS PULMONAR
Las vasculitis pulmonares son heterogeneas; el aspecto radio-
16gico puede ser en forma de infiltrados (fugaces 0 persisten-
tes), n6dulos 0 lesiones cavitarias. Oesde el punto de vista
anatomopatol6gico, se observan necrosis, granulomas y
hemorragia. Generalmente aparecen como p3l'te de una
enfermedad multisistemica, aunque, en algunos casos, la gra-
nulomatosis de Wegener y el sindrome de Chul'g-Strauss pue-
den estar confinados, en apariencia, a los pulmones.
La afectaci6n pulmonar no es infrecuente en el caso de la
poliarteritis nodosa, pero el mayor impacto de la enfermedad
es extrapulmonar. Puede presentarse afectaci6n pulmonar en
las vasculitis par hipersensibilidad (incluyendo la pLlrpura de
Schonlein-Henoch), pero no es comun. La enfermedad de
e h ~ e t es una vasculitis leucocitoclastica, como las vasculitis
pOl' hipersensibilidad y, en ocasiones, afecta a los vasos pul-
monares, incluso a las arterias, conduciendo a la farmaci6n
de aneurismas.
La arteritis de celulas gigantes puede afectar a los vasos
pulmonares y, aunquecon frecuencia nose la reconoceclfni-
camente, se ha referido la afectaci6n de la arteria pulmonar
hasta en un 50% de los pacientes con arteritis de Takayasu,
dando lugar a estenosis y oclusi6n vascular e hipertensi6n
pulmonar. Las principales vasculitis pulmonares son, sin
embargo, la granulomatosis de Wegener y el sindrome de
Churg-Strauss (granulomatosis alergica).
Granulomatosis de Wegener
Los hallazgos pulmonares tfpicos consisten en infiltrados
nodulares, que pueden ser fugaces, y lesiones cavitarias
(Fig. 12.26). Oesde el punto de vista patol6gico, hay una vas-
Trastornos mediados por inmunocomplejos y procesos relacionados 12
Fig 12.26 Granulomatosis de Wegener. Existe una gran lesion en el
vertice izquierdo, con cavitacion necrotica extensa. Cortesfa del
Profesor M. Turner Warwick.
Clasificacion de la eosinofilia pulmonar
causa identificable
micosis broncopulmonares alergicas
Aspergillus fumigatus Curvularia lunata
Candida albicans Dreschlera hawaiiensis
infecciones por helmintos
Ascaris lumbricoides Schistosoma spp.
microfilarias Toxocara canis
farmacos
nitrofurantoina penicilinas
aminosalicilato de sodio tetraciclina
sulfonamidas
(incluyendo sulfasalazina)
causa desconocida
eosinofilia pulmonar criptogenica
granulomatosis alergicas (sindrome de Churg-Strauss)
Fig. 12.27 De las micosis broncopulmonares, la producida por
Aspergillus es la mas importante.
culitis granulomatosa necrotizante con un infiltrado de neu-
trofilos, linfocitos (principalmente celulas T), celulas plasmati-
cas, macrofagos y celulas gigantes.
EI diagnostico depende de la biopsia pulmonar, aunque la
reciente valaracion de los anticuerpos anticitoplasma de neu-
trofilos en sangre periferica sugiere que se trata de un hallaz-
go relativamente especffico (vease capitulo 30). EI diagnostico
es importante puesto que el tratamiento inmunosupresor con
prednisolona y ciclofosfamida puede inducir una I'emision
completa en mas del 90% de los pacientes, 10 que contrasta
enol'memente con un tiempo medio de supervivencia de
cinco meses en los pacientes sin tratar.
Sfndrome de Churg-Strauss
5e caracteriza par asma, eosinofilia periferica y vasculitis sis-
temica, y radiologicamente por infiltrados pulmonares. 5uele
responder a los corticosteroides solos, pero la presencia de
signos de vasculitis es esencial para diferenciarla de otras
causas de eosinofilia pulmonar. La importancia de las lesio-
nes necroticas junto con el respeto de los rinones y la vasculi-
tis de pequenos vasos 10 distingue de la poliarteritis nodosa
tipica.
Hemorragia alveolar inmunilaria
La hemorragia alveolar inmunitaria suele deberse a enferme-
dad por anticuerpos anti membrana basal (sind rome de
Goodpasture), vasculitis (Wegener, poliarteritis nodosa) 0
enfermedad del tejido conjuntivo, especial mente LE5, aunque
puede darse en la glomerulonefritis idiopatica rapidamente
progresiva y tras ciertos farmacos (d-penicilamina) 0 sustan-
cias quimicas.
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJUNTIVO
La afectacion pulmonar en las enfermedades del tejido con-
juntivo (vease capitulo 6) no es infrecuente y puede tomar
diversas formas. Estudios de inmunofluorescencia de biopsias
pulmonares demuestran la existencia de depositos de IgG e
IgM en la alveolitis fibrosante y se pueden detectar inmuno-
complejos en el liquido del BAL, por 10 que se supone que la
activacion macrofagica por inmunocomplejos puede desem-
penar un papel impartante,
Alveolilis fibrosanle y arlrilis reumaloide
La alveolitis fibrosante se encuentra asociada con artritis reu-
matoide (vease capitulo 5), LE5, esclerosis sistemica, sindro-
me de Sjogren y polimiositis. EI patron de autoanticuerpos no
organoespecfficos no es diferente al que se da en la misma
enfermedad sin afectacion pulmonar. La alveolitis fibrosante
asociada a artritis reumatoide puede preceder 0 seguir al
desarrollo de la artritis pero, por 10 general, ambos procesos
estan relativamente proximos desde el punto de vista cronolo-
gico, Anatomopatologicamente existe la misma variabilidad
que con la alveolitis fibrosante criptogenica, oscilando entre un
infiltrado inflamatorio linfocftico intenso y la fibrosis con des-
truccion de la arquitectura alveolar y panalizacion alveolar.
EOSINOFILIA PULMONAR
EI terminG 'eosinofilia pulmonar' se emplea para describir un
grupo de enfermedades cal'acterizadas por infiltracion del
parenquima con eosinofilos, que habitualmente se manifies-
tan como inflltrados fugaces en la radiogl'affa de torax y que,
de forma caracteristica, se asocian a un aumento de recuento
de eosinofilos en sangre. La clasificacion se basa en la etiolo-
gia, la cual determina el tratamiento, pero en muchos casos la
causa es desconocida (Fig. 12,27). 12.15
12 Enfermedadesrespiratorias
PATOGENESIS
La respuesta inmunopatologica depende de la via par la cual
el agente etiologico alcanza 105 pulmones. Asi, las esporas de
hongosinhaladas dan lugar a una respuesta bronco-centrica y
105 farmacos y helmintos que penetran a traves de la circula-
cion pulmonar dan lugar a una respuesta angiocentrica. EI
grado de eosinofilia en sangre varia segun la causa y el total
de IgE en suero. En general, la IgE y el recuentodeeosinofilos
estan proparcionalmente elevados en las infecciones helmin-
ticas, la IgE esta desproporcionalmente elevada en las micosis
broncopulmonares alergicas y el recuento de eosinofilos des-
proporcionalmente elevado en la eosinofilia pulmonar cripto-
genica.
Eosinofilia tropical
Desde el punto de vista mundial, la eosinofilia tropical es el
tipo mas importante de eosinofilia pulmonar. Esta inducida
par helmintos y se presenta como un sfndrome de malestar,
perdida depeso, fiebre, tos y disnea. La microfilariadentrodel
parenquima pulmonar estimula la produccion de IgE especifi-
ca. A continuacion, los antfgenos microfilariales, al reaccionar
con la IgE, liberan factares quimiotacticos para eosinofilos,
derivados de 105 mastocitos. Ademas, algunos productos he1-
minticos son especificamente quimiotacticos para los eosino-
LECTURAS ADiCIONALES
filos. Los mecanismos de hipersensibilidad a farmacos que
inducen eosinofilia sanguinea y tisular son menDs claros, pero
la activacion del complemento mediada par inmunocomple-
jos, produciendo C3a y CSa, y la subsiguiente degranulacion
de 105 mastocitos pueden, ser impartantes.
Neumonfa eosinolflica
En la neumonfa eosinofilica el grado de eosinofilia puede ser
intenso y su inicio se acompana a menudo de sintomas siste-
micos inespecificos como anorexia, malestar y fiebre. Mas de
la mitad de los pacientes tienen, 0 desarrollan, asma. Los
cambios radiologicos pueden ser los de un edema pulmonar
o de un infiltrado no segmentario confluente, especialmente
en zonas altas, donde puede prestarse a confusion con una
TB. EI BAL ha mostrado:
la presencia de eosinofilos en zonas de pulmon no afecta-
das desdeel puntodevista radiologico;
un numeroaumentadode nelltrofilosy linfocitosademas de
los eosinofilos.
Los mecanismos patogenicos no estan claros, pero clinica-
mente hay una buena respuesta a dosis relativamente bajas
de esteroides. La inmunosllpresion de mantenimiento es
necesalia hasta quese produce la remision espontanea.
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ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
la cornea normal es un area inmunologicamente privilegia-
da, peroel privilegiose pierdecuando lac6rnea esta vascu-
larizada;
13
Enfermedades
oftalmol6gicas
INTRODUCCION
La exposici6n af exterior del ojo y fa transparencia de la c6r-
nea, cristalino y humor vftreo hacen del OJO un modelo unico
para observar la historia natural de los procesos morbosos.
Muchasenfermedades oculares estan muy mal descritas en 10
que a la inmunopatologfa se refiere, particularmente en los
estadios iniciales de la enfermedad. Esto se debe a que s610
un numero limitadode zonas oculares pueden biopsiarse sin
problemasgraves potenciales.
Diversas caracterfsticas hacen al ojo inmunol6gicamente
especial:
no haydrenaje linfaticoapartedel de la conjuntiva;
Factoresffsicosen la protecci6nocular
parpado
conjuntivay
lagrimas
epitelio
1+++--- corneal
---F;++-+-f---- hueso
epitelio
pigmentario
... retiniano
almohadilla
-----\--1---- grasa
orbitaria
___-::::::::::==:::::::;:::==::::::;;:.'::!J'--i-- huesofrontal
coroides
venulasy _
arteriolas
retinianas
esclerotica
diversos antigenos aislados del ojo normal son capaces de
inducirenfermedad;
se produce una desviacion inmunologica asociada a la
camara anterior, cuyosignificadoes incierto;
allnque los componentes intraoculares estan protegidos del
torrente sangllfneo por las barreras sangre-humor vitreo y
sangre-humor acuoso, el sistema coroideo esta expuesto en
virtud de sus capilares ampliamentefenestrados;
los cOlTlponentes de la retina son de origen neural y, en
consecuencia, los procesos neurotroficos tienen a menudo
manifestaciones retinianas.
PROTECCION DEL OJO
En la protecci6n del ojo estan involucrados factores ffsicos,
innatos einlTlunol6gicos.
FACTORES FISICOS
La gran importancia de los factores ffsicos protectores no se
aprecia con frecuencia a menos que haya un defecto en el
sistema. La estructllra 6sea de la orbita, los parpados, lagri-
mas, epileliocorneal y las hermeticasjllnilirasendoteliales de
la vasclilatura retiniana intraocular y del epitelio pigmentario
retiniano contribllyen a la exclusi6n de los agentes nocivos
(Fig. 13.1).
Fig. 13.1 EI solido reborde
periorbitarioylas paredes
orbitarias, mas delicadas, de la
estructuraosea, permiten que se
produzcan antes las fracturas por
estallidoque una ruplura del ojo.
EI epiteliocorneal, parpadosy
lagrimasson barreras al
traumatismodirecto, mientrasque
lashermeticasunionesdel epilelio
vascularypigmenlarioimpiden la
entradade factores circulatorios.
zigomatico
13.1
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS: SEGMENTO ANTERIOR
Conjuntiva y lagrimas
Pueden producirse profundas alteraciones en el calibre y
permeabilidad de los vasos sangufneos conjuntivales en res-
puesta a una agresion, dando lugar a la exudacion de inmu-
noglobulinas y factores celulares inmunologicos desde el
torrente sangufneo a las lagrimas. Las celulas dendrfticas pre-
sentadoras de antfgeno (celulas de Langel-hans) residen nor-
malmente en la conjuntiva (Fig. 13.2) y son capaces de
presentar antigenoa los linfocitos conjuntivales. Estos no resi-
den en el epitelio corneal central normal, sino quese infiltran
en el durante la inflamacion de la cornea.
La estructura y los componentes de las lagrimas son com-
plejos y pueden alterarse como parte de una reaccion inmu-
nologica local en condiciones patologicas (Fig. 13.3). Los
constituyentes de la lagrima pueden alterarse permanente-
mente por pmcesos morbosos (Fig. 13.4). Probablemente, las
inmunoglobulinas constituyen un aspecto importante del sis-
tema de defensa: la IgA se encuentra en las mas altas concen-
traciones, pero tambien pueden detectarse IgG, IgE y en
ocasiones IgM.
CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS: CORNEA
La cornea es avascular pem contiene inmunoglobulinas y
componentes del complemento. Se piensa que la avasculari-
dad, la falta de celulas presentadoras de antlgeno (APC) y
de celulas efectoras en la cornea normal explican la excelen-
te supervivencia de los trasplantes corneales. Este privile-
,.
Fig. 13.2 Las celulasdeLangerhansconjuntivales muestran el
tfpicoaspectode las celulasdendrfticas presentadorasde
antfgeno, con largos procesoscitoplasmicos quese extienden
desdeel centroala periferia.
-----_.
Alteraciones de los componentes lacrimales en la enfermedad
Componente
lacrimal (origen)
Patologfa Resultado
acuoso
(glElndulas lagrimal
yaccesoria)
moco
(celulascaliciformes)
Ifpido
(glandulas
de Meibomio)
infiltraci6n de
laglandulalagrimal
cicatrizaci6n conjuntival
sindromede
Stevens-Johnson
penfigoide
agresi6n quimica
lVitaminaA
meibomitis
blefaritis
lvolumen
ldifusibilidad
Ievaporaci6n
del acuoso
Fig. 13.4 Un defectode cualquierade los componentesde la
lagrimatiene como resultado una pelicula lagrimalde mala
calidad y, por10 tanto, una defensacomprometida.
gio inmunologico se pierde cuando la cornea esta vasculari-
zada.
La IgG esta presente en el estroma y la IgM en la cornea
periferica. EI componente C1 del complemento se localiza
solo en el estroma corneal periferico, mientras que los otros
componentes se encuentran por todas partes. Es probableque
estos difundan desde los vasos sangufneos del limbo y, en
consecuencia, varfen en los estados de salud y enfermedad,
reflejando los niveles de inmunoglobulinas hallados en san-
gre periferica.
Las celulas presentadoras de antfgeno y las celulas efecto-
ras infiltran la cornea durante la queratitis, debido quizas a
una sutul'a que protruye a panir de un trasplante corneal 0 a
una queratitis por herpes simple, y contribuyen a la perdida
de la situacion inmunitaria privilegiada de la cornea.
Desviaci6n inmunitaria asociada a la camara anterior (ACAID)
Un modelo inusual y unico de respuesta inmunitaria se pro-
duce cuando el antfgeno se introduce primariamente en la
camara anterior:
se detectan anticuerpos frente aantigeno intraocular;
se encuentran celulas TC y TSespecfficas de antfgeno en el
bazo;
la hipersensibilidad I'etardada esta suprimida.
Inmunoglobulinas lacrimales en estados de salud yenfermedad
Enfermedad ocular IgA (mg/ml) IgG (mg/ml) IgE (ng/ml) IgM (mg/ml)
normal
alergica
primaveral
CPG
infecci6n bacteriana
rechazo de injerto
16
normal
normal
normal
I
I
1
ligeroI
I
I
IigeroI
I/normal
1
ligeroI
I
I
normal
normal
ausente
ausente
I
I
I/normal
I/normal
Fig. 13.3 La elevaci6n de los
nivelesde inmunoglobulinasde las
lagrimasdurantela enfermedad se
debe en parteaproducci6n local y
tambien atrasudaci6n. Esto se
produceen procesoscomo la
queratitis porherpessimpleyla
conjuntivitis porc1amidias, pero el
papel de las inmunoglobulinas
lacrimales en el control local de la
infecci6n es incierto. Primaveral =
queratoconjuntivitisprimaveral;
CPG = conjuntivitis papilargigante.
13.2
Man/testae/ones de la entermedad ocular 13
EI lento drenaje del antfgeno a traves de la reticula trabecular
directamente al sistema venoso es probable que contribuya al
fenomeno de la i\CAID. La importancia clfnica de la ACAID
es c1udosa; puede justificar, en parte, la relativa rareza de
enfermedades como la uveitis inducida por el cristalino tras
extraccion de una catarata extracapsular y la uveitis simpMica
tras cirugia intraocular.
MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD OCULAR
Conjuntivitis
Puede ser agucla 0 cronica, teniendo cada tipo diferentes
manifestaciones clinicas. La primera se caracteriza por ojo
rojo con secrecion purulenta 0 acuosa; si esta causada por
c1amidias 0 virus tienden a aparecer foliculos conjuntivales
(Fig. 13.5). Las caracterfsticas de la conjuntivitis cronica vari-
an segun las diferentes causas.
Fig. 13.6 Enfermedad corneal. Son evidentes la vascularizaci6n y
cicatrizaci6n del estroma por episodios antiguos de queratitis.
Son muy visibles en el lado nasal del ojo pequenos vasos
sanguineos, indicando la presencia de enfermedad activa.
Fig. 13.7 Episcleritis. Este proceso se caracteriza por inyecci6n rojo
brillante, localizada e indolora de los vasos sanguineos
episclerales.
Fig. 13.5 Conjuntivitis aguda.
Izquierda: la conjuntivitis bacteriana
es tfpicamente roja con secreci6n
purulenta.
Derecha: se visualizan foliculos
conjuntivales debidos a infecci6n
por Chlamydia frachomafis.
Inflamacion corneal
Diversas agresiones dan lugar a inflamacion corneal, y la
exploracion puede revelar rasgos de una queratitis activa,
antigua, 0 de ambas (Fig. 13.6). En la enfermedad activa hay
inyeccion Ifmbica y tambien pueden aparecer infiltrados
blancos (de leucocitos) en el estroma corneal. Se pueden
observar tarnbien neovascularizacion, edema de la cornea y
precipitados queratiticos (agregados de leucocitos sobre el
endotelio). La enfermedad inactiva se caracteriza por cicatri-
zacion, adelgazamiento e imagen de vasos dilatados 0 fantas-
mas en la cornea. Tambien se puede producir una
queratopatfa en banda y deposito de lipidos en el interior del
estroma.
Episcleritis
Es una inflamacion autolimitada, frecuentemente recurrente
de la episclerotica (Fig. 13.7), que esta repleta de leucocitos.
Se da principal mente en adultos jovenes: un 70% de los
casos son idiopaticos y el 30% restante se asocia a procesos
generalizados como trastornos del tejido conjuntivo 0 infec-
cion por herpes zoster.
Escleritis
Es una inflamacion destructiva y grave de la esclerotica.
Se puede asociar a un aumento del flujo sangufneo 0 a un
descenso del misrno causado por una vasculitis oclusiva que
puede dar lugar a un infarto escleral. Existen diversas forrnas
de presentacion (Fig. 13.8). La escleritis del segmento anterior
puede ser difusa, nodular 0 necrotizante (con 0 sin inflama-
cion); en el ultirno caso, el proceso se conoce como esclero-
malacia perforante. La escleritis del segmento posterior
presenta una variedad de sfntomas inflamatorios que pueden
incluir 0 no dolor, proptosis y desprendimiento de retina.
La escleritis se puede asociar a trastornos del tejido
conectivo y a algunos procesos infecciosos (Fig. 13.9). En el
area inflamada, 0 alrededor de ella, se pueden precipitar
inmunocomplejos, dando lugar a activacion del complemen-
to e infiltracion por PMN, que conducen a ulterior inflama-
cion y posible autoinmunizacion. En aquellos casos en los
que es posible una investigacion histopatologica, se evidencia
una lesion granulomatosa de la esclerotica, y los vasos san-
guineos circundantes muestran un revestimiento per'ivascular
con Iinfocitos y necrosis de la media.
Se necesita un tratamiento urgente para prevenir las con-
secuencias destructivas, consistentes en queratitis, uveitis,
glaucorna y cataratas. 13.3
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
I
Enfermedades asociadas a escleritis
Infecciones Enferm. autoinmunitarias/ Metab61icas
del tejido conjuntivo
artritisreumatoide virus(herpeszoster gola
PANfWegener/ ysimple) cistinosis
arteritisde celulas gigantes bacterianas (TB, sffilis) portiria
policondritis recidivante hongos (Aspergillus)
LES
Fig. 13.9 Enfermedadesasociadasaescleritis.
PAN = poliarteritis nodosa.
Uveitis
La uveitisse refiere a la inflamacion del tracto uveal, queesta
compuesto por tres partes: el iris, el cuerpo ciliar y la coroi-
des. Tiene tendencia a afectar principalmente a la uvea ante-
rior(Fig. 13.10)0 posterior, peroen ocasiones, ambas pueden
estar comprometidas (panuveitis). La retina se afecta con fre-
cuencia en la uveitis posterior(coriorretinitis).
Es util considerar la inflamacion ocular a nivel celular y en
relacion con las alteraciones estructurales permanentes que
pueden ocurrir(Fig. 13.11). Un estimulo tienecomo resultado
la acumulacion de celulas inflamatorias en una localizacion
concreta, y la liberacion de inediadores que amplifican la
inflamacion y reclutan otras celulas. La naturaleza del esti-
mulo es dudosa en la mayorfa de las uveitis, aunque puede
asociarse a enfermedades viricas, bacterianas, micoticas y
helminticas y con entidades no infecciosas. La uveitis puede
tener el aspecto de una reaccion granulomatosa de hipersen-
sibilidad de tipo IV (acumulaciones nodulares de celulas epi-
telioides y gigantes rodeadas POl' linfocitos), una reaccion no
granulomatosa que puede ser el resultado de un deposito de
inmunocomplejos(hipel'sensibilidad de tipo III), 0 una mezcla
13.4 deambas.
Fig. 13.8 Tiposde escleritis.
a) escleritis anteriornecrotizante
con inflamacion. EI ojoesta
dolorido, rojoysensible. EI area
blanca representa un infarto
escleral.
b) escleritisanteriornecrotizante
sin inflamacion (escleromalacia
pertorante). EI ojonoesM
inyectado yno esdoloroso.
La coroides (azul) estaabombada
haciadelantesuperponiendoseala
delgadaescler6tica.
c) escleritis anteriordifusasin
vasculitisoclusiva. EI ojoesta
doloridoysensible.
d) escleritis posteriorque se
presentacomo unaproptosis
dolorosayaparenta unacelulitis
orbitaria. UnaTC de laorbita
demostroun engrosamiento
escleral intenso.
Fig. 13.10 Uveitis anterior. Se visualizan precipitadosqueratfticos
sobre el endoteliocorneal.
La gravedad de la uveitis varia segun el proceso. Tiende a
ser de inicio agudo y agresivo en la espondilitis anquilosante
y la enfermedad de Beh<;:et, a menudo con forrnacion de
hipopion (pus en la camara anterior), perosueleser leveen la
enfermedad de Reiter y cronica en la sarcoidosis, artritis reu-
matoidejuvenil y ciclitisheterocromica.
Vasculitis retiniana
La afectacion predominante de la vasculatura de la retina
tiene lugaren diversasenfermedades:
sarcoidosis
enfermedad de Beh<;:et
lupus eritematoso sistemico
poliarteritis nodosa
enfermedaddeWhipple
enfermedad de(rohn
enfermedades viricas
La inflamacion puede afectar principalmente aarterias (como
en la enfel'l1ledad de Beh<;:et), al sistema venoso (como en la
sarcoidosis), 0 puede ser mixta. Algunos casos deperivasculi-
Procesos A/erg/cos 13
Efectos de la inflamacion ocular
coroides
escler6tica
retina
EPR
= vasos retinianos
b) adherencia iridocristalina
y catarata
Fig. 13.11 a) glaucoma secundario debido a la acumulaci6n de ieucocitos en la camara anterior, formando un hipopi6n (f1echa) y
obstruyendo el flujo de salida del humor acuoso. b) adherencias iridocristalinas (flecha blanca) que causan un abombamiento del iris y un
glaucoma de angulo cerrado secundario, que requiere iridectomia periferica (flecha azul). EI cristalino esta turbio debido a catarata. c)
ruptura del EPR y crecimiento secundariode una membrana neovascular subretiniana que ha sangrado (flecha). Se observan lesiones
palidas, presumiblemente debidas a una coroiditis antigua POI' histoplasmosis. d) edema macular: la fluorescefna ha rezumado en la
macula (flecha). e) el colageno prerretiniano causa una tracci6n tangencial sobre la retina, que se visualiza en forma de pequeiios vasos
sanguineos tortuosos en la macula de la retina (f1echa). f) f1uoresceina goteando desde los vasos sanguineos de la retina (flecha) con
alteraci6n de las uniones endoteliales.
tis retiniana son secundarios a una inflamaci6n primaria
coroidea.
PROCESOS ALERGICOS
Conjuntivitis de la fiebre del heno
La caracteristica principal de este proceso es una quemosis
conjuntival no inyectada y rapida en un paciente que padece
fiebre del heno. Los alergenos implicados son los p61enes de
gramineas, arboles, hierbas y ambrosia. Parece que el alerge-
no se disuelve en la pelicula lacrimal, penetra en la conjunti-
va y provoca una reacci6n de hipersensibilidad de tipo I
(vease capitulo 17).
ENFERMEDAD OCULAR PRIMAVERAL
Fig 13.12 Queratoconjuntivitis primavera!. Izquierda: la placa tarsal
Esta enfermedad es principalmente una inflamaci6n bilateral
superior evertida, en un paciente con enfermedad inactiva, muestra
de la conjuntiva, que se considera una respuesta a alergenos
papilas en adoquinado. Derecha: en la enfermedad acliva, las
externos. Se caracteriza pOl' papilas gigantes en la conjuntiva
papilas estan tumefactas e hiperemicas y hay una descarga
tarsal superior 0 una hipertrofia papilar limbica (Fig. 13.12);
mucosa fibrosa. 13.5
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
otros signos incluyen ptosis, erosiones corneales superficiales
puntiformes y ulceras corneales en placas can maca adheren-
teo Los principales problemas asociadas a la enfermedad ocu-
lar primaveral son la intensidad de los sfntoillas (picazon,
fotofobia, lagrimeo y descarga fibrosa), el curso cr6nico y la
lesion corneal secundaria, que puede acabar en cicatrizacion
y perdida de la agudeza visual.
Existen diversas pruebas que sugieren que esta enferme-
dad es una conjuntivitis alergica. La mayor parte de los casas
recidivan durante los meses de primavera y verano y muchos
pacientes pueden referir exacerbaciones para recuentos altos
de polen; las 3/4 partes tienen otras enferilledades at6picas,
como por ejemplo asma, eccema atopico 0 rinitis alergica.
La conjuntiva de los pacientes con enfermedad ocular prima-
veral contiene eosinofilos, basofilos y Illastocitos (Ia conjuntiva
normal solo contiene mastocitos) y los niveles de IgE lacrima-
les (y a veces sericos) son elevados. Los sfntomas y signos
mejoran con estabilizadores de mastocitos y esteroides.
1\10 se han dilucidado la naturaleza, intel'accion yexten-
sion exactas de los factores de la inmunidad inmediata y
retardada que intervienen en esta enferllledad. Por supuesto,
parece que existe un componente de hipersensibilidad de
tipo I. Sin embargo, en vista del considerable crecimiento
tisular debido a produccion de colageno y neoformacion
vascular, y de la presencia de un infiltrado basofilo, se ha
implicado una respuesta de hipersensibilidad retardada, posi-
blemente relacionada con la hipersensibilidad basofila cuta-
nea.
Fig. 13.13 Alergia a colirios que muestra tumefacci6n periorbitaria
del parpado.
Fig. 13.14 Hipersensibilidad al tiomersal que muestra
13.6 vascularizaci6n corneal superior.
ALERGIA ACOLIRIOS
Difiere considerablemente de la conjuntivitis de la fiebre del
heno en el aspecto c1fnico y en los mecanismos inmunitarios.
La reaccion tipica se produce aproximadamente a la semana
de utilizar un nuevo colirio, 0 a las pocas horas en el caso de
una persona previamente sensibilizada. Los parpados se enro-
jecen, se hinchan, se arrugan y se descaman (Fig. 13.13).
La conjuntiva esta inyectada y existe una quemosis entre leve
y moderada.
ALERGIAS RELACIONADAS CON LENTES DE CONTACTO
Alergias a conservanles
Las alergias a conservantes suelen producir un cuadro c1fnico
menos dramatico que la alergia a colirios, pero una I'espuesta
secundaria puede ser causa de una reaccion rapida y grave.
EI paciente suele experimentar malestal' tras la insercion de la
lente de contacto que se acaba de sumergir en una solucion
de limpieza que contiene el conservante agresor, por ejemplo
tiomersal, perc los sfntomas pueden reillitir a 10 largo del dfa.
Habitualmente, hay una leve reaccion papilar de la placa tar-
sal superior y tambien puede haber una queratopatfa de gra-
vedad variable; esta, a Illenudo, afecta principal mente a la
cornea superior con vascularizacion corneal asociada
(Fig, 13.14). EI proceso Illorboso remite con la eliminacion
del agente agresor de la solucion de limpieza.
Conjunlivilis papilar giganle (ePG)
Este proceso no solo se produce en los portadores de lentes
de contacto sino tambien en pacientes con un ojo artificial
(queratoprotesis), yen aquellos con una sutura de nylon que
pmtruye de la cornea (Fig.13.15). La conjuntivitis papilar de
la ePG es de menor gravedad que la de la enfermedad ocular
primaveral, siendo menos extensa y con papilas menos pro-
minentes. Los sintomas son picor leve, malestar y aumento
del moco conjuntival. Las papilas gigantes de la placa tarsal
superior constituyen el signa patognomonico, Aunque puede
estar implicado un traumatismo en la etiologfa de este proce-
so, se piensa que principalmente existe una reaccion inmuno-
logica a las celulas, protefna, moco y bacterias que se
adhieren tenazmente a las lentes de contacto.
Fig. 13.15. Conjuntivitis papilar gigante. EI parpado superior
evertido mueslra papilas gigantes localizadas en la parte nasal,
causadas por una sutura que protruye.
Enfermedad inmunitaria ocular aislada 13
ENFERMEDAD INMUNITARIA OCULAR AISLADA
La enfermedad ocular puede darse en asociacion con enfer-
medades en otros sistemas y puede preceder al inicio de una
enfenlledad sistemica. Sin embargo, los procesos oculares
inmunitarios pueden darse ocasionalmente de forma aislada,
por ejemplo un rechazo de un injerto corneal (vease capitulo
3). Otrosejemplosse trataran acontinuacion.
Queratoconjuntivilis IIictenular
Es manifestaciondeuna reaccion de hipersensibilidad detipo
retardado a diversas proteinas microbianas (por ejemplo,
Staph. aureus, M. tuberculosis, Candida albicans, Chlamydia).
La lesion se localiza principalmente cerca del limbo.
EI pequeno nodulo blanco-rosaceo representa una infiltracion
subepitelial focal de linfocitos, histiocitos y celulas plasmati-
cas. En los casos asociados a mllerte cellilar y ulceracion, se
encuentran leucocitos polimorfonucleares.
Anillos corneales inmunitarios
En la cornea pueden apareceranillosaislados deorigen inmu-
nologico (Fig. 13.16). Es pmbableque representen un proceso
similar al observado por Wessely en 1911, quien se percato
de que cuando se inyecta antfgeno en la cornea aparece un
anillo blancode precipitina en la periferia queposteriormente
se desplaza hacia el centro. Se ha descubierto que este ani[lo
contiene complejos antigeno-anticuerpo. Se considera que la
reaccion antfgeno-anticuerpo activa el complemento, con un
efecloquimiotacticoresultante sobre los neulrofilos.
Autorreactividad ocular inducida
Algunos de los constituyentes protei cos del ojo no estan en
contacto con el sistema inmunitario. La capsula envolvente
Fig. 13.16 Anillo inmunitario en la cornea de un paciente con
queratitisdel estroma porherpessimple.
del cristalino se desarrolla de forma precoz durante la
embriogenesis, e impide que las protefnas del cristalino se
expongan al sistema inmunitario y que, por consiguiente,
sean reconocidas como antfgenos propios. Aunque normal-
mente pueden salir cantidades muy pequenas de estas protei-
nas a traves de la capsula del cristalino a 10 largo de la vida,
la lesion de esta estructura da Jugar a la exposicion agrandes
cantidades de antigenocon la consiguiente respuesta inflama-
toria. Algunos antigenos retinianos y uveales pueden quedar
expuestos como autoantigenicos tras una lesion perforante.
Algunos de los antfgenos retinianos especificos son los
siguientes:
antigeno soluble (S) que rodea las celulas fotorreceptmas;
antfgeno particulado (P). Es la rodopsina del segmento
externo de los bastones;
antfgeno insoluble (U) en la base coroidea del epitelio pig-
mentario retiniano (EPR).
Uveitis simpalica (US)
Esta enfermedad hace referencia auna uveitis granulomatosa
bilateral que aparece tras un traumatismo penetrante en un
ojo. EI segundo ojo se afecta tras un intervalo de tiempo
variable, generalmente 1-2 meses despues de la lesion.
Se piensa queesto no se produce si el ojo lesionado se extir-
pa durante los 10 dias siguientes a la lesion. Una vez que la
uveitis se establece en el segundo ojo, no se debera realizar
la enucleacion en un ojo que conserve la vision, ya que
puede ser el que conserve el mayor potencial visual a largo
plazo. Las modernas tecnicas quirurgicas, que consiguen el
cierre rapido de las lesiones oculares penetrantes e impiden
la incarceracion de tejido uveal y retiniano en las heridas,
contribuyen probablementeala rareza de esta enfe\medad.
La uveitis simpMica probablemente se produce por sensi-
bilizacion a un antigeno intraocular que es presentado al sis-
tema inmunitario como extrano (posiblemente debido a
alteraciones inducidas porvirus). AI parecer, la protefna debe
ser presentada en una forma altamente inmunogenica.
Tambien puede haber alteraciones de los mecanismos inmu-
norreguladores nOI'males, por ejemplo perdida de la genera-
cion de factores inmunologicos supresores normales. (iertos
individuos pueden estar geneticamente predispuestos al desa-
rrollo de tales mecanismos autorreactivos.
La histopatologfa del ojo humano con US revela un infil-
trado coroideo difuso, predominantemente de celulas T
(Fig. 13.17). Las celulas Tcooperadoras invaden el ojoduran-
coroides infittrada y
engrosada
I
retina EPR
Fig. 13.17 Histologia de la uveitis
simpalica. Hay infiltracion difusade
la coroidesporlintocilos. EPR=
epitelio pigmentario retiniano.
13.7
I
I
I
i
13 Enfermedades ofta/m%gicas
"I
Enfermedades asociadas a (PCM)
I
-,----------_..-
Enfermedad ocular local Enfermedades sistemicas
infiltradosestafilococicos artritis reumatoide
1
poIi arteritis nodosa suturasdesedaen ellimbo !I,
granulomatosisdeWegener queratitisporherpeszoster
LES escleritis
enfermedadinjerto i conjuntivitis cicatricial
contra huesped
I
I
__L _
_ __ ...---i
-----.-_.
Fig. 13.18 Enfermedadesasociadasaulceracorrosivade la cornea
(PCM).
te la fase inicial de una uveitis autoinmune experimental.
En un estadio posterior se ha observado un predominio de
celulas T CD8+ (subpoblaci6n citot6xica/supresora) en el
infiltrado coroidal, junto con un amplia expresi6n de antige-
nos dec1ase II del MHC en diversas celulas oculares residen-
tes. En la coroides residen grandes cantidades de mastocitos
y, al parecer, se degl'anulan antes de la Ilegada de las celulas
T. Se ha sugerido que esta degranulaci6n puede participal'en
la exposici6n deantigenos oculares ocultosalacelula T.
Aunque no se han identificado los antigenos humanos
especificos implicados en la US, el antigeno S retiniano
puede inducir una uveitis experimental en animales. En algu-
nos pacientes, parece ser queen la patogenesis de la US toma
parte una reacci6n de hipersensibilidad retardada a estructu-
ras que contienen melanina. Esta reacci6n se manifiesta con
el desarrollo de vitiligo, poliosis, defectos auditivos y menin-
gitis. Por tanto, es posibleque la US represente una respuesta
mediada por celulas a antigenos de superficie compartidos
por los fotorreceptores, el epitelio pigmental'io retiniano y los
melanocitos coroidales, todos los cuales derivan del neuroec-
todermo.
Estudios in vitro que evaluan las respuestas mediadas por
celulas han indicado la importancia del tejido uveal y uvearre-
tiniano como factores causales de la uveitis simpatica. Sin
embargo, los estudiossobre las celulasT y Bcirculantes no han
sido capaces de demostrar anomalias especfficas en la uveitis
simpaticaen comparaci6n con la uveitis nogranulomatosa.
Uveitis inducida por el cristalino
Datos clfnicos y experimentales han demostrado que los
mecanismos inmunol6gicos estan involucrados en muchas de
las reacciones dirigidas contra proteinas solubilizadas del cris-
talino. Existe un espectro de enfermedades c1fnicas y, al pare-
cer, el tipo de reacci6n individual esta determinado por
factores multiples, por ejemplo tipo de traumatismo, cantidad
y periodode liberaci6n del antigeno, composici6n del cristali-
no y factores geneticos e individuales como la edad. La reac-
ci6n inmunol6gica en ciertos tipos de uveitis inducida par el
cristalino parece estar mediada por anticuerpos y ser depen-
diente del complemento; en otros tipos, se produce una reac-
ci6n granulomatosa. Aunque con frecuencia queden restos de
proteina del cristalino cortical en el ojo despues de la extrac-
ci6n de una catarata extracapsular, la uveitis inducida por el
13.8 cristalino es un acontecimiento raro en esta situaci6n.
I
Fig. 13.19 Ulceracorrosivade la cornea.
I
Ulcera corrosiva de la cornea (PCM)
j
Cuandoeste proceso aparececomo un fenomeno ocularaisla-
doy en ausencia de factores precipitantes locales aparentes se
conoce como ulcera de Mooren. Tambien puede presentarse
en asociacion con un grupo mixto de enfermedades
1
(Fig. 13.18). La forma de presentacion mas comun es la de
ulceracion progresiva variabley destruccion de la c6rnea peri-
ferica con remisiones (Fig. 13.19). En algunos casos, hay prue-
bas que apoyan un proceso autoinmune frente a una cornea
antigenicamente alterada; en otros, los datos sugieren que el
proceso puede ser una enfermedad por inmunocomplejos.
Puede que se trate de un grupo mixto de enfel'medadescon
diferentes mecanismos basicos, que produce un cuadro c1ini-
cosimilar.
Ciclitis heterocromica
Suele tratarse de una uveitis unilateral, frecuentemente asinto-
matica, del adulto. Patologicamente, existe atrofia moderada
del iris y cuerpo ciliar, parches dedespigmentaci6n en el iris e
infiltracion difusa de linfocitosy celulas plasmaticas. Se piensa
que las celulas plasmaticas del iris forman anticuerpos, los
cuales, a su vez, forman complejos antigeno-anticuerpo. Estos
se pueden asociar a una vasculitis oclusiva del iris, dando
lugar a atrofia. Tambien se han identificado inmunocomplejos
I
en el humoracuoso deestos pacientes.
1
ENFERMEDADES SISTEMICAS CON MANIFESTACIONES
OCULARES
Las manifestacionesoculares mas comunes deenfermedad sis-
temica son ojoseco, uveitis, escleritis y vasculitis retiniana.
Sarcoidosis
Esta enfermedad multisistemica, infiltrativa y granulomatosa se
asocia con una afectacion ocular importante e induce patolo-
gia, no s610 dentro del propio ojo, sino tambien en los tejidos
y nervios circundantes. La afectacion oftalmica se produce en
cerca de un 30% de los casos. Las manifestaciones oculares y
sistemicas son variadas (Fig. 13.20). Hay un defecto en la fun-
ci6n de las celulas T, pero se dice que las respuestas de las
celulas B son normales. Con frecuencia existe un pica de IgG
aumentadoen la electroforesis.
Enfermedades sistemicas con manifestaciones ocu/ares 13
Manifestaciones oculares de la sarcoidosis
uveitis (anterior/posterior)
dep6sitode calcioen la conjuntiva
queratopatiaen banda
flebilis retiniana -)1 agudeza visual y
moscasvolanles
intiltraciondela glandulalagrimal ...., ojo seeD
infiltraci6nconjuntival ...., n6dulosconjuntivales
infiltraci6ncutaneadel parpado ...., n6duloscutaneos
infiltracion del nervio6ptico ...., perdidadevisi6n
infiltraci6n del nerviocraneal ...., diplopia
paralisisdel 7
9
nervio ...., queratitisporexposici6n
Fig. 13.20 Manifestacionesocularesdela sarcoidosis. La uveitis
suele sergranulomatosaybilateral. EI deposito conjuntivalde
calcio yla queratopatiaen bandase debenahipercalcemia; la
ultimatambien puede serocasionada POI' una uveitiscrOnica.
Muchos casos de uveitis granulomatosa aislada son, pro-
bablemente, sarcoidosis, aunque puede ser diffcil establecer
el diagnostico, que suele confirmarse poria afectacion multi-
sistemica. Ocasionalmente, se encuentran nodulos conjunti-
vales que se pueden biopsiar para confirmar el diagnostico;
otros lugares abiopsiarson higado, ganglio linfatico del esca-
lena y bronquio.
PROCESOS REUMATOLOGICOS
Artritis reumatoide
Ojo seco. Es el I'esultado de la infiltraci6n de la glandula
lagrimal con linfocitosehistiocitos yde la destrucci6n y cica-
trizaci6n glandularresultante. La mayoria de los linfocitosson
celulas T CD4+ y, empleando extractos de glandula par6tida
como antigeno, el test de inhibici6n de la migracion leucoci-
taria es positivo en muchos casos. En este proceso se han
detectado anticuerpos frente a antigenos de los conductos
salivares, cuyosignificadoes incierto; se ha sugerido quepro-
tegen ciertos lugaresde receptores en la glandula lagrimal.
EI ojo levemente seco puede ser controlado con facilidad
con lagrimas artificiales, perc el tratamiento de la forma grave
es dificily puedeprecisar de una oelusion permanentedel siste-
ma de drenaje lacrimal. Puede existir una queratitis filamentosa
(filamentosde mocoadheridosala superficiecorneal seca alte-
rada), y la afeccion puede intensificar la gravedad de la corro-
sion corneal quepuedeacompallarala artritis reumatoide.
Escleritis. La escleritis anterior difusa y la escleromalacia per-
forante se asocian, fundamentalmente, con la artritis reuma-
toide. La destruccion de la esclerotica puede ser tan severa
queel tejido uveal se abombeasu traves (vease Fig. 13.8).
Artritis reumatoide jUllenil (ARJ)
Uveftis. Las formas pauciarticulares de ARJ dan cuenta decasi
todos los casas de uveitis, la cual puede ser aguda 0 uonica
(Fig. 13.21). La uveitis cronica tiene un pron6stico variable,
ineluso con tratamiento, y cerca del 25% de los pacientes no
mejoran. Con frecuencia es asintomatica y el paciente la
manifiesta de forma tardia. La patogenesis de la uveitis es
incierta. Es probable que un componentegenetico poligenico
Caracteristicas de la uveitis aguda y cronica con ARJ
ojo
dolor
glaucoma
catarata
edemamacular
queratopatiaen banda
adherenciasdel iris
agudezavisual
sexo
aguda cronica
rojo (unilateral)
+
-
-
-
-
+
normalll
var6n
(HLA-B27)
blanco (bilateral)
-
+
+
+
+
+
1
hembra
tHLA-Dw5l
Fig. 13.21 Adiferenciadela uveitiscronica, la forma agudase
suele tratarde forma precozen el cursodela enfermedad, debido
aldolor.
debilmentepenetrante, en conjuncion can un factor desenca-
denanteexogeno, pOI' ejemplouna infeccion viral, sea impor-
tante en la patogenesis. Se ha observado formacion de
granulomas en el tracto uveal y se han encontrado numerosas
celulas plasmaticas y cuerpos de Russell en el tejido uveal.
La sarcoidosis puede tener una presentacion clinica ocular
similarydebeser exeluida.
Los pacientes con artritis pauciarticular que son ANA-
positivos deberian ser examinados cada tres meses para vigi-
larel posibledesarrollode una uveitiscr6nica.
Sfndrome de Reiter
La enfermedad ocular del sindrome de Reiter suele seguir un
curso benigno, ytiene una forma de presentacion car.acteristica:
uveitisanterioraguda;
conjuntivitis papilarsecreci6n mucopurulenta;
queratitis, con infiltrados puntiformes epiteliales 0 subepite-
liales.
Estan implicados, como factores predisponentes importantes,
una constitucion inmunogenetica susceptible (especialmente
HLA-B27) junto con un factor exogeno (Chlamydia,
Salmonella, Mycoplasma 0 Yersinia). Inmunocomplejos pue-
den desencadenar la enfermedad e1inica.
Espondililis anquilosante
Esta importantecausa de uveitis anterior subraya de nuevo la
asociacion de la constitucion genetica (en este caso HLA-
B27) como factor de riesgo en el desarrollo de uveitis. Estos
pacientes desarrollan episodios recurrentes de uveitis anterior
aguda, unilateral 0 bilateral, que se pueden presentar en
ausencia de sintomas en la espalda. Las adherencias iridocris-
talinas son comunes, pero son raras otras complicaciones si
se administra un tratamiento esteroideo adecuado durante los
ataques agudos.
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJlINTIVO
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Las complicacionesoculares del LES (vease capitulo 6) suelen
manifestarse como una vasculitis retiniana. Esta se presenta 13.9
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
bajo la forma de maculas algodonosas, hemorragias retinia-
nas, edema de retina y de la papila optica y retinopatia proli-
ferativa (Fig. 13.22). Se piensa que las maculas algodonosas
representan infartos en la capa de fibras nerviosas, en cuyos
capilares se han asentado los depositos de complejos antfge-
no-anticuerpo y complemento. Es importante descartar la
hipertension en los pacientes con LES que se presentan con
este cuadro retiniano. No es habitual en este proceso el que
se produzca una uveitisanterior.
Poliarteritisnodosa (PAN) ygranulomatosis de Wegener
La poliarteritis nodosa es una enfermedad de las arterias de
tamano medio y pequeno y puede afectar casi a cualquier
tejido ocular. La escleritis tiende a manifestarse en la varie-
dad necrotizante, y se puede asociar a ulcera corrosiva de la
cornea.
La complicacion ocular mas comun de la granulomatosis
de Wegener es la afectacion orbitaria. Incluso, la primera
forma de presentacion de esta enfermeclad puede ser ocular,
especialmenteproptosis 0 eseleritis.
Arteritisde celulas gigantes
Los pacientes con este tipo de arteritis suelen acudir al oftal-
mologo por una perdida de vision aguda e indolora c1ebida
a una neuropatfa optica isquemica, causada por la oelusion
de la arteria ciliar posterior que irriga la papila optica.
C1fnicamente, el discoopticoesta tumefacto aunquepaliclo, a
diferencia de la tumefaccion hiperemica de la papila optica
asociada al papiledema. En ocasiones la perdida visual se
debeaoelusion de la arteria central de la retina. Una historia
clfnica tfpica de arteritis temporal se caracteriza por 10
siguiente:
:2 de 50alios
malestar y perdidadepeso
cefaleas temporales y sensibilidad sobre la arteria temporal
13.10 superficial
Fig. 13.22 Vasculitis retiniana en
un pacientecon LES. Izquierda:
retinaisquemica(piJ.lida) y
hemorragias. Derecha: maculas
algodonosas. Otras
manifestacionesocularesde la
enfermedad consisten en
retinopatia hipertensiva, retinopatia
proliferativa, sindrome de Sjogren,
queratitis, escleritisyneuropatia
optica.
Fig 13.23 Penfigoidecicatricial.
Izquierda: destruccion yretraccion
de la conjuntiva. Derecha: esto
tienecomo resultado una lesion
secundariade la cornea.
j
j
e1audicacion mandibular
polimialgia
. i VSG
Sin embargo, no siempre se encuentra esta historia. En caso
de duda, una biopsia de la arteria temporal superficial es una
investigacion diagnostica fiable. Una biopsia positiva revela
una arteritis granulomatosa con celulas gigantes prominentes
queafecta a las paredes vasculares, fragmentacion de la lami-
na elastica interna, engrosamiento de la intima y'un grade
variabledeoelusionde la luz.
PROCESOS MUCOCUTANEOS
Penfigoypenfigoide
EI penfigo rara vez afecta a los ojos. La afectacion conjuntival
se suele manifestar de una forma purulenta, perc no tiene
como I'esultado la cicatrizacion pmgresiva asociada al penfi-
goidecicatricial.
EI penfigoide cicatricial afecta con frecuencia a los o;os.
La afectacion ocular puede preceder a otras afectaciones
cutaneas 0 de membranas mucosas, 0 acontecer a continua-
cion de elias. La formacion de vesiculas subepiteliales cura
con cicatrizacion, retraccion y destruccion de la conjuntiva y
lesion secundaria del epitelio corneal (Fig. 13.23). EI meca-
nismo inmunopatologico implicado es, al parecer, una hiper-
sensibilidad citotoxica dependiente de anticuerpos de tipo II
que se inicia por la adhesion de un antigeno insoluble a la
membrana basal del epitelio. Noesta claro hasta quepunto la
destruccion tisular esta inducida por fagocitos 0 esta mediada
porcelulas dependientesde anticuerpos.
Sindrome de Stevens-Johnson

EI sindromede Stevens-Johnson (eritema multiformecon afec-
tacion mucosa bullosa) se ha asociado con una variedad de
factores desencadenantes, entre los que se incluyen infec-
I
"Enfermedades sistemicas con manifestaciones ocu/ares 13
Caracteristicas oculares clfnicas de la enfermedad de Beh<ret
uveitis anterior aguda
vasculitis oclusiva de la retina
coroiditis (ocasionalmente)
inflamacion vilrea
neuropatla 6ptica
..... formacion de hipopion
..... isquemia de retina y
neovascularizacion
..... degeneracion coriorretiniana
..... celulas y particulas f10tantes en vitreo
..... alrofia oplica
Enfermedad ocular asociada a trastornos GI
Colitis ulcerosa/Crohn Enfermedad de Whipple
uveitis anterior
episcleritis yescleritis
queratoconjuntivitis seca
queralitis sUbepilelial
neuritis optica
inflamacion bilateral de la retina
hemorragias retinianas
celulas vitreas
oftalmoplejia
Fig. 13.24 Caracterlsticas clfnicas de la enfermedad de Behyet
ocular.
cion, vacunaCion e ingesta de farmacos. Se ha asumido que
el desencadenante altera una protefna autologa de forma
que sea reconocida como extrana. Se estimula la formacion
de anticuerpos, con el consiguiente deposito de inmunocom-
plejos en la microvasculatura de la piel y membranas muco-
sas, seguido por microtrombosis y necrosis. Hay mas bien un
infiltraclo de celulas mononucleares que una infiltracion
PMN.
La gravedacl de la enfermedad varfa cle forma considera-
ble. EI aspecto clfnico es el de ampollas conjuntivales que
mas tarde se rompen: segun esto, el proceso es similar al pen-
figoicle cicatricial, aunque no es progresivo.
Sindrome de Vogl-Koyanagi-Harada
Consiste en una uveomeningitis que afecta a estructuras ocu-
lares (incluyendo la coroicles, nervio optico y retina), sistema
nervioso central, coclea y piel. La enfermeclacl tiene un curso
variable y es mas frecuente en Lejano Oriente, donde un 40%
cle los pacientes con la enfermeclacl tienen el genotipo HLA-
B22.
EI cuaclro histologico guarda similitucl con el de la uveftis
simpatica, aunque la infiltracion cle celulas plasmciticas obser-
vada en el sfnclrome VKH no esta presente en la US.
Enfermedad de h ~ t
Hay cliversos tipos de enfermedacl cle Behc;:et, la cual es, pro-
bablemente, un trastorno porinmunocomplejos que se pre-
senta en un inclividuo susceptible expuesto a un factor
exogeno clesencaclenante. EI resultado es una vasculitis oclu-
siva. Se ha sugerido tambien que las celulas TH juegan un
papel en el mecanismo subyacente. La membrana basal del
vasa sangufneo parece ser la principal cliana del ataque,
ciancio lugar a un infarto vascular pequeno con infiltracion
perivascular de linfocitos. En la enfermedad de Behc;:et ocular,
que se asocia a HLA-B5, un complejo de IgG, C3 y C5 libera
un factor quimiotactico para leucocitos polimorfonucleares,
ciancio Jugar a la farmacion de hipopion. Se ha detectado una
reduccion en el nivel de componentes del complemento seri-
co anterior a la exacerbacion del proceso. Los signos c1fnicos
cle la enfermeclacl ocular se esbozan en la Fig. 13.24.
PROCESOS GASTROINTESTINALES
Colitis ulcerosa, enfermedad cle Crohn y enfermedacl de
Whipple tienen manifestaciones oculares (Fig. 13.25). Se ha
sugerido que la ruptura parcial de una seccion de la mucosa
gastrointestinal permite la entrada cle antfgeno a la circula-
Fig. 13.25 La oftalmoplejfa de la enfermedad de Whipple es
principal mente vertical y se debe a la afectaci6n del SNC.
Caracteristicas clinicas de la inflamaci6n orbitaria idiopatica
Signos cardinales Signos asociados
dolor
proptosis
parpados tumefactos
congestion vascular
limilaci6n del movimienlo ocular
perdida de vision
papiledema
Fig. 13.26 Caracterfsticas clinicas principales de la inflamaci6n
orbitaria idiopatica.
cion sistemica. AI parecer, en un individuo predispuesto
geneticamente, el antigeno es capaz de unirse a la membrana
basal de la uvea y los vasos episclerales. En la colitis ulcerosa
se ha sugerido que el antfgeno uniclo a la membrana puede
ser atacado par anticuerpo y linfocitos citotoxicos, 10 que da
lugar a una activacion cle la via clel complemento ya un infil-
traclo agudo cle celulas inflamatorias asociado. .
PROCESOS ORBITARIOS
Comprenden la enfermeclad ocular tiroidea (vease capitulo 7),
inflamaciones orbitarias icliopciticas (seudotumor cle la orbital
y granulomatosis cle Wegener.
Inflamaciones orbilarias idiopalicas (seudolumor)
Es un grupo de enfermeclacles de etiologfa dudosa en el que
existe una inflamaci6n orbitaria que flllctLla entre la forma
granulomatosa y la vasculitis; las lesiones granulomatosas 0
vasculfticas puras son raras. Habitualmente hay un infiltrado
polimarfo inespecifico cle celulas inflamatorias que compren-
de linfocitos, celulas plasmaticas y macrofagos. Puecle haber
una afectacion variable de los cliferentes tejiclos orbitarios.
La inflamacion puede ser localizacla y simular un tumor, 0
puede ser difusa en cuanto a su afectacion orbitaria.
Los sintomas y signos clependeran del tipo de afectacion
orbitaria; los aspectos c1inicos mas importantes se esbozan en
la Fig. 13.26. EI curso de este grupo cle enfermeclades es muy
variable; puede ser cronico 0 puecle resolverse cle forma
espontanea. EI cliagnostico diferencial a consiclerar compren-
de la enfermedad ocular tiroidea, la escleritis, la celulitis orbi-
taria y los tumores (habitualmente secllndarios).
La interpretacion de la patologfa cle la enfermedacl es cliff-
cil, ya que el aspecto patol6gico varia segLIll el lugar biopsia- 13.11
i
--
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
-. .... _---- ---
--
Manifestaciones oculares de los estad osde inmunodeficiencia congenita
--_.-
-------j -
Candidiasis mu cocutanea Sfndrome de Chediak-Higashi Deficiencia de IgA
enfermedadatopica queratitis:
primaveral cornea periferica
nodulosconjuntivales enfermedad epitelial
queratocono punteada
abscesoscorneales vascularizacioncorneal
infeccionesnasolacrimales edemadel estromay
cicatrizacion
[-.------------1
~ t a i a telangiectasia
telangiectasiaconjuntival
nlstagmo
L . _
oculocutaneo
albinismo
nistagmo
infeccionescutaneas
(incluyendo parpados)
infeccionescorneales
Queratitis, ictiosis, sordera
(Sfndrome Kid)
blefaritiscronica
placascornealesde hipertrofia
epitelial
Fig. 13.27 Manifestaciones
oculares de losestadosde
inmunodeficienciacongenita.
I
\
I
Fig. 13.28 Manifestacionesdel SIDA. RetinopatfaporCMV que
muestra areasde infartoretiniano (palidas)yalteracionesdel
epiteliopigmentariode la retina.
j
Fig. 13.29 Tincion con fluoresceinade una ulceracorneal herpetica
ameboide en un ninocon sarampionymalnutricion. Tambien puede
estarcausada por corticosteroidestopicos.
do y la histologia puede variar en diferentes estadios de la
enfermedad. La biopsia orbitaria es, sin embargo, una investi-
gacion importantea considerar. Si el infiltrado inflamatorio es
polimorfo, se puede realizar el diagnostico de seudotumor
con relativa certeza: cuando se identifica un infiltrado linfod-
tico pure monomorfo pueden surgir considerables problemas
alahora dediferenciarun seudotumorele un linfoma.
INMUNODEFICIENCIAS
Las inmunodeficiencias congenitas (vease capitulo 23) pue-
den tener manifestaciones oculares (Fig. 13.27), perc 105 esta-
elos ele inmunodeficiencia mas comunes que afectan a 105
ojos son adquiridos.
Inmunodeficiencia inducida por virus
EI SIDA (vease capitulo 24) se asocia con infecciones ocula-
res oportunistas como CMV, varicela-zoster, coroielitis cripto-
cocica, coriorretinitis por toxoplasmas y coroiditis por
Pneumocytis carinii. En este sfndrome tambien se encuentran
el sarcoma de Kaposi de 105 parpados y conjuntiva y lesiones
neurooftalmicas. Son estas agresiones oportunistas relaciona-
elas con la inmunosupresion las que producen las manifesta-
13.12 ciones oculares (Fig. 13.28).
La infeccion por sarampi6n es capaz de suprimir la respuesta
inmunologica normal. Frecuentemente esto no es importante,
perc si el pacienteesta ya inmunocomprometidoa causa, por
ejemplo, de una malnutricion 0 una inmunosupresion induci-
da porfarmacos, 105 efectos pueden ser serios (Fig. 13.29).
Inmunodeficiencia inducida yatrogenicamente
Farmacos, esteroides y agentes citotoxicos son las fmmas mas
comunes de inmusupresion inducida yatrogenicamente.
Aunque no son frecuentes las complicaciones oculares
graves asociadas a la enfermedad injerto contra huesped,
estas se producen y comportan problemas especiales al oftal-
malogo.
Enfermedad injerto contra huesped (GVHD)
Esta enfermedad se produce despues de una transfusion de
leucocitos en un paciente inmunosuprimido. EI grado de elis-
paridad antigenica entre elonante y receptor, el numero de
linfocitos trasfundidos, la edad del receptor, la microflora
bacteriana y la infeccion viral son algunos de 105 factores aso-
ciados con el desarrollo de una GVHD. EI tipo de reaccion
(aguda, cronica 0 mixta) resultantees variable.
Inmunodeficiencias 13
Fig. 13.30 Enfermedad injerto contra huesped aguda. Exfoliaci6n
de las superlicies epiteliales, incluyendo al ojo. La perdida de las
lagrimas da como resultado un ojo seco y perdida de la claridad
corneal.
En algunas formas agudas hay una necrolisis epidermica
t6xica que afecta a la piel y membranas mucosas, incluyendo
la conjuntiva, vejiga y epitelio intestinal. Hay una exfoliaci6n
generalizada asociada de todas las superficies epiteliales, can
perdida de conjuntiva y epitelio corneal. EI ojo esta seco, la
c6rnea opaca y los parpados se adhieren al globo ocular
(Fig. 13.30). EI mantenimiento de los fondos de saco del par-
pad a y una lubricaci6n copiosa del ojo son importantes
medidas paliativas.
En la GVHD cr6nica, que se presenta tfpicamente hacia
los 30 dfas de un trasplante de medula 6sea, existe una erup-
ci6n que se puede acompanar de lesiones bucales. EI pacien-
te desarrolla un sfndrome sec0, que generalmente es leve y
se controla can lagrimas artificiales. En ocasiones, puede
ser mas grave y asociarse a corrosi6n y perforaci6n corneal
(Fig. 13.31).
Fig. 13.31 Enfermedad injerto contra huesped cr6nica. Perloraci6n
corneal en un ojo seco, sell ada temporal mente con goma de
histoacrilato ('Super'). EI paciente requiri6 un trasplante corneal.
La depresi6n de la inmunidad mediada par celulas y la
producci6n de inmunoglobulinas puede dar lugar a una reac-
tivaci6n de algunos virus, como pOI' ejemplo herpes simple,
varicela y citomegalovirus. Las manifestaciones clinicas de
estas enfermedades estaran alteradas en un entorno inmuno-
comprometido.
La inmunosupresi6n indueida por farmaeos se asocia a
una reactivaci6n de virus lentos (HSV y VZV). La enfermedad
clfnica empeola. En la queratitis herpetica, las ulceras dendl'f-
ticas se vuelven ameboideas, y hay un aumento de la inci-
dencia de queratitis bacteriana y mic6tica secundarias en
pacientes tratados con corticosteroides t6picos.
1313
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
I
I
i
j
.
j
,
I
I
lECTURAS ADICIONAlES
Friedman MG.Antibodies in human tears duringand after infection. Survey Ophthalmo/1990; 35(2): 151-157.
Kanski )). Clinical Ophthalmology (2). London: Butterworth's 1989.
Lightman Sed. Immunology of Eye Disease. Place: KluwerAcademic Publisher, 1989.
Lucas DR. Greer's Ocular Pathology (4f). Oxford: Blackwell Scientific Publishing, 1989.
13,14 Streilein JW. Anteriorchamberassociated immunedeviation:The privilegeofimmunityin the eye. Surgery Ophthalmo/1990: 35(1): 67-73.
ENFERMEDADESCON
BASEENLOSORGANOS
14
Enfermedades de la piel
INTRODUCCION
Existen mas de 700 enfermedades cutaneas, muchas de las
cuales presentan patrones de reacci6n inmunol6gica con
infiltraci6n de la dermis y epidermis por linfocitos, macr6fa-
gos, celulas dendriticas, granulocitos y mastocitos. La mayo-
ria son poco conocidas, pero en algunos trastornos se han
esclarecido los mecanismos implicados. Este capitulo se cen-
tra en aquellas que siguen mecanismos inmunol6gicos bien
conocidos, como hipersensibilidad e inmunodeficiencia, y en
las relacionadas con enfermedades del tejido conjuntivo y
neoplasias.
La hipersensibilidad se puede definir de acuerdo con la
clasificaci6n de Coombs y Gell. Hay muchos ejemplos de
enfermedad cutanea, y las mas importantes se muestran en la
Fig.14.1.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
URTICARIA
La urticaria es una erupci6n transitoria caracterizada por una
tumefacci6n eritematosa 0 edematosa de la dermis 0 del teji-
do subcutaneo (Fig. 14.2 izquierda). EI angioedema (urticaria
gigante) es una variante que afecta principalmente al tejido
subcutaneoy, con frecuencia, afecta acara y labios(Fig. 14.2
derecha). En ambos trastornos, las lesiones se desvanecen de
forma caracteristica en 24 horas, pero en muchos casos apa-
recen posteriormente nuevas lesiones.
La urticaria es frecuente, present<'indose en cerca de un
15% de la poblaci6n en algun momento. Se debe a un
aumento de la permeabilidad de los capilares y otros vasos
pequefios y la consiguiente tl'asudaci6n de liquido. EI meca-
nismo subyacente involucra diversos mediadores quimicos,
de los cuales la histamina es el que mejorse conoce: produc-
tos de degradaci6n de la fibrina, complemento y leucotrienos
tambien estan implicados. La liberaci6n de histamina y otros
mediadores es consecuencia de la degranulacion de los mas-
tocitos, que se encuentl'an en la dermis con una densidad de
aproximadamente 7000/mm
3
La degranulaci6n de los masto-
citos es el resultado tanto de mecanismos inmunitarios como
no inmunitarios(Fig. 14.3).
Reacciones de hipersensibilidad de la piel
Tipo Ianafilactica urticaria
TipoII citolfticalcitot6xica penfigo
penfigoide
Tipo III parinmmunocomplejos vasculitis alergica
vasculitisurticariana
eritema nodose leproso
eritema indurado
eritemamultifarme ,
dermatitisherpetifarme?
Tipo IV retardada dermatitisalergicadecontacto
eccemaat6pico?
reaccionesliminaresdetipoleproso
Fig. 14.1 Enfermedadescutaneas asociadasahipersensibilidad.
Fig. 14.2 Izquierda: ronchas
urticarianasen muslo. Derecha:
angioedemade la cara con
tumefacci6n de bocayparpados.
14.1
14 Enfermedades de !a pie!
Fig. 14.3 Causas inmunol6gicas y no inmunol6gicas de la
degranulaci6n de los mastocitos.
Urticaria y angioedema mediados por IgE
La aparicion de urticaria 0 angioedema despues de la ingesta
de alergenos alimentarios es relativamente comun en atopi-
cos, especial mente ninos, y suele estar mediada por la IgE.
La tumefaccion de los labios y lengua se desarrolla de forma
inmediata despues de Ilevarse a la boca el alimento, y si este
es ingel'ido pueden aparecer vomitos. La urticaria de contacto
se puede presentar cuando el alergeno contacta con la piel.
La urticaria gelleralizada puede desarrollarse mas tarde poria
absorcioll intestillal del alimento. Los sflltomas suelell apare-
eel' ell pocas horas y, COil frecuellcia, la causa es evidente
tallto para el paciellte como para los padres debido a que el
intervalo entre la toma de alimellto y la aparicioll de los sfll-
tomas es corto. Entre los alergellos comulles se incluyen la
leche de vaca, huevos de gallilla, pescado y nueces, y ciertos
farmacos como la pellicilina. Este tipo de alergia alimentaria
110 esta restrillgida a los Ilinos; se puede desarrollar por pri-
mera vez ell etapas mas tardfas de la vida, por ejemplo
durante el embarazo 0 despues de ulla infecci61l vfrica.
La hipersensibilidad de tipo I puede demostrarse mediante
las pruebas de puncion cutanea, producielldo el antfgeno en
cuestion ulla respuesta de roncha y habon el anal isis por
RAST del suero tambien confirmara el diagn6stico.
La urticaria debida a la ingesta de alimentos (0 farmacos)
tambien puede estar causada por mecanismos no mediados
por la IgE; el deposito de illmunocomplejos, por ejemplo,
activa el complemento conducielldo a la liberacion de anafi-
lotoxinas que son potentes degranuladores de mastocitos.
La urticaria tambien puede estar originada por alimentos que
contienen histidina (por ejemplo berdel ahumadol. la cual
puede convertirse en histamina. Otros alimentos (por ejemplo
tomates y fresas) pueden actuar como agentes inespecfficos
liberadores de histamina al afectar directamente a los masto-
14.2 citos de la piel.
1
I
IgG
sensibilizante
a carta plaza

Inmunologicas
fOci\


o 00
o 0
o anafilotoxinas
(C3a, C5a)
foO\

No inmunol6gicas


eleclos 0 0
colinergicos 0 0
o
farmacos
Iiberadores
qufmicos de '---------v"
la hislamina
Causas de la degranulacion de los mastocitos
j
Fig. 14.4 Vasculitis urticariana can habones y equimosis extensas.
Cortesia del Dr. R. P. Warin.
La urtical'ia puede formar parte de una reaccion anafilacti-
ca generalizada tras la inyeccion de un alergeno como la
penicilina; reacciones similares pueden darse tras las picadu-
ras de insectos, por ejemplo abejas y avispas, cuando el suje-
to se ha sensibilizado al veneno.
Urticaria mediada por inmunocomplejos (vasculitis urticariana)
Aunque no se debe a una hipersensibilidad de tipo I, esta
forma de urticaria puede confundirse con la producida a tra-
ves de mecanismos de IgE. La enfermedad por inmunocom-
plejos que afecta a la piel suele causar una vasculitis, pero
una reaccion del tipo de la enfermedad del suem puede pro-
ducir urticaria con artralgia y fiebre asociadas. Las causas de
este sfndrome incluyen los farmacos, especial mente penicili-
na, y la infeccion, como POI' ejemplo la hepatitis B. Las ron-
chas suelen durar mas que las de otras urticarias, y pueden
asociarse a formacion de equimosis y purpura (Fig. 14.4).
OTRAS CAUSAS DE URTICARIA
Angioedema hereditario
Es el resultado de la ausencia, determinada geneticamente
(autosomica dominante), del inhibidor de la C1 esterasa, 0 de
la presencia de una protefna disfuncional. Los ataques de
angioedema se asocian a la activacion de C1, consumo de C4
y C2, y produccion de un polipeptido vasoactivo tipo quini-
na. Los pacientes se manifiestall con episodios recurrentes de
angioedema facial (Fig. 14.5), a menudo con edema de glotis
y dolor abdominal debido a la afectaci6n gastrointestinal.
Los ataques graves agudos deberfan tratarse mediante la
infusion de plasma fresco congelado (el cual contiene inhibi-
dor de la C1 esterasa) 0 de protefna purificada, de la cual se
ha podido dispoller 5610 en los ultimos tiempos. EI tratamien-
to profilactico empleando danazol, un inhibidor de la gona-
Otras causas de urticaria 14
Fig. 14.5 Angioedema hereditario con intensa tumefacci6n dellabio
superior. Cortesfa del Dr. R. P. Warin.
dotropina pituitaria que tiene escaso efecto androgenico,
puede inducir el necesario incremento de los niveles de inhi-
bidor de la C1 esterasa y los niveles de C4 pueden retornar a
la normalidad. En mujeres en edad reproductiva, tambien ha
mostrado ser eficaz el empleo de forma profilactica del acido
tranexamico, un antifibrinolftico.
Urticarias fisicas
Son un grupo heterogeneo de trastornos en los que habones y
el-itema son la consecuencia de agentes fisicos, los cuales tie-
nen, probablemente, un efecto directo sobre los mastocitos.
En el momenta actual, no existen pruebas de que esten
mediadas por IgE 0 por inmunocomplejos.
EI dermografismo, en el que los habones se desarrollan a los
pocos minutos de un traumatismo de rascado, se presenta en
cerca de un 5% de la poblacion normal y puede constituir
una variante fisiologica. En algunos sujetos, habitualmente
adultos jovenes, puede desarrollarse una forma severa de der-
mografismo; esta sucede con frecuencia de forma casi repen-
tina, a veces despues de una infeccion vfrica.
La urticara par frio da lugar a la aparicion de habones con la
exposicion al frfo. La rara forma autosomica dominante se
presenta poco despues del nacimiento y se asocia a malestar
y artralgias, perc la mayoria de los casas se desarrollan al ini-
cio de la vida adulta. Con la exposicion al frio, a menudo en
forma de viento frio 0 agua fria, se desarrolla la urticaria a los
pocos minutos y dura hasta 24 horas. En general, no se
encuentra ninguna causa subyacente, pero algunos pacientes
tienen crioglobulinas, aglutininas Frias 0 criofibrinogenos en
su sangre_ EI diagnostico se confirma mediante la aplicacion
de un cubito de hielo en el antebrazo durante 5 minutos: los
habones se forman con el recalentamiento. Se ha informado
de ciertos casas en los que la urticaria por frfo se ha transferi-
do a una pieI normal mediante la administracion de suero, 10
que sugiere la posibilidad de un mecanismo mediado por IgE
en algunos sujetos.
La urticaria solar representa una respuesta cutanea a la irra-
diacion solar, a menudo dentro de las longitudes de onda
ultravioletas. Los antihistamlnicos H1 pueden reducir los sln-
tomas, mientras que la exposicion a la radiacion ultravioleta
artificial puede inducir tolerancia.
La urticaria colinl2rgica es un proceso caracterfstico en el que
se desarrollan ronchas papulares pequenas y diseminadas con
eritema variable tras estfmulos tales como ejercicio, est res
emocional 0 calor, por ejemplo un bane caliente. Suele afec-
tar a adultos jovenes y se presenta como un prurito intense
que dura de 15 a 60 minutos, tras los cuales desaparecenlas
ronchas. Una afectacion extensa puede inducir sincope. La
urticaria colinergica es, al parecer, resultado de la liberaci6n
local de acetilcolina en la piel, con la subsiguiente liberacion
de histamina. EI proceso suele desvanecerse a los pocos aRos.
La urticaria acuagenica esta inducida por el contacto con
agua independientemente de su temperatura. Los antihistamf-
nicos H 1 reducen los sfntomas.
La urticaria par presion profunda se caracteriza por la apari-
cion de hinchazon despues de 4-6 horas de una presion 505-
tenida, por ejemplo derivada de estar sentado en una silla, y
dura entre 6 y 48 horas. Se desarrollan tumefacciones indura-
das pruriginosas 0 dolorosas y, si son extensas, se pueden
acompanar de artralgia y malestar. La causa de este proceso
no se conoce, perc a la vista del retardo temporal no puede
deberse solo a una liberaci6n de histamina.
Urticaria idiopiitica cr6nica. Los pacientes se suelen presentar
con urticaria y angioedema, sin causa aparente a pesar de
investigaciones extensas, aunque puede darse despues de una
infeccion viral. EI proceso suele remitir de forma espontanea
antes de 2 aRos.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
(CITOTOXICA/CITOLITICA)
Un numero importante de enfermedades bullosas, que
comprenden el penfigo y el penfigoide, estan causadas por
reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ambas son enfer-
medades autoinmunes organoespecificas: potencialmente son
mortales y se caracterizan por una formacion diseminada de
vesiculas. En el caso del penfigo los farmacos y, en una
variante, la infeccion pueden desempeiiar un papel precipi-
tante. Tanto el penfigo como el penfigoide se manifiestan de
forma similar. 14.3
14 Enfermedades de la piel
PENFIGO
EI penfigo es una enfermedad rara en Gran Bretana, presen-
tandose principalmente en sujetos de edad media. Es mas fre-
cuente en algunos paises tropicales, donde se encuentra en
adolescentes y ninos. Antes de la disponibilidad de los corti-
costeroides, el penfigo solia ser mortal. Las variantes c1inicas
del penfigo comprenden el penfigo vulgar (Fig. 14.6 izquier-
da), caracterizado por vesiculas fragiles que se rompen para
dejar una piel denudada y que se acompana a menudo de
lesiones orales, y el penfigo foliaceo, que a menudo comien-
za en la cabeza 0 t6rax con descamaci6n y formaci6n de cos-
tras mas bien que bullas manifiestas. Todas las variantes
muestran una bulla intraepidermica en el examen histol6gico
(Fig. 14.6 superior derecha).
Autoanticuerpos
La inmunofluorescencia directa de la piel que rodea las lesio-
nes muestra IgG intercelular dentro de la epidermis (Fig. 14.6
inferior derecha); la inmunofluorescencia indirecta revela
autoanticuerpos IgG circulantes en la sangre del paciente,
siendo proporcional el titulo de anticuerpos a la actividad de
la enfermedad. No esta claro c6mo los autoanticuerpos indu-
cen exactamente la acantolisis y la formaci6n de vesiculas,
pero se sabe que estan implicadas tanto las enzimas proteoli-
ticas como el sistema del complemento. EI penfigo es, por
tanto, una verdadera enfermedad autoinmune, hecho que
queda reflejado por su asociaci6n con miastenia grave y
timoma, y con el lupus eritematoso.
Etiologfa
La causa del penfigo es desconocida, pero algunos casos
estan relacionados con farmacos. Penicilamina, ampicilina,
rifampicina, captopril y piroxicam pueden inducir este proce-
14.4 so y probablemente 10 hagan alterando de forma sutil los
I
j
l
1
I
l
j
I
I
Fig. 14.6 Penfigo vulgar. Izquierda:
el aspecto c1inico esta tipificado por
la extensa formaci6n de vesiculas y
erosiones. Superior derecha: el
examen histol6gico muestra una
vesicula intraepidermica
caracteristica. Inferior derecha: la
inmunofluorescencia revel a IgG de
distribuci6n intercelular.
mecanismos que controlan el reconocimiento de los antige-
nos propios. EI fogo selvagem es una interesante variante de
penfigo foliaceo que afecta a ninos y adultos j6venes en
Brasil: trabajos epidemiol6gicos indican que se debe a un
agente infeccioso que es difundido por un artr6podo vector.
Tratamiento
EI tratamiento del penfigo necesita de dosis altas de corti cos-
teroides; pueden ser necesarios 180-360mg/dia de predni-
solona para controlar la enfermedad. Los casos que
no responden pueden beneficiarse en ocasiones de un recam-
bio plasmatico junto a corticosteroides a dosis altas.
Ocasionalmente, el penfigo es autolimitado, aunque en
menor grado que el penfigoide.
PENFIGOIOE
EI penfigoide es relativamente comun en Gran Bretana, afec-
tando principalmente a personas mayores de 60 alios. EI sub-
tipo mas frecuente es el penfigoide bulloso (Fig. 14.7
izquierda); otros subtipos incluyen el penfigoide de mucosas
que deja cicatrices, principal mente en la conjuntiva y otras
mucosas, y el penfigoide cicatricial en el que las lesiones
cicatriciales se dan, a menudo, en el cuero cabelludo. EI pen-
figoide (herpes) gestacional es una variante rara que se da
durante el embarazo, aparentemente como una reacci6n
'autoinmune' frente a antigenos fetales. En el penfigoide
bulloso las bullas subepidermicas (Fig 14.7 superior derecha)
se forman, a menudo, sobre un fondo eritematoso 0 urticarial.
Suelen aparecer primero en los miembros y a continuaci6n se
diseminan para afectar al tronco; la afectaci6n oral se produ-
ce en cerca de un 10% de los casos. Antes de que se dispu-
siera de corticosteroides, el penfigoide era mortal en un tercio
de los sujetos.
Enfermedades causadas par hipersensibi/idad de tipa //14
Trastornosbullosos
Caracteristica Penfigo Penfigoide
lesi6n bullosa intraepidermica
i
subepidermica
I
autoantrgeno sustancia
I
membrana
intercelular basal (a nivelde
(de las celulas la uni6n
espinosas dermoepidermica)
de la epidermis)
afectaci6ndelaboca >90% <10%
asociaci6n HLA Al0,813 ninguna
!ftulode anticuerpo proporcional sin relaci6n
ala enfermedad
IgE normal aumentada
I
en un 50%
Fig. 14.8Caracterfsticas de los trastornosbullosos.
Autoanticuerpos
Los pacientes con penfigoide bulloso tienen autoanticuerpos
circulantes, habitualmente IgG, frente a un antfgeno de la
lamina lucida de la membrana basal a nivel de la union der-
moepidermica (Fig. 14.7 inferior derecha). Este antfgeno es
sintetizado por los queratinocitos basales de la epidermis.
Difiere de los antfgenos del penfigoide gestacional y del
penfigoide cicatricial, aunque los dos ultimos tambien se
encuentran en la lamina lucida. EI tftulo de autoanticuerpos
circulantes en el penfigoide no se correlaciona con la activi-
dad de la enfermedad, a diferencia de 10 que ocurre en el
penfigo. Los pacientes pueden dividirse, en el momentode la
Fig. 14.7Penfigoide
bulloso.lzquierda: c1rnicamente, el
procesose presentacon bullas y
erosiones extensas. Superior
derecha: el aspecto histol6gico
trpico muestaunavesicula
subepidermica. Inferiorderecha, la
inmunofluorescenciadirectarevel a
anticuerpos IgG anivel de la
membranabasal.
Cortesiadel Dr. C. Harrington.
presentacion, en dos grupos: aquellos con tftulos altos de
autoanticuerpos, y aquellos con tftulos bajos. Algunos de los
que presentan tftulos bajos tienen enfermedad activa, mien-
tras que otros continuan teniendo tftulos altos pero estan
libres de enfermedad. La inmunofluorescencia directa de la
piel perilesional muestra anticuerpo IgG, y aveces (3, depo-
sitado de forma lineal en la uni6n dermoepidermica. Se pien-
sa que en el mecanismo de formacion de la bulla interviene
la interacci6n entreel antfgeno y los autoanticuerpos, el com-
plementoy los leucocitos.
Etiolog[a
La causa del penfigoide no esta clara; unos pocos casas han
sido consecuencia de la ingesta de farmacos, por ejemplo
furosemida, 0 la irradiacion ultravioleta 0 con rayos X. En
conjunto, no hay un aumento en la prevalencia de maligni-
dad en el penfigoide bulloso, aunque los pacientes que se
presentan con un eritema figuratum pueden tener una neopla-
sia subyacente.
Tratamiento
EI penfigoide se trata con corticosteroides sistemicos, aunque
en dosis mucho mas modestas que las utilizadas en el penfi-
go: 40mg/dfa de prednisolona suelen ser suficientes. La remi-
si6n espontanea es mas frecuente queen el penfigo: en cerca
de la mitad de los pacientes con penfigoide bulloso, los este-
roides se pueden interrumpir despues de dos alios sin recu-
rrencias. En la Fig. 14.8se muestra una comparacion entre las
caracterfsticas principalesdepenfigoypenfigoide.
ENFERIVIEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE
TIPO III (ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOSj
Los inmunocomplejos suelen ser eliminados por el sistema
mononuclear fagocftico, peroen ocasiones dan lugaraenferme- 14.5
14 Enfermedades de la piel
j
j
Fig 14.9 Vasculitis alergica. lzquierda: erupci6n purpurica intensa en la parte inferior de la pierna. Derecha: el examen histol6gico muestra
un vasa trombosado con cambios fibrinoides e infiltraci6n de polimorfos.
dad. La mayor parte de las enfermedades de este tipo que afec-
tan a la piel son el resultado del deposito de complejos en las
paredes de los vasos de la dermis y grasa subcutanea, aunque
algunas (especial mente el eritema nodoso lepraso en la lepra)
estan causadas por la farmacion extravascular de complejos.
Se cree que los inmunocomplejos circulantes se localizan
en un punto concreto del vasa debido a la accion de aminas
vasoactivas, que alteran la permeabilidad vascular; los recep-
tores de superficie de las celulas endoteliales probablemente
sean tambien importantes, yen algunas enfermedades el acla-
ramiento de complejos por el sistema mononuclear fagocitico
puede ser defectuoso. Los complejos provocan la liberacion
de aminas vasoactivas, ya sea a traves de C3a y C5a que
actuan sobre los basofilos, 0 bien estimulando directamente
los basofilos y plaquetas. Cuando se localizan en la pared
vascular, los complejos inducen la agregacion plaquetaria
(que puede dar lugar a microtrombosl y la activacion del
complemento. Los mediadores qufmicos praducidos atraen a
los polimorfonucleares, linfocitos y macr6fagos. Los polimor-
fonucleares pueden ser incapaces de fagocitar los complejos
fijados, y por tanto liberan enzimas lisos6micas y generan
radicales libres derivados del oxfgeno. Estos acontecimientos
tienen como resultado la lesion de la pared vascular, produ-
ciendo el cuadro c1fnico de la vasculitis. Esta toma una forma
variable en la piel y depende de una serie de factores:
lugar del vaso afectado
tamano y solubilidad de los inmunocomplejos
c1ase de anticuerpo
producci6n local de inmunocomplejos
deposito a partir de una Fuente distante
cronicidad (de la formaci6n de inmunocomplejos)
Otras 6rganos se afectan con frecuencia en el proceso patol6-
gico. Los sfntomas relacionados con rinones, intestino, arti-
culaciones 0 la afectaci6n neurologica pueden tener conse-
cuencias mas graves que las relacionadas con los cambios
cutaneos.
VASCULITIS ALERGICA (VASCULITIS LEUCOCITOCLASTICAj
Es un proceso comun, caracterizado clinicamente por el
desarrollo de una erupci6n purpurica en los miembros infe-
14.6 riores (Fig. 14.9 izquierda), nalgas y antebrazos, que puede
conducir a ulceracion. Otros organos comprometidos inclu-
yen las articulaciones y los rinones, que se pueden afectar
hasta el extrema de que el paciente desarrolle una insuficien-
cia renal. EI examen histologico muestra una vasculitis inten-
sa (Fig. 14.9 derecha); hay tumefaccion endotelial, intensa
infiltracion par polimorfos y linfocitos y desintegracion de los
pol imorfos (Ieucocitoclasis) traduciendose en 'polvo' nuclear.
Los vasos pueden trombosarse, con cambios fibrinoides y
necrosis epidermica.
La purpura de Schbnlein-Henoch es un ejemplo importan-
te de este tipo de vasculitis, que afecta tanto a ninos como a
adultos. Suele seguir a una infeccion virica 0 una infeccion
respiratoria por Streptococcus pyogenes. La purpura se acom-
pana de proteinuria y hematuria, hemorragia gastrointestinal
yartralgia.
EI curso de la vasculitis alergica es variable: puede durar
2-3 semanas 0 varios anos. Suele seguir a una infeccion, pero
tambien puede estar causada par farmacos como las tiacidas
y fenilbutazona.
VASCULITIS URTICARIANA
Es una variante de vascul itis alergica, en la que los habones
urticarianos son prominentes debido, probablemente, a la
liberaci6n de anafilotoxinas 0 la activaci6n del complemento
por los inmunocomplejos depositados. Los habones difieren
de los de la urticaria 'clasica' en que puede durar varios dfas
y tienden a hacerse purplJricos. Son frecuentes la artralgia y la
hipocomplementemia, y el examen histol6gico de la piel
revela una vasculitis leucocitoclastica. EI proceso puede
seguir a la ingesta de un farmaco 0 a una infecci6n, 0 puede
ser una manifestaci6n de lupus eritematoso sistemico.
ERITEMA NODOSO
EI eritema nodoso es un proceso comun, caracterizado c1fni-
camente por n6dulos eritematosos sensibles en las espinillas
(Fig. 14.10 izquierda) y, con menos frecuencia, en los mus/os
y antebrazos. Las lesiones tienden a resolverse despues de
seis semanas. En el examen histol6gico hay signos de vasculi-
tis pero, a diferencia de la vasculitis alergica, los vasos afecta-
dos pertenecen a la grasa subcutanea y de ahf el diferente
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo 11114
Fig. 14.11 Poliarteritis nodosa con purpura notable en el muslo.
cuadro c1inico. Las causas mas comunes son la infeccion
estreptococica, sarcoidosis, tuberculosis, embarazo y farma-
cos como las sulfonamidas.
ERITEMA NODOSO lEPROSO
Suele presentarse durante los dos primeros anos de tratamien-
to en los pacientes con lepra lepromatosa. EI proceso difiere
del eritema nodoso c1asico en que los nodu los eritematosos
duran solo cerca de una semana, y son tan frecuentes en cara
y manos (Fig. 14.10 derecha) como en piernas. Se asocia a
fiebre, malestar, neuralgia y aliralgia. Eventualmente, puede
apal'ecer amiloide renal como consecuencia de una glomeru-
lonefritis.
En el examen histologico hay pocos datos de vasculitis, y
se piensa que las lesiones son debidas a la formacion extra-
vascular de complejos. Esto no debe sorprender ya que el
antfgeno (M. leprae) esta ya local izado en la piel. Por tanto, la
situacion es alga diferente a la de otms tipos de
dermatologica por inmunocomplejos.
Fig. 14.10 Izquierda: eritema
nodoso, que se manifiesta en forma
de n6dulos rojos y sensibles sobre
las espinillas. Derecha: el eritema
nodoso leproso se caracteriza por
areas rojas induradas, que aqui se
localizan en la pierna, con
formaci6n de pustulas.
Fig. 14.12 Eritema multiforme con lesiones en diana en el dorso de
las manos.
POLIARTERITIS NODOSA
Esta es una enfermedad importante debido a que con frecuen-
cia es mortal. Son comunes la afectacion renal y cardiaca,
pero existe una forma benigna, limitada a la piel, que se
conoce como 'poliarteritis nodosa cutanea'. Se afectan las
arterias de pequeno y mediano calibre de la dermis, condu-
ciendo a una vasculitis nodular de la piel (Fig. 14.11).
La causa de la enfermedad es desconocida, aunque el
vil'us de la hepatitis B esta implicado en un 25% de los
pacientes. Mientras que el proceso patologico en otros tipos
de vasculitis es autolimitado, en la poliarteritis nodosa tiende
a ser progresivo.
ERITEMA MUlTIFORME
Esta afecci6n es faci I de reconocer debido a las caracteristicas
lesiones en diana en brazos (Fig. 14.12) Y piernas, que se pre-
sentan asociadas a estomatitis, iritis y malestar. En el examen
histol6gico hay una vasculitis, y se ha demostrado la presen-
cia de IgM en los vasos, pero las pruebas de que el proceso 14.7
14 Enfermedades de la piel
Fig. 14.13 Dermatitis herpetiforme
quemuestra la distribuci6n
caracterlstica de pequenas
vesiculasen hombros, parte inferior
dela espaldaycodos.
Efecto de una dieta sin gluten sobre la DH
dosis
diariade
sultapiridina(g)
o 6 12 18 24
meses
Fig. 14.14 Dermatitisherpetiforme. Izquierda:la atrofiavillosasubtotal es el hallazgo habitual en el examen histol6gico. Derecha: una dieta
sin gluten mejoratanto las manifestacionesdermatol6gicascomo las gastrointestihales de la enfermedad, segun se indicaaquiporia
disminuci6n de los requerimientos diariosde sulfapiridinaen 10 pacientes.
sea debidoal dep6sitode inmunocomplejossiguen siendoen
gran medida circunstanciales. Suele seguir a una infecci6n
pOI' herpes simple 0 Mycoplasma pneumoniae 0 a la ingesta
desulfonamidas.
DERMATITIS HERPETIFORME (DH)
Las vesiculas intensamente pruriginosas que aparecen en las
caras extensoras de los miembros, hombros, nalgas y cuero
cabelludo, caracterizan el cuadro clfnico de la DH
(Fig. 14.13). Las vesfculas son subepidermicas: polimorfos y
ocasionales eosin6filosse acumulan en la dermis papilary la
cavidad de la vesicula. En la mayorfa de los pacientes la DH
se asocia con la atrofia villosa de la enfermedad celiaca, y
tanto la lesi6n intestinal como los cambios cutaneos respon-
den a la dieta sin gluten (Fig. 14.14). La dapsona suprime las
lesiones cutaneas, posiblemente al bloquear la liberaci6n de
factores quimiotacticos de neutr6filos. Las pruebas que apo-
yan que los inmunocomplejos circulantes son la causa de la
14.8 DH SOil las siguientes:
Todos los pacientes tienen un dep6sito de IgA, segun un
patr6n granular, en las papilas dermicas de la piel perilesio-
nal (Fig. 14.15), que se une a los haces microfibrilares der-
micos. A veces tambien se encuentran C3 yC5.
Se han detectado anticuerpos IgA antigluten en algunos
pacientes, perc estes nose han relacionado con los dep6si-
, tos de inmmunoglobulinaen la piel.
Se han puesto de manifiesto inmunocomplejos circulantes
en el suero de un 30-40% de los pacientes con DH. Estan
constituidos principalmente POI' IgA, perc en ocasiones
contienen IgG 0 IgM. EI nivel deestos complejosaumenta a
las dos horasaproximadamentedela ingesta de trigo.
Estas observaciones sugieren que el alergeno, gluten, puede
estimular una respuesta de inmunocomplejos en pacientes
con DH. Se sospecha que los inmunocomplejos que contie-
nen IgA se alojan en la piel, activan la vfa alternativa del
complemento y generan la cascada de la inflamaci6n que da
lugar a la formaci6n de vesfculas, aunque en el momenta
actual noexiste ninguna prueba directa de ello.
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo IV 14
I
Fig. 14.16Dermatitis alergicade contacto. Izquierda: en este caso
la reaccion fue causada por la gomade las ligasde lapaciente.
Derecha: el alergenosospechoso puede seridentificado
aplicandolo en lapiel segun lapruebadel parche. Como se
observaaquf, una reaccion eccematosaqueaparece entre las 48 y
72 horasdespuesde la aplicacion confirmael diagnostico.
incremento multipledel numerode celulasdeLangerhans y
celulas interdigitantes del reticulo en las areas paracortica-
les delos ganglios linfaticos regionales.
Las celulasdeLangerhansepidermicas pueden actuarcomo
celulas presentadorasdeantigeno in vitro para los linfocitos
Tdesujetos sensibilizados.
Palogenesis
En un sujeto sensibilizado, una sustancia quimica (habitual-
mente un hapteno) aplicada por via epicutanea se combina
con proteinas epidermicas para formar un antigeno; este es
captado por las celulas de Langerhans epidermicas que 10
transportan a traves de los conductos linfaticos a los ganglios
linfaticos regionales; aqui presentan el antigeno a los linfoci-
tos T, aunquetambien se puededar una presentaci6n periferi-
ca del antfgeno. EI reconocimiento de los determinantes
antigenicos sobre la celula de Langerhans por las celulas T
especfficas de la hipersensibilidad retardada estimula a la
celula presentadora de antigeno a liberar interleucina-1, que
a su vez estimula al linfocito para que libere citoquinas,
incluyendo la interleucina-2. A continuaci6n se produce la
expansi6n clonal de las celulas Ty los linfocitosTespecificos
migran hacia la piel a traves de los linfaticos eferentes, y alii
reconocen al antfgeno e inician una cascada de aconteci-
mientos queda lugarainflamacion ydermatitis(Fig. 14.17).
Hislologia
En el lugar de la provocaci6n, las celulas T cooperadoras
((04+) comienzan a penetrar en la piel despues de cuatro
horas y aumentan gradualmente en numero, tanto en la der-
mis comoen la epidermis, hasta pasadas 48 horas del estimu-
10 inicial (Fig. 14.18). Las celulas T supresmas/citot6xicas
((08+) infiltran la piel, pero en menor numero, y la cantidad
de celulas de Langerhans de la dermis tambien se incrementa 14.9
Fig. 14.15Tincion inmunofluorescentede lapiel tomadade un
paciente con dermatitisherpetiformeque muestradepositos
granularesde IgA en la region subepidenmica. Tincion con
rodamina.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO
IV (RETARDADA)
La dermatitis alergica de contacto (Fig. 14.16) es el principal
ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV en la piel, aunque
difiere ligeramente del modelo c1asico de hipersensibilidad
retardada, la reaccion a la tuberculina, debido a que el
antigeno se aplica de forma epicutanea y no intradermica.
EI eccema atopico tambien se considera en esta seccion,
aunque aun se debate el papel de la hipersensibilidad retar-
dada en su etiologia. La I"eaccion liminar leprosa es un
ejemplo excelente de hipersensibilidad granulomatosa en la
piel.
DERMATITIS ALERGICA DE CONTACTO
La dermatitis alergica de contacto ha sido objeto de intensa
investigacion por los inmunologos en los ultimos 60 arios.
Las pruebas de que es debida a una inmunidad mediada por
celulas pueden resumirse comosigue:
Es necesaria una continuidad linfatica con el organismo
para la sensibilizacion atraves dela pie!.
La sensibilidad puede transferirse de forma pasiva a un ani-
mal no sensibilizado mediante la inyeccion de celulas del
exudado peritoneal deun animal sensibilizado.
La provocacion en un sitio de la piel conectado con la irri-
gacion vascular provocara una respuesta en una localiza-
cion adistancia solodespuesde sensibilizacion"
La sensibilidad se puede transferir mediante injerto intrape-
ritoneal deungangliolinfaticodedrenajeprocedentedeun
animal sensibilizado.
Tras la aplicaciondeuna sustancia quimicaen la piel de un
animal sensibilizado, el numero de celulas veladas (como
las celulas de Langerhans, pero sin granulos de Birbeck)
aumenta enormemente en el linfatico drenante y hay un
14 Enfermedades de la piel
capa de
queratina
epidermis
Fig. 14.18 Aspecto histol6gico de la lesi6n en la hipersensibilidad par contacto. Hay infiltraci6n de la epidermis (que es empujada hacia
fuera) por celulas mononucleares, y formaci6n de microvesiculas con edema. La dermis tambien esta infiltrada pOI' celulas mononucleares.
Dermatitis h ~ r g i de contacto
respuesta primaria respuesta secundaria
sensibilizaci6n de la celula T
~ ~
\/
~
celulas
de Langerhans
(9 (9
reacciones de
hipersensibilidad
Fig. 14.17 Mecanismo propuesto
para la dermatitis alergica de
contacto. EI antfgeno que penetra
en la pieI es captado por las celulas
de Langerhans que migran hacia
los ganglios linfaticos, tomando el
aspecto de celulas veladas; a
continuaci6n estas presentan el
antfgeno a las celulas TH dentro del
area de celulas T del ganglio
linfatico. Las celulas T
sensibilizadas vuelven a la
circulaci6n y penetran en la pie1a
traves de los capilares de la
dermis. Seguidamente, si
encuentran el antfgeno
inmunogenico se activan, liberan
citoquinas, reclutan otras celulas
inflamatorias e inician las
reacciones tfpicas de la
hipersensibilidad retardada.
Tinci6n H&E, x130.
durante las primeras 24 horas. Los queratinocitos expresan
antigenos de clase II del MHC a las 24 y 48 horas despues de
la aplicaci6n del antigeno, aunque el significado exacto de
este fen6meno no esta aun aclarado.
Reacci6n clinica
La dermatitis alergica de contacto se desarrolla como una
reacci6n idiosincrasica a un alergeno, y se caracteriza c1fni-
camente pOl' eritema y vesiculas pequenas que se forman en
el sitio de contacto. Algunas sustancias quimicas, por ejemplo
el 2,4-dinitroclorobenceno, sensibilizaran a casi todo el
mundo, pero en muchos casas no es facil predecir el desarro-
14.10 110 de una alergia de contacto en un individuo. S610 una parte
de las personas expuestas ocupacionalmente a un antigeno
desarrollaran hipersensibilidad, y el tiempo que tarda en apa-
recer varia segun el antigeno. Por ejemplo, los albaniles
expuestos al cromo del cementa desarrollan hipersensibilidad
en un promedio de 10 anos 0 mas de profesi6n, mientras que
los peluqueros expuestos al niquel desarrollan, a menudo,
hipersensibilidad a los pocos meses de comenzar a trabajar.
Identificaci6n del alergeno
La identificaci6n del alergeno es vital. La historia y la explora-
ci6n pueden sugerir ciertas sustancias que han de confirmarse
mediante la prueba del parche epicutaneo. Esta implica la
aplicaci6n oclusiva, en concentraciones importantes, de una
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo IV 14
Fig. 14.19 Eccema at6pico extenso. Cortesfa del Dr. D. Sharvil!.
serie de al menos 22 alergenos comunes en pequefios discos
de aluminio (camaras de Finn) en la espalda del sujeto, donde
se aseguran can esparadrapo. Los parches se dejan en su sitio
durante 48 horas, se retiran y a continuacion se efectua la
lectura. 48 horas mas tarde se realiza otra lectura. Su interpre-
tacion requiere experiencia, puesto que no todas las reac-
ciones son necesariamente reacciones especificas de hiper-
sensibilidad retardada.
Efeclo de la radiacion ullraviolela
La radiacion ultravioleta (UV) es capaz de modificar la fun-
cion inmunologica de la pie!. En ratones, los UVB (Iongitud
de onda de 290-320nm) pueden inducir una ausencia de res-
puesta a los alergenos de contacto y estimular la susceptibili-
dad sistemica a los tumores inducidos par UV, siendo ambos
efectos debidos a la generacion de celulas T supresoras espe-
cificas.
Las celulas de Langerhans epidermicas son dianas poten-
ciales evidentes para los efectos de la UV. EI tratamiento con
UVB, y can psoralenos (un fotosensibilizador) mas UVA
(PUVA) produce una reduccion en el nL,mero de celulas de
Langerhans epidermicas en ratones y en el hombre, segun se
observa can diferentes tipos de marcadores, aunque las celu-
las aun pueden identificarse desde el punta de vista ultraes-
tructural. In vitro, la irradiacion UVB de las celulas de
Langerhans reduce su capacidad para presentar el antigeno a
los linfocitos. Clinicamente, se ha observado un deterioro de
la hipersensibilidad par contacto al dinitroclorobenceno en
pacientes tratados can PUVA. Los queratinocitos son otra
posible diana para la UV, ya que producen IL-1 .
Esta capacidad para alterar el estado inmunitario de la
piel can UV tiene un potencial terapeutico, aunque la expe-
riencia c1inica es limitada. Dosis unicas de PUVA a UVB no
tienen ningun efecto sabre la reaccion alergica a la prueba
del parche de niquel, pero los UVB pueden ayudar a los
pacientes can dermatitis alergica de contacto eronica de las
manos.
ECCEMA ATOPICO
EI eccema at6pico (Fig. 14.19) es un enigma. En el examen
histol6gico, los cambios cutaneos son muy similares a los del
eccema alergico de contacto, can microvesiculacion en la
epidermis y un infiltrado de linfocitos y macrofagos dentro de
la dermis, infiltrando la epidermis. Par tanto, el aspecto es
bastante diferente al observado en la hipersensibilidad media-
da por IgE. A pesar de ello, un 80% de pacientes tienen
concentraciones elevadas de IgE (hasta 50.000 ng/ml) con
pruebas cutaneas de punci6n positivas a inhalantes y, en
algunos, a alimentos.
EI papel de la hipersensibilidad retardada en el eccema
atopico es, en el mOmento actual, cuestionable. En pacientes
con alergia a los acaros del polvo domestico (que es el caso
en la mayo ria de los pacientes con eccema at6pico), se ha
demostrado que una prueba del parche aplicada durante
48 horas en la piel raspada producila una reaccion inflamato-
ria similar al eccema. Las respuestas linfoproliferativas al
acaro de polvo domestico son positivas en estos pacientes,
confirmando que son capaces de elaborar una reaccion de
hipersensibilidad retardada frente a este alergeno. Sin embar-
go, no tadas los pacientes con eccema at6pico son alergicos
al acaro del polvo domestico, incluso algunos no muestran
ningun signa de alergia mediada por IgE a ningun antigeno.
Esto sugiere que, en dichos pacientes, las reacciones de
hipersensibilidad mediadas por IgE 0 retardadas pueden ser
factores acompafiantes mas que factores etiologicos.
Ciertos pacientes (habitualmente ninos) can alergia ali-
mentaria mediada par IgE (a la leche de vaca, huevos, pesca-
do, nueces) muestran un eccema at6pico exacerbado tras la
ingestion del alimento. Pueden desarrollar angioedema, urti-
caria de contacto y urticaria diseminada, y parece probable
que esta ultima desemboque en un proceso eccematoso, aun-
que los mecanismos implicados estan por esclarecer. Con fre-
cuencia hay una historia de exacerbaci6n estacional del
eccema atopico que se asocia can altos niveles de polen de
gramineas a de ;karos del paiva domestico.
Cuando los pacientes cu ran del eccema at6pico con la
edad, 10 cual suele ocurrir en la pubertad y, a veces, alrede-
dor de la menopausia en las mujeres, las concentl"aciones de
IgE total y especifica caen, pero otros sintomas, como asma y
alergia alimentaria, pueden continuar. Esto parece sugerir que
la regulacion de la celula T es importante tanto para la,pro-
duccion de IgE como para el eccema. En la Fig. 14.20 se
muestra un resumen de los mecanismos implicados en el
eccema atopico. 14.11
14 Enfermedades de la piel
Mecanismos involucrados en el eccema atopico
infecci6n agentes sensibilizantes
(Q)
J IL-1,IL-B
piel
migraci6n celular
'0
vasodilataci6n
inervaci6n
antigenos alimentarios ---:::::---
intestino
---- _............
Prueba de transformacion linfocitaria en la
reaccion liminar de la lepra
[3H]_
timidina
(recuentos
porminuto
x 1 0 ~
10 -
9 -
8 -
7 -
6 -
5 -

4 -
3 -
I
2 -
1 -
0-.....
linea basal reacci6n post-reacci6n
(a) (b) (c)
Fig. 14.20 Los antigenos
1
I
alimentarios pueden activar los
mastocitos a traves de su IgE de
j
superficie 0, indirectamente,
mediante la formaci6n de
I
inmunocomplejos y la activaci6n
del complemento. Los mediadores, I
~
incluida la histamina, son
vasodilatadores, y la sustancia P
(SP) y el peptido intestinal
vasoactivo (VIP) tambien pueden
producir vasodilataci6n cutanea.
EI control nervioso puede estar
mediado POI' los mastocitos, que
son activados poria SP y liberan
eicosanoides. Los factores
quimiotacticos, compuestos pOl'
leucotrieno 84 y el factor
quimiotactico de neutr6filos (NCF)
determinan la infiltraci6n celular, y
las celulas activadas pueden
producir una migraci6n celular aun
mayor mediante la Iiberaci6n de
IL-B e IL-1, que actuan sobre el
endotelio.
Fig. 14.21 Izquierda: Estas
lesiones de la piel, previamente
hipopigmentadas, se han vuelto
tumefactas e inflamadas. Derecha:
durante la reaccl6n, la respuesta de
transformaci6n linfocitaria frente a
M. leprae se eleva, y a
contlnuacl6n cae cuando la
reacci6n es tratada con e'Xito con
esteroides orales.
Se muestran las respuestas de
transformaci6n linfocitaria
(captaci6n de [3H]-timidina) lrente a
M. leprae para 17 pacientes que
desarrollaron tales reacci6nes:
(a) antes de iniciar el tratamiento
de la lepra (linea basal); (b) durante
la reaccl6n: y (c) al cesar el
tratamiento con esteroides.
REACCION lEPROSA 1I1V11NAR
En la lepra, /a inmunidad protectora depende de factores
mediados pOl' celulas, y la inmunidad humoral no tiene nin-
gun papel evidente. EI espectro de la enfermedad depende de
la competencia de la respuesta inmunitaria del huesped al
microorganismo: la lepra tuberculoide se desarrolla en los
individuos con buena capacidad de respuesta, mientras que
la lepromatosa se produce en aquellos con una respuesta
pobl'e 0 ausente. La lepra liminal' se da en aquellos cuya
14.12 inmunidad se situa entre ambos extlemos.
Las reacciones liminares son un ejemplo dramatico de
hipersensibilidad retarclada, con un gran incremento de las
respuestas de proliferaci6n linfocitaria a M. leprae
(Fig. 14.21). Se pueclen presentar de forma natural 0 tras trata-
miento meclicamentoso. Las lesiones cutaneas afectadas se
vuelven tumefactas e inflamadas despues del desarrollo de
una hipersensibilidad a los antfgenos de M. leprae, los cuales
estan secuestrados a nivel de los nervios perifericos y de la
dermis. EI cuadro histol6gico se hace mas tuberculoide en
apariencia y las respuestas de transformaci6n linfocitaria a
Enfermedades par inmunadeficiencia 14
Fig. 14.22 Lepra lepromatosa. Izquierda: el aspecto c1inico se caracteriza pOl' una inlensa nodulaci6n en la pie!. Derecha: el examen
histol6gico revela numerosos bacilos acidorresistentes (M. leprae) en los macr6fagos.
Fig. 14.23 Pacienle con leishmaniasis cutanea difusa, que muestra
una nodulaci6n similar a la de la lepra lepromatosa.
M. Jeprae se incrementan enormemente. Una reacci6n similar
se puede produci I' en los nervios perifericos, que pueden Ile-
gar a ser destruidos si no se inicia el tratamiento inmediato
con corticosleroides sislemicos.
INMUNODEFICIENCIAS
Muchas inmnodeficiencias tienen manifestaciones dermatol6-
gicas. POI' ejemplo, puede esperarse que los pacientes con
una funci6n neutr6fila defectuosa padezcan infecciones bac-
terianas 0 mic6ticas cr6nicas de la piel. Tambien hay algunas
inmunodeficiencias extremadamente raras, como el sindrome
de Wiskott-Aldrich y el sind rome de ataxia telangiectasia que,
aunque son a menudo citadas en los libros de texto, casi
nunca se ven en la practica. Los siguientes procesos son
inmunodeficiencias mucho mas frecuentes.
LEPRA LEPROMATOSA (EN LOS TROPICOS)
Es una forma de lepra generalizada en la que el huesped no
puede elaborar una respuesta inmunitaria mediada pOI' celu-
las frente al bacilo leproso; sin embargo, no hay otras mani-
festaciones de inmunodeficiencia. Probablemente se trate de
un defecto adquirido, cuya naturaleza esta par esclarecer en
el momenta actual. La piel de los pacientes esta cubierta pOI'
n6dulos, que contienen millones de bacilos dentro de macr6-
fagos (Fig. 14.22). Los bacilos se encuentran tambien en higa-
do, bazo y nervios.
LEISHMANIASIS CUTANEA DIFUSA (EN ETI0PIA YSliDAMERICA)
Esta enfermedad parece ser analoga a la lepra lepromatosa.
De nuevo, el huesped no puede elaborar una respuesta inmu-
nitaria mediada pOI' celulas frente al parasito, en este caso
Leishmania aethiopica 0 L. braziJiensis. EI cuadro histol6gico
de la piel es muy similar al de la lepra lepromatosa, con
macr6fagos que contienen muchas leishmanias. Sin embargo,
a diferencia de la lepra, el proceso parece estar limitaclo a Ii!
piel (Fig. 1421).
CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRONICA
Este proceso se presenta en diversas inmunodeficiencias, POI'
ejemplo los sfndromes de Di George y de Nezelof, y los sin-
c1romes IDes (vease capitulo 23). Tambien se puede asocial' a
una disfunci6n endocrina multiple familiar, en la que existen
anticuerpos en suero frente a diversos tejiclos, dando lugar,
pOl' ejemplo, a hipoadrenalismo, hipoparatiroidismo y diabe-
tes mellitus. 14.13
I
14 Enfermedades de la piel
Fig. 14.24 Candidiasis mucocutanea cronica que se presenta en forma de placas blancas en la lengua y distrofia ungueal.
Fig. 14.25 Eccema herpetico en un nino, que muestra las tfpicas
ampollas en las mejillas y region perioral.
Fig. 14.26 Formacion extensa de verrugas en el pie de un paciente
con trasplante renal.
La candidiasis cronlca suele afectar a boca, unas
(Fig. 14.24) Y cuero cabelludo; el diagnostico se confirma
I
mediante examen microscopico que detecta la levadura.
INMUNODEFICIENCIA EN EL ECCEMA ATOPICO
Los pacientes can eccema atopico muestran diversas caracte-
rfsticas de inmunodeficiencia. Sus respuestas linfoproliferati-
vas fl"ente a antfgenos para los que han sido inmunizados son
anormalmente bajas, y la funcion de la celula NK y la ADCC
son defectuosas.
Eccema herpetico
Los pacientes can eccema atopico contraen, can frecuencia,
infecciones diseminadas por herpes simple (Fig. 14.25), con
Fig. 14.27 Paciente con lupus eritematoso discoide cronico que
fiebre intensa y malestar. En un nino, la afeccion puede ser
14.14 muestra las tfpicas placas rojas y escamosas en la cara. mortal.
Enfermedades del tejido conjuntivo 14
Hiperinmunoglobulinemia E
(sindrome del absceso eslafiloc6cico)
Esta es una afeccion I'ara, en la que pacientes con eccema
atopico y concentraciones intensamente elevadas de IgE seri-
ca desarrollan abscesos estafilococicos en la pieI yen los pul-
mones, En la mayorfa de los casas se encuentran anticuerpos
IgE frente a los estafilococos, y algunos muestran tambien sig-
nos de un defecto en la funcion de los neutrofilos,
INFECCIONES GENERALIZADAS POR HERPES ZOSTER
EI virus de la varicela-zoster es la causa de la varicela y el
herpes zoster. Los pacientes con linfoma y la consiguiente
inmunodeficiencia pueden desarrollar un herpes-zoster gene-
ralizado y cubrirse de vesfculas que contienen el virus.
INMUNODEFICIENCIA Y VIRUS DEL PAPILOMA (VERRUGA)
La epidermodisplasia verruciforme es una afeccion familiar
rara en la que el paciente desarrolla lesiones verrugosas dise-
minaclas debido a la infeccion con diversos virus del papilo-
ma, especialmente los tipos humanos 5 y 8. Estas pueden
evolucionar hacia un carcinoma de celulas escamosas (CCE).
Los pacientes que han sufrido trasplantes renales y que
estan recibiendo tratamiento inmunosupresor son propensos a
desarrollar infecciones verrugosas extensas (Fig. 14.26), espe-
cialmente en el perineo. Estas son diffciles de tratal', y pueden
progresar hacia un CCE.
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
Eccema seborreico
Los pacientes con SIDA son propensos a desarrollar un ecce-
ma seborreico, que se piensa que es consecuencia de la colo-
nizacion de la piel por Pityrosporum; la infeccion cede con
tratamiento antimicotico.
Sarcoma de Kaposi
EI sarcoma de Kaposi es una neoplasia angiomatosa multicen-
trica que se observa con frecuencia en varones homosexuales
con SIDA. Esto sugiere que es el resultado de un defecto en la
vigilancia inmunologica (vease capitulo 24).
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJUNTIVO
Las enfermedades del tejido conjuntivo son un grupo impor-
tante de trastornos que se incluyen en el capitulo 6. EI lupus
eritematoso y la esclerodermia tienen una forma que esta
limitada a la piel, yes probable que exista un espectro de la
enfermedad en cada caso.
LUPUS ERITEMATOSO (LE)
LE discoide cr6nico
Esta forma esta limitada a la piel, apareciendo sobre las areas
expuestas al sol y exacerbandose por la luz solar. Aparecen
placas rojas en la cara (Fig. 14.27) Y cuero cabelludo, y evo-
lucionan hacia la cicatrizacion. La inmunofluorescencia de la
piel afectada muestra depositos granulares de IgG (0 IgM) en
la zona de la membl'ana basal de la epidermis. Mientras que
en la mayorfa de los pacientes la enfermedad permanece
limitada ala piel, un 5% progresa hacia un LE sistemico.
LE culaneo subagudo
En esta forma, la afectacion cutanea es mas extensa que en LE
discoide. Existen erupciones anulares 0 papuloescamosas, y
se pueden acompanar por manifestaciones de LE sistemico,
como artralgia, fiebre, anemia, leucopenia, trombocitopenia y
anticuerpos antinucleares circulantes: la afectacion renal es
rara, Con frecuencia se detectan anticuerpos frente a los antf-
genos citoplasmaticos Ro y La. EI LE cutaneo subagudo puede
presentarse a mitad de camino en el espectro de la enferme-
dad, con el LE discoide y el LE sistemico en los extremos
opuestos.
LE sislemico
Las diversas manifestaciones del LE sistemico incluyen deter-
minados signos cutaneos, como erupcion en alas de maripo-
sa, placas discoides cronicas, placas del tipo del sabanon en
los dedos y dilatacion capilar en los pliegues ungueales.
A menudo, los pacientes tienen depositos de IgG (0 IgM) en
la piel, tanto en los sitios afectados como en los no afectados.
ESCLERODERMIA
La etiologfa de este espectro de enfermedades sigue siendo
dudosa, pero la similitud de la piel ala observada en la enfel'-
medad injerto contra huesped sugiere una patogenesis
comun. En la mayorfa de los casos, la destruccion de celulas
endoteliales es importante y esto ha conducido a la teorfa de
que la isquemia puede ser tambien importante.
Morfea
La morfea se caracteriza por esclerosis localizada de la piel,
que se manifiesta por una placa azulada que se indura y mas
tarde desarrolla una coloracion de marfil. La placa puede
aparecer en cualquier lugar del cuerpo, pero se encuentra
con mas frecuencia en el tronco, muslos y extremidades
superiores. La cicatrizacion es evidente en el examen histolo-
gico, y puede encontrarse IgM y C3 en la membrana basal de
los vasos sangufneos de la pie!. No hay anormalidades serolo-
gicas.
Morfea generalizada
Las placas de esclerosis cutanea comienzan por el tronco y
gradual mente confluyen con nuevas placas hasta generalizar-
se. Tambien puede haber dedos fusiformes, como en la escle-
rosis sistemica. En ocasiones se presenta el fenomeno de
Raynaud, y se refieren dolores articulares en un 40% de los 14.15
14 Enfermedades de !apie!
Fig. 14.28 Morfeageneralizaque muestraplacasgrandesy
confluentesqueafectan alas mamasytronco.
Fig. 14.29 Carcinomadecelulasescamosas. Superior: epitelioma
deinvoluci6n espontaneaen labarbillade un pacientecon
enfermedadfamiliar. Inferior: queratoacantomacon el tap6n de
14.16 queratinacaracterfstico.
j
l
I
1
1
!
I
I
j
.'
nodular alcanza el tamano de una lenteja, la esperanza de
supervivencia de 5 anos es ya muy mala: por eso, se puede
sostener que es el tumor mas maligno que aflije al homble.
Hasta la fecha no hay un tratamiento eficaz para la enferme-
dad avanzada, aunque una extirpaci6n quirurgica total de las )11
lesiones precoces es curativa. Los melanomas malignos pri-
marios a veces se resuelven, dejando melanomas secundarios
en los ganglios linfaticos0 cualquierotraparte.
pacientes. EI examen de la sangre puede revelar un aumento
de la VSG, anticuerpos antinucleares y eosinofilia. La inmu-
nofluorescencia de la piel puede demostrar IgM y C3 en la
membrana basal y en los vasos sangufneos de la dermis.
EI aspectoclfnicocaracterfstico se muestra en la Fig. 14.28.
Esclerosis sislemica
La esclerosis sistemica difiere de la morfea en que no esta
limitada a la piel. Los cambios cutaneos suelen afectar a los
miembros y cara, y el fen6meno de Raynaud es el signa de
presentaci6n mas habitual. Va seguido por esclerosis de la
piel de los dedos, calcinosis y gangrena, junto con estenosis
esofagica, trastornos de la motilidad del colon, fibrosis pul-
monary disfunci6n renal. Se encuentran, de forma casi cons-
tante, anticuerpos antinucleares (anticentr6mero y anti-Sci
70).
NEOPLASIAS
CARCINOMA DE CELULAS BASALES
EI carcinoma de celulas basales (CCB) es frecuente en pacientes
de piel blanca, general mente como resultado de la exposici6n
al sol. Se desarrolla un n6dulo brillante, que posteriormente se
ulcera e invade local mente los tejidos circundantes (de ahf el
nombrede ulcus rodens). A pesarde esto, apenas metastatiza,
desconociendose la raz6n.
CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS
EI carcinoma de celulas escamosas (CCE) se prodwce en la
piel lesionada pordiversos factores como la luz solar, irradia-
ci6n, irritaci6n cr6nica 0 contacto con cromo. Los tumores se
descaman y ulceran de forma precoz, pero metastatizan
tarde. Hay dos variantes que se resuelven de forma esponta-
nea:
EI epitelioma familiar de involuci6n espontanea (de
Ferguson-Smith) (Fig. 14.29 superior). Hay una tendencia
hereditaria a desarrollar CCE a una edad joven, pero se
resuelven deforma espontanea.
EI queratoacantoma es un CCE con un tap6n central de
queratina que Ie da un aspecto caracterfstico (Fig. 14.29
inferior). Se desarrolla en pocas semanas y, a continuaci6n,
a pesar de su histologfa maligna, se resuelve de forma
espontanea para dejaruna cicatrizcrateriforme.
MELANOMA MALIGNO
Es un tumor cutaneo muy temible, derivado de los melanoci-
tos, que metastatiza de forma muy precoz. Cuando el tumor
Neap/as/as 14
L1NFOMAS CUTANEOS
Los linfomasde la piel son raros y pueden derivarde las celu-
las T 0, con menor frecuencia, de las celulas B. EI tipo mas
conocidoes la micosis fungoide, que tiene tres fases:
1. premicotica, que puede durar hasta 30 anos antes de
progresa';
2. infiltrativa, quepuededurarvariosanos;
3. tumoral, momentoen el cual el pronosticoes malo.
Por desgracia, la quimioterapia, cuya administraci6n se
empleaba en la fase premic6tica en un intento de abortar el
proceso, tiendeafavorecer la progresi6n de la enfermedad.
SARCOMA DE KAPOSI
Hay tres tipos de sarcoma de Kaposi, c1asificados segun el
grupodel paciente:
EI Kaposi c1asico se da en ancianos, a menudo de origen
judio, que tienen angiomas relativamente benignos en las
piernas.
EI Kaposi africano es un tumor multicentrico que afecta a
piel, huesos y visceras internas. Tiene un pron6stico varia-
ble.
EI Kaposi relacionado con el SIDA esta confinado a la piel
pero puedediseminarse(vease capitulo 24).
14.17
14 Enfermedades de la piel
LECTURAS ADICIONALES
Bametson RStC. Allergyand the skin. In: LessofTH, Lee TH, Kemeny MH.Allergy: An international textbook. Chichester: Wiley, 1987.
Beutner EH, Chorzelski TP, Kumar V, eds. Immunopathology of the skin 13E). NewYork: Wiley,1987.
Boss jD, KapsenbergML. Theskin immunesystem: Itscellularconstituents and their interactions Immunol Today; 1986;7: 235-240.
DalhMV. Clinical immunodermatology (2f). Chicago: Year BookMedical Publisher Inc, 1987.
Kripke ML, Morrinson WL. Studies on the mechanism ofsystemic suppression ofcontact hypersensitivity by UVB radiation. II. Differences in
thesuppression ofdelayed and contacthypersensitivityin mice.JInvesl Dermalo/1986; 86: 593-599.
MackieRM, ed. Currenl perspectives in immunodermatology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984.
14.18 Thiers BH, Dobson RL, eds. Pathogenesis of skin disease. NewYork: Churchill Livingstone, 1986.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
uni6n, unico, a las agresiones microbianas. Su ruptura per/ni-
te el acceso, a traves de la membrana periodontal, al alveolo
maxilar y mandibular (Fig. 15.1).
15
Enfermedades bucales
INTRODUCCION
La mayor diferencia entre la boca y el tejido que tapiza el
resto del tracto gastrointestinal es la presencia de dientes.
La uni6n entre los dientes y la mucosa no s610 permite un
mayor acceso de las proteinas sericas a la superficie mucosa,
sino que tambien da lugar a la exposicion del epitelio de
Como en otras partes del sistema mucoso, la mucosa
bucal esta expuesta a 105 sistemas inmunitarios sistemico y
secretor. Hay algunos aspectos de la inmunidad que son, ya
sea de un modo cualitativo 0 cuantitativo, unicos de la cavi-
dad bucal, y son estos los que se van a tratar.
El SISTEMA INMUNITARIO SECRETOR
Muchas de las membranas mucosas del organismo estan
constantemente expuestas a microorganismos, y las secrecio-
nes que bafian las superficies epiteliales juegan un papel
importante en la defensa local contra la infecci6n. EI sistema
inmunitario secretor es una inmunidad local que protege a las
superficies mucosas mediante el tejido linfoide asociado a la
mucosa (MALT) Y que puede ser estimulada independiente-
mente de la inmunidad sistemica.
EI sistema comprende las secreciones que banan las mem-
branas mucosas del organismo y sus glandu las asociadas. Los
6rganos implicados incluyen el ojo, oido medio, glandulas
Epitelio de la union
UCE
-- cemento
f'" \
Fig. 15.1 Superior: relaci6n entre
los dientes y los epitelios de la
uni6n y gingival. EI epitelio del
surco gingival es transicional y se
situa entre los otras dos tipos.
EG = epitelio gingival; ES = epitelio
del surco gingival; UCE =uni6n
cemento-esmalte. Inferior
izquierda: secci6n de la encia
tenida con anticuerpos
monoclonales contra la '.
queralina 19, que pone de
manifiesto el epitelio de la uni6n
perc no el gingival. Inferior
derecha: secci6n de la misma
encia tenida con anticuerpos
monoclonales contra la queratina 4
que diferencia el epitelio gingival
del de la union Cortesia del Dr. P.
Morgan.
15.1
1
15 Enfermedades bucales
Fig. 15.2 EI antigeno en el intestino
Tratico de celulas en el sistema inmunitario secretor estimula la liberaci6n de celulas
precursoras de IgA desde las
Ag
placas de Peyer, Estas celulas
~ [) r glandulas conducto
emigran, a continuaci6n, a todos
,I" --,salivares tonkico
~ antigeno
, celulas precursoras
,-
.-/.
( ganglios
~ iinlaticos
i' mesentericos
los tejidos secretores,
sistema
genito-
urinario
giandulas
mamarias
circulaci6n
\ 11."---
~
salivares, pulmones, tubo digestivo, aparato genitourinario y
glandulas mamarias. Hay un tejido linfoide especializado
asociado al sistema secretor en el intestino (tejido linfoide
asociado al intestino, 0 GALT) y en los pulmones (tejido lin-
foide asociado a los bronquios, 0 BALTl.
ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNITARIO SECRETOR
Los anticuerpos pueden ser inducidos en las secreciones por
inmunizaci6n local 0 por estimulaci6n del GALT; esta ultima
es el resultado tanto de la ingesta como del deposito de anti-
geno en el intestino delgado, Esto conduce a la liberacion, a
partir de las placas de Peyer, de celulas precursoras de IgA,
que migran de forma selectiva a los tejidos mucosos (0 son
retenidas en ellos de forma selectiva), Las celulas son libera-
das dentro de los linfaticos regionales y migran secuencial-
mente a los ganglios linfaticos mesentericos, conducto
toracico y torrente sanguineo antes de migrar a la lamina pro-
pia del intestino y otros tejidos secretores, incluyendo las
glandulas mamarias (Fig, 152), La inmunizaci6n local condu-
ce a la proliferaci6n de estas celulas, el reclutamiento de
otras y un aumento de la respuesta secretora IgA local.
Las celulas plasmMicas de la lamina propia (el tejido
conectivo adyacente al epitelio) secretan una IgA dimerica
que contiene una unidad de cadena J. Esta molecula se une al
receptor pol i-Ig, producido por las cel ulas epitel ia les y que
se encuentra en sus membl'anas celulal'es (Fig,15,3), EI com-
plejo, en su totalidad, es captado por las celulas y secretado
en la luz de la glandula como IgA secretora (slgA) mediante
fraccionamiento del receptor, dejando el componente secre-
tor adherido a la IgA secretada. AI parecer, el componente
secretor actua cubriendo los sitios atacados por las enzimas
15,2 proteoliticas.
Transporte de la IgA secretora
luz
slgA
celulas
epiteliales
"-.,_,--'.-- 00_<'
, \
lamina 0
propia
plgR ~ 0
/ ~
o
I
I
dimero de
IgA con
cadena J
celula plasmatica
/ o ~ ~ \
i \
j
<:-... _roo /. I
~ ~ ~ /
Fig. 15.3 Las celulas plasmaticas de la lamina propia secretan una
IgA dimerica, que se une al receptor poli-Ig (plgR) de la superficie de
las celulas epiteliales, La slgA se interioriza, es transportada a
traves de la celula y se secreta en los conductos, EI precursor de la
celula plasmatica se puede haber originado en el GALT,
EI sistema inmunitario secretor 15
Estructuradela IgAsecretora(slgA)
componentesecretor
cadenaJ
Fig. 15.4Izquierda: estructurade una moleculade IgA secretoraque muestra lacadenaJ yel componentesecretor. Derecha:
microfotografiaelectronicade IgA dimericahumanaque muestra lassubunidades monomericasunidaspOl' sus extremos.
Cortesiadel Dr. R. Dourmashkin.
Principalesfuncionesdela IgAsecretora
inhibici6nde laadherenciamicrobiana
exclusionde antrgenos
neutralizaci6n de virus
modulacion de la actividad enzimatica
neutralizaci6n de toxinas
Fig. 15.5LaslgA no cuentacon la opsonizacion 0 lafijaci6n del
complementopara su actividad biol6gica, ya que ni los
componentesdel complemento ni los fagocitos se encuentran, en
condiciones normales, en abundanciaen las secreciones.
Un ejemplode la importanciade la exclusion de antrgenos es el
hallazgodeque los ninosdeficientesen IgA tienen anticuerpos
sericoscontra las proteinasde la leche de vaca, adiferenciade los
ninosnormales.
IgAsecretora (slgA)
La IgA secretora (Fig. 15.4) difiere de la IgA serica en que las
moleculas son practicamente todas dimericas e independien-
tes de la IgA serica monomerica. Los anticuerpos de slgA
forman una especie de pintura, y se encuentran en las secre-
ciones que recubren las superficies mucosas, incluyendo las
secreciones gastrica, bronquial y nasal, calostro, leche, lagri-
mas y saliva (parcialmente unidos a mucinas de alto peso
molecular).
La concentracion de slgA difiere en las distintas secrecio-
nes, perc siempre es mayorque la de IgG. En la saliva entera,
las concentraciones de slgA, IgA e IgM son, aproximadamen-
te, de20, 0.1 Y0.1mg/lOOml, respectivamente. En el suero, la
relacion entre IgA1 e IgA2 es aproximadamente de 75:25,
perc en las secreciones hay menos IgA1 Ymas IgA2 (40:60).
Las funciones principales de la slgA se muestran en la
Fig. 15.5.
Agregados Iin/oidesbucales
La cavidad bucal es rica en agregados linfoides, queson simi-
lares a las placas de Peyer del intestino en el sentido de que
no estan encapsulados y no tienen aporte linfatico aferente.
Existen ademas del drenaje linfatico normal. No esta claro
cual es su papel 0 si estan unidos funcionalmente solo al
Posiblescausasdelesionmucosamediada
inmunologicamente
antrgenos: flora microbianalocal 0 alimentos
acumulacion de antrgenoscirculantes
mitogenos de celulas B: microorganismosyalimentos
productosdeescisi6ndelcomplementomitogenos
factoresblastogenicosprocedentesde celulas TyB
activadaslocalmente
IgG autologaalterada (inmunocomplejos)
antrgenos end6genostisularesque reaccionan deforma
cruzadacon componentes microbianos
Fig.15.6La mucosabucalestabanadaconstantementeen
antigenosycualquierdeficienciaen lossistemas mucososde
superlicie, pOI' ejemplotras un traumatismo0 inflamacion, puede
darlugaraun aumento en el accesode antigenos.
sistema secretor 0 a los sistemas inmunitarios secretor y siste-
micoa la vez.
Se piensa que el tejido linfoide de la glandula salivaI',
especialmente el que rodea a los conductos de las glandulas
salivares menores, juega un papel en la pmduccion local de
anticuerposecretor. Las glandulas salivares menores contribu-
yen solo con aproximadamente un 10%del volumen total de
saliva, perc el contenidoen slgA es mucho mayorque el que
se encuentra en las glandulas salivares principales, y puede
suponer hasta un 25% del total de IgA salivaI'. Se han obser-
vado bacterias en el tejido linfoide asociado a los conductos
y es posible que se produzca un acceso directo de antfgenos
a los agregados linfoides de la cavidad bucal a tl'aves de los
conductos cortos de las glandulassalivares menores.
Mecanismos de lesion de la mucosa bucal
Diversos mecanismos celulares y humorales, incluyendo la
citotoxicidad celular, inmunocomplejos 0 lesi6n directa por
anticuerpos, pueden estar implicados en distintas enfermeda-
des de las mucosas, como la gingivitis y la ulceraci6n bucal,
y pueden ser activados pOl' diversos antfgenos y factores,
algunos de los cuales se listan en la Fig. 15.6. Ademas de 15.3
diente
propia
I, 0016") '-'
()
15 Enfermedades buca/es
l
l
Fig. 15.7 Caries dental extensa, principalmente cervical, en un
var6n de 32 anos.
antigenos, 105 microorganismos pueden contener adyuvantes
y mitogenos de celulas B inespecificos, y esto se ha demostra-
do con los componentes polisacaridos de algunos hongos y
bacterias de la placa.
5e piensa que la patogenesis de algunas enfermedades de
las mucosas esta I'elacionada con el hecho de que antfgenos
tisulares del huesped reaccionan de forma cruzada con com-
ponentes microbianos y la estimulacion de la respuesta inmu-
nitaria normal tiene como resultado la lesion del huesped.
Si el antfgeno no es eliminado de su localizacion en la muco-
sa, 0 si mas antfgeno logra accedeI', las celulas T y B acti-
vadas pueden producir la liberacion de diversos factores
blastogenicos y estimulantes de 105 linfocitos pOl' los macrofa-
gos y los neutrofilos asociados allf presentes, dando lugal' a
reacciones inflamatorias localizadas que tambien pueden
lesionar al huesped.
ENFERMEDADES BUCALES ESPECIFICAS
CARIES DENTAL
La caries dental es una de las enfermedades mas frecuentes
en el hombre; todavfa afecta a un 95% de la poblacion en el
mundo desarrollado, y se esta incrementando en los paises en
desarrollo. La enfermedad dental es, probablemente, la infec-
cion bacteriana mas cara de tratar y tambien da lugar a una
considerable perdida de jornadas laborales y de productivi-
dad.
La caries dental puede definirse como la destruccion loca-
lizada de tejido dental par la accion bactel'iana. La disolucion
de los cristales de hidroxiapatita precede a la perdida de
componentes organicos del esmalte y la dentina; se cree que
esta desmineralizaci6n esta causada pOl' los acidos I'esultantes
15.4 de la fel'mentacion bacteriana de los carbohidratos de la
,----------------_.._,..,---,.._---
Origen y flujo del Iiquido del espacio subgingival
epitelio
gingival
epitelio de I - ; J ~ ~
lamina
Fig. 15.8 Ellfquido del espacio subgingival deriva principalmente
de los fluidos tisulares de los capilares sanguineos. Estos fluyen
pOl' el interior de la lamina propia, a traves del epitelio de la uni6n,
allfquido del espacio subgingival (LCG), A conlinuacion pasa a la
saliva a una velocidad de aproximadamente 0.3 Ili/diente/hora.
dieta. No todas las superficies del diente se afectan par igual:
las areas que escapan a la limpieza, como las fisuras y las
caras interdentales, son mucho mas susceptibles a la caries
(Fig, 15.7). La lesion causada poria caries es irreversible y
POI' tanto el numero de restauraciones y dientes perdidos
debido a la enfermedad proporciona un I'egistro de la expe-
riencia total de la caries.
Inmunidad frente a la caries
EI concepto de inmunidad frente a la caries depende de la
demostracion de que la enfermedad es una infeccion.
Aunque en 105 anos 30 se intent6 la vacunacion, el impulso
real para su desarrollo vi no con la demostraci6n, utilizando
animales libres de germenes, de que la caries no podrfa darse
en ausencia de bacterias cualquiera que fuera la dieta, y que
se necesitaban bacterias concretas.
Los dientes estan situados en una posici6n unica entre los
sistemas inmunitarios secretor y sistemico. La mayol'fa de la
superficie dental es accesible a la saliva, aunque los sitios mas
susceptibles a la caries, alrededor del borde gingival y entre los
dientes (en situacion adyacente), estan biJl'iados pOl' un Ifquido
(1('1 ('spilcio suhgingivill que deriv" del -;L1('ro (Fig. 1s.m.
Los ,1IlIicuerl)OS del Ifquido clel esp<1cio suhgingivdl cleri-
van, en gran parte, clel suero, aunque existe una contribucion
local, particulal'mente de IgG, POI' consiguiente, tanto los
anticuerpos sericos como salivares podrian desempenar un
papel en la protecci6n contra la caries, y se han examinado
ambos mecanismos en la inmunidad natural en el hombre y
en 10 que respecta a los efectos protectores de la vacunaci6n
en modelos experimentales animales, Para lograr una protec-
cion dell 00% par metodos inmunologicos, probablemente
serfa necesaria una induccion eficaz de anticuerpos en ambos
sistemas,
Enfermedades bucales especfficas 15
Anticuerpos sericos 'rente al Streptococcus mutans
en el hombre
log2
titulo
IgG
9
8
7





6
5
4

..

3


2
1
DMF bajo DMF alto activo
Fig. 15.9 DMF = fndice de dientes cariados, perdidos 0
empastados; activo =grupo de elevado DMF con una 0 mas caries.
Los anticuerpos IgM sericos siguieron un modelo similar aunque
menos significativo.
Bacterias causales
Estreptococos, lactobaci los y Actinomyces spp son capaces
de ocasionar caries en modelos animales. En el hombre la
asociacion mas fuerte tiene lugar con Streptococcus mutans,
el cual es acidogenico y puede producir cantidades copiosas
de polisacarido extracelular a partir de la sacarosa, que en su
mayor parte es insoluble en la saliva.
Muchos estudios han demostrado que el numero de
S. mutans en la placa sobre las cal'ies es mucho mayor qu(O el
encontrado en la placa sobre superficies sanas. Sin embargo,
algunas caries se pueden desarrollar aparentemente en ausen-
cia de S. mutans, especialmente en las fisuras, y a veces se
pueden encontrar grandes cantidades de bacterias en la placa
que no progresa a caries.
Relacion entre anticuerpo serico Vcaries
Si se exceptCla a los sujetos con caries activas, se ha encontra-
do que los individuos con un padecimiento de caries bajo tie-
nen niveles elevados de los tftulos sericos de anticuerpo IgG
contra celulas completas de S. mutans y su antfgeno 1/11, cuan-
do se comparan con sujetos con un alto padecimiento de
caries (Fig. 15,9). Esta relacion es especifica para S. mutans y
no se ha encontrado con cepas de S, sanguis, S. salivarius,
L. casei, L. acidophilus 0 Actinomyces viscosus. No obstante,
los sujetos con caries activas tienen niveles de anticuerpos tan
altos como los que tienen un bajo padecimiento de caries.
Estos estudios sugieren, en gran medida, que la IgG serica con-
tribuye a la proteccion contra la caries en el hombre, y que la
infeccion con S, mutans y el desarrollo de lesiones de caries se
asocia a un aumento del tftu 10 de anticuerpos, como en la
mayorfa de las enfermedades infecciosas. La aplicacion topica
en los dientes de anticuerpo monoclonal contl'a el antfgeno 1/11
puede inhibir la colonizacion por S. mutans.
EI antfgeno proteico 1/11 se ha utilizado para inmunizar a
animales; los estudios de inhibicion indican que este es un
componente antigenico principal de la pared celular de
S. mutans. Los anticuerpos IgG frente al antfgeno 1/11 son prin-
cipalmente de la subclase IgGl, mientras que aquellos frente
a celulas completas de S. mutans son principalmente IgGl e
IgG2.
Relacion entre anticuerpos salivares Vcaries
No ha aparecido ningun modelo consistente, ni se han encon-
trado niveles elevados de IgA salivar frente a S. mutans en suje-
tos con padecimiento bajo de caries. De hecho, los niveles de
IgA salivar pueden aumentar con la intensidad de la afeccion,
y pueden reflejar un padecimiento acumulativo de caries.
Factores geneticos
Gracias al uso de antfgeno estreptococico (SA) 1/11, se encon-
tro que los linfocitos liberaban cantidades optimas de factOl'
cooperador especifico mediante una dosis de 1-1 Ong de SA
1/11 en sujetos con bajo padecimiento de caries, pero que las
cantidades optimas para sujetos propensos a la caries se
lograban con 1000ng, Esta gran diferencia en la respuesta
sostiene la creencia de que los sujetos caries-resistentes y
cal'ies-susceptibles difieren en su capacidad para elaborar y
mantener respuestas de anticuerpos sericos frente a
S. mutans. Mediante el uso de SA 1/11, los sujetos HLA-DRw6
positivos mostraban, por 10 general, una respuesta optima con
dosis bajas, mientras que los sujetos HLA-DRw6 negativos
mostraban la respuesta maxima con altas dosis de antfgeno,
Estos hallazgos sugieren que la capacidad para responder
a cantidades muy pequenas de antfgenos estreptococicos
puede ser la razon de los altos niveles de anticuerpos frente a
S. mutans en sujetos con pocas caries. Sin embargo, la inmu-
norregulacion de tales respuestas es compleja y es un area
que requiere estudios posteriores.
Inmunizacion frente a la caries dental
En 1969, se comunico, por vez primera, la inmunizacion con
exito frente a la caries dental en monos. En los primeros expe-
rimentos se inmunizo a los animales con celulas bacterianas
enteras de S. mutans en Adyuvante Incompleto de Freund,
por vfa subcutanea, y se observo un 75-80% de reduccion en
la caries, que se correlacionaba con los anticuerpos sericos
contra S. mutans. Los experimentos de transferencia pasiva en
monos han confirmado que los anticuerpos IgG sericos pue-
den ser la c1ase eficaz para reducir la caries. Por contra, expe-
rimentos en ratas han mostrado que la induccion de
anticuerpos en saliva puede conducir a una reduccion en el
numero de caries, 10 que sugiere diferencias de especie.
Los antfgenos purificados tambien son eficaces para redu-
cir las caries en monos (Fig. 15.10). Una unica inyeccion sub-
cutanea de 1mg de antfgeno 1/11 en hidroxido de aluminio
consigue anticuerpos IgG sericos, una hipersensibilidad cuta-
nea retardada y una reducci6n de las caries equivalente a la
observada con la inmunizacion con bacterias enteras de
S. mutans. Actualmente se ha visto que existe una protefna de
bajo peso moleculal' (3.8kDa), derivada del antfgeno 1/11, que
es eficaz en la reduccion de la caries dental experimental,
planteando la posibilidad de vacunacion en el hombre, 15.5
15 Enfermedades bucales
Reduccion dela cariesen modelosdemonos
numera
15
decaries
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
....controles anligeno1111 ....c;,lulasenleras
o 8 16 24 32 40 48 56 72 80
iinmunizacion semanas
Fig. 15.10Inmunizacioncontra la caries dental en monos rhesus.
La inmunizaci6n se realiz6 porviasubcutaneacon celulas enteras
de S. mutans 0 con antigenoproteico purificado. Se encontr6 una
reducci6n similarde la caries dental con los dos preparados
antigenicos examinados. Modificadode ChallacombeS. J. (1988).
ENFERMEDADES PERIODONTALES
Las enfermedades periodontales se pueden dividir en al
menos cuatro entidades clinicas, cada una de las cuales se
asocia adiferentes microorganismoscausales:
gingivitis(puede asociarse amuchasespecies bacterianas);
gingivitis ulcerativa necrotizante aguda(GUNA)(espiroque-
tas, Bacteroides intermedius);
periodontitis del adulto(PA) (Bacteroides (Porphyromonas)
gingiva/is);
periodontitis juvenil (PJ) (Actinobacillus actinomycetem-
comitans).
Gingivitis
La gingivitis es una inflamaci6n reversible de la encfa, y
puede considerarse cono una reacci6n inflamatoria a la pre-
sencia de placa. La placa contiene muchas especies bacteria-
nas, y la gingivitis representa una respuesta inespecffica a las
toxinas y antigenos bacterianos. 5610 un 10-15% de los suje-
tos con gingivitis progresan a una enfermedad periodontal
grave (Fig. 15.11). Esto sugiere claramente el papel de los fac-
tores del huesped en el desarrollo de las enfermedades perio-
dontales.
Periodontitisdel adulto
La gingivitis siempre precede a una enfermedad periodontal.
15.6 AI parecer, existen cuatroestadiosen el desarrollodelesiones
Fig. 15.11 Enfermedad periodontal grave (periodontitisdel adulto)
en un var6n de 30 aiios. Observense latumefacci6n gingival yel
desprendimiento sobre unaprobable perdidade huesoalveolar
extensa.
periodontales, basados principalmente en los hallazgos histo-
patol6gicos(Fig. 15.12).
Lesiones iniciales. Se trata inicialmente de una gingivitis y es
reversible. Histol6gicamente se caracteriza por una infiltra-
ci6n de leucocitos polimorfonucleares (PMN) en respuesta a
la placa, yesde naturaleza inflamatoria generalmenteaguda.
EI infiltrado se desarrolla en los primeros 2-4 dias tras la acu-
mulaci6n de la placa, y las lesiones se localizan en el surco
gingival. Puesto que se pueden detectar anticuerpos sericos
frente a diversas bacterias de la placa, esta lesi6n inicial
podrfa estar causada por la activaci6n del complemento, ya
sea por los componentes de la placa atraves de la via alterna-
tiva, 0 bien por anticuerpos atraves de la via clasica.
Lesion temprana. Esencialmente, aun es reversible y se carac-
teriza por la sustituci6n del infiltrado polimorfonuclear por
linfocitos, que pueden constituir un 75% de la infiltraci6n
celular, aunque con pocas celulas plasmaticas. La mayoria de
los linfocitos son celulas T con una pequeiia proporci6n de
celulas B.
Lesion estab/ecida. Dos 0 tres semanas despues de la acumu-
laci6n de la placa la lesi6n esta establecida, con un infiltrado
predominantemente de celulas plasmaticas. Se asume que
muchas de las celulas B observadas en la lesi6n temprana
han sido transformadas por los antfgenos de la placa.
La mayor parte de las celulas plasmaticas son del isotipo IgG.
En este estadio el epitelio de la uni6n puede invadir en direc-
ci6n apical el tejido conjuntivo con una perdida de colageno
asociada. Se forman bolsas debido al hundimiento del surco
gingival, y se pueden detectar linfocitos sistemicos circulan-
tes, sensibilizados alas bacterias de la placa.
Lesion avanzada. Marca la transformaci6n de una lesi6n esta-
blecida cr6nica en un estadio destructivo. Pruebas recientes
sugieren queeste estadio de la enfermedad es especffico y se
asocia a Bacteroides gingiva/is. Indudablemente, la respuesta
inmunitariadel huesped tambien desempeiia un papel critico.
Enfermedades buca/es especfficas 15
Los cuatroestadiosdelaenfermedadperiodontal
Lesion Lesion
Lesion inicial temprana ==*===::> Lesion avanzada
establecida
activaci6ndelcomplementopar:
placa(viaalternativa)
einmunocomplejos
(viac1asica)
quimiotaxisdePMN
siembra delintocitos
producci6n de lintoquinas
lintocitos B
celulas plasmaticas
lintoproliteraci6n
destrucci6nlocal par:
activaci6ndecomplementoy
macr6fagos
eMI
etectosdirectosdela placa
ausenciadereparaci6n delcolageno
activaci6ndeosteoclastos
perdida
de
colageno
yhueso
Fig. 15.12Loscuatroestadiosdel desarrollodela enfermedadperiodontalysusrasgos inmunopatol6gicos.
Fig. 15.13Respuestasdelhuesped
en lasenfermedades periodontales.
Respuestasdelhuespedenlasenfermedadesperiodontales
Estadiodelaenfermedad Lesion Proteccion
colonizaci6n bacteriana
invasi6nbacteriana
destrucci6n tisular
curaci6ny fibrosis
placa
eleclosdirectosde lainvasi6n,
loxinasy respueslainmunilaria
eleclos lesivos de celulas,
productos celulares y toxinas
retracci6nde laencia
inhibici6n de la adherenciapor Ab
neutralizaci6ndetoxinas porAb, lisis del
complemento
neutralizaci6nde toxinas por Ab
los lintocilosproducen facloractivadorde
fibroblastos..... reparaci6n.eliminaci6n
de bacleriasporfagocilosis
Las caracterfsticas histopatol6gicas comprenden la formaci6n
de bolsas, ulceraci6n del epitelio de la bolsa, destrucci6n del
ligamento periodontal colagenoso y resorci6n 6sea significati-
va. Estas son las caracteristicas que conducen finalmente a la
holgura y perdida de los dientes. EI denso infiltradodecelulas
plasmaticas, linfocitos y macr6fagos se extiende ahora en
direcci6napical y es progresivo.
Las respuestas del huesped frente a las bacterias pueden
desempenar un papel en varios estadios de la patogenesis de
la enfermedad periodontal y se resumen en la Fig. 15.13.
Diversos estudios han hallado un aumento de anticuerpos
frente a B. gingiva/is en pacientes con PA en comparaci6n
con los controles. Desde el punta de vista inmunol6gico, no
se ha asociado al Bacteroides intermedius con la PA, pero se
Ie ha implicadoen la GUNA.
Anticuerpos sericos IgGfrentea Actinobacillus en la
enfermedadperiodontal
unidadesde 300
anticuerpo
(ELISA) 250
200
150
100
50

Fig. 15.14.Anticuerpos frente a Actinobacillus actinomycetem-
comitans en diterentestiposde entermedad periodontal.
. 15.7
15 Enfermedades buca/es
Fig. 15.15 Caracteristicas de los
tres tipos diferentes de estomatitis
Caracterfsticas de los diferentes tipos de EAR
Relaci6n de sexo (M:V)
Pico de edad de inicio
Numero de ulceras
Tamafio
Duraci6n
Recurrencia
Localizaciones
Curaci6n
por cicatrizaci6n
-
aftosa recurrente (EAR).
mayores menores herpetiformes
(UAMa) (UAMi) (UH)
1,5:1
10-19
1-5
>10mm
10-30 dias
1-4 meses
mucosa no queratini-
zada (Iabios, carrillos,
lados de la lengua)
no
2:1
0-19
1-10
<10mm
4-14 dias
mensual
labios, carrillos,
paladar, dorso de la
lengua, faringe
sf
2:1
20-29
10100
1-2mm
7-14dias
mensual
como las UAMi y
suelo de la boca y
encias.
algunas
Algunos tipos de ulceracion bucal
f----------,-----------.----------.---
Pueden imitar la EAR No suelen imitar la EAR
_ . _ _ . _ ~ ;
Sindrome de Beht;:et
Neutropenia cfclica
Enfermedad celiaca
Deficiencia de hierro
Deficiencia de folato
Colitis ulcerosa
PEmfigo
Penfigoide de membranas mucosas
Eritema multiforme
Liquen plano erosivo
Enfermedad de Crohn
Granulomatosis de Wegener
Carcinoma
Leucemia
Fig. 15.17 Algunos tipos de ulceracion bucal. EAR = estomalitis
aftosa recurrente.
Periodontitis juvenil (PJ)
Esta enfermedad esta fuertemente asociada con la bacteria
Actinobacillus actinomycetem-comitans (Aa), y en todos los
pacientes con PJ se han encontrado anti cuerpos frente a Aa a
niveles significativamente mas altos que en los controles
(Fig. 15.14). Aa produce una potente leucotoxina, y existe una
actividad neutralizante contra la toxina en el suero de estos
pacientes, que ademas presentan una depresi6n de la quimio-
taxis, fagocitosis y migraci6n de los neutr6filos. Aproxima-
damente un 75% de los pacientes con la PJ localizada c1asica
sufren, al parecer, de una anomalfa quimiot,ktica de neutr6fi-
los en la sangre periferica. Estos hallazgos sugieren un papel
para los neutr6filos en la protecci6n normal, e indican que en
la PJ esta funci6n se encuentra deprimida, permitiendo el
sobrecrecimiento de microorganismos, particularmente aque-
15.8 1105 que, como Aa, producen factores leucotacticos.
Fig. 15.16 Ulceras aftosas.
Izquierda; ulcera aftosa menor.
Observense la forma eliptica y el
eritema periulceroso definido. Esta
afecci6n suele afectar a la mucosa
no queratinizada. Derecha: ulcera
aftosa mayor en la mucosa bucal
del lado izquierdo. Estas ulceras
pueden crecer hasta mas de 2 em
de diametro.
ULCERAS AFTOSAS
Caracterizacion
Lil estomatitis aftosa recurrente (EARl, 0 ulcerac.i6n bucal
recurrente (UBR), se caracteriza por ulceras bucales, que se
presentan salas 0 en brotes, que suelen durar 7-21 dias y
curan espontaneamente. Estas ulceras recurren tras un perfo-
do de tiempo variable que puede ser de pocos dfas 0 varias
semanas. La EAR puede diferenciarse clfnicamente en tres
tipos: ulceras aftosas menores (UAMi), ulceras aftosas mayo-
res (UAMa) y ulceras herpetiformes (UH) (Figs. 15.5 y 15.16).
Ha habido una tendencia de los clfnicos a describir cualquier
ulcera que aparecfa en la boca como aftosa. No obstante, las
ulceras aftosas se han definido cuidadosamente para permitir
diferenciarlas de otros muchos tipos de ulceras que aparecen
en la cavidad bucal.
La prevalencia de la EAR es de cerca de un 10% de la
poblaci6n, con grandes variaciones en los datos publicados
en la literaturil; el 85% de los pacientes desarrolliln estas
ulceras en las tres primeras decadas de la vida.
Aspectos gemHicos
Se ha encontrado una historia familiar de ulceras en aproxi-
madamente un 40% de los pacientes; la mayor incidencia
se da en hermanos cuyos dos padres han padecido EAR.
Los gemelos identicos muestran una concordancia del 90%,
10 que supone un componente genetico, que ha sido confir-
mado por estudios de HLA, que han mostrado una relaci6n
con A2 y B12 (B44).
Etiologfa
Se ha impl icado a muchos factores en la EAR, aunque es pro-
bable que muchos influyan en la naturaleza de la enfermedad
En:6
r
r,- e:Jades bucales especfficas 1::
y no la causen. 5e incluyen aqui iactores hereditarios, como
ya se indico mas arriba, predisposicion a la hipersensibilidad,
status socioeconomico, factores psicologicos, factores endo-
crinos, agentes microbianos y sustancias quimicas de 105 ali-
mentos. No existen pruebas de que la alergia alimentaria sea
un agente causal en la mayoria de 105 casos, pero puede que
la alergia 0 la intolerancia a 105 alimentos pueda iniciaralgu-
nos casos de ulceracion bucal. Noesta claro si estos casos se
pueden diferenciar clinicamente de la mayoria de 105 casos
de EAR.
Las deficiencias hematol6gicas pueden causal' algunos
tipos de ulceraci6n bucal e influiren la susceptibilidad hacia
otros. Desde el punto de vista clinico, se encuentran lesiones
acordes con la EAR asociadas con algunas enfermedades
multisistemicas (Fig. 15.17). Existen pocos indicios para la
etiologia virica de la EAR.
Palogenesis
Una hip6tesis actualmente aceptada de la EAR es que 105
pacientes estan expuestos a un agente infeccioso no identifi-
cado que, en pacientes susceptibles, desencadena una res-
puesta autoinmune contra la mucosa bucal. POl' tanto, el
agente, 0 bien se localiza en la mucosa oral de estos pacien-
tes, 0 bien reacciona de forma cruzada con ella. 5e pueden
demostrar autoanticuerpos, linfocitos citot6xicos y linfocitos
circulantes sensibilizados a la mucosa bucal en los pacientes
con EAR (Fig. 15.18). En la mayoria, se pueden encontrar
anticuerposantiepitelialesque son citotoxicos para las celulas
epitelialesbucales.
Conducla a seguir
Puesto que existen al menos 40 tipos diferentes de ulceras
bucales, reflejando muchas de elias enfermedades sistemicas,
el diagn6stico correcto es fundamental. Se deberia I'ealizar
una historia c1inica completa, con particular enfasis en la
posibilidad de afectaci6n multifocal (sindrome de Beh<;et).
En pacientes con anemia 0 estados demalabsorci6n, la histo-
ria 0 la presentaci6n c1inica pueden ser atipicas, pOl' ejemplo
ulceras quese presentan en etapas tardias de la vida.
Tralamienlo
EI tratamiento esta dirigidoa la curaci6n de las ulceras actua-
res y a la prevencion de la formacion de otras nuevas.
La duraci6n de las ulceras en la EAR es atribuible, en gran
parte, a la infecci6n secundar-ia y 105 lavados bucales con
c10rhexidina 0 tetraciclina pueden ayudar a la curaci6n, pero
no prevendran la aparici6n de nuevas ulceras. La prevenci6n
se logra sobre todo con esteroides t6picos locales, 0 corti cos-
teroides sistemicosen las UAMaseveras.
SINDROME DE H ~ T
La ulceracion bucal recurrente (UBRj, ulcel'as genitales
(Fig. 15.19)Yuveitis son las principalescaracteristicas del sin-
dromede Beh<;et (58), aunque tambien puede haber manifes-
taciones cutaneas, vasculares, artriticas, neurologicas y
gastrointestinales. EI 58 es poco frecuente en el Reino Unido
pero es frecuente en Jap6n y el Mediterraneo Oriental.
5e pueden encontrar anomalias hematol6gicas, especialmen-
te sideropenia 0 descenso de la ferritina serica. Los pacientes
pueden sufrir diversas manifestaciones y 5610 algunos pueden
Citotoxicidad de Iinfocitos en la EAR
indicede
8-
citotoxicidad
p. <0.01
0.4
0

0.2

8'-

activa remisi6n
Fig. 15.18 Citotoxicidad de los linfocitos en pacientescon
estomatitisaftosarecurrente (EAR)apariirdecelulasepiteliales
bucalesen cultivo. Los pacientescon enfermedadactivamuestran
unacitotoxicidad signlficativamente mayor. Modificadode Thomas
et al. (1989).
Fig. 15.19 Ulceraci6n vaginal en el sindrome de Behc;:et. La ulcera
tieneun borde tipicamente regularysimulaunaulceraaftosa
(Vease Fig. 15.16).
presentar la tdada c1asica de U8R, ulceras genitales e iridoci-
c1itis, aunque la afectaci6n de al menos dos de las localiza-
ciones principales es suficiente para el diagnostico. EI 58
puede dividirse, segun la clinica y el pronostico, en tres tipos
principales:
mucocutaneo (tipo 1), queafecta ala boca, genitales, piel y
conjuntiva;
artritico (tipo 2), que afecta auna 0 mas de las grandes arti-
culaciones, ademasdeuna 0 mas manifestaciones mucocu-
taneas;
neuroocular (tipo 3), que presenta afectaci6n ocular y neu-
rol6gica, ademasdecualquiera de lossignos mucocutaneos
o artriticos. Un 92% de los sujetos con manifestaciones
neurol6gicas presenta afectaci6n ocular (habitualmente de
camara anterior). . 15.9
I
15 Enfermedades bucales
En el Reino Unido, un 80% de los casos de Behc;:et son de
tipo 1, un 10% de tipo 2 y un 10% de tipo 3. Behc;:et propuso
una etiologfa viral, pero los intentos por aislar el virus han
sido sumamente infructuosos; sin embargo, estudios recientes
con hibridaci6n del DNA apoyan la implicaci6n viral. EI exa-
men histopatol6gico muestra un infiltrado de celulas mono-
nucleares intenso y precoz, lesiones vasculares importantes,
endarteritis obliterante, necrosis fibrinoide y trombosis.
La lesi6n histopatol6gica basica subyacente concuerda, por
tanto, con una vasculitis.
Hallazgos inmunol6gicos
Inmunidad humoral. No existe una asociacion obvia con
enfermedad autoinmune clasica. 5e encuentran anticuerpos
hemaglutinantes frente a homogeneizados de mucosa bucal
fetal en la mayorfa de los pacientes; se ha comunicado la exis-
tencia de anticuerpos contra PMN y un aumento de la quimio-
taxis de leucocitos. EI C9 serico puede estar aumentado. Los
niveles de C2, C3 y C4 en suero pueden estar deprimidos
antes de un ataque de uveftis, indicando una activaci6n de la
via c1asica del complemento. 5e han detectado inmunocom-
plejos en el suero de un 60% de los pacientes, especialmente
aquellos con enfermedad neuroocular y artrftica agudas.
Las anomalfas en los componentes del complemento y las
manifestaciones clfnicas de la uveftis, artritis y eritema nodo-
so sugieren que dichos inmunocomplejos pueden desempe-
nar un papel en la patogenesis del 5B. EI tamano y naturaleza
de los inmunocomplejos puede diferir en los diferentes tipos
del sfndrome.
Inmunidad celular. Los linfocitos de pacientes con 5B pueden
mostrar prol iferacion frente a homogeneizados de mucosa
bucal fetal. La inyecci6n intradermica de homogeneizados de
lesiones escrotales no-ulcerosas del 5B induce reacciones
cutaneas de hipersensibilidad retardada.
HLA en la UBR y el sfndrome de h ~ t
EI producto HLA-B51 (B5) del gen de c1ase I esta aumentado
en todos los grupos etnicos con 5B hasta ahora estudiados.
Los productos DRw52 y DR7 de c1ase [I tambien tienen pre-
valencias elevadas, aunque esto podrfa deberse a un desequi-
librio de union con los genes de clase I.
MANIFESTACIONES BUCALES DE LAS ENFERMEDADES
INIVILINOLOGICAS SISTEIVIICAS
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES
Enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
se tratan en el capftulo 10. Cada una de estas gastroenteropa-
tfas puede asociarse con ulceracion bucal.
Enfermedad celiaca -J
Cerca de un 25% de los pacientes con enfermedad celiaca
refieren una historia de ulceraci6n bucal, pero la incidencia
de la enfermedad celiaca en pacientes que presentan estoma-
titis aftosa recurrente es s610 del 2-4%. Las ulceras bucales de
la enfermedad celiaca se deben probablemente mas a las
deficiencias nutricionales asociadas (y responden a tratamien-
to de suplementacion), que a la respuesta directa de la muco-
sa oral al alergeno. Los signos y sfntomas bucales, como
ulceracion y macroglosia, acompanados por problemas abdo-
minales diversos, se pueden asociar con la sensibilidad al glu-
ten en ausencia de enfermedad celiaca.
Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn de la boca puede manifestarse en
forma de labios gomosos engrosados y carrillos con fisuras
profundas y encfas hipertr6ficas, 0 en forma de
o
ulceras y
excrecencias epiteliales en el surco bucal en ausencia de
enfermedad gastrointestinal (Fig. 15.20). En ambos tipos, la
- .....:....- .:2U
Fig. 15.20 Enfermedad de Crohn.
a) Queilitis granulomatosa de la
enfermedad de Crohn bucal.
EI labia inferior esta hipertrofiado,
ofreciendo un aspecto 'gomoso'
firme. Tambien es evidente la
queilitis angular. b) EI examen
histol6gico muestra celulas
gigantes multinucleadas en el tejido
conjuntivo por debajo del epitelio y
un infiltrado inflamatorio cr6nico
intenso. Tinci6n con H&E.
c) Hipertrafia gingival.
d) Enfermedad de Crahn bucal en
un var6n de 21 ailos que muestra
una hipertrafia gomosa dura del
carrillo Izquierdo y varias
excrecencias epiteliales, as! como
ulceraci6n lineal.
15.10
Manitestaeiones"bueales de las entermedades inmunol6gieas sistemicas 15
biopsia de las areas afectadas mostrara granulomas. Se han
comunicado algunos casos de labios tumefactos sin ningun
signo intrabucal, que algunos investigadores han clasificado
como Crohn bucal, aunque el termino queilitis granulomato-
sa serfa mas apropiado. EI papel de la alergia alimentaria 0 a
otras sustancias no ha sido totalmente investigado.
Colitis ulcerosa
La ulceracion bucal se asocia con frecuencia a colitis ulcerosa,
dandose en un 20% de los pacientes, y puede tratarse de uno de
al menos cuatro tipos: aftosa (Fig. 15.21), piostomatitis necroti-
ca, piostomatitis vegetante 0 hemorragica. Las ulceras bucales
en los tres ultimos tipos son facilmente distinguibles de los tlPOS
mas comunes de ulceraci6n aftosa y, a diferencia de la enferme-
dad de Crohn, no se dan en ausencia de sfntomas intestinales.
Alergia alimentaria y enfermedad bucal
Las alergias a alimentos se pueden manifestar en la cavidad
bucal. Pueden aparecer con diversos signos y sintomas buca-
les, inc/uyendo erupci6n perioral, tumefacci61l labial, prurito
oral fisuracion de la lengua 0 ulceracion bucal. La ulceracion
t o ~ afecta a aproximadamente el 10% de la poblacion,
pero es poco probable que la alergia 0 intolerancia alimenta-
rias sean responsables de mas de una proporcion muy peque-
iia de estos casos, quizas menos de un 1%. A pesar de todo,
es muy probable que se encuentren sintomas bucales en suje-
tos atopicos y, en estos, la alergia a alimentos deberfa consi-
derarse como un diagn6stico posible, inc/uso en ausencia de
enfermedad a cualquier otra localizacion.
Fig. 15.21 Ulceraci6n lingual en la colitis ulcerosa, que produce un
aspecto de cuero con leve eritema. La afecci6n suele ser bilateral.
ENFERMEDADES DERMATOLOGICAS
Liquen plano
EI Iiquen plano es una enfermedad mucocutanea caracterfsti-
ca que se presenta habitualmente en la boca en forma de pla-
cas blancas 0 estrfas simetricas bilaterales en la mucosa, pero
se puede manifestar como un proceso bulloso, erosivo 0 ulce-
roso e incluso como ulla descamacion de la encfa
(Fig. '15.22). La forma mas comun es un patron reticular con
una red de estrfas blancas, principalmente en la mucosa
bucal (estrfas de Wickham). A veces, las lesiones aparecen
como placas blancas en la mucosa 0 lengua, pero estas se aso-
cian a menudo con estrias blancas que irradian hacia la perife-
ria. La gingivitis descamativa es esencialmente una forma
atr6fica de Iiquen plano. Cerca de un 10% de los paCientes
que presentan lesiones bucales tienen manifestaciones cutane-
as que aparecen en forma de erupcion papular, afectando
principalmente a las superficies flexoras de los brazos. Es una
afecci6n comLin con un pica de incidencia en la edad media,
y las lesiones de la mucosa pueden persistir varios arios.
Las erupciones Iiquenoides por farmacos, que se parecen
mucho al liquen plano, pueden ser precipitadas por una serie
de farmacos, entre los que se incluyen la metildopa, betablo-
queantes, antiinflamatorios no esteroideos y algunos antipalu-
dicos. Es diffcil distinguir, desde los puntos de vista c/inico e
histol6gico, entre un liquen plano verdadero y reacciones
Iiquenoides.
Hallazgos inmunol6gicos Un intenso infiltrado linfocftico y la
degeneraci6n de la capa de celulas basales sugieren que los
mecanismos inmunol6gicos pueden ser de gran importancia.
Entre los cambios precoces se cuenta el aumento del
numero de celulas de Langerhans en el epitelio. Tambien hay
una expresion de HLA-OR por los queratinocitos, 10 que pm-
porciona un posible mecanismo mediante el cual algLin anti-
geno epitelial asociado podrfa ser presentado ai, infjltrado
linfocftico. Sin embargo, la expresi6n HLA-OR podrla ser actl-
vada por el IFNy producido por los linfocitos infiltrantes y,
por tanto, serfa mas un acontecimiento secundario a la infla-
macion que primario.
EI infiltrado linfocftico consiste casi en su totalidad en
celulas T activadas, principalmente del fenotipo C08+ (supre-
sor!citotoxico), OR-positivas, en la mucosa oral, en contraste
con las lesiones cutaneas, en las que predominan las celulas
C04.
Fig. 15.22 Liquen plano. Casi
siempre es bilateral y
habitual mente simetrico. Izquierda;
forma reticular en la mucosa bucal
derecha con papulas en la parte
anterior y estrias en la parte distal.
Derecha: forma ulcerosa en la
mucosa bucal izquierda de un
var6n de 57 arios.
. 15.11
I
i
!
15 Enfermedades bucales

!
j
Fig. 15.23 penfigo. Izquierda: ulceracion pocoprofundapero extensacon bordes irregulares. Medio: ulceraci6n intensadel dorso de la
lengua. Observe las marcasde indentacion en lapunta, causadaspOl' losdientes al presionarsobre lalenguatumefacta. Derecha:
inmunofluorescenciadeun fragmentoepitelialque muestraunaintensatincion dela sustanciaintercelular, dando un aspectoen 'redde
pescador'.
J
1
J
j
I
1

Fig. 15.24 Penfigoide benignode la membrana mucosa. Izquierda: gingivitisdescamativa con eritema intensofuera de los bordes
gingivalesyerosiones pequenas. Medio: lilcerasirregularesen el paladarde una mujerde 54 anos. Derecha: inmunofluorescenciaque
muestra un depositode IgG a10 largode la membrana basal del epitelio mucoso.
Penfigo
Esta enfermedad bullosa cr6nica de la mucosa escamosa
estratificada y de la piel (vease capitulo 14), potencialmente
mortal, puedeafectar tambien a la cavidad bucal (Fig. 15.23),
amenudosin afectaci6n cutanea.
Penfigoide benigno de la membrana mucosa (PBMM)
Este penfigoide cicatl'icial u ocular da lugar a lesiones bullo-
sas que afectan principalmente a las membranas mucosas.
La mayor parte de los casas se detectan en la cuarta decada,
y la enfermedad es mas frecuente en las mujeres. En el Reino
Unido es el trastorno bulloso mas cOlllun de la boca. AI con-
trario que en el penfigoide bulloso, los autoanticuerpos seri-
cos frente a la membrana basal epitelial son raros. Hay dos
variantes intrabucales: lesiones bullosas que afectan a gran
parte de la mucosa no queratinizada, 0 una gingivitis desca-
mativa que afecta a las encfas maxilares y Illandibulares
(F.ig. 15.24) Pueden formarse pequenas bullas en las areas
protegidas alrededor de los dientes. Es posible que anticuer-
pos frente a un antfgeno zonal de la membrana basal produz-
can una perdida de las fibrillas de anclaje que van de las
celulas epitelialesal tejidoconjuntivo.
Eritema multiforme
Esta enfermedad mucocutanea se caracteriza pOI' lesiones
15.12 cutaneas en diana tipicas (vease capitulo 14) que con fre-
cuencia afectan a la cavidad bucal, a menudo sin afectaci6n
cutanea (Fig. 15.25).
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJUNTIVO
Sindrome de Sjogren
EI sindromede Sjogren secundariose caracteriza poria triada
de oj os secos (queratoconjuntivitis seca), boca seca (xerosto-
mia) (Fig. 15.26) Y una enfermedad del tejido conjuntivo
(vease capitulo6).
Granulomatosis de Wegener
La granulomatosis de Wegener (vease capitulo 12) es una
enfermedad poco comlin caracterizada pOI' lesiones necroti-
zantes granulomatosas de celulas gigantes y una vasculitis
necrotizante generalizada. Las manifestaciones bucales se
dan en un 50% de los pacientes, ypueden ser el primersigna
de la enfermedad. (Fig. 15.27).
Granuloma maligno de la linea media (granuloma de Stewart)
EI granuloma de la linea media difiere de la granulomatosis
deWegener en la ausencia dearteritis, lesiones pulmonares y
glomerulonefritis, y puede ser muybien una forma de linfoma
histiocitico. Puede producirse diseillinaci6n aganglios linfc\ti-
cos, piel, higado, bazo y huesos. La mayorfa de los pacientes
tienen sintomas nasales pero, en ocasiones, la lesion se pre-
senta en la boca. La afectacion antral puede ocasionarodon-
talgia, y las extracciones pueden dar lugar auna cicatrizaci6n
retrasada de los alveolos dentales. Con frecuencia, el paladar
duro esta invadido, con formaci6n de grandes ulceras perfo-
rantes rapidamente progresivas. Si no se tratan, estas lesiones
son fatales.
Manifestaciones bucales de las enfermedades inmunol6gicas sistemicas 15
.-
Clasificaci6n de las infecciones bucales por candida
Tipo Sin6nimo
Candidiasis seudomembranosa
aguda (CSA)
Candidiasis atrofica aguda (CAA)
Candidiasis hiperplasica cronica (CHC)
Candidiasis atrofica cronica (CAC)
Candidiasis eritematosa cronica (CEC)
muguet
lengua dolorosa pOI'
antibioticos
leucoplaquia candidal
estomatitis de la
dentadura
Fig. 15.25 Eritema multiforme del lupus que muestra ulceracion
irregular y encostramiento de areas hemorragicas. A menudo se
produce en la cavidad bucal sin afectacion cutanea.
Fig. 15.26 Sindrome de Sjogren. La lengua seca es un problema
frecuente. Observense el aspecto lobulado en 'piel de cocodrilo' y
las encias eritematosas.
Fig. 15.27 Granulomatosis de Wegener. Lesiones granulomatosas
que afectan a la mayor parte del reborde alveolar superior y del
paladar, que tiene el caracteristico aspecto en fresa. A menudo hay
destruccion del hueso alveolar.
Fig. 15.28 Clasificacion de las infecciones bucales pOI' candida.
A menudo, la CAA se produce durante tratamiento antibiotico, de
ahf su seudonimo.
Fig. 15.29 Candidiasis aguda. Izquierda: candidiasis
seudomembranosa aguda (muguet) Hay placas blancas
desprendibles en la mucosa bucal que contienen hifas del hongo,
celulas epiteliales y polimorfos. Derecha: candidiasis atrofica aguda
que muestra eritema y atrofia parcial de las papilas linguales.
INFECCIONES POR CANDIDA
Algunas especies de Candida se pueden encontrar en la boca
del 40% de los sujetos normales en cantidades de hasta
aproximadamente 800 unidades formadoras de colonias/ml
de saliva entera. Sin embargo, en pacientes con cualquiera de
las diversas formas de candidiasis hay un gran incremento de
dichas unidades y se pueden encontrar recuentos mayores de
10
4
En la Fig. 15.28 se muestra una clasificaci6n de las
infecciones pOI' candida. La candidiasis seudomembranosa
aguda (muguet) (Fig. 15.29 izquierda) es una infecci6n fre-
cuente en gente joven, ancianos 0 personas debilitadas.
Candidiasis atrofica
Aguda. Es una respuesta a la supresi6n de la flora bacteriana
normal y consiste en una estomatitis eritematosa diseminada
con depapilaci6n acompanante de la lengua. (Fig. 15.29
derecha).
Cr6nica. Tambien se conoce como estomatitis de la dentadu-
ra y se presenta como un eritema confluente e inflamaci6n,
relativamente asintomaticos, de toda la mucosa palatina que
reviste la dentadura. Es el resultado de la colonizaci6n POI'
candidas de la superficie de la dentadura, habitual mente en
pacientes que Ilevan una pr6tesis de manera continua. Es la
infecci6n candidiasica mas comun en el Reino Unido. 15.13
15 Enfermedades bucales
I
1
I
I
Candidiasis hiperpliisica cronica
Leucoplaquia cronica n'odular 0 punteada (Fig. 15.30) que se
suele encontrar en pacientes de edad media 0 ancianos y
conllev3un riesgo significativodetransformacion maligna.
Candidiasis mucocutiinea cronica (CMCC)
Se ha referido un amplio espectro de anomalias inmunitarias,
que abarcan desde el descenso de IgM e IgG sericas hasta
defectos en la transformacion linfocitaria y en la estimulacion
con mitogenos en los tipos mas graves. Sin embargo, queda
por aclarar si estos defectos inmunologicos son primarios 0
secundarios a la enfermedad. Diversos estudios han demos-
trado la restauracion de las funciones inmunitarias una vez
que se ha eliminado la Candida mediante tratamiento antimi-
cotico.
Proteccion de la mucosa
Teoricamente, se podria esper'ar que tanto la IgA seeretora
como la inmunidad celular desempenen un papel en la pro-
teccion de las superficies mucosas contra las infecciones can-
didiasicas. Estudios en animales, empleando monos rhesus
LECTURAS ADICIONALES
Fig. 15.30Candidiasiscronica.
Izquierda:candidiasis hiperplasica
cronicaen la region de lacomisura
derecha. La aleccion se da, a
menudo,enestalocalizaciony
sueleserbilateral. Derecha: ME de
transmision de la Candida albicans
que muestralashifasquepenetran
entre las celulasepitelialesen la
candidiasishiperplasica
cronica. x27.000.
Fig. 15.31 Candidiasis eritematosa
crOnica. Izquierda:pacienteHIV
positivo quemuestraunazona
central dedepapilacionen el dorso
de la lengua. Derecha: paciente
positivoal anticuerpoHIVque
muestraeritemapalatinocentral.
tratados con azatioprina, han enfatizado el papel de la inmu-
nidad celular en la infecciones candidiasicas bucales eroni-
cas.
La infeccion por Candida no es una caracterfstica notoria
de la deficiencia selectiva de IgA, aunqueen mas del 50% de
los pacientes con candidiasis mucocutanea eronica parece
que hay una disminucion de los anticuerpos IgA salivares.
Aunque los anticuerpos IgA sericos frente a Candida pueden
detectarse facilmente en el hombre, el serodiagnostico de la
infecci6n es inconsistente.
Inmunodeficiencia de clHulasT
La infecci6n con Candida albicans es un hallazgocasi univer-
sal en pacientes con inmunodeficiencia de celulas T, pero no
se observa en pacientes con defectos puros de celulas B. Las
infecciones por Candida se encuentran en casi todos los
pacientes que padecen SIDA. Suele ser seudomembranosa
(muguet) 0 eritematosa, afectando al paladar 0 mucosa bucal
(Fig. 15.31). Se la ha denominado candidiasis eritematosa
cronica.
Jones HJ, Mason OK, eels. Oral manifestations of systemic disease (2E). London: BailliereTindall, 1990.
LehnerT. Regulation ofimmuneresponses to streptococcal protein antigens in elental caries. Immunol Today 1982;3: 73-77.
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15.14 Van derWaal I, ed. The burning mouth syndrome. Copenhagen:Munksgaard, 1990.
ENFERMEDADESCON
BASEENLOSORGANOS
16
Inmunohematologfa
La inmunohematologfa se ocupa principalmentede la transfu-
sion sangufnea y el diagnostico, investigacion y tratamiento
'de las citopenias aloinmunes, autoinmunes y de las inmunita-
rias inducidas por farmacos (anemia hemolftica, trombocito-
penia y neutropenia). Los mecanismos inmunitarios pueden
afectar tanto a las celulas precursoras de la medula osea
como a las celulas maduI'as circulantes dando lugar, por
ejemplo, a casos de aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis
y anemia aplasica, Estos aspectos de la inmunohematologfa
se discutiran dentro de este capftulo; otros aspectos especia-
les, incluyendo el trasplante de medula osea y las neoplasias
del sistema inmunitario, se describiran en otra parte.
La inmunohematologia ha evolucionado a partir de la
serologia de las celulas rojas. EI descubrimiento por
Landsteiner en 1900del sistema del grupo sanguineo ABO de
Lisis por complemento de los eritrocitos
~
~ IgM
~ o ~
~ ~ ~
Hb<J=r ~ ~ ~ b
eritrocito
Fig. 16.1 La estructurapentamericade la IgM permiteque esta
establezcaun enlaceflrme con C1q. En el casode la IgG, seprecisan
dosmoleculaspara ligarC1q, yestasdeben estaren estrecha
proximidad(20-30 nm) sobrelamembranacelular. AI activarse
total mentelavia clasica, el complejodeataqueala membrana
(C5b-9) perforalamembranaeritrocitariaprovocandola Iisisosmotica.
los eritrocitos inicioel concepto de sistemas antigenicos poli-
morficos en las celulas sangufneas. Esto marco el comienzo
de la practica de la transfusion sangufnea moderna. La
siguiente contribucion impartantealaserologia de las celulas
rojas, y a la inmunologia en general, fue la introduccion de la
tecnica de la antiglobulina humana par Coombs, Mourant y
Race en 1945, para la deteccion de anticuerpos 'incompletos'
(no aglutinantes). Ademas de su aplicacion a los pmblemas
dealoinmunizacion asociados con las transfusiones sangufne-
as y al embarazo, la tecnica de Coombs abrio el camino a la
investigacion y diagnostico de la anemia hemolitica autoin-
mune,
La serologfa de las plaquetas y leucocitos progreso con
mayar lentitud que la de los eritrocitos. EI manejo de estas
celulas es mas diffcil que el de los eritrocitos, y se ha tenido
que desarrollar una metodologia modificada. Mientras que la
inmunologia de los linfocitos esta bien establecida (y se tl'ata-
ra en otro capitulo de este libro), los metodos para el estudio
de la inmunohematologia de las plaquetas y neutrofilos estan
lejos de su estandarizacion, A pesar de las limitaciones de la
metodologia, se han definido los sistemas antigenicos de las
plaquetas y neutrofilos, y hoydia se puede estudiar la impor-
tancia clfnica de los anticuerpos anti-plaquetarios y anti-neu-
trofflicos.
MECANISMOS OE DESTRUCCION INMlINITARIA
DE LAS CELULAS SANGUINEAS
5e utilizara la hemolisis inmunitaria como modelo para ilus-
trar los mecanismos de destruccion inmunitaria de las celulas
sanguineas. La hemolisis inmunitariadependede:
la clase de Ig del anticuerpo (se hallan implicados anticuer-
pos IgMeIgG);
la capacidad del anticuerpo para activarel complemento:
la interaccion con el sistema mononuclearfagocitico (SMF):
el fagocito mas impartante que participa en la hemolisis
inmunitaria es el macrofago, queactCia predominantemente
en el bazo.
EI mecanismo de la hemolisis inmunitaria determina el lugar
de la hemolisis.
HEMOLISIS INTRAVASCULAR
La hemolisis intl'avascular se debeala lisis parcomplemento,
y es caracterfstica de los anticuerpos IgM (Fig. 16,1); algunos
anticuerpos IgG (sobre todo las subclases IgG3 e IgGl) son
tambien hemolisinas. Los eritrocitos son destruidos tipica-
mente mediante lisis intravascular por complemento en
las reacciones atransfusiones ABO incompatibles(vease pagi-
na 16.8). La mayar parte de las otras destrucciones aloinmu-
nes deeritrocitosse producen par fagocitosis extravascular.
Los autoanticuerposeritrocitarios pueden causar hemalisis
intravascular', especialmente el autoanticuerpo IgG de la crio-
hemoglobinuria paroxistica (CHP) y algunos autoanticuerpos
IgM del sindrome de la criohemaglutinina. La hemolisis intl'a-
vascular mediada par complemento puede presentarse tam-
bien en la hemolisis inmunitaria del tipo de los complejos
inmunitariosinducida parfarmacos (vease pagina 16.18). 16.1
16 Inmunohematologfa
macr6fago
Hemolisis extravascular
eritrocito
aclaramiento ineficaz
microesferocito
Fig. 16.2 Estaproducidaporiainteracci6n decelulas revestidasPOI' anticuerposcon el sistema mononuclear-fagocftico(SMF). La perdida
parcial de la membrana ('escisi6n') conduce aesferocitosis. Lacombinaci6n de IgG yC3b sobre la superficiecelularestimula la fagocitosis,
quetiene lugaren el higadoybazo.
Hemolisis extravascular
La hemolisis extravascular esta causada poria interacci6n
entre los eritrocitos y las celulas del sistema MF, y tiene lugar
dentro de los tejidos (Fig. 16.2). Es car-acteristica de los anti-
cuerpos IgG y se produce principalmente en el bazo, donde
la corriente sanguinea, de movimiento relativamente lento,
fomenta un contacto mas intimacon los macr6fagos de reves-
timiento, los cuales poseen receptares para Fc de la IgG liga-
da alacelula.
EI eritrocito sensibiIizado es fagocitado pOl' completo, 0
bien pierde parte de su membrana (Uescisi6n"), y vuelve a la
circulaci6n en forma de microesferocito (Fig. 16.3). Los esfe-
rocitos se deforman con menos facilidad que las celulas dis-
coides normales y tienden a quedarse atrapados en el bazo,
acortandosedeeste modosu vida media.
Ademas de la fagocitosis mediada POl' receptares Fc, hoy dia
se piensa que la citotoxicidad mediada POl' celulas depen-
diente de anticuerpos (ADCC) puede contribuir tambien a la
lesi6n celular durante la fase de contacto intimo con los
macr6fagos esplenicos. La contribuci6n de la ADCC mediada
par linfocitos (celula K) a la hemolisis inmunitaria in vivo esta
pordeterminar.
Fig. 16.3 Extensi6n desangreperifericade un pacientecon anemia
Componentes del complemento
hemoliticaen laquese obselVaesferocitosis(flechas) debidaa
lesi6n inmunitariade los eritrocitos. La pruebade laantiglobulina
Los componentes del complemento pueden fomentartambien
16.2 directafue positivacon anti-lgG. la destrucci6n de los eritrocitos. La activaci6n del comple-
Transfusion sangufnea 16
mento por algunos anticuerpos IgM y la mayorfa de los IgG
de los eritrocitos, no siempre es completa, sino que se detiene
en el paso C3, permitiendo de este modo que el eritrocito
escape a la hemolisis intravascular.
Las celulas con C3b activo sobre su superficie se adhieren
a los fagocitos mononucleares (monocitos, macr6fagos), que
tienen los receptores de membrana correspond ientes (CR 1).
Las celulas sensibilizadas con C3b son secuestradas principal-
mente en el hfgado debido al volumen de celulas fagodticas
(Kupffer) y a su gran flujo sangufneo. EI C3b 5610, es un estf-
mulo pobre para la fagocitosis; se convierte rapidamente en
C3d mediante una enzima del plasma. Los eritrocitos revesti-
dos de C3d no son aclarados de forma eficaz por el sistema
MF y persisten en la circulaci6n. Sin embargo, cuando la IgG
esta presente tambien en la superficie celular, el C3b estimula
la fagocitosis (vease Fig. 16.2), Y bajo estas circunstancias
tanto el hfgado como el bazo son sitios importantes de hemo-
lisis extravascular.
Actividad del macr6fago
Diversos factores pueden afectar a la interaccion entre la IgG
unida a la celula y los receptores Fc del macrofago:
IgG de fase Ifquida. La IgG plasmMica es un determinante
importante de la funci6n MF dependiente de Fe. Niveles nor-
males de IgG bloquearan, in vitro, la adherencia de los eritro-
citos sensibilizados a los receptores Fc (FcR) del monocito.
La hemoconcentraci6n en los sinusoides esplenicos es proba-
blemente un factor importante que minimiza este efecto in
vivo. Por esta raz6n, el bazo es cerca de cien veces mas efi-
caz en eliminar eritrocitos sensibilizados con IgG que el hfga-
do, a pesar de la mayor masa de macr6fagos y el mayor f1ujo
sanguineo de este ultimo.
Los pacientes con concentraciones plasmaticas elevadas
de IgG tienen una velocidad de aclaramiento mas lenta de los
eritrocitos sensibilizados con IgG debido a una mayor com-
petici6n por los FeyR del macr6fago. Dosis altas intravenosas
de IgG pueden producir un bloqueo macrofagico agudo al
bloquear los FeyR. Esto reduce el aclaramiento inmunitario de
las celulas recubiertas con anticuerpo, y tiene aplicaci6n tera-
peutica en el tratamiento de citopenias inmunitarias, especial-
mente la trombocitopenia autoinmune y la purpura
postransfusional.
Subclases de IgG La IgGl e IgG3 tienen una mayor afinidad
para unirse a receptores Fey mononucleares que la IgG2 y la
IgG4.
Esteroides. Deprimen la actividad macrofagica gracias a sus
efectos sobre la fagocitosis 0 la citotoxicidad extravascular, y
se utilizan en el tratamiento de primera linea de las citopenias
inmunitarias. Una respuesta satisfactoria a los esteroides
viene indicada por un rapido aumento en el recuento de
celulas perifericas, aunque aun puedan detectarse anticuer-
pos en las celulas circulantes.
Infecci6n. Puede aumentar la actividad fagodtica del macr6-
fago mediante la inducci6n de un aumento de la actividad
FcyR por el IFNy.
La tasa de destrucci6n de las celulas inmunitarias esta
determinada, por tanto, por las caracterfsticas del anticuerpo
y la funci6n MF. La gravedad de la citopenia resultante es un
equilibrio entre la destrucci6n celular y la capacidad com-
pensadora de la medula 6sea para aumentar la produccion
celular.
ClASIFICACION DE lOS ANTICUERPOS FRENTE ACElUlAS
SANGUINEAS
Pueden c1asificarse convenientemente como aloanticuerpos,
autoanticuerpos y anticuerpos inducidos por farmacos.
La especificidad del anticuerpo determina la celula diana
involucrada. Procesos similares afectan a eritrocitos, plaque-
tas y neutr6filos, y los cuadros c1fnicos correspondientes se
tratan en las secciones sigu ientes.
TRANSFUSION SANGUINEA
Las celulas y protefnas de la sangre lIevan determinantes anti-
genicos que son el producto de genes polim6rficos, es decir,
algunos antfgenos estan presentes en unos individuos pero no
en otros. Una transfusi6n sangufnea puede inmunizar al
receptor frente a los antfgenos del donante de los que carece
el paciente (proceso que se conoce como aloinmunizaci6n);
transfusiones repetidas aumentan el riesgo de este suceso. De
igual forma, el paso transplacentario de celulas sangufneas
fetales durante el embarazo puede aloinmunizar a la madre
contra antigenos fetales incompatibles heredados del padre.
SISTEMAS DE GRUPO SANGUINEO
Los antlgenos eritrocitarios se distribuyen en sistemas de
grupo sangufneo; los mas importantes son los sistemas ABO,
Rh, Lewis, Kell y Duffy. Casi todos los genes de grupo sanguf-
neo se expresan como antfgenos codominantes de forma que,
a excepci6n de los alelos 'si lentes', ambos genes se expresan
en el heterocigoto.
La importancia para la practica de la transfusion sangufnea
de un antfgeno de grupo sangufneo depende de la frecuencia
de aparicion del correspondiente anticuerpo y su capacidad
para hemolizar los eritrocitos in vivo. En base a estos criterios,
el sistema ABO es el mas importante, seguido por el sistema
Rh, en el que el antfgeno D es un potente inmun6geno.
Sistema ABO
Esta definido por los genes alelicos A, B yOdel cromo-
soma 9, que se heredan a pares como mendelianos dominan-
tes (Fig. 14.4). Un gen H (con un alelo silente, h) de un locus
separado codifica para la sustancia H, la cual es convertida
mediante enzimas codificadas por los genes A y B en los antf-
genos A y B, respectivamente. EI alelo 0 es silente y la sus-
tancia H persiste sin cambios como antfgeno H en las
personas del grupo O. En los raros individuos que no heredan
un gen H (hh) no se produce sustancia H ni pueden expresarse
los antfgenos A y B, incluso aunque los genes correspondien-
tes estan presentes. Se dice de ellos que tienen el fenotipo
Bombay (Oh). 16.3
16 Inmunohematologfa
1
1
Sistema de grupo sanguineo ABO
Precursor Genotipo Fenotipo Anticuerpos circulantes
eritrocitarios
Frecuencia Antigenos
.,
y clase
Genotipo Antigeno
0 A+B IgM/lgG 00 H
I
ANAO A BIgM HH A(H)
II
H
Hh B AIgM BB/BO B(H)
=:J
AB AB ninguno AB(H)
P
]
- - Oh(Bombay) AB HIgM hh NB/O
I
0 10 20 30 40 50
porcentaje
Fig 16.4 Aunqueel antrgeno Hes la sustanciaprecursoraparalas enzimascodificadas porlos genesAyB, es geneticamente
independiente. En la muy rara situaci6n en la queel gen Hes sustituido porel alelo h, no seforma ningun antrgeno Hni se pueden
expresarlos genesAyB. Estos individuostienen anticuerposanti-A, anti-Byanti-H, activosa37
Q
C, ypuedensertransfundidoss610 con
sangredel rarofenotipo 'Bombay'.
Los antfgenos ABOestan ampliamentedistribuidos por los
tejidos corporales y son importantes antfgenos de histocom-
patibilidad. Tambien se encuentran en forma hidrosoluble en
la mayorfa de los Ifquidos corporales de aquellas personas
que han heredado el gen secretor (Se) (aproximadamente un
80%de la poblacion).
Una caracterfstica del sistema ABO es la aparicion recf-
proca de anti-A y anti-B en ausencia de los correspondientes
antfgenos eritrocitarios pero sin ningCIn estfmulo inmunizante
obvio, como una transfusion sangufnea 0 un embarazo. Estos
anticuerpos denominados 'de aparicion natural' son detecta-
bles desde aproximadamente los 3 meses de edad. AI pare-
cer, la exposicion a traves del tubo gastrointestinal a material
antigenico A y Bambiental, deorigen bacteriano 0 viral, pro-
porcionael estfmulo inmunizante.
La clase de Ig del anti-A y anti-B, ya sea de aparicion
natural 0 inmunitaria, parece depender del grupo ABO del
individuo. En sujetos de los grupos A y B, los anti-A y anti-B
son principalmente IgM, pero en sujetos del grupo 0 suele
existirun componente IgG importante.
Sistema Rh
Es un sistema muy complejo. Para simplificar, es conveniente
clasificar a los individuos como Rh positivos (85% de la
poblacion en el Reino Unido) 0 Rh negativos (15%), depen-
diendo de la presencia del antfgeno D. En gran parte, esto es
una medida preventiva para evitar transfundir a un receptor
Rh negativo con el antfgeno 0, que es el antfgeno eritrocita-
riomas inmunogenicodespues del A yel B.
A un nivel mas amplio, es convenienteconsiderarel siste-
ma Rh como un complejo de genes unico sobre el cromoso-
ma 1, el cual da lugar a diversas combinaciones de los
antfgenos C 0 c, Dod,E0 e. Estos antfgenos estan definidos
por los antisueros correspondientes, a excepcion del 'anti-d'
16.4 que no existe porque d es silente. EI complejo de genes reci-
be el nombre de los componentes antigenicos (por ejemplo,
CDe, cde) 0 se identifica mediante un sfmbolo taquigrafico
unico(porejemplo, R1 =CDe; r=cde). Por tanto, una perso-
na puede heredar CDe (R1) de un padre y cde (r) del otro, y
tener un genotipoCDe/cde0 R1/r.
Los antfgenos Rh estan restringidos a los eritrocitos, y los
anticuerpos Rh se deben a aloinmunizacion por transfusion
previa 0 embarazo. Son habitualmente IgG (a veces con un
componente IgM), reaccionan sobre todo a 37
Q
C y no fijan el
complemento. Asf, la hemolisis, cuando se produce, es extra-
vascular y tiene lugar principalmente en el bazo. EI anti-D es
clfnicamente el mas importante; ha ocasionado reacciones
transfusionales hemolfticas mortales y, hasta el reciente exito
de la profilaxis anti-D, era la causa mas comun de muerte
fetal debida a enfermedad hemolftica del recien nacido
(EHRN) (vease pagina 16.12). EL resto de los anticuerpos Rh,
aunque menos comunes, pueden, sin embargo, causar reac-
ciones transfusionales hemolfticasy EHRN.
Otros sistemas de grupo sangufneo
La tipificacion rutinaria del Rh (D) antes de una transfusion
sangufnea y el exitode la profilaxis anti-D para madres Rh(D)
negativas con hijos Rh(D) positivos han reducido enorme-
mente la incidencia de aloinmunizacion al antfgeno D.
AI mismo tiempo, el uso creciente de transfusiones sangufne-
as ha supuesto quemuchos pacientes se esten inmunizandoa
otros antfgenos, especialmente Rh (c,E), Kell, Duffy y Kidd.
Estos anticuerpos (principalmente IgG) se han asociado a
reacciones transfusionales hemolfticasy EHRN.
DEMOSTRAGION DE ANTIGUERPOS ERITROGITARIOS
EI eritrocito es un marcador adecuado para antfgenos, y la
aglutinacion 0 lisis eritmcitaria son indicadmes visibles de la
reaccion antfgeno/anticuerpo. En el laboratorio, son necesa-
Transfusi6n sangufnea 16
Pruebas de la antiglobulina directa e indirecta
Pruebadelaantiglobulina
directa
eritrocitossensibilizados in vivo
Jlu
*

anliglobulinahumana

a
Pruebadela

antiglobulinaindirecta
eritrocitos {)
normales
-V
suerodel
paclente

Fig. 16.5Pruebade laantiglobulinadirectaeindirecta(Coombs). Laantiglobulinahumanaformapuentesentrelascelulasrevestidas por
anticuerposIgG, quese pueden visualizaren forma de aglutinaci6n eritrocitaria. Reacciones similaresse producen entrelos componentes
del complementosobreel eritrocitoylos reactivosanti-complemento humanecorrespondientes.
rias diversas manipulaciones para promover la aglutinaci6n
de celulas recubiertas con anticuerpos, dependiendo de la
clase de Ig del anticuerpo.
Los anticuerpos implicados en la hemolisis inmunitaria
son IgM e IgG. Mientras que los anticuerpos IgM pueden
aglutinar eritrocitos suspendidos en suero salino, la longitud
de los brazos del Fab de los anticuerpos IgG suele ser dema-
siado corta para formar puentes entre las celulas, las cuales se
mantienen separadas debido a una carga electrostatica nega-
tiva superficial. Por ello, se necesitan otras tecnicas para pro-
vocar la aglutinacion de celulas sensibilizadas con IgG, tales
como suspensi6n en albumina 0 pretratamiento con enzimas
(por ejemplo, papaina), que probablemente contribuyen a la
aglutinaci6n al permitir el acercamiento de unas celulas a
otras. Ademas, la reducci6n suave de los puentes disulfuro en
la regi6n bisagra de la IgG puede aumentar la longitud de los
brazos del Fab, convirtiendo de este modo algunos anticuer-
pos IgG 'incompletos' en aglutininasdirectas.
La prueba de la antiglobulina (Coombs) se utiliza habi-
tualmente para demostrar anticuerpos IgG sobre los eritroci-
tos. Las celulas se lavan minuciosamente con suero salina
normal para eliminar la Ig no unida de forma especifica a los
antigenos de superficie celulares y se anade antiglobulina
humana (AGH), la cual forma puentes entre las celulas reves-
tidas de anticuerpos para causar una aglutinaci6n visible (Fig.
16.5). Con antisueros monoespecificos, es posible determinar
la c1ase deIg y la subclasedeanticuerpoydetectar la presen-
cia de complemento sobre los eritrocitos. Esto proporciona
informaci6n util sobreel mecanismode hemolisis.
La prueba de la antiglobulina directa se utiliza para
demostrar in vivo la adhesi6n de anticuerpos a los eritrocitos,
por ejemplo, en la anemia hemolitica autoinmune y en la
enfermedad hemolftica aloinmune del recien nacido. En la
prueba de la antiglobulina indirecta, los el'itrocitos se incuban
con suero in vitro en un primer paso y, a continuaci6n, se
hacen reaccionar con el reactivo AGH. Esto tiene grandes
aplicaciones en la serologia de la transfusi6n sanguinea para
la tipificaci6n de antigenos eritrocitarios, la identificaci6n de
anticuerpos y ladeterminaci6nde la compatibilidadcruzada.
Verificacion pretransfusional de la compatibilidad
EI objetivode este procedimiento es detectar anti cuerpos clf-
nicamente significativos en el suero de un paciente, que
podrfan ser activos frente aantigenos eritrocitariosdel donan-
te. Los siguientes metodos son necesarios para asegurar la
compatibilidad donante/receptor:
Determinaci6n del grupoABOy RhO.
Screeningde anticuerpos. Se esta convirtiendoen un proce-
dimiento rutinal'io para identificar anticuerpos irregulares
en el suero del receptor antes de la determinaci6n de la
compatibilidadcruzada.
Determinaci6n de la compatibilidad cruzada. Se selecciona
para la prueba sangre de donante de los mismos grupos
ABO y RhO que el paciente. Esta debera carecer tambien
de los antigenos correspondientes a cualquier anticuerpo
irregularde la sangre del paciente. 16.5
16 Inmunohematologfa
Antigenos especificos de plaquetas Antigenos especificos de neutrofilos
Sistema Antigenos Fenotipo
("!o)
I Frecuencia
delgen
Asociacion
clinica
Sistema Antigenos Fenotipo
("!o)
Frecuencia
delgen
Asociacion
clinica
PIA(Zw)
Ko
PIA1(Zw
a
)
PIA2(Zw
b
)
Koa
Kob
97.6
26.8
14.3
99.4
0.85
0.15
0.07
0.93
TNA,PPT
TNA,PPT
pacientes
politrans-
fundidos
NA NA1
NA2-
53.9
92.7
0.32
0.68
NNA
N autoinmune
NNA
N autoinmune
RTpulmonar
PIE
Bak
(Lek)
PIE1
PIE2
Bak
a
Bak
b
99 +
5
85
63
0.98
0.02
0.61
0.39
pacientes
politrans-
fundidos, TNA
TNA,PPT
NB
NC
NB'
NB2
NC1-
92.1
31.0
96.2
0.72
0.17
0.80
NNA
N autoinmune
NNA
RTfebrii
NNA
Ouzo Ouzo 18 0.09 TNA
NO N01l
98.5 0.88 N autoinmune
PEN PEN 99 + - TNA,PPT
NE NEJ 22.9 0.12 N autoinmune
Yuk
Yuk
a
Yuk
b
1.7
98.3
0.01
0.99
TNA
9 9
a
- 62.6 0.39
RTfebril
NNA
Br
Bra
Br
b
20
99
TNA,
politrans-
fundidos
HGA-3 a-e - - pa"cientes
politrans-
fundidos
TNA=trombocitopenia neonatal aloinmune
PPT=purpura postransfusional
NNA=neutropenia neonatal aloinmune
RT=reaccion transfusional
N=neutropenia
Fig. 16.6 EI antfgeno PEN es el mismo que el Yuk
b
, que se
identifico por primera vez en la poblacion japonesa. EI fenotipo y la
frecuencia del gen se refieren a la poblacion caucasiana, excepto el
Yuk
a
que fue medido en la poblaci6n japonesa.
Se emplea una combinaci6n de pruebas de determinaci6n de
la compatibilidad cruzada para detectar tanto anti cuerpos
IgM (prueba de aglutinaci6n en suero salino) como IgG (prue-
ba de la AGH). EI reactivo de la AGH deberfa contener anti-
IgG y anti-complemento. Este ultimo detectara el C3 unido a
las celulas, sirviendo como marcador util de una reacci6n
antfgeno-anticuerpo, especialmente cuando el anticuerpo
esta presente en cantidades no detectables 0 ha sido lavado
de la celula durante el proceso.
ANTIGENOS DE LEUCOCITOS Y PLAQUETAS
Los antfgenos de leucocitos y plaquetas pueden ser exclusivos
16.6 de cada tipo celular (especfficos de celula) 0 compartidos con
Fig. 16.7 Antfgenos fntimamente asociados Wdenticos?) se unen
entre sf mediante Iineas verticales. Las frecuencias del gen se
midieron en la poblacion holandesa.
otras celulas. Existen sistemas antigenicos especfficos de neu-
tr6filos y plaquetas bien definidos (Figs. 16.6 y 16.7), Y 105
anticuerpos correspondientes se asocian con problemas c1ini-
cos de trascendencia. De los antigenos compartidos, el mas
importante es el sistema HLA (vease capftulo 2). Este se
expresa especialmente bien sobre linfocitos; 5610 105 antige-
nos de c1ase I (HLA-A, -B y, en menor grado, -C) se expresan
sobre plaquetas y neutr6filos. Los antfgenos ABO se expresan
tambien sobre plaquetas, pero no sobre neutr6fi 105.
Anticuerpos frente a neutrofilos y plaquetas
A diferencia de los eritrocitos, 105 neutr6filos y plaquetas son
celulas con las que es diffcil trabajar serol6gicamente, y las
numerosas tecnicas utilizadas para demostrar anticuerpos
o
Consecuencias inmuno/6gicas de /a transfusi6n sangufnea 16

frente aestas celulas dan testimonio de ella. Los metodos mas

empleados se basan en las tecnicas de aglutinaci6n y de la
antiglobulina. La sensibilidad de esta ultima es perfeccionada
can el usa de reactivos antiglobulina fluorescentes (Fig. 16.8),
radiactivos amarcados con enzimas, ycelulasfijadascan para-
formaldehidopara minimizarla absorci6n deIg inespecffica.
.. ...
.",
1'.
Fig. 16.8 Pruebade la antiglobulinafluoreseente de granulocitos
que utilizael fragmento F(ab')2 de anti-lgG humanamareadocon
FITC ycelulas fijadas con paraformaldehido. En esteeaso, tomado
de un recien nacidocon neutropenianeonatal aloinmune, hay una
reaccion positiva entre neutrofilosNA
1
positivosyanti-NA
1
.
Consecuenciasinmunologicasde la transfusionsangufnea
Aloinmunizacion
antfgenos eritrocitarios, leucocitariosyplaquetarios
antfgenosde proteinas plasmaticas
Incompatibilidad
Incompatibilidaderitrocitaria
hemolisis intravascular
habitual mente incompatibilidadABO
hemolisisextravascular
inmediata
retardada
Incompatibilidaddeleucocitosyplaquetas
reaccion febril (granulocitos)
reaccion pulmonar(granulocitos)
purpura postransfusional (plaquetas)
escasasupervivenciade plaquetasygranulocitos
transfundidos
reaccion injertocontra huesped (Iinfoeitos)
Incompatibilidaddeproteinas plasmaticas
reaccionesurticarianasyanafilacticas
Fig. 16.9 Consecuencias inmunologicasde latransfusion
sanguinea.
Como quiera que las plaquetas y los neutr6filos poseen
antfgenos especfficos de celula y HLA, la interpretaci6n de
una reacci6n positiva requiere la diferenciaci6n entre estos
dos anticuerpos. Esto se puede lograr mediante pruebas
simultaneas con linfocitos (pOI' ejemplo, prueba de linfocito-
toxicidad) para determinar si existen anticuerpos HLA. 5i es
asf, la prueba puede repetirse con plaquetas/neutr6filos trata-
dos can c1oroquina. Este tratamiento elimina los antfgenos
HLA pero deja intactos los antigenos espedficosdecelula, de
forma que una reacci6n positiva persistente indicara que hay
anticuerpos espedficos de celula. Metodos mas recientes,
como la inmunoabsorci6n, radioinmunoprecipitaci6n y cap-
tura de antfgenos par anticuerpos monoclonales, estan
demostrando ser tambien utiles para la resoluci6n de mezclas
de anti cuerposespecfficos de plaquetas.
CONSECUENCIAS INMUNOLOGICAS DE
LA TRANSFUSION SANGUINEA
Las consecuencias inmunol6gicas potenciales de la transfu-
si6n sangufnea se resumen en la Fig. 16.9. 5e agrupan bajo
dos grandes encabezados: aloinmunizaci6n e incompatibili-
dad.
ALOINMUNIZACION
Todas las transfusiones tienen un riesgo de inmunizaci6n, ya
que normalmente donante y receptor s610 se 'emparejan' res-
pecto a los antfgenos A, By D (Rhl peronoen 10 quese refie-
re a otros muchos antfgenos eritrocitarios, leucocitarios y
plaquetarios. Habitualmente esto no representa problemas en
una primera transfusi6n, pero puede afectar a transfusiones
posteriores. Tambien puede tener consecuencias tardfas
importantes para un embarazo posterior (pOI' ejemplo, produ-
ciendo una enfermedad hemolitica del recien nacido, trom-
bocitopenia 0 neutropenia neonatales autoinmunes), 0 para
un trasplante de tejidos (por ejemplo, rechazo a facilitaci6n
del injerto).
INCOMPATIBILIDAD
La aloinmunizaci6n puede ser responsable de incompatibili-
dad celular, proteica a ambas, en una transfusi6n sangufnea
posterior. Los efectos c1fnicos se distribuyen en dos grupos
principales:
acortamiento de la supervivencia celular, con 10 cual se
reduce la eficacia de la transfusi6n;
efectos colaterales nocivos de la reacci6n antfgeno-anti-
cuerpo, queamenudose acompanadeactivaci6ndel com-
plemento.
Incompatibilidad eritrocitaria
Hay dos tipos principales de reacci6n transfusional hemolfti-
ca (RTH) (Fig. 16.10):
RTH inmediata,
RTH retardada. 16.7
16 !nmunohemato!og(a
Reacciones transfusionales hemoliticas (RTH)
30
dfas
20 10
RTH inmediala
RTH relardada
eritrocitos compatibles
o
20
60
80
O+-------r-------r------,
supervivencia 100
del
eritrocito (%)
40
Manifestaciones clinicas
de la hemolisis intravascular grave
dolores lumbares intensos
escalofrios febriles
tirantez subesternal, disnea
hipotension
urticaria
hemoglobinuria
exudacion en heridas qUirurgicas
y punciones por aguja'
insuficiencia renal
ictericia
'signos de alarma en pacientes anestesiados
Fig 16.10 Curvas de supervivencia de eritrocitos lransfundidos
compatibles e incompatibles. Una RTH inmediala puede deberse a
hemolisis intravascular rapida (general mente por incompalibilidad
ABO) 0 hemolisis intravascular lenta debida a anti cuerpos IgG no
fijadores de complemento. Una RTH retardada, a los pocos dias de
la transfusion, se debe a una respuesta de anticuerpos secundaria
(anamnesica) en un paciente previamente sensibilizado.
La RTH inmediata puede estar causada par hemal isis intra-
vascular rapida debida a anticuerpos (IgM a IgG) que activan
enteramente el complemento, a par hemal isis extravascular,
mas lenta, deb ida a anticuerpos IgG no fijadores de comple-
menta. La RTH mas temible es la hemal isis intravascular par
incompatibilidad ABO, que suele producirse a causa de un
error en la tipificaci6n del paciente, la muestra a ambos.
Las manifestaciones c1inicas (Fig. 16.11) se deben a la
reacci6n inicial antigeno-anticuerpo que desencadena una
serie de interacciones entre las vias del complemento y la
coagulaci6n (Fig. 16.12). La coagulaci6n intravascular dise-
minada (ClO) es un signo de mal pron6stico. La mortalidad
debida a transfusiones ABO-incompatibles se debe a hemo-
rragia incontrolable por ClO, 0 a fallo renal, el cual puede ser
tambien consecuencia de una ClO. En algunos casas, los sig-
nos clinicos son menos graves e incluso pueden pasar desa-
percibidos, de forma que el primer indicia de reaccion
transfusional hemolitica puede ser una esferocitosis en el fro-
tis sanguineo (vease Fig. 16.3) 0 una prueba de antiglobulina
directa positiva tras una transfusi6n.
EI diagn6stico depende de la demostraci6n de hemal isis
en el paciente y de incompatibilidad entre donante y receptor
(Fig. 16.3). Es importante el diagn6stico diferencial de otros
procesos que causan un cuadro c1inico similar, siendo el mas
16.8 grave la transfusi6n de sangre infectada. Ante la primera sos-
Fig 16.11 Manifestaciones clinicas de la hemolisis intravascular
grave.
pecha de reacci6n se debera detener la transfusion, ya que la
gravedad depende en parte de la dosis de antfgeno eritrocita-
rio. EI tratamiento de urgencia debera tener como objetivo el
mantenimiento de la presi6n sanguinea y de una perfusi6n
renal adecuada. Si el paciente esta sangrando, se deberan
practicar pruebas de laboratorio de ClO. Se debera transfun-
dir sangre compatible cuando sea necesario.
La RTH retardada puede darse en pacientes aloinmunizados
par un embarazo 0 transfusi6n previos. EI titulo de anticuer-
pos es demasiado bajo para ser detectado en las pruebas pre-
vias a la transfusi6n, pero tras la reexposicion al antigeno
incompatible se produce una respuesta inmunitaria secunda-
ria (anamnesica): se desarrollan anticuerpos IgG y se destru-
yen los eritrocitos transfundidos.
Aproximadamente una semana despues de la transfusi6n,
el paciente desarrolla, de forma caracteristica, anemia, fiebre,
ictericia y, a veces, hemoglobinuria. EI proceso puede simular
una anemia hemolitica autoinmune 0 inducida pOI farmacos,
con una prueba de antiglobulina directa positiva (en este caso
debida al aloanticuerpo sobre las celulas del donante), esfero-
citosis y reticulocitosis. Sin embargo, la transfusi6n prece-
dente deberia sugerir el diagn6stico correcto. Una vez
confirmado, no suele haber ninguna necesidad de acciones
posteriores en la mayo ria de los casas, ya que el curso es
autolimitado.
Consecuencias inmunol6gicas de la transfusion sangufnea 16
Fig. 16.12Patogenesisde la
Patogenesisdela coagulacion intravasculardiseminaday la insuficienciarenal
coagulaci6n intravascular
diseminada(CID) y la insuficiencia
r antigenoy
I anticuerpoeritrocitarios
(p.ej. Ay anti-A)
I
'(7
I 'v --' Hemorragia I


, IglOJC L I '
I Hemolisis ....... .,J
intravascular __ L.
l-clD

\
Insuficienciarenal
-I

Hemoglobinuria
)(1/:/'
!LY
I
Investigaciondela reacciontransfusional hemolftica
Indiciosdehemolisis
examinarel plasmay la orinadel pacienteen buscade
hemoglobina
el frotissangufneopuede mostraresferocitosis
Indiciosdeincompatibilidad
chequeoderutina
un errordeidentificaci6n indicael tipo de incompatibilidad
chequeoserologico
repetirpruebasdegrupoABOy Rh(D) del pacientey
unidadesdeldonante
screeningde anticuerposeritrocitarios
repetirpruebadecompatibilidadcon suero pre- y
postransfusional
pruebade la antiglobulinadirecta(muestra
postransfusional)
IndiciosdeCID
frotis sanguineo(fragmentaci6n de eritrocitos)
recuento deplaquetas
pruebasde coagulaci6n
Indiciosdeinfeccionbacteriana
tinci6n deGram
cultivodesangredel donante
Fig. 16.13Investigaci6ndelas reacciones transfusionales
hemoliticas.
renal subsiguienteahemolisis
intravascularaguda pOI'
incompatibilidaderitrocitaria.
Muchas reacciones transfusionales hemolfticas retardadas de
este tipotranscurren concasi total seguridad sin serdetectadas.
Incompatibilidad leucocitaria y plaquetaria
Tanto los anticuerpos HLA como los especificos de celula
pueden causal' problemas transfusionales. Ademas, los linfo-
citos transfundidos del donante pueden provocar una
reaccion injerto contra huesped en receptores inmunocom-
prometidos.
Reacci6n febril. Es el efecto adverso mas comun de la transfu-
sion sangufnea. La causa son los anticuerpos anti-leucocitosdel
receptor, y las principales celulas dianason los granulocitosdel
donante. La importancia relativa de los anticuerpos especificos
degranulocitosy delosanticuerposanti-HLAnoesta clara.
Las reacciones febriles se dan en pacientes con transfu-
siones 0 embarazos previos. Los signos tfpicos son rubor y
taquicardia, seguidos pOl' fiebre (38-40 QC) y, en ocasiones,
escalofrfos, generalmente a los treinta minutos ados horas
despues de iniciar la transfusion. Aunque la reaccion suele
ser benigna y autolimitada, la transfusion debe detenerse para
excluir la posibilidad de una reaccion hemolftica mas grave.
Las reacciones febriles pueden evitarse en pacientes aloinmu-
nizados mediante el uso de eritrocitos pobres en leucocitos,
los cuales se suelen prepararmediantefiltracion. 16.9
16 /nmunohemat%gfa
Purpura postransfusional (PPT)
transfusi6n sanguinea
o 510 dras
plaquetas
- anti-PI"
autoAb/inmunocomplejo
Fig. 16.14Cursode losacontecimientosen unapurpura
postransfusionalque muestrael iniciode unatrombocitopenia
graveaproximadamenteunasemanadespuesde latransfusi6n
precipitante, yla respuesta anamnesicade anti-PI
A1
La aparici6n
transitoriade un autoanticuerpoplaquetario, 0 inmunocomplejos
(PI"/anti-PI"), 0 ambos, coincidecon el nadirdel recuento
plaquetario.
Curso hematol6gico en la PPT
prednisolona 601J
(mg)
0
------'------
plasmaferesis
transfusi6n
ill
1
Ig8iv (30 g/d)
plaquetas
JUJ'vci} Hb
x10-9/litro 500
15 g/dl
400
12
300
9
200
6
100
3
plaquetas Hb
Fig. 16.15Evoluci6n hematol6gicade una pacientecon purpura
postransfusional que muestrael iniciode unatrombocitopenia
intensa (plaquetas< 10x109/litro)5dras despuesde una
transfusi6n sangufnea. No hubo ningun aumentoen el recuentode
plaquetasdespuesde administrarprednisolona0 de plasmaferesis,
16.10 pero sf una remisi6n rapida tras dosis altasde Ig8intravenosa.
5 0 5'1015202530 3540 45
dfas
Reacci6n pu/monar. Algunos donantes (habitualmente muje-
res multfparas) pueden tener tftulos altos de anticuerpos anti-
leucocitarios que reaccionan con los granulocitos del
receptor. En los pocos casos comunicados, este tipo de reac-
cion se asocia a un anticuerpo especffico de granulocitosfija-
dor de complemento que produce leucostasis pulmonar y
neutropenia. Esto se acompana de fiebre, tos, disnea y una
radiograffa detorax caracterfstica.
Purpura postransfusiona/ (PPT). La PPT es un episodio agudo
de trombocitopenia inmunitaria grave que se produce aproxi-
madamente a la semana de una transfusion sangufnea. Es un
sfndrome pococomun perobien definido.
Tfpicamente, el paciente es una mujer y siempre existe
una historia previa de embarazo 0 transfusion sanguinea.
La mayorfa de las pacientes con PPT carecen del antfgeno
plaquetario PIAl, el cual esta presente en cerca de un 98% de
la poblacion, y suele demostrarse anti-PIAl ell su suero.
EI mecanismo de precipitacion parece ser una respuesta
anamnesica aplaquetas PIAl positivas en una transfusion san-
guinea reciente, queeleva el nivel de anti-PIAl. La caracterfs-
tica especffica de la PPT es la destruccion paradojica de las
propias plaquetas del paciente (las cuales son PIAl negativas);
el mecanismo exacto se desconoce (Fig. 16.14). Una explica-
cion consiste en que las plaquetasdel pacienteson destruidas
bien por la absorcion de inmunocomplejos PIAl/anti-PIAl 0
por la absorcion de antfgeno PIA
l
de las plaquetas transfundi-
das, que a continuacion reaccionan con anti-PIAl. De modo
alternativo, la aloinmunizacion puede estimular un autoanti-
cuerpo plaquetario, y existen pruebas de ello a partir de
modelos animales de PPT y deestudios recientes de.pacientes
con la mismaafeccioll.
Aunque la PPT es un proceso autolimitado, el perfodo de
trombocitopenia grave puede exceder de dos semanas, yestii
indicada la intervencion una vez realizado el diagnostico
definitivo. La transfusion de plaquetas es ineficaz e incluso
puedeagravarel proceso. Los esteroides alivian las manifesta-
ciones hemorragicas pero no suelen mejorar el recuento pla-
quetario. La plasmaferesis es beneficiosa en algunos casos, y
experiencias recientes con altas dosis intravenosas de IgG
demuestran que son capaces de inducir una respuesta pla-
quetaria rapida (Fig. 16.15).
Transfusiones de granu/ocitos y p/aquetas. La aloinmuniza-
cion con un aumento postransfusional insuficiente posterior
del recuento plaquetario, es a menudo un problema en
pacientes que reciben transfusiones repetidas de plaquetas de
donantes aleatorios. Esto suele deberse a los anti cuerpos HLA
aunque, en ocasiones, los responsables son anticuerposespe-
cfficos deplaquetas. Una vez quese desarrolla refractariedad,
la transfusion de plaquetas de donantes compatibles respecto
a los antfgenos HLA-A y -8 del receptor suele intensificar los
aumentos de plaquetas (Fig. 16.16). Sin embargo, en ocasio-
nes, esto no tiene exito debido a la presencia de aloanticuer-
pos especfficos de plaquetas dirigidos contra las celulas del
donante, y una prueba de compatibilidad cruzada entre las
plaquetas del donantey el suero del paciente puede ayudara
seleccionardonantescompatibles para dichospacientes.
Consecuencias inmun%gicas de /a transfusion sangufnea 16
Transfusiondeplaquetas
transfusionesdeplaquetas
% 100-
recuperaci6n
(alas20h)
80-
60-
40-
20-
0
0 5
nnn
I I
10 15
I
20
I
25 30
dias
Fig. 16.16Respuesta de un pacientecon leucemiaagudadurante
la quimioterapiade inducci6nde remisi6n que muestrael desarrollo
de refractariedadalastransfusionesde plaquetasdedonantes
elegidosal azary, seguidamente, mejoriaen la respuesta alas
plaquetasde donantesHLA-compatibles. EI % de recuperaci6n
mide el porcentajedeplaquetas transfundidasquecirculan a
las 20horasdelatransfusi6n.
Aloinmunizacion HLA partransfusion de plaquetas
anticuerpos refractario ala
HLA transfusi6n
pacientes(%) 50
40
30
20
10
I 0 0 estandar
L . D__p_r_iv_a_d_a_d_e_l_e_u_co_c_i_to_s --J
Fig. 16.17Comparaci6nde la incidenciade aloinmunizaci6nat HLA
yrefractariedad alas transfusionesdeplaquetasen dosgruposde
pacientespolitransfundidoscon leucemiaagudaque reciben
productossangufneos privados de leucocitos(19 pacientes)
oestandar(no privados) (31 pacientes). Modificadode Murphy
at al. (1986).
La presencia de linfocitos contaminantes en el concentra-
do de plaquetas parece ser la causa de la aloinmunizaci6n
HLA primaria asociada a la transfusi6n de plaquetas, y el
empleo de transfusiones de eritrocitos y plaquetas pobres en
linfocitos da lugar a una incidencia de aloinmunizaci6n HLA
mucho menor y a una mayor eficacia de las transfusiones de
plaquetas (Fig. 16.17).
Las transfusiones de granulocitos repetidas pueden inmu-
nizar al receptor contra antfgenos especfficos de neutr6filos y
HLA. La presencia de aloanticuerpos que reaccionan con
antfgenos de neutr6filos puede causar no s610 una reacci6n
transfusional febril intensa, sino tambien una corta supervi-
vencia de los granulocitos transfundidos y su escasa localiza-
ci6n en los sitios de infecci6n, reduciendo por tanto el
beneficiode la transfusi6n para el paciente.
Reacciones injertocontra huesped
Debido a la supervivencia de linfocitos viables en la sangre
almacenada, las transfusiones a receptores inmunocompm-
metidos pueden conducir a un injerto de celulas linfoides del
donante. Esto ha sido causa, en algunos pacientes, de una
enfermedad injerto contra huesped (EICH) mortal. Para evitar
el riesgo de EICH, es preciso irradiar con rayos gamma los
componentes sangufneos celulares cuando el receptor este
recibiendo un tratamiento inmunosupresor 0 sea inmunodefi-
cienteporotras causas.
Incompatibilidad aproteinas plasm,Hicas
Despues de las reacciones febriles, las urticarianas son las
reacciones transfusionalesquesiguen en orden deJrecuencia.
Rara vez son graves 0 amenazan la vida y, aunque amenudo
se atribuyen a incompatibilidad a protefnas plasmMicas, la
causa no tiene explicaci6n en la mayorfa de los casos.
No obstante, en algunos pacientes, se pueden detectar anti-
cuerposcons610 una aloespecificidad limitada ala IgA.
En ocasiones, se producen reacciones anafilacticas graves
en pacientes que carecen de IgA y que han creado un anti-
IgA especffico de c1ase, queseguidamente reaccionara con la
IgA de la sangre transfundida. Esto se asocia auna activaci6n
del complementoy una anafilaxisgravequeamenaza la vida.
CITOPENIAS NEONATALES ALOINMUNITARIAS
EI embarazoes una situaci6n transfusional especial en la que
los eritrocitosfetales cruzan la placenta y pueden inmunizara
la madre contra antfgenos heredados del padre. La aloinmu-
nizaci6n per se no tiene un efecto nocivo sobre la madre,
pera predispone a posibles complicaciones inmunol6gicas
frente auna transfusi6n sangufnea posterior0 un trasplante de
tejidos. Sin embargo, los anticuerpos IgG matemos formados
por esta vfa son transportados activamente a traves de la pla-
centa ala circulaci6n fetal.
Los efectos c1fnicos dependendela especificidad del anti-
cuerpo. Aunque a menudo se forman anticuerpos anti-HLA
durante el embarazo, no parecen ser causa de ningun dana
sobre el feto. Por otra parte, cada anticuerpo especffico de
celula causa una enfermedad caracterfstica: 16.11
16 Inmunohematologfa
Profilaxisanti-D
madres
sensibilizadaspor
1000nacimientos
profilaxis anti-O
5 J
4
1980
ano
1975
O-+--..,-,-,--..,-,-,-r-.--r-r..,.....,---",
1967 1970
3
2
Fig.16.18Incidenciadenuevoscasosde sensibilizacion materna
al Rh en la regionsanitariadeYorkshiredespuesde 1970,cuando
se introdujolaprofilaxisanti-O pospartopara madres Rh(O)
negativas en situaci6n de riesgo (L. A. O. Tovey, comunicacion
personal). Los nuevoscasossepresentaron portresrazones
fundamentales: (i) no administracion de anti-Oaalgunasmadres en
situaci6n de riesgo, especialmentedespuesde un aborto; (ii) no
administracion de suficiente anti-O alamadreparaequilibrarel
volumen de sangrefetal; (iii) inmunizacion intraembarazo, quese
podria reducirmediantela administraci6nantenataldeanti-Oalas
madres en situacion de riesgo.
anticllerpos especfficos de eritrocitos, que producen enfer-
medad hemolitica;
anticuerpos especfficos de plaquetas, que producen trorn-
bocitopenia neonatal aloinmunitaria.
anticuerposespecfficos degranulocitos, que producen neu-
tropenia neonatal aloinmunitaria.
Aunquetodaselias se consideran afecciones neonatales, la des-
trucci6n celular inrnunitaria comienza in utero durante el
segundo trimestrey puede lesionaral feto antesdel nacimiento.
ENFERIVIEDAD HEIVIOllTICA DEL RECIEN NACIDO (EHRN)
La EHRN es una forma de anemia hemolitica que afecta al
feto y al neonato. Aparece cuando los aloanticuerpos mater-
nos frente a antigenos eritrocitarios fetales atraviesan la pla-
centa y producen hemolisis de los hematfes del feto. Como la
IgG es la unica inmunogloblilina transferida a traves de la
placenta, 5610 los anticuerpos de esta c1ase dirigidos contra
los eritrocitoscausan EHRN.
EHRN porRh
EI anti-D causa la forma mas gravede EHRN. Puede producir-
se cuando una madre Rh negativa (dd) tiene un feto Rh(D)
positivo. En el momento del parto, cuando la placenta se
separa, cierta cantidad de eritrocitos fetales entran en la cir-
culaci6n materna. EI riesgo de inmunizaci6n Rh(D) depende
de la c10sis materna deeritrocitos fetales y de la capacidad de
la madre para responder al estimulo antigenico; aproximada-

Mecanismode la enfermedadhemoliticadel recien nacidoporRh
Primerembarazo Posparto Segundoembarazo
madreRhO- madreRhO-
,!@':
OUr
, -./
A
eritrocitosU
"7
RhO+ anti-O
anti-O ,

..d
\.



feto RhO + feto RhO +
tratamientoanti-O
madre RhO
,0
U eritrocitosO
RhO+
-''-.

t i . I
\
lisis
ausenciade respuestaanti-RhO en lamadretras tratamientoanti-O
madre RhO-
ausencia
delisls
,. . de
, eritrocitos

fetales
feto RhO +
Fig.16.19Superior: La EHRN por
Rh se producecuandouna mUJer
RhO negativatieneun feto RhO
positivo. EI acontecimiento
inmunizanteprincipal es el parto,
momenta en que un numero
significativode eritrocitosfetales
penetraen lacirculacion materna.
Portanto, el primerembarazono
sueleafectarse. La madre, unavez
sensibilizada, tendraunarespuesta
secundariaal pequeno numerode
eritrocitosfetales queescapana
travesdelaplacentaen el curso
del siguienteembarazo RhO
positivo. Las IgG anti-Omaternas
cruzan laplacentaydestruyen
eritrocitosfetales RhO positivos
mediantefagocitosis extravascular.
Inferior: La sensibilizacion primaria
puede prevenirsecon la
administraciondeanti-Odespues
del partede cadanino RhO
positivo.
16.12
Citopenias neonatales autoinmunes 16
mente un 30% de los sujetos 'no responden' a este respecto.
Ademas, la incompatibilidad ABO entre la madre y el feto
reduce el riesgo de inmunizacion Rh materna por eritrocitos
fetales Rh(D) positivos. EI mecanismo preciso de proteccion
no esta claro, pero al parecer esta relacionado con el aclara-
miento rapido de los eritrocitos fetales ABO incompatibles,
de forma que la madre no se inmuniza por el antigeno 0 que
tambien portan los eritrocitos. Por otra parte, la administra-
cion de inmunoglobulina anti-D a una persona Rh(D) negati-
va al mismo tiempo que una dosis de eritrocitos Rh(D)
positivos, suprimira la inmunizacion primaria. La aplicaci6n
practica de esto podria eliminar potencialmente la EHRN
anti-D, y la administracion profilactica de anti-D es hoy dia
un tratamiento estandar para madres en situacion de riesgo
(Fig. 16.18).
Las consecuencias fetales de la aloinmunizacion materna
anti-D val'ian en cuanto a su gravedad. Como la inmuniza-
cion materna tiene lugar al final del primer embarazo, el pri-
mer hijo esta protegido, pero los embarazos siguientes estaran
en situacion de riesgo (Fig. 16.19). EI feto puede fallecer in
utero por anemia intensa ('hidrops fetal'). Sin embargo, algu-
nos fetos afectados gravemente pueden conservarse mediante
transfusiones intrauterinas en espera de que la interrupci6n
del embarazo sea segura. Despues del parto, se utilizaran
transfusiones de I'ecambio para minimizar la hemolisis poste-
rior y reducir el nivel de bilirrubina (producto de la degrada-
cion de la hemoglobina) que puede causar lesion toxica del
tallo encefalico (kernicterus). La forma mas leve de enferme-
dad se produce cuando la madre tiene muy pocos anticuer-
pos, los cuales reaccionan solo de forma debil con los
eritrocitos fetales. En estos casas los eritrocitos del nino
estan recllbiertos de anticuerpos (prueba de la antiglobulina
directa positiva) en el momenta del nacimiento, pero no hay
signos de hemolisis 0 estos son escasos y no se precisa trata-
miento.
EHRN debida a olros anlicuerpos
EI exito de la profilaxis anti-D ha reducido el numero de
casas de EHRN debida a anti-D y, POl' consiguiente, ha
aumentado la proporcion relativa de casas debidos a otros
anticuerpos. Las otras causas mas comunes de EHRN son
anti-c, anti-E y anti-K (Kell), aunque casi todos los anticuerpos
IgG eritrocitarios se han publicado como causa de EHRN.
Enfermedad hemolflica del recien nacido por ABO
Se la trata por separado dado que diversos factores especiales
se combinan para proteger al feto de los efectos de la incom-
patibilidad ABO. En ultimo terminG solo los individuos del
grupo 0 elaboran IgG anti-A y anti-B. Por tanto, solo los
ninos A 0 B de madres del grllpo 0 estan expuestos a una
EH RN-ABO. Aunque un 25% son susceptibles, solo se afec-
tan aproximadamente un 1%, e incluso en estos el proceso
suele ser leve y, en mllY raras ocasiones, 10 sllficientemente
grave como para necesitar una exanguinotransfusion (aproxi-
madamente 1 caso entre 3.000). Dos mecanismos protegen al
feto contra el anti-A y anti-B: uno es la escasa expresion de
los antigenos A y B en el momenta del nacimiento; el otro es
la amplia distribuci6n de las glicoproteinas A y B por los
Iiquidos y tejidos corporales, que desvfa de los eritrocitos
diana gran parte del anticuerpo IgG que cruza la placenta.
La EHRN-ABO puede darse con el primer embarazo
incompatible debido a que la primigravida del grupo 0 ya ha
elaborado IgG anti-A y anti-B en respuesta a diversos estfmu-
los inmunizantes. En esto difiere de la EHRN-Rh, donde la
inmunizacion suele producirse al final del primer embarazo,
respetando asi al primer hijo.
En el momento del nacimiento, se sospecha una EHRN-
ABO si una madre del grupo 0 tiene un hijo del grupo A 0 B
con ictericia. La prueba de la antiglobulina directa suele
demostrar IgG en los eritrocitos del cordon, los cuales se pue-
den lavar y demostrar que poseen una especificidad anti-A 0
anti-B. Se deberan excluir otros anticuerpos eritrocitarios, asf
como otras causas de ictericia neonatal.
TROMBOCITOPENIA Y NEUTROPENIA
NEONATAlES AlOlNMUNES
Estas afecciones, relativamente comunes, se deben a la inmu-
nizacion de la madre contra antigenos fetales especificos de
plaquetas y neutrofilos heredados del padre. La alta frecuen-
cia de inmunizacion del primer embarazo sugiere que los
neutrofilos y plaquetas invaden la circulacion materna en un
estadio mucho mas temprano que los eritrocitos.
EI diagn6stico depende de la demostracion del aloanti-
cuerpo especifico de celula en el suero materno, que reaccio-
na con plaqlletas 0 neutrofilos del nino. En el momento del
diagnostico, no se sueIe disponer de cantidad suficiente de
celulas del hijo para realizar la prueba, por 10 que las celulas
del padre, que lIevan el antigeno en cuestion, son una alter-
nativa mas conveniente. La trombocitopenia neonatal tam-
bien puede deberse a la transferencia placentaria de un
autoanticuerpo IgG anti-plaquetario de una madre con trom-
bocitopenia autoinmune. Igualmente, los autoanticuerpos IgG
anti-neutr6fi los maternos pueden cruzar la placenta y causar
neutropenia neonatal.
CITOPENIAS AUTOINMUNITARIAS
La anemia hemolftica autoinmune es un modelo adecuado
para el estudio de la enfermedad autoinmune. Una afeccion
similar puede afectar a las plaquetas (trombocitopenia autoin-
mune) y los neutr6filos (neutropenia autoinmune). Aunque
estas citopenias suelen presentarse por separado, en ocasio-
nes se pueden dar de forma conjunta (sindrome de Evans).
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE (AHAI)
La anemia hemolitica se debe a un aumento en la tasa de
destrucci6n eritrocitaria. En la anemia hemolitica autoinmu-
ne, esto se debe a un anticuerpo y/o complemento sobre la
superficie celular.
Diagn6slico
EI laboratorio juega un papel clave en el c1iagn6stico y trata-
miento de la AHA!. La prueba diagnostica fundamental es el
test de la antiglobulina directa (Coombs) (PAD). Con reactivos
AGH monoespecificos es posible determinar la c1ase/subclase
de Ig y los componentes del complemento de los eritrocitos.
Esto nos va a sugerir el posible mecanismo de destrucci6n
celular y nos ayudara en el diagn6stico. Tambien se pueden
identificar los anticuerpos en un lavado de eritrocitos del
paciente y en su suero. 16.13
!
10 Inmunohematologfa
Clasificacion
La AHAI se divide, en general, en los tipos 'caliente' y'frfo'.
La etiologfa puede ser primaria (idiopatica) 0 secundaria (aso-
ciada a otros procesos con los que puede estar causalmente
relacionada) (Fig. 16.20). EI curso clfnico puede ser agudo 0
cr6nico.
Efectos clinicopatologicos
Las pmpiedades inmunoqufmicas del anticuerpo determinan,
en gran medida, sus efectos c1fnicos.
AHAI de tipo caliente. EI autoanticuerpo es activo auna tem-
peratura corporal normal (37QC) Ysueleser una IgG (subclase
IgG1 ylo IgG3). La hemolisis es tfpicamente extravascular y
tiene lugar en el bazo. Algunos anticuerpos IgG calientes
pueden fijarC3, 10 cual se asocia amenudoadestrucci6n eri-
trocitaria tanto hepatica como esplenica (vease Fig. 16.2),
conduciendoauna hemolisis mas severa.
Los efectos del anticuerpose reflejan en la sangre periferi-
ca como esferocitosis (lesi6n inmunitaria) y autoaglutinaci6n
variable debidoal revestimiento poranticuerposdel eritrocito
(Fig. 16.21). La medula6sea puedemostrar, en ocasiones, eri-
trofagocitosis de los eritrocitossensibilizados. EI examen de la
medula 6sea tambien puede revelar un trastorno linfoprolife-
rativo asociado que puede estar relacionado etiol6gicamente
con el fallo de ['egulaci6n inmunitaria responsable de la pro-
ducci6n de autoanticuerpos eritrocitarios. Los esteroides
constituyen la primera Ifnea de tratamiento para reducir la
fagocitosis de los eritrocitos sensibilizados y deprimir la pro-
ducci6n de autoanticuerpos. La esplenectomia es el trata-
miento de segunda Ifnea, si los esteroides no son capaces de
controlar la hemolisis; esta puede ir seguida de un ensayo de
inmunosupresi6n con citot6xicos (por ejemplo, azatioprina,
ciclofosfamida) en pacientes refractarios.
Clasificaci6ndelaanemia hemolfticaautoinmune
Tipocaliente
(lgGcomplemento)
Tipofrfo
primaria(idiopatica)
secundaria
otrasenfermedades
autoinmunes
p.ej. LES
procesos linfoproliferativos
p.ej. LLC, linfoma
EHAF (lgM +complemento)
postinfecciosaaguda
p.ej. micoplasma
cronica
primaria (idiopatica)
secundariap.ej. linfoma
HPF (lgG +complemento)
postinfecciosaaguda
cronica
idiopatica0 secundaria
Fig.16.20Clasificacion de la anemia hemoliticaautoinmune.
EHAF= enfermedadcronica porhemaglutininaen frio.
HPF =hemoglobinuriaparoxistica porfrio.
AHAI de tipo fdo. Las aglutininas en f['fo IgM, que se presen-
tan de forma natural (anti-I), tienen una amplitud termica muy
baja de un maximo de 10-20 QC, Yno ocasionan problemas
clfnicos. Sin embargo, las aglutininasen frfo anormales tienen
una amplitud termica extensa yocasionan problemas clfnicos
cuandodichointervalose aproxima ala temperatura corporal
periferica (30-32 QC), dando lugara la enfermedad parhema-
glutinina frfa (EHAF). Aparece sobre todo en las epocas frfas,
en que la aglutinaci6n de los eritrocitos perifericos puede
causar problemas de viscosidad Uen6meno de Raynaud), y la
activaci6n del complemento puede resultar en una hemolisis
intravasculara las temperaturas corporales centrales, mas ele-
vadas.
La EHAF aguda subsiguiente a neumonfa por micoplas-
mas es un problema invernal. Tanto el tftulo como la ampli-
tud termica del anticuerpo IgM policlonal son elevados;
se trata de una potente hemolisina y puede dar lugar a una
anemia hemolltica grave. EI proceso es autolimitado y, una
vez realizado el diagn6stico, el tratamiento consiste en man-
tener la temperatura corporal periferica del paciente par
encima del limite termico del anticuerpo IgM, por ejemplo
con una 'manta espacial' (Fig. 16.22). Si estuviera indica-
da una transfusi6n, se debera calentar en primer lugar la
sangre.
La EHAF cr6nica presenta un problema c1fnico diferente.
EI anticuerpo IgM monoclonal posee una menorefectividad a
la hora de activar el complemento, y suele dar lugar a una
anemia hemolftica mas leve. La aglutinaci6n de eritrocitos,
causa de los problemas deviscosidad, suele ser el rasgo prin-
cipal; el fen6meno de Raynaud, que afecta a las extremida-
des, puede ser 10 bastante grave como para causar necrosis y,
para evitarla, es esencial mantener las extremidades calientes.
Tanto en la EHAF aguda como en la cr6nica fa PAD es
positiva con C3d sabre los eritrocitos. EI examen de un frotis
.----::
I
j
1
I
I
Fig. 16.21 AHAI de tipocaliente. Frotissangufneo tefiidode un
pacientecon AHAI de tipocaliente (causada porautoanticuerpos
IgG)que muestraautoaglutinacion (pequefiosgrumosde
eritrocitos) debida al revestimiento de anticuerpo IgG, yunospocos
esferocitosporlesioninmunitaria. La PAD fue positivacon anti-lgG.
16.14
Citopenias autoinmunes 16
Fig.16.22 Anemia hemolfticaaguda porhemaglutininaen friotras
infecci6n porM. pneumoniae en una mujerde 61 aiios. EI grafico
muestraunacaidarapidade laHbdebidaahemolisis, seguidade
reticulocitosis y aumentolentodela Hb tras calentamientodel
pacientecon una 'mantaespacial', para elevarla temperatura
cutaneaa36
Q
C. Los titulosde aglutininaen frio a30
Q
Cy 20
Q
C
muestran unacaida progresiva. Durante la recuperaci6n, la
pacientetuvo una hematemesisporulcera pepticaque requiri6
cirugiagastrica. Estase pudorealizarrecurriendo auna transfusi6n
de sangrecalentada.
Trombocitopeniaautoinmune
Primaria(idiopatica-PTI)
Secundaria
postinfecciosaaguda
otras enfermedadesautoinmunes
p.ej. LES, sfndromede Evans
procesos linfoproliferativos
otrasenfermedadesmalignas
desequilibriodel sistemainmunitario
p.ej. SIDA
postinjertode medula6sea
Fig. 16.23 Clasificaci6n de la trombocitopeniaautoinmune.
sangufneo atemperatura ambiente muestra esferocitos ocasio-
nales y aglutinaci6n intensa, que puede disolverse mediante
calentamiento de la muestra de sangre. EI suero contiene un
titulo elevado de anticuerpo IgM monoclonal que reacciona
particularmentebien a4
Q
C, aunque tiene una amplitud termica
variable dependiendo de la gl'avedad de la enfermedad.
EI anticuerpo suele tenerespecificidad porel antfgeno I, perca
veces es especffico para el antfgeno i, especialmente en la
EHAF cr6nica asociada a linfoma. EI tratamiento consiste en
mantener caliente al paciente y tratar la causa subyacente (par
ejemplo, linfoma), si existe. Los agentes alquilantes (por ejem-
plo c1orambucil) pueden ser utiles, en algunos casos, para
reducirla producci6n de anticuerpo IgM monoclonal.
La hemoglobinuria paroxfstica frfa (HPF) es una forma rara
de AHAI que suele aparecer como un proceso agudo transito-
rio en ninos despues de una infecci6n viral. EI anticuerpo IgG
(Oonath-Landsteiner) fija complemento a la baja temperatura
corporal periferica queexiste durante el invierno;esto produce
una intensa hemolisis a la alta temperatura corpmal central.
Puede reproducirse el proceso in vitro enfriando la muestra de
sangre del paciente a 4
Q
C y calentandola acontinuaci6n hasta
37
Q
C, momenta en el cual se producira la hemolisis. 5i fuera
precisa una transfusi6n sangufnea de soporte para pacientes
intensamente anemicos, se deberan utilizar eritrocitos lavados
para evitar la introducci6n de nuevocomplemento, y se debe-
ra calentarla sangreantes dela transfusi6n..
TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE
AI igual que la AHAI, este proceso puede c1asificarse como
primario (idiopalico) 0 secundario (asociado a otras afeccio-
nes) (Fig. 16.23).
Diagn6slico
Los rasgos hematol6gicos caracterfsticos consisten en un
recuento plaquetariobajo 100 x 109/litro) y la presencia de
megacariocitos en la medula 6sea, que excluye como causa
una producci6n escasa de plaquetas. EI diagn6stico depen-
de de la exclusi6n de otras causas de trombocitopenia.
La demostraci6n de autoanticuerpos plaquetarios no es obli-
gatoria porque, incluso con la combinaci6n de las tecnicas
mas adecuadas disponibles hoy dfa, los autoanticuerpos pla-
quetariossiguen sin detectarseen una pequena proporci6n de
pacientes (10-20%).
Otros tres procesos inmunol6gicos pueden simular una
trombocitopenia autoinmune, y siempre se deberan tener en
cuenta:
purpura postransfusional (sospechar ante una transfusi6n
reciente)
trombocitopenia inmunitaria inducida por farmacos (Ia his-
toriafarmacol6gica es importante)
seudotrombocitopenia (el paciente tiene un anticuerpo pla-
quetariodependientedel EOTAques610 es activo in vitro).
La seudotrombocitopenia causa aglutinaci6n plaquetaria en
la muestra de sangre con EOTA estandal', dando lugar a un
recuento plaquetario falsamente bajo; el frotis sanguineo, sin
embargo, mostrara grandes grumos de plaquetas. EI recuento
de plaquetas y el frotis sangufneo seran normales en una
muestra de sangre introducida en anticoagulantedecitrato. 16.15
16 /nmunohemat%gfa
Patogenesis
Los autoanticuerpos plaquetarios son de las c1ases IgG e IgM,
y ambas se presentan a menudo en el mismo paciente. La
destrucci6n plaquetaria por autoanticuerpos IgG es similar a
la destrucci6n eritrocitaria mediada por IgG. Sin embargo, el
modo de acci6n de los autoanticuerpos IgM es dudoso, asf
como controvertida la relativa importancia del complemento.
EI autoanticuerpo en la PTI reacciona normalmente con el
complejo glicoproteico lib/Ilia de la membrana plaquetaria, y
puede causar una trombastenia adquirida ademas de producir
trombocitopenia.
Tratamiento
Los pacientes suelen presentarse con signos cutaneos de
trombocitopenia (petequias, purpura (Fig. 16.24) Y sangrado
de mucosas). EI principal problema clfnico es el riesgo de
sangrado espontaneo en el interior de 6rganos vitales, espe-
cialmente el cerebro. EI objetivo del tratamiento es restable-
cer el recuento plaquetario a niveles seguros, aunque no
necesariamente normales. EI enfoque terapeutico es el mismo
que para la AHA!. Ademas, la IgG intravenosa a dosis altas
(IgG i.v.) ocupa un lugar en el tratamiento de la trombocito-
penia autoinmune; produce una respuesta plaquetaria inicial
transitoria, pero los efectos a largo plazo son menos predeci-
bles.
La IgG i.v. a dosis altas puede ocupar un lugar especial en
el tratamiento de la trombocitopenia autoinmune durante el
embarazo cuando, hacia su final, se necesita una respuesta
rapida de plaquetas. Tambien puede ayudar a reducir la
transferencia placentaria de autoanticuerpo plaquetario IgG
materno, par bloqueo de los receptores Fc placentarios, res-
guardando de este modo al feto.
EI mecanismo de acci6n exacto de la IgG i.v. a dosis altas
es en gran medida especulativo. La respuesta plaquetaria ini-
cial es debida, al menos en parte, al bloqueo de los receptores
Fc del macr6fago. Sin embargo, al parecer, hay tambien un
efecto directo sobre el sistema inmune, con un aumento
absoluto de las celulas T supresaras y un descenso en las
celulas B con disminuci6n en la produccion de Ig. Los efectos
a mas largo plazo continuan esperando una explicaci6n, pero
pueden deberse a la supresi6n antiidiotfpica de la sfntesis de
autoanticuerpos.
NEUTROPENIA AUTOINMUNE
La neutropenia autoinmune es la peor estudiada de las citope-
nias autoinmunes. Esto es debido, en parte, a las limitaciones
de la serologfa neutr6fila, especial mente en 10 que respecta a
la diferenciaci6n de autoanticuerpos e inmunocomplejos cir-
culantes y, en parte, a que el recuento de neutr6filos periferi-
cos es un mal reflejo de la cinetica granulocftica total.
Clasificacion
Como otras citopenias, la neutropenia autoinmune puede ser
primaria (idiopatica) 0 secundaria (Fig. 16.25). La neutropenia
autoinmune idiopatica esta bien documentada en ninos, pero
es poco frecuente en adultos, en quienes la neutropenia
autoinmune se suele asociar a otros trastornos inmunol6gicos.
Oiagnoslico y palogenesis
Aun queda por resolver la relativa importancia de los autoan-
ticuerpos, inmunocomplejos y mecanismos celulares en la
patogenesis de la neutropenia autoinmune y, por tanto, el
diagn6stico se basa en la interpretacion de una combinacion
de pruebas (Fig. 16.26).
Los autoanticuerpos neutrofflicos (generalmente IgG) son
especiales en el sentido de que pueden tener una especifici-
dad bien definida para aloantfgenos especfficos de neutr6fi-
los. Sin embargo, no siempre es posible dem.ostrar la
especificidad del antfgeno, y dichos autoanticuerpos pueden
tener una especificidad diana mas amplia que los neutrofilos
maduros y, probablemente, estarfan mejor descritos como
autoanticuerpos anti-granulocitos. Estos autoanticuerpos pue-
den suprimir los precursores de granulocitos de la medula
Neutropenia autoinmune
Primaria (idiopatica)
Secundaria
Procesos autoinmunes
LES
sindrome de Felty
AHAI trombocitopenia (sindrome de Evans)
Oesequilibrio del sistema inmunitario
hipogammaglobulinemia
SIOA
postinjerto de medula 6sea
Procesos linfoproliferativos
quimio/radioterapia
Fig. 16.24 Purpura trombocitopenica idiopatica que muestra los Fig. 16.25 Clasificaci6n de la neutropenia autoinmune.
caracteristicos puntos petequiales. Cortesia de la Ora. Patricia
16.16 Hewitt.
Citopenias inmunitarias inducidas por farmacos 16
osea y causal' una neutropenia autoinmune mas severa.
La investigacion de una neutropenia autoinmune sospechada
deberia, pOl' tanto, incluir pruebas con los precursores de la
medula osea como celulas diana, especialmente cuando no
se encuentran anticuerpos frente a neutrofilos maduros.
Cuando no se pueda demostrar un autoanticuerpo, se
deberia investigar el posible papel de los mecanismos media-
dos par celulas en la neutropenia, como en el caso del fraca-
so de la granulopoyesis asociado a proliferacion de linfocitos
gl'anulares grandes con un fenotipo (pOl' ejemplo, C03+,
C08+, HNK-1 +) que sugiere celulas NK inmaduras.
Tratamiento
La mayorfa de los ninos con neutropenia autoinmune experi-
mentan un curso benigno y autolimitado. A veces se emplean
esteroides para tratar a los ninos con neutropenia severa e
infecciones graves, pero esto puede danar mas la funcion
inmunitaria y puede ser prefel'ible emplear IgG iv a dosis
altas, en esta situacion.
En adultos, la neutropenia autoinmune secundaria es un
signo de la enfermedad asociada, la cual deberia tratarse de
forma adecuada. Se pueden administl'ar esteroides, pero su
efecto es impredecible.
SUPRESION AUTOINMUNITARIA DE CELULAS PROGENITORAS
La supresion inmune de las celulas progenitoras puede ser
responsable de aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis y
anemia aplasica en algunos pacientes. La confirmacion pOl' el
laboratorio es diffcil y se basa en ensayos de cultivos celula-
res de medula osea cuidadosamente control ados. La contribu-
cion de mecanismos humarales y celulal'es requiere nuevos
estudios.
ETIOLOGIA DE LA PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS
La produccion de autoanticuerpos refleja la perdida de la
capacidad para reconocer los antigenos como propios. Puede
Investigaci6n de la neutropenia idiopatica
anticuerpo neutr6filo
unido a celulas
serico
inmunocomplejos sericos
precursores mieloides
ensayo de CFU-GM
ensayo de anticuerpos
pruebas auxiliares
lactoferrina serica (masa de PMN)
mieloperoxidasa serica (granulopoyesis)
marcadores de celulas T
Fig. 16.26 Investigaci6n de la neutropenia idiopatica.
tratarse de una susceptibilidad hereditaria 0 de una disregula-
cion adquirida del sistema inmunitario como, POl' ejemplo, en
algunos trastornos linfoproliferativos 0 despues de un tras-
plante de medu la osea. Si el defecto basico es la perdida de
regulacion de la celula T sobre las celulas B, estudios mas
finos seran necesarios para explicar la especificidad de la
diana celular de los autoanticuerpos en las diferentes enfer-
medades autoinmunes. Podrfa estar inducida POl' factores
desencadenantes externos como, pOl' ejemplo, virus y farma-
cos, que en el caso de la AHAI pueden causal' alteraciones
sutiles en los antigenos eritrocitarios. EI hecho de que, en la
AHAI, el autoanticuerpo tenga a menudo una especificidad
de grupo sanguineo apoya esta teoda. En la AHAI de tipo
caliente, el anticuerpo IgG suele tener una amplia especifici-
dad POl' el complejo Rh, y puede inducirse un autoanticuerpo
similar mediante la <X-metildopa (vease pagina 16.19); en la
EHAF, el anticuerpo IgM suele ser un anti-I (en ocasiones
anti-i, especialmente en la EHAF cronica asociada a linfoma);
y el anticuerpo IgG de Oonath-Landsteiner de la HPF tiene
una especificidad de grupo sangufneo P. Tambien se ha defi-
nido una especificidad antigenica similar para autoanticuer-
pos neutrofilicos en pacientes con neutropenia autoinmune
idiopatica. Los autoanticuerpos plaquetarios no tienen especi-
ficidad para aloantigenos, aunque reaccionan generalmente
con el complejo glicoproteico lib/lila de la membrana pla-
quetaria, que Ileva los sistemas antigenicos principales espe-
cfficos de plaquetas (piA, Bak).
CITOPENIAS INMUNITARIAS INDUCIDAS POR FARMACOS
Los anticuerpos inducidos pOl' farmacos pueden causal' ane-
mia hemolitica, trombocitopenia y neutropenia selectivas, 0
una combinacion de estas en el mismo paciente. LOS farma-
cos actuan como haptenos y se hacen inmunogenicos des-
pues de unirse a un portador macromolecular, generalmente
una proteina. Pueden unirse, de forma debil 0 intensa, a la
superficie celular, siendo la fuerza de la union un factor
determinante, en gran medida, del mecanismo de destruccion
inmunologica de la celula pOl' los anticuerpos inducidos par
los farmacos (vease capitulo 19).
MECANISMO DE DESTRUCCION CELULAR
Mecanismo por inmunocomplejos
Shulman propuso este mecanismo para explicar la tmmboci-
topenia inducida par quinidina. Se basa en la observacion de
la debil afinidad del farmaco poria celula, mientras que el
complejo farmaco/anticuerpo se une con mayor fuerza y acti-
va el complemento, el cual destruye la celula. La celula diana
parecia ser un 'espectadar inocente' (Fig. 16.27lt aunque
pruebas mas recientes sugieren que se precisan gl icoproteinas
especificas de membrana como receptores para complejos
farmaco/anticuerpo concretos. En la trombocitopenia pOI'
quini(di)na, pOI' ejemplo, el complejo farmaco/anticuerpo no
reacciona, 0 10 hace en forma debil, con las plaquetas de
Bernard-Soulier, las cuales carecen de la glicoproteina Ib de
la membrana, 0 la tienen en cantidad reducida.
Como alternativa, Ackroyd propuso el mecanismo 'celula-
hapteno', que explicaba la arientacion a una diana del farma-
co/anticuerpo desde el principio (Fig 16.28). Postulo que los 16.17
I
16 Inmunohematologfa
Mecanismoporinmunocomplejos
farmaco 0
00
o
Activaci6ndel
complemento
inmunocomplejos
Fig 16.27 EI farmaco estimula la producci6n de anticuerpo.
Unaposteriorexposici6n al farmaco conduce aunainteracci6n
farmaco/anticuerpo con formaci6n de inmunocomplejoscapaces de
lesionarlacelula ("espectadorinocente?) medianteactivaci6ndel
complemento.
anticuerpos asi formados podrian tener especificidad tanto
para el farmaco como para un componente de la membrana
eel ular (transportador). Esto concuerda can Ias recientes
observaciones de queun anticuerpo farmacodependiente pre-
dominante puede ir acompanado par un supuesto autoanti-
cuerpo, quesuele dar reacciones serol6gicas mas debiles.
Absorcion del farmaco
La penicilina es el farmaco prototipo para este mecanismo, y
el efecto clinico mas frecuente es la hemalisis inmunitaria
(Fig. 16.29), aunque tambien pueden producirse trombocito-
penia y neutropenia inmunitarias. La penicilina se une fuerte-
mente a la membrana celular. Esto no es necesario para la
inmunogenicidad del farmaco, pero determina el mecanismo
de destrucci6n celular. EI anticuerpo IgG preformado frente a
la penicilina reacciona con la penicilina unida a la celula; la
destrucci6n celular es tipicamente extravascular y tiene lugar
en el bazo. En la hemolisis inmunitaria por penicilina se
necesitan grandes dosis para quese depositesuficiente farma-
co en los sitios 'antigenicos' de la membrana del eritrocito
como para causar una hemolisissignificativa.
Induccionde auloanlicuerpo
Fue descrita par primera vez para la hemalisis autoinmune
debidaala a.-metildopa. Este farmaco induceautoanticuerpos
eritrocitarios similares al autoanticuerpo IgG de la AHAI de
tipocaliente. EI mecanismoexactodeproducci6n del autoan-
16.18 ticuerponoesta claro, pero se sugiere queel farmaco puede:
Mecanismocelula-hapteno
farmaco________
(hapteno) $j
antigeno
transportador
anticuerpo
Fig. 16.28 Un farmaco que actuacomo haptenese une aun
transportadormolecularvoluminosopara estimularla producci6n de
anticuerpo. EI anticuerpo reaccionaentoncescon el farmaco como
antigeno. EI anticuerpo puedetenertambien especificidad haciael
'portador' del farmaco, el cual puede serun componente molecular
de lamembranacelular.
causar un desequilibrio de las celulas T y disregulaci6n de
la funci6n de las celulas B, que predispone ala producci6n
de autoanticuerpos;
alterarel complejo Rh para explicar la especificidad Rh (por
10 general anti-e, -c) del autoanticuerpo. Esto casa bien can
el hechode queel eritrocitosea la diana principal del auto-
anticuerpo, aunquetambien se han comunicado casos oca-
sionales de trombocitopenia.
A pesar de que el autoanticuerpo se presenta a menudo en
pacientes que reciben a.-metildopa (15-20%), la hemolisis no
es frecuente 1%). Estudios recientes del aclaramiento
mononuclear-fagocito en pacientes que reciben a.-metildopa
sugieren queel farmaco puede bloquearporsi mismoel siste-
ma MF en la mayoria de los pacientes, bloqueando de forma
eficaz al autoanticuerpo.
Accion del anticuerpo inducido por farmacos sobre las ceIL/-
las precursoras. Los mecanismos antes mencionados se refie-
ren a la destrucci6n inmunol6gica de las celulas maduras
circulantes, pero el anticuerpo inducidoparel farmacopuede
afectar tambien a las celulas precursoras de la medula 6sea,
10 cual puede contribuir de forma importante a la citopenia
periferica en algunos casas. Este aspecto de la patogenesis de
las citopenias inmunitarias inducidas par farmacos no se ha
estudiado bien, perc los progresos en los ensayos c10nales de
medula 6sea deberian hacerlo mas accesible.
Citapenias inmunitarias inducidas par farmacas 16
Mecanismo de absorci6n de farmaco
farmaco
.-
absorci6n por
la celula reacci6n del anticuerpo
Hemolisis extravascular
anticuerpo
Fig. 16.29 La penicilina estimula la producci6n de anticuerpos.
En una posterior exposici6n, el efecto adverso del farmaco
depende de la dosis administrada, la cual determina la cantidad de
farmaco (antfgeno) absorbida sobre la superficie celular. EI
anticuerpo suele ser una IgG, y la celula es destruida por
fagocitosis extravascular.
Fracaso en la demostraci6n de anticuerpo
inducido por farmacos.
insensibilidad del metodo utilizado
metabolito del farmaco como antfgeno
las celulas de la prueba carecen de receptor especifico
anticuerpo-farmaco actuando en el estadio de celula
precursora
implicaci6n de un mecanisme mediado por celulas
Fig. 16.30 Fracaso en la demostracion de anticuerpo inducido
por farmacos.
Idiosincrasia de las citopenias inducidas por farmacos. Como
anteriormente se mencion6, el anticuerpo puede reconocer
no 5610 el farmaco sino tambien un componente especifico
de la membrana celular. Los anticuerpos de pacientes con
trombocitopenia 0 neutropenia inducidas por farmacos mues-
tl"an una restricci6n por el hecho de que reaccionan con pro-
porciones variables de celulas normales del donante expuestas
al farmaco. Esto no esta relacionado con el H LA ni con los
antigenos especificos de celula conocidos, y estudios familia-
res sugieren que est a implicado otro determinante polim6rfi-
co de membrana.
Fracaso en la demostraci6n del anticuerpo. Habrfa que men-
cionar que no siempre es posible demostrar el anticuerpo en
casas de sospecha de citopenia inmunitaria inducida por far-
macos. La Fig. 16.30 relaciona algunas posibles explicaciones
para esto.
16.19
16 Inmunohematologfa
LECTURAS ADICIDNALES
j
I
1
Chaplin H, ed. Methods in hematology 12:Immunehemolyticanaemias. NewYork: Churchill Livingstone, 1985.
DacieJV. The haemolyticanaemias: Part 1/: The autoimmuneanaemias(2E) London: Churchill, 1962.
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16.20 Edinburgh:Churchill Livingstone, 1985:309-331.
INDICE
En este indice, fig. hace referencia al numerode
paginaen laque aparece unailustracion
A
Abeja, alergiaal veneno de, 17.15
Absceso estafilococico, sindromedel, 14.15
Acaros del paiva, respuestaalergicaa, 14.11,
17.5,17.14,17.16fig.
Acetilcolina, anticuerpos frentea receptaresde
(AChR) en
eliminacion, 29.5fig.
miasteniagrave,30.5
radioinmunoensayo, 30.5fig.
Actinobacillusaclinomycetem-comilans(Aa),
anticuerposen la enfermedad periodontal,
15.7fig.
Addison, enfermedadde, 7.11
investigaciondelaboratorio,30.5
Adenosin-deaminasa. deficienciade,23.6
Adenovirus. oncogenicidad,2.10fig.
Adhesion leucocilaria, sindromede deficienciade
la, 23.9
Adrenalitis, 7.11 fig.
Adyuvantes, 26.16, 28.1-28.4
efectossabreanticuerposprovocados. 28.4-28.5
modode accion, 28.6-28.7
Agammaglobulinemiacongenita, 23.1-23.2
Aglutinacion en latex. pruebade,30.8
Agranulocitosis, inducidaparfarmacos, 19.6
Alergenos. investigaciondelaboratorio, 30.1-30.2
Alergia, 1.5,17.1
alimentaria veaseAlimentos, alergiaa
decontacto, 14.9-14-11
invesligaciondelaboratorio,30.2
trastornosoculares, 13.5-13.6
veanse tambiena/ergiasespecificas
Alimentos, alergiaa, 14.2, 14.11,17.15-17.16
Yartritis, 5.5
yenfermedadbucal. 15.11
Aloantfgenos, 30.2
Aloinmunizacion, 16.3, 16.7-16.10
citopenias neonatales. 16.11-16.13
Alveolitis
alergicaextrinseca, 12.9-12.10, 12.11 fig.. 18.8,
18.10-18.11
celulasTen, 12.10. 18.8. 18.9fig.. 18.11
inducidaparfarmacos, 19.8
fibrosante, 5.3 fig.
BAL,12.8
en enfermedades del tejidoconjuntivo, 12.15
macrofagosen, 12.9, 12.10fig.
fibrosante criptogenica, asociaciones
patologicas, 12.8fig
Amiloidosis, 8.17
cardiaca, 11.8. 11.9fig.
renal. 8.17
tratamienlo, 8.17
Ampicilina,ymononucleosisinfecciosa, 19.12
Anafilaxis, 17.14-17.15
vease tambien Hipersensibilidad,tipo I
Anafilotoxinas. 1.4
Anciano, nutricioneinmunocompetencia, 25.8
Anemia
hemolfticaautoinmune, 16.13-16.14, 19.5-19.6
autoanticuerposen, 16.17
clasificacion, 16.14fig.
hemolfticainducidaparfarmacos, 16.17,
19.4-19.6
perniciosa, 10.2fig
efectosdeloscorticosteroides, 10.3, 10.4 fig.
enfermedadtiroideay, 7.2
estudio familiar, 4.6fig.
gastritisy, 7.5, 7.8
investigacion delaboratorio,30.4
malabsarciondevitaminaB12, 10.2-10.3
Anergiaclonal, 4.1
Angioedema, 14.1 fig
hereditario, 14.2-14.3
mediadoporIgE, 14.2
Anhidridos acidosyasma. 18.4fig.
Antibi6ticos
p-Iactamicos, hipersensibilidada, 19.10-19.11
veanse lambienantibi61icosespecificosy
grupos deantibi61icos
Anticoagulante dellupus(LAC), 6.7
Anticuerpo/anlicuerpos
antimitocondriales,30.6,30.7fig.
antitumorales.20.7
funciones, 1.1, 1.2 fig.
funcionesen infeccion.22.7 fig.
inducidosporfarmacos, 16.17-16.18
como inmunosupresores,27.6, 27.7
investigaciondelaboratorio.30.2
isotipo, 28.5
en MCP. 25.6 fig.
monoclonales, veaseAnticuerpos monoclonales
porcion Fab. 1.1
porcion Fc. 1.1
reaccioncruzada, 6.4
sindromesdedeficiencia,23.1-23.4
vease lambienAuloanticuerpos
Anticuerpo microsomal hepatorrenal,30.7fig.
Anticuerposcitoplasmaticos leucocitarios,30.8-30.9
Anticuerpos epidermicos, 30.5
Anticuerpos monoclonales
aplicacionclinicaen procesos malignos
linfoides, 21.17-21.18
como inmunosupresores,27.7 fig.
en rechazodeinjerto,3.2fig., 3.3
en terapiatumoral. 20.13, 20.14 fig.
Antigenos
extrinsecos.30.1 fig.
anticuerposfrente a, 30.2 fig.
intrinsecos.30.1 fig.
anticuerpos frente a, veaseAutoanticuerpos
investigacion de laboratorio, 30.1-30.2
microbianos.deteccion,30.1 fig.
Antigenos detrasplanteasociadosallumor,20.4
Antiglobulina,pruebasde, 16.5fig.
f1uorescente, 16.7fig.
Aortitis de celulasgigantesde grandesvasos,
1111 fig, 11.12
Araquid6nico, acido, 17.9
Arteritis
de celulas gigantes, 11.11 fig., 13.10
afectacionpulmonar, 12.14
manifestaciones oculares, 13.10
coronaria, 11.12
sistemicanecrotizante, 11.11 fig.. 11.12
de Takayasu, 12.14
temporal, 11.11 fig.
Arthus, reacci6n de, 1.6, 1.7fig.
Artralgiaen el LES. 6.2 fig.
Artritis
cronicajuvenil veaseArtritiscronicajuvenil
yenfermedadinflamatoriaintestinal, 5.15
mutilante,5.15 fig.
psoriasica, 5.15
reactiva, 5.14
reumatoide, VeaseArtritis reumatoide
secundariaasindrome de Reiter, 2.13
Artritiscronicajuvenil, 5.12
clasificaci6n, 5.12fig.
pauciarticularypoliarticular, 5.12
sistemica, 5.12
exantema. 5.13fig.
Artritis psoriasica, 5.15
Artritis reumatoide(AR)
afectacioncardiaca, 11.10-11.11
alveolitis fibrosanteen, 12.15
autoanticuerpos, 5.10-5.11
caracteristicasclfnicas, 5.1 fig., 5.2-5.3
celulas sanguineas. inmunopatologia, 5.9-5.10
diagnostico, 5.11-5.12
dietay, 5.5
etiologia,5.3-5.5
agentesinfecciosos. 5.4 fig.
factores geneticos, 5.4 fig.
factores hormonales, 5.4
extraarticular,5.2-5.3
HLAy,2.12
IgG en, 4.7
inmunocomplejos, 5.11
inmunohistologia, 5.6-5.8
investigaci6nde laboratorio, 30.8
juvenil,5.12
manifeslacionesoculares. 13.9
lesionarticular, 5.8-5.9
maligna,5.3
modelosanimales. 5.5fig.
patologia, 5.1-5.3, 5.6-5.8
respuesta amitogenosen, 5.9 fig.
respuesta inmunitariaen, 5.8 fig.
tratamientofarmacologico.5.12
Aschoff, cuerposde, 11.1 fig.
Asialo-agalactotiroglobulina,7.8fig.
Asialoglicoprotefna(AGR), 10.12
Asma,
caracterislicasclfnicas, 17.12-17.13
definicion, 18.2-18.3
faclores precipilantes. 17.12fig.
inducidoparfarmacos, 19.8
infeccionviricay, 17.13-17.14
inflamaci6n, 17.13fig.
inflamaciondelaviaaereaen. 12.7
intrinseco/extrinseco, 17.12
ocupacional
causas, 18.3-18.4
diagn6stico, 18.5, 18.8
respuesta inmunologicaen. 18.4-18.5
tabacoy, 18.5fig.. 18.10fig.
tralamiento, 18.7
plaquetasen, 17.11-17.12
respuesta inflamatoriaen pUlmon, 17.11 fig.
tratamiento, 17.16-17.17
Aspirina, efectosen las enfermedadesalergicas,
1710
Aspergilosisbroncopulmonaralergica,
12.10-12.11
Ataxiatelangiectasia, 14.13, 23.8
manifestacionesoculares, 13.12fig.
Aterosclerosis, 11.9-11-10. 11.11 fig.
Atopia. 17.1. 18.5
factores etiologicos, 17.4-17.6
Australia. antigeno, 10.9
Autoanticuerpos
anticentromero,6.4 fig, 6.10
antinuclear.6.3, 6.4 fig., 6.10
investigaciondelaboralorio, 30.6 fig.,
30.7fig.
artritis reumaloide, 5.10-5.11
bloqueantes, trastornos endocrinos, 7.4-7.5 fig.
citoplasmaticos, 7.3
contraantigenos nuclearesexlrafbles,6.3
delascelulas de los islotes pancrealicos, 30.5
en esclerodermia,6.10
epidermicos,30.5
estimulantes. trastornos endocrinos. 7.4
gastricos,30.4
investigacionde laboratorio. 30.2-30.8
inducidos porfarmacos, 16.17-16.19
en LES, 6.3-6.4
especificidadsuperpuesta, 68fig.
mitocondriales,30.6
demusculoesquelelico,30.5
demusculoliso,30.6
producci6n.eliologia, 16.16-16.17
reactivosdesuperficiecelular, 7.3
de reliculina, 30.7-30.8
en sindromede Sjogren, 6.13
suprarrenales, 30.5
tiroideos, 30.3, 3004 fig.
Autoinmunidad, 1.4, 1.5
comocausadeenfermedad. 4.9-4.10
evidenciaexperimental,4.7-4.9
Autoinmune(s), enfermedad(es),4.3fig.
asociacionesHLA.2.11, 4.7fig.
enfermedadendocrina, 7.13-7.14
citopenia, 16.13-16.7
concepto de, 4.2-4.3
diagnostico,4.10
endocrinas,7.1-7.2
espectrode, 4.3-4.4
espontaneas, 4.8-4.9
etiologia,4.4-4.7
factoresambientales, 4.7
lactoresgeneticos, 4.6
inducidasexperimental mente, 4.7-4.9
mediadaporanlicuerpos, 4.8. 4.9-4.10
naturalezamultifactorial, 4.6-4.7
neurologicas, 9.10-9.15
no organoespecificas(sistemicas), 4.3 fig.,
4.4fig.
endocrinas,7.1
oculares, 13.7-13.8
organoespecificas, 4.3fig., 4.4 fig., 4.6fig.
endocrinas.7.1-7.2
mecanismodelesionorganica. 7.3-7.6
papel dela infeccfon, 22.7-22.8
plasmaferesisen, 29.10-29.11
susceptibilidaddecepa, 4.8
terapiacon ciclosporina. 27.10fig.
tratamiento, 4.10-4.11
veanselambien enfermedadesy6rganos
especlficos
Azatioprina, 27.3-27.4, 27.8
C
B
B, celulas
en artritis reumatoide, 5.7, 5.9-5.10
infeccion porHIVISIDA, 24.6-24.7,24.14fig.
neoplasiasde, reordenacion del gen IgG como
marcadorclonal, 21,14fig.
en LES, 6.5
linfoma.6.14
mucosaintestinal, 10.1
perfilesFACS, 5.9 fig.
produccion de anti cuerpos, 1.1
Baculovirus, 26.13
Basofilos, en reaccion alergica, 17.10
BCG,26.1
en tratamiento tumoral, 20.12
Behget, enfermedadde, 15.9-15.10
afectacionpulmonar, 12.14
manifestacionesoculares. 13.11 fig.
Bencllpenicilina, hipersensibilidada, 19.10-19.11
Berilio, enfermedad, 18.8
Betametasona, 27.4
Bleomicina, hipersensibilidad a, 19.8
Bocio, 7.7, 30.3
Bronquiectasia, 12.5-12.6
Bronquiliscronica. 12.4-12.5
hipersecreciondemoca, 12.5fig.
Bucal
enfermedades, 15.4-15.13
mucosa, mecanismosde lesion, 15.3-15.4
Burkitt, linfomade, 20.2 fig.
asociadoa EBV, 21.14 fig. 21.15fig.
gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15
Calcitriol, papel en laformacion de granulomas,
12.12,12.13fig.
Cancer vease Tumoresy (oca/izac/ones
especificas y tipos de tumor
Candida, endocrinopatia, 7.2 fig.
Candidiasis
bucal, 15.13fig.
mucoculanea,7.2. 23.8
crOnica. 14.13. 14.14rig.
manifestacionesoculares, 13.12fig.
mucosa, en SIDA, 24.4 fig., 24.5 fig.
Carcinomade piel
de celulas basales, 14.16
de celulas escamosas, 14.16 fig.
Carditisen laenfermedadcardiacareumatica,
11.1
Cariesdental. 15.4-15.5
inmunizacion. 15.5, 15.6fig.
Cefalosporina, reaccion dehipersensibilidad,
19.11-19.12
cutanea, 19.3
hematologica, 19.4
Celiaca, enfermedad, 10.4-10.6, 14.8,30.7
absorcionde [5
1
CrJ-EDTA en, 10.4, 10.5fig.
aspectoshistologlcos, 10.4fig.
ydermalitisherpelilorme, 10.6
manifestacionesbucales. 15.10
marcadoresinmunologicos, 10.5-10.6
pruebade provocacioncon gluten, 10.6fig.
Celulascitotoxicas activadasporlinfoquinas
(LAK),20.8
tratamientocon, 20.13
Celulascitotoxicas naturales (NK), 20.7, 20.8fig.,
20.9
infeccionporHIV/SIDA.24.7fig. 24.14fig.
Celulasdelosislotes.anticuerposconlra(ICA).
7.9-7.10
Celulasdendriticas, 28.6
foliculares, 28.6, 28.7fig.
interdigitantes, 28.6
Celulasparietales,
anticuerposcontralas (PCA). 7.8, 7.9fig.
anticuerposcontralos canaliculos, 10.2 fig.
Celulaspequenas.cancerde.en SMEL, 9.14,
915
Celulaspresentadorasde antfgeno, 1.2, 28.6,
28.8fig.
infeccionporHIVISIDA,24.6, 24.7fig., 24.14fig.
marcadode ladiana(targeting) para, 28.6 fig.
Celulasproductorasde esteroides, anticuerpos
contra. (St-Ac),7.11 fig.
Celulassalivares,ensindromede Sjogren, 6.12-6.14
Centrifugadora
celularde flujo continuo, 29.2-29.3
celularde flujo discontinuo,29.2
separadorcelularHaemonetic,29.2fig.
Cerebro
migracion decelulasT, 9.1 fig
sistema inmunitarioy, 9.1
Ciclitis heterocromica, 13.8
Ciclosporina,27.7
eslruclura,27.7fig.
indicacionesdeuso. 27.10rig.
inmunosupresioncon. 27.7-27.9
trasplante de cornea, 3.9-3.10
trasplante renal, 3.1-3.7
en el tratamientode la glomerulonefritis, 8.11
Cine
deficiencia,25.5, 25.9
exceso. 25.10
Cirrosisbiliarprimaria, 10.13-10.14
caracteristicasinmunologicas, 10.13fig.
Citomegalovirus (CMV), vacuna, 28.10
Citoquinas, 1.2, 22.5
en artritis reumatoide, 5.8
induccion medianteadyuvantes, 28.7
Citotoxicidad
modelos, 20.11 fig.
pruebasde, 20.10-20.11
Cifotoxicidad mediadaporcelulasdependientede
anticuerpos(ADCC). 1.1
Clorpromacinaeictericia, 19.7fig.
Cloruro devinilo, enfermedad por, 6.10
Coagulacion
factorVIII, autoanticuerpos, 30.8
vasculardiseminada, en la transfusion
sanguinea. 16.8, 16.9fig.
Coccidiomicosis. 12.11 fig.
Col era. vacunadel. 26.1,26.2fig., 26.6
Colirios, alergiaa, 13,6fig,
Colitisulcerosa, 10.6-10.8,30.7
aspectohistologico, 10.7fig.
manifestaciones bucales, 15.11, 15.11 fig.
manifestacionesoculares, 13.11 fig.
Colon
enfermedadde Chagas.11,13fig
enfermedades, 10.6-10.8
Columnavertebral, anquilosis, 5.13fig.
Complejoprincipal dehistocompatibilidad (MHC)
yenfermedad, 2.1
genes, 2.1, 2.7 fig
Yrespuesta inmunitaria, 1.2, 1.3fig.
vease tambien HLA
Complejosde ataqueala membrana(MAC), 1.4,
1.6
Complejosinmunoestimulantes.28.2, 28.3fig.
Complemento.22.5
activacionen infeccion, 22.5 fig
analisis, 30.13-30.14
C3 convertasa, 30.13
cascadadel, 1.4
defectos, 23.10
en MCP, 25.7
funciones, 1.4fig.
LES.6.5
papefen la inflamacionglomerular,8.6.
participacionen laenfermedad, 30.13-30.14
proteinas, autoanticuerpos, 30.8
Conjuntiva, caracteristicasinmunol6gicas, 13.2
fig.
Conjuntivitis, 13.3fig.
alergica, 13.5-13.6
papilargigante, 13.6fig.
Coombs. pruebade. 16.5fig., 16.13
Corazon
en enfermedaddeChagas, 11.12-11.13
enfermedadesdel, 11.1-11.9
reumatica, 11.1-11.3
en enfermedadesdel tejidoconjuntivo, 11.10-
11.11
trasplante, 3.7, 27.6fig.
rechazo, 3.7 fig.
valvulas
endocardilisbacteriana. 11.4-11.5
enfermedadreumatica, 11.1-11.3
enfermedadesdel tejidoconjuntivo, 11.10
vasculitissistemicas, 11.11
Coriorretinitis. 13.4
C6rnea
caracteristicas inmunologicas, 13.2-13.3
desviacion inmunitariaasociadaacamara
anterior(ACAID), 13.2-13.3
trasplante. 3.9
rechazo, 3.9-3.11
enfermedades
anillos inmunitarios, 13.7fig.
inflamaci6n, 13.3fig.
ulceracorrosivade la cornea, 13.8, 13.8fig.
Corticosteroide.tratamientodelaanemia
perniciosa, 10.3. 10.4fig.
Corticosleroides,efectosen lasenfermedades
alergicas, 17.10
Cotrimoxazol, reaccionesde hipersensibilidaden
la piel, 19.2
CREST, sindrome, 6.9., 6.12, 6.14
investigacion de laboratorio, 30.6
Creutzfeld-Jacob, enfermedadde, 9.9-9.10
Crioglobulinapatogena, criofiltracion, 29.4 fig.
Crohn, enfermedadde. 10.6, 10.8.30.7
aspectohistologico, 10.7fig.
manifestacionesoculares, 13.11 fig.
manifestacionesorales, 15.10fig.
Cromatografia, afinidad, 29.4 fig.
Cromoglicatodesodio, efectosen las
enfermedadesalergicas, 17.10, 17.12
CH
Chagas,enfermedadde, 11.12-11.13
Chediak-Higashi,sfndromede, 20.1, 23.9
manifestacionesoculares, 13.12fig.
Churg-Strauss, sindrome de, 12.14, 12.15
D
Dane,particulasde. 10.9-10.10
Defensaalveolar, mecanismosde, 12.3, 12.4fig.
en neumonia, 12.6, 12.7fig.
Dermatitis
alergicade contacto, 14.9-14.11
aspectohistol6gico, 14.10fig.
efectode la radiacion UV, 14.10-11
pruebadel parche, 14.10
decontacto,30.2, 30.3 fig.
inducidaporfarmacos, 19.3-19.4
Dermatitisherpetirorme, 14.8
efecto de ladietalibrede gluten, 14.8fig.
Yenfermedadceliaca, 10.6
Dermografismo, 14.3
Desoxirribonucleotidiltransferasaterminal (TdT)
en la MCP, 25.5fig.
Dexametasona,27.4
Diabetes mellitus
caracteristicasclinicas,7.8-7.9
caracteristicasinmunologicas, 7.9-7.10
estudiofamiliar, 4.6 fig.
HLA y. 2.12. 4.6 fig.
insulinodependiente (tipo 1),7.9-7.10
no insulinodependiente,7.9, 7.10
investigaciondelaboratorio, 30.5
tratamiento con ciclosporina, 27.10, fig.
Dietayartritis, 5.5
DifosforillipidoA, 28.3fig.
Difteria. vacunade, 26.6
1,25-dihidroxivitaminaD vease Calcitriol
Dimetildioctadecilamonio(DDA), bromurode,
28.2 fig.
DNA, anticuerpos,
en esclerodermia, 6.10
en LES, 6.3-6.4
Donath-Landsteiner. anticuerpode. 16.15. 16.17
Dressler. sindromede. 11.6
E
Eaton-Lambert, sindrome miastenicode, 9.14-
9.15
uni6n neuromuscularen, 9.15fig.
Eccema
atopico.14.11-14.12
inmunodeficienciaen 14.14-14.15
herpetico, 14.14
seborreico, 14.15
Encefalomielitis
autoinmuneexperimental, 9.5-9.6
cr6nica, 9.9-9.10
parainfecciosa, 9.7
microorganismosimplicados, 9.8fig.
subaguda.9.9fig.
Encefalopatfaespongiformebovina(EEB), 9.9

I
j
I
i
I
I
16.13
Encelalopatiasespongiformes,9.9-9.10
Endocarditisbacteriana, 11.4-11.5
afeclaci6n renal, 8.15
manifeslacionesdermatol6gicas, 11.4fig.
respuesta inmunitaria, 11.4, 11.5fig.
Enfermedad articular, HLA-B27y2.12, 2.13fig.
Enfermedad bocay pie, vacuna, 26.12, 26.14,
26.15fig.
EnJermedadcardiaca reumatica, 11.1-11.3
Enfermedad(es)autoinmune(s) vease
Autoinmune(s), enfermedad(es)
Enfermedadescardiovasculares, 11.1-11.14
Enfermedadesendocrinas,7.1-7.14
espectrode, 7.1-7.2
mecanismosdelesi6norganica, 7.3-7.6
poliglandulares,7.2
Enfermedad hemoliticadel recien nacido, 16.12-
ABO,16.13
Rh,16.12-16.13
Enfermedad inflamaloriadel inteslino, 10.6-10.8
Yartrilis, 5.15
Enfermedad porinmunocomplejos
cutanea, 14.5-14.8
plasmaferesisen, 29.11 fig.
Enfermedaddel suero
cr6nica, 8.2, 8.4fig.
dedosis(mica (aguda), 8.2, 8.3 fig.
Enfermedades periodontales, 156-15.8
esladiosdedesarrollo, 15.6, 15.7fig.
respuestas del huesped, 15.7fig.
Enfermedades neurol6gicas, 9.1-9.15
auloinmunes,9.10-9.15
postinfecciosas,9.7-9.9
en elSIOA,24.4-24.6
Enfermedadesrespiratorias, 12.1-12.16
infecciones, 12.3-12.6
Enfisema, 12.2, 12.3fig.
Eosinofilia pulmonar, 12.15-12.16
inducida porfarmacos, 19.8fig.
Eosin6filos, 17.10
enla enfermedadcardiacainflamaloria,
11.10Iig.
en la fibrosisendomiocardica, 11.9
funci6n, 1.3fig.
en la reacci6n alergica, 17.11
Epidermodisplasiaverruciforme, 14.15
Episcleritis, 13.3lig.
Epitelioma, aulolimitado, 14.16fig.
Epstein-Barr,virus de(EBV)
infecci6n
inmunizaci6n,20.11-20.12,28.9
lumoresrelacionados, 20.2, 20.11, 21.13fig.,
21.14fig.,21.15fig.
linfoma, efeclodelaciclosporinaA, 27.8 lig.
Ysindromede Sjogren, 6.13
Eritema
mulliforme, 14.7
inducidoporfarmacos 19.2-19.3
manifestacionesbucales, 15.12, 15.13fig.
nodoso, 14.6-14.7, 19.2
leproso, 14.7fig.
Eritrocitos
anticuerpos, demostraci6n de, 16.4-16.6
lisis, 16.1-16.2
Iransfusi6n, incompatibilidaden, 16.7-168
Escleritis, 13.3, 13.4lig.
en enfermedadsistemica, 13.9,13.10, 13.11
enfermedadesasociadas, 13.3, 13.4fig.
Esclerodermia, 6.9-6.11, 14.15
afeclaci6ncardiaca, 11.11
caracteristicasclinicas, 6.10
caracterislicasanatomopatol6gicas, 6.10
diagn6slico, 6.12
inmunogenetica, 6.11
investigaci6ndelaboratorio,30.6
modelosanimales,6.11
pron6stico, 6.12
lratamienlo, 6.12
variante CREST, 6.9, 6.11, 6.14
Escleromalacia perforanle, 13.4fig.
Esclerosis mulliple(EM)
caracleristicasclinicas, 9.2-9.4
caracteristicaspalol6gicas, 9.3-9.4
distribuci6nenFaroes,9.5 fig.
etiologia,9.4-9.6
inmunogenetica, 9.4 fig.
investigaci6n, 9.6
eleclroforesisde LCR, 9.6 fig.
imagenesderesonancia magnetica, 9.6 fig.
migraci6n linfocitariaacerebro, 9.1 fig.
modelosanimales, 9.5-9.6
nivelesde IgG,30.13fig.
placas, 9.3
lratamienlo, 9.6fig., 9.7
variaci6n geogratica, 9.4 fig.
Esclerosissistemica, 14.16
Escualano,28.4
Es6fagoen fa esclerodermia,6.9 fig.
Espermatozoides,autoanlicuerposyaglulinaci6n
de, 4.9 fig.
Espondilitis anquilosanle, 5.13-5.14
HLA-B27y, 2.12-2.13
manifestacionesoculares, 13.9
Espondiloartropatiasseronegalivas, 5.13-5.15
Estadonulricional, facloresqueafeclanai, 25.1
Eslafilococosyendocarditisbacteriana, 11.5
Estannosis, 18.1 fig.
Esleroides
inmunosupresi6n, 27.4-27.6,27.8
efectoscolalerales, 27.6fig.
en el lratamientode la anemiaperniciosa, 10.3,
10.4
propiedades farmacol6gicas, 27.5 fig.
Est6mago
autoanticuerpos
bloqueantes,7.5
eslimulantes, 7.4
invesligaci6nde laboralorio, 30.4
traslornosautoinmunes,7.8
Eslomatilisaftosarecurrenle, 15.8-15.9
ciloloxicidaddelos linfceitosen, 15.9fig.
tipos, 15.8fig.
Estreptococos
yendocarditisbacteriana, 11.4-11.5
yliebre reumatica, 11.2-11.3
Eslreplornicina, reacci6n de hipersensibilidad,
19.3
Evans, sindromede, 16.13
F
FactorVIII, autoanlicuerpos, 30.8
Factorde crecimiento, respuestas a,
en prceesos malignoslinfoides, 21.18-21.19
Factorde necrosisturnoral (TNF), 20.8, 22.5
en SORA, 12.3
Factorintrinseco,anticuerposcontra, 10.2-10.3
Factoresde crecimientohematopoyelicos,22.5
Factoresliberadoresdehistamina, (HRF), 17.8
Factoresreumatoides, 5.10
IgG, 5.10 fig.
pruebas para, 5.11, 30.8
Fagocilos
defeclos, 23.9,
mecanismosdedeslrucci6n, 22.4
papel enla infecci6n, 22.4
Fagocilosis, enlaMCP,25.7
Farmacos
citol6xicos,unidosaanlicuerposen el
tratamientolumoral, 20.13, 20.14fig.
hipersensibilidad, 19.1,30.2
diagn6stico, 19.12fig., 19.13
factores predisponentes, 19.12-19.13
fuentes de antigenos, 19.9-19.10
manifestaciones, 19.1-19.8
tratamiento, 19.13
inducci6ndeanlicuerpos por, 16.17-16-19
mecanismosdeabsorci6n, 16.18, 16.19fig.
respuesta inmunilariaa, 19.8-19.9
Farmacosinmunosupresores, en tralamienlode
enfermedadesauloinmunes, 4.11
Fascitis eosinofilica, 6.14
Fc, receplores (FcR), 1.1
Felty, sindromede, 5.3
Fibronectina,papelen la fibrosispulmonar,
12.9fig.
Fibrosis endomiocardica, 11.9fig.
Fibrosis pulmonar
factores asociadosa, 12.9fig.
intersticial,causas, 12.7fig.
mecanismos, 12.8-12.9
en trastornosgranulomatosos, 12.12
Fibrosisquistica, Pseudomonas y, 12.6fig.
Fibrosisretroperitoneal, 11.13-11.14
Fiebre amarilla, vacuna, 26.7
Fiebre del heno,17.4-17.5, 17.14
conjunlivitis, 13.5
Fiebre reumatica
aloanligeno833en, 11.3fig.
anticuerposanti-coraz6nen, 11.2fig.
bypass de celulasTen,4.5
criterios, 11.1 fig.
etiologia, 11.2-11.3
predisposici6ngenetica, 11.3
tralamienlo, 11.3
FK506
estructura,27.9fig.
inmunosupresi6n. 27.9-2710
Fluocortolona, 27.4
Fogoselvagem, 14.4
Freund, adyuvantesde, 26.16, 28.1
G
Gangrenaen laesclerodermia, 6.9Fig.
Gases, inhalaci6n, 18.1 fig.
Gastritis
antral, 7.8, 7.9 fig.
clasificaci6n, 10.2 fig.
del fundus, 7.5, 7.8, 7.9 fig.
Gingivitis, 15.6
Glandula hipofisaria
anticuerposfrente acelulasproductorasde
prolactina, 7.12 fig.
enfermedadautoinmune, 7.12
Glandula paratiroides, enfermedad autoinmune,
7.13,7.12fig.
Glandulasuprarrenal
aUloanticuerpos,7.11
enfermedadesautoinmunes,7.11
invesligaci6ndelaboratorio, 30.5
Glandulassalivares, lejidoIinfoide, 15.3
Glaucoma, 13.5fig.
a-Gliadina en la enfermedadceliaca, 10.4,
10.5fig.
Glicoproteinasde membrana, modificaci6n
postranslacional26.13fig.
Globulinaantilinfocitica (ALG), 27.6
Globulinaanti-timocitica(ATG), trasplanlede
riiiOn, 3.3
Glomerulo
estructura, 8.2 fig.
mediadoresdeinflamaci6n,8.6-8.7
Glomerulonefritis(GN), 8.2
causa, 8.8
concomplejosinsolublesgrandes,8.5
correlacionesclinicopatol6gicas, 8.1.1 lig.
enfermedadpordep6sitodenso, 8.1'6
focal necrotizante, 8.8, 8.12fig.
focal segmentaria,8.8, 8.12fig.
hislologia, 8.8, 8.9 fig.
HLAy, 8.7
inmunidad mediada porcelulas, 8.7
mediadaporanticuerposanli-MBG, 8.11 fig.,
8.12-8.14
mediadoresdela inflamaci6n,8.6-8.7
membranosa, 8.8, 8.9 fig., 8.10 fig., 8.12 fig.
mesangiocapilar, 8.8, 8.10fig., 8.12 fig.
model as animales, 8.2-8.6
porinmunocomplejos, plasmaferesis, 29.10fig.,
29.11
proliferativa, tratamienlo, 8.12 fig.
ensemilunas,8.8, 8.10fig., 8.15
sindromesc1inicos, 8.8,8.11 fig.
sislemasantigenoanlicuerpo, 8.8fig.
lratamiento, 8.11-8.12, 8.13 fig.
vasculitismultisistemicasy, 8.14-8.15
Glulen, hipersensibilidadai, 10.4, 10.6fig.
dermatitis herpetiforme, 14.8
G6nadas, enfermedad autoinmune, 7.11
GOOdpasture, sindromede, 4.8, 4.9,8.12-8.13
plasmaferesis,29.10
tralamiento, 8.13, 8.14
Granulocitos, transfusiones de, 16.10
Granuloma
formaci6n, 12.12, 12.13fig.
malignode la lineamedia (de Stewart), 15.12
pulmonar, 18.8-189
Graves, enfermedadde, 7.4, 7.7 fig., 30.3
Gripe
control, HLAen, 2.11
vacuna, 26.3, 26.7, 28.2, 28.9
adyuvantes, 28.2
inmunopotenciaci6n, 28.7
virus, hemaglutinina, 28.2
Guillain-Barre, sindromede, 9.8
plasmaferesis,29.11
H
Habitodelumar, vease tabaco
Halotano, hepatitispor, 19.7
Hashimoto, liroiditisde, 4.3, 7.7
cambioshistologicos,4.2fig.
estudiofamiliar,4.6fig.
invesligaciondelaboratorio,30.3
prueba enagar, 7.1 fig.
Heat,pruebade, 266
Hemaglutininaen frio, enfermedadpor, 16.14,16.15
Hemofilia,plasmaferesis,29.10
HemoglobinuriaparoxisticaIrfa, 16.15
Hemolisis, 16.1-16.3
extravascular, 16.2fig.
en transfusion, 16.8
inducidaporfarmacos, 16.17-16.19
intravascular, 16.1 lig.
en transfusion, 16.8
Hemorragiaalveolarinmunitaria, 12.15
Hepatitis
autoinmune, 10.12
cronicaactiva, 10.12-10.13, 30.6
aspectohistol6gico, 10.11 fig.
patogenesis, 10.12fig
por halotano, 19.7
Hepatitis B, 28.8
afectaci6n renal, 8.15
inmunizaci6nactiva/pasivacombinada, 26.8
prevalencia, 28.8, 28.9 fig.
respuestainmunitariaalainfecci6naguda, 10.9fig.
sfndromes posteriores, 10.10
transmisi6n, 10.10
vacuna, 26.7, 26.12, 28.2, 28.8
virus, 10.9 fig., 26.7 fig.
HepatitisC, 28.8
vacuna, 28.8
Herpes, infecciones por,
vacuna, 28.9-28.10
Herpessimpie, infeccion ulcerativa,
en SIDA, 24.4, 24.5 fig.
Herpesz6ster, infeccion generalizada, 14.15
Hexadecilamina, 28.2
Hidralacina
hipersensibilidada, 19.6
en LES, 6.8
Hidr6xidode aluminio (alumbre) como adyuvante,
28.1-28.2, 28.6
Hierro
deficiencia, 25.9
exceso, 25.10
Hfgado
trasplante, 3.8-3.9
trastornos, 10.9-10.13
inducidosporfarmacos, 19.7
inducidosporla hepatitisS, 10.10fig.
10.11 fig.
Hipersensibilidad
decontacto, 1.7
afarmaeos, 19.1, 19.8-19.10,30.2
diagn6stico, 19.12fig., 19.13
enlermedadescutaneas, 14.1 fig.
factores predisponentes, 19.12-19.13
manifestaciones, 19.1-19.8
tratamiento, 19.13
granulomatosa, 1.7
infeccionese, 22.8fig.
pruebas cutaneas, 1.7fig.
tipo I(anafil,ktica) 1.5, 17.1, 17.14-17.15
aalimentos, 17.15
enfermedadescutaneas, 14.1-14.3
inducida porfarmacos, 19.2, 19.10
infeccionese, 22.8
tipo II(citot6xica/citolitica), 1.5-1.6
enfermedadescutaneas, 14.3-14.5
en fiebre reumatica, 11.2
inducida, 19.2, 19.7, 19.10
infeeeionese, 22.8
mecanismoscitot6xicosen, 1.6fig.
tipo III (inmunoeomplejos), 1.6fig.
aalimentos, 17.15
en aterosclerosis, 11.10
enfermedadescutaneas, 14.5-14.8
inducidaporfarmaeos, 19.2, 19.5, 19.10
infeecionese, 22.8
investigaci6n de laboratorio, 30.2
pruebascutaneas, 1.7
yvasculitissistemicas, 11.12
tipo IV (retardada), 1.7, 17.10
aalimentos, 17.15
enfermedadescutaneas, 14.8-14.11
inducida porfarmacos, 19.2, 19.4, 19.10
infeccionese, 22.8
investigaci6ndelaboratorio,30.2
Hiperviscosidad,sindromede
aspectofundosc6pico, 29.9 fig.
plasmaferesis,29.9
Hipoadrenalismo, invesligaciondelaboratorio,
30.5
HipofisilisIinfocitica,7.12
Hipogammaglobulinemia, 23.3-23.4
sfnlomasrespiralorios, 12.4
Histamina, 17.9, 17.10
yasma, 17.13
yurticaria, 14.1
Histoplasmosis, 12.11, 12.12fig.
HIV(virus dela inmunodeficienciahumana)
celulas CD4+, recuento, 24.10
genes, 24.7, 24.8 fig.
Ypatogenicidad, 24.7-24.8
infecci6n
caracteristicasclinicas, 24.2-24.4, 24.13 fig.
defectoscelulares en, 24.4-24.7, 24.14fig.
embarazo, 24.9
epidemiologfa, 24.1 fig.
factores geneticos, 24.9
factores precipitantes, 24.9 fig.
historia natural, 24.2 fig., 24.8-24.9
marcadoresdelaboratorio,24.9, 24.10fig.
marcadorespron6sticosde progresi6n,
24.10
respuestas inmunitarias, 24.11
vease tambien SIDA
pruebas de anticuerpos, 24.9, 24.10
pruebas de antigenos, 24.9, 24.10
replicaci6n, 24.7-24.8, 24.9
transmisi6n, 24.2 fig.
tratamiento, 24.11-24.12
vacuna, 28.10
desarrollo, 24.12
HLA, 2.1-2.6
anal isis demicrotoxicidad, 2.4 fig.
compatibilidad
trasplanteeardiaeo, 3.7-3.8
trasplante decornea, 3.9-3.10
trasplantehepatico, 3.8-3.9
trasplante renal, 3.1-3.7
yenfermedad, 2.1, 2.8-2.13
consideraciones estadisticas, 2.8-2.10
Yenfermedad autoinmune, 4.6-4.7
endocrina,7.13-7.14
en enfermedadceliaca, 10.5fig.
en enfermedadinflamatoriadel intestino, 10.7,
10.8fig.
especificidades,2.14 lig.
Yglomerulonefritis,8.7
haplotipos,2.8fig.
asociacionesmorbosas,2.12-2.13
en LES, 6.5
tecnicasdelipifieaciondel DNA, 2.6-2.7
en trasplanledemedulaosea, 3.10
en trasplanterenal, 3.1-3.3, 3.4-3.6
HLA-A, 2.3, 2.4
HLA-B,2.3
HLA-B8, 2.11, 212
HLA-B27
alelos, nomenclalura, 2.5 fig.
enfermedadesasociadas, 2.12-2.13, 5.13-5.14
HLA-C,23
HLA-D, tipificacion, 2.5 fig.
HLA-DP, 2.4, 2.5fig.
determinantes,2.6
tipificacion, 2.6
HLA-DQ, 2.4, 2.5fig., 2.12 fig.
HLA-DR, 2.4, 2.12
enfermedadautoinmune, 4.7
endocrina,7.14
tipificaci6n, 2.6
Hodgkin, enfermedadde, 21.1, fig.
radioterapia, 27.2
Hormonaestimulantedel tiroides, anticuerpos
frente a receptores de, 7.4
HTLV-1 Yleucemia/linfomadecelulasTdel
adulto, 21.15-21.16
Humode tabaco vease Tabaeo
Hydropsfetal is, 16.13
Icosomas, 28.6, 28.8 fig.
Ictericia, inducida porfarmacos, 19.7
Infecciones
yautoinmunidad,22.7-22.8
desenlacede,22.10-22.11
equilibrio/desequilibriohuesped-parasito,22.10-
22.11
inmunidad
adaplaliva,22.6-22.7
natural,22.4-22.5
latentes, 22.11
malnutriciony, 25.1 fig., 25.2 fig.
oportunistas, 22.11
SIDAlHIV,24.4, 24.13fig.
trasplante de medula6sea, 3.12
pacientescon SIDA, 24.4
patologfa, 22.3-22.4
yreacciones de hipersensibilidad, 22.8 fig.
transmisi6n, 22.2
zoonoticas, 22.11
vease tambien Organismosparasitarios y bajo
infecciones especfficas
Infeccionesmicoticas, pulmon, 12.10-12.11
Infeccionesoportunistas, trasplantede medula
6sea, 3.12
Infertiiidad masculina, aglulinaci6nde esperma,
4.9 fig.
Injertocontrahuesped, enfermedad (GVHD),
6.10,6.11
colon, 3.12 fig.
irradiacion linfoidetotal y, 27.3fig.
manifestacionesoculares, 13.13fig.
piel, 3.11 fig., 3.12 fig.
transfusion sanguineay, 16.11
en trasplante de medula6sea, 3.10-3.12
Injertos vease Trasplante
Inmunidad
adaptativa, en infecciones, 22.6-22.7
celular, efectode laplasmaferesis,29.8
concomitante, 20.2, 20.3 fig., 22.11
mediadaporcelulas
defeetos, 23.5-23.6, 24.4-24.7
en infecciones, 22.6
en MCP, 25.3-25.7
provocacion, 28.5
pruebas,28.5
natural, frente aagentes infecciosos, 22.4-22.5
Inmunizaci6n
activa, 26.4-26-8
activa/pasivacombinada, 26.8
pasiva, 26.3-26.4
pauta, 26.5fig.
vease lambien Vacunas; enfermedades
especfficas
lnmunocomplejos
enartrilisreumatoide, 5.7 fig, 5.10-5.11
enfermedades.30.14fig.
ensayo.5.12
fisiol6gicos, 30.14
ehipersensibilidadde tipoIII, 1.6
en LES, 6.5 fig., 6.6
pruebas, 30.14-30.15
Inmunoconglulininas, 30.8
Inmunodeficiencia
humoral,valoracion en ellaboratorio,
30.9-30.11
trastornosnutricionalese, 25.1
Inmunodeficienciaadquirida, sindromede, vease
SIDA
Inmunodeficienciaeombinadagrave, 1.5
Inmunodeficiencia,trastornospor
combinada, 23.5-23.7
timoen, 23.6 fig.
tratamiento, 23.7 fig.
congenita, 23.1-23.8
clasificaci6n, 23.1 fig.
efectosobrelaineidenciadetumores, 20.1 fig.
cutaneos, 14.13-14.15
manifestacionesoculares, 13.12-13.13
procesosmalignosIinfoidesen, 21.16
sintomasrespiratorios, 12.4
vease tambien SIDA
Inmunofluorescenciaindirecta, 30.4fig.
Inmunoglobulina
caracteristicasmetabolieas, 29.6 fig.
depositoen rinon, 1.5fig
efecto de la plasmaferesissobre, 29.6-29.7
lacrimal, 13.2fig.
en la leucemogenesis, 21.8-21.13
monoclonal, 30.12
patrones en laenfermedad,30.12 fig.
pruebasdelaboratorio,30.12
secretoria, tubointestinal, 10.1
sindromesdedeficiencia,23.1-23.5
InmunoglobulinaA (lgA)
deficiencia,23.4-23.5
manifestacionesoculares, 13.12fig.
salivar, 15.3
secretoria, 15.2, 15.3fig.
transporte, 15.2fig.
Inmunoglobulina E(lgE), 17.1
Yasmaocupacional, 18.5, 18.6, 18.7fig.
control deproduccion, 17.2-17.3
estructura, 17.1-17.2
receptores Fc para, 17.7-17.8
en la respuestaalergica, 17.1
asociaciongenetica, 17.5-17.6
nivelessericos, 17.2, 17.3fig.
sindromehiper-lgE, 30.15, fig.
en eccemaatopico, 14.11
InmunoglobulinaG(lgG)
en artritis reumatoide, 4.5, 5.10-5.11
autoanticuerpos, 30.8
deficiencia, 23.5, 30.12
en enfermedaddesmielinizante, 30.12,
30.13 fig.
en la hipogammaglobulinemia transitoria, 23.4
intravenosa, en tratamientode la
trombocitopenia autoinmune, 16.15
isotipos, 28.5
medicion, 30.12
miasteniagrave, 9.11-9.12
papel en la protecci6ncontralacaries dental,
15.5
penfigo, 14.4fig.
penfigoide, 14.5fig.
en reaccionesde hipersensibilidad, 1.5
restiluci6n, entratamiento de la
agammaglobulinemiacongenita, 23.2fig.
Inmunoglobulina M(lgM), en reaccionesde
hipersensibilidad, 1.5
Inmunopatologia, 1.4-1.5
Inmunopotenciacion,28.1-28.10
vacunashumanas,28.7-28.10
Inmunosupresion,27.1
anticuerpose, 27.6-27.7
esclerosismultiple, 9.7
farmacol6gica, 27.3-27.10
plasmaferesis, 29.8 fig.
incidenciatumoral en la ,20.1 fig., 20.2
inducida porfarmacos, manifestaciones
oculares, 13.12, 13.13
en infeccion, 22.10
porirradiacion, 27.1-27.3
irradiaci6n linfoide total, trasplante renal, 3.3 fig.
mediada poranti cuerpos, trasplante renal, 3.3
quimica, trasplante renal, 3.3
trasplante corneal, 3.9-3.10
trasplanterenal, 3.3
infeccionesverrucosas, 14.14fig.,
en tratamientodela glomerulonefritis, 8.11, 8.12
Inmunoterapia
cambiosinmunol6gicosdurante, 17.17fig.
humoral adoptiva, 20.13-20.14
trastornos alergicos, 17.16-17.17
tratamiento detumores, 20.11, 20.15
inmunoterapiapasiva, 20.13-20.14
Inmunovigilancia, 20.1
escapede la, 20.5-20.6
tiposcelulares implicados, 20.9
Insulina
anticuerpos, 4.10 fig., 7.10
receptor, anticuerpos, 7.5
Insulitis, 7.9, 7.10fig.
Interferon
papel en lasinfecciones, 22.5
en respuestasantitumorales, 20.8
en el tratamiento detumores, 20.15
Interleucina2(IL-2), 20.8
Interleucinas, papel en lasinfecciones,22.5
Intestino
delgado,enfermedadesde, 10.4-10.6
gruesovease Colon
mucosas
respuestas inmunitariasen laenfermedad
inflamatoriadelintestino, 10.6-10.8
sistemainmunitario, 10.1
Irradiaci6n
inmunosupresion, 27.1-27.3
Iinfoidetotal, 27.2-27.3
en manto, 27.2fig.
Irradiaci6nIinfoidelotal,en trasplanterenal,
3.3 fig.
J
Janeway, lesionesde, 11.4fig.
K
Kaposi, sarcomade, 14.15, 14.17,24.4fig.
Kartagener, sindrome de, 12.4
Kawasaki, enfermedadde, 11.11 fig., 11.12, 19.3
Kid, sindrome, manifestacionesoculares,
13.12fig.
Klebsiella y espondilitisanquilosante, 5.14
Kuru, 9.9, 9.10
Kwashiorkor, 25.2 fig.
L
Lactantes, bajo peso al nacimiento,25.8 fig.
Li3grimas, caracteristicas inmunologicas, 13.2fig.
Lamina propiaintestinal, 10.1 fig.
Langerhans, celulas de, 28.6
Lavadobroncoalveolar(BAL)
en enfermedadespulmonaresintersticiales,
12.8,12.10
inflamaci6n granulomatosa, 12.8 fig.,18.8,
18.9fig., 18.11 usos
Leishmaniasiscutanea difusa, 14.13fig.
Lentesdecontacto, alergias relacionadas,
13.6fig.
Lepra
Iiminar, 14.12
lepromatosa,14.13, 14.13fig., 19.2
Leucemias
alteracionesgenotipicas,21.7-21.8
analisisinmunofenotipico,21.2-21.7
biologia,aplicacionesc1inicas, 21.16-21 19
caracterizaci6n fenotipica, 21.2-21.7
celulasmadre, 21.7
clasificaci6n, 21.1 fig., 21.4-21.5
c10nalidad en, 21.10-21.12
complicaciones, 21.5-21.7
cromosoma Philadelphiaen, 21.10
genesdel factorde transcripcion, 21.9-21 10,
21.11 fig.
diagnostico, 21.7
anticuerposmonoclonalesen, 21.17-21.18
sondasmolecularesen, 21.18-21.19
factores pronostico, 21.3 fig.
leucemiallinfomadecelulasTdel adulto, 21.15-
21.16
linfoblasticaaguda, 21.1,21.4-21.5, 21.6 fig.
linfocfticacr6nica, (LLC), 21.1
mieloidecr6nica, 21.10-21.11, 21.12fig.
respuestas al factordecrecimiento, 21.18
trasplante de medulaosea en, 20.15-20.16
tratamiento
anticuerpos monoclonalesen, 21.17-21.18
sondas molecularesen, 21.18-21.19
Leucocitos
antigenos, 16.16
transfundidos, incompatibilidad, 16.9-16.10
sindrome del leucocitoperezoso, 23.9
Leucocitos polimorfonucleares (PMN), 22.4
neutr6filos vease Neutr6filos
en la MCP, 25.7fig.
Linfocitos
antigenosCD, 21.18 fig., 30.9-30.10
CD4+, 20.7, 22.6fig.
en artrltis reumatoide, 5.8-5.9
infecci6npor HIV, 24.6fig., 24.7 fig. 24.10
estudios funcionales, 30.10-30.11
infiltrantesdetumores, 20.10, fig.
en losIiquidostisulares, 30.11
en la MCP,25.4-25.6
pruebas,30.9-30.11
en procesosmalignos,30.11
radiosensibles, 27.2
lipoB vease B, celulas
lipoT vease T, celulas
lransformaci6n,30.10fig.
Linfoide, lejido
asociadoalosbronquios, 15.2
asociadoal intestino, 15.2
asociadoala mucosa, 15.1
bucal,15.3
Linfomas
alteracionesgenotipicasen, 21.7
de Burkitt, 20.2 fig.
asociadosal EBV, 21.13 fig., 21.14 fig.,
21.15
genc-MYC en, 21.9fig., 21.10fig., 21.15
caracterizacion fenotipica, 21.2-21.7
decelulas B, 6.14
immunoterapia,20.13fig.
clasificaci6n, 21.1 fig.
inmunofenotipica, 21.4-21.5
clonalidad en, 21.10-21.12
cutaneos, 14.17
folicular, gen BCL-2en, 21.9 21.11 fig.
inducido porEBV, efecto de laciclosporinaA,
27.8 fig.
leucemlallinfomadecelulasTdel adulto, 21.15-
21.16
Linfoquinas
en la MCP, 25.6
en respuestas antitumorales, 20.7-20.8
Linfoproliferaci6n, pruebasde, 20.9, 20.10 fig.
Linfotoxinas, 20.8
Lipopolisacaridoscomo adyuvantes, 28.3, 28.5
Lipoproteinademembranaespecificadehigado
(LSP), 10.12
Liposomascomoadyuvantes, 26.16 fig., 28.2-
28.3
Liquenplano, manlfestaciones bucales, 15.11 fig.
Uquidosubgingival, 15.4fig.
Livedo reticularis, 6.2 fig.
Lupuseritematoso(LE)
cr6nicodiscoide, 14.14fig., 14.15
cutaneo, 14.15
sistemico vease Lupuseritematososistemico
Lupuseritematososistemico(LES)
afectaci6ncardiaca, 11.11
afectacion renal, 8.14
auloanticuerpos,6.3-6.4
superposiciondela especificidad, 6.8 fig.
caracteristicasclinicas, 6.1-6.2
clasificacion, 6.3 fig.
etiologia, 6.7-6.8
inducidoporfarmacos, 6.8
inmunogenetica, 6.5
investigacionde laboratorio, 30.6
manifestacionesoculares, 13.10
modelosanimales, 6.6
monitorizacion, 6.8
murino, 6.6
espontaneo,4.9 fig.
patogenesis, 6.6-6.7
plasmaferesis, 29.11
prevalencia,6.1-6.2,6.3fig.
pron6stico, 6.9
pruebadela 'banda',6.4, 6.5fig.
respuestas inmunol6gicas, 6.2-6.4
tratamienlo, 6.8
Lyell, sindromede, inducido porfarmacos,
19.3fig.
M
Macr6fagos
actividadantitumoral, 20.8 fig., 20.9
alveolares, 12.3, 12.6, 12.7 fig.
funci6n, 1.3fig.
papel en la fibrosis pulmonar, 12.9fig, 12.10fig.
papel en la inflamaci6nglomerular, 8.6
pruebas,30.15-30.16
Malnutrici6n,251
caloricoproteica vease Malnutrici6n
caloricoproteica
fetal, efeclosinmunol6gicos,25.7-25.8
einfecci6n,25.1 fig., 25.2fig.
Malnutrici6ncaloricoproleica(MCP),25.2-25.3
inmunidady, 25.1
inmunodeficienciaen, 25.2
mediadaporcelulas,25.3-25.7
6rganoslinfoidesen, 25.3
respueslasdeanticuerposen, 25.6fig.
Malnulricion fetal, efectosinmunol6gicos,25.7-
25.8
Mantoux, pruebade, 26.6fig.
Marasmo, 25.2 fig.
Mastocitos, 17.6fig.
degranulacion,causas, 14.2fig.
heterogeneidad, 17.7fig.
reacci6n alergica, 17.8-17.10
larmacos implicados, 17.10
liberaci6nde mediadores, 17.9-17.10
Medula6sea, trasplante, 3.10
compatibilidad para, 3.10
GVHO en, 3.11-3.12
fracaso, causas, 3.11 fig.
indicacionesc1inicas, 3.10lig.
infeccionesoportunistas, 3.12
resultados, 3.13
en terapiatumoral, 20.15-20.16
Melanocitos, inmunofluorescencia, 7.13lig.
Melanomamaligno, 14.16
antigenoscelulares de superficie, 20.4lig.
trasplantedemedula6sea en, 20.16
Membranabasal glomerular, anticuerpos,
en el sindrome deGoodpasture,4.9, 4.10
Membranasinovial enartritis reumatoide, 5.1 fig.,
5.2 fig., 5.6 lig., 5.7lig.
6-Mercaptopurina,27.3-27.4
u-Metildopayhemolisisinmune, 16.18
Metilprednisolona,27.4
Miasteniagrave (MG), 9.10-9.14
anticuerposIrenteal receptorde acetilcolina
(AChR), 30.5
eliminaci6n, 29.5fig.
radioinmunoensayo, 30.5 fig.
investigacionesdelaboratorio, 30.5 fig
neonatal, autoanticuerposy, 4.9
plasmaleresis en, 29.10
Micosislungoide, 14.17
Mieloma,21.1, 21.7
Migraci6n,pruebadel factorinhibidor(MIF),
enfermedadendocrinaauloinmune, 7.6
Migraci6ndeleucocitos, prueba de inhibici6n
(LMT), enfermedadendocrina autoinmune,
7.5-7.6,
Mimetismo molecular,2.13fig., 5.14
Mineralesdel organismo, 25.1
Miocardiopatia
congestiva, 11.6-11.8
definici6n, 11.6
hipertr6fica, 11.8
restrictiva, 11.8-11.9
Miocarditis
en enfermedadcardiacareumatica, 11.1 fig.
enfermedadde Chagas, 11.12-11.13
Ymiocardiopatiacongestiva, 11.8
Mixedema
investigaci6ndelaboratorio, 30.3
Mixedema primario, 7.6-7.7
Mocobronquial, 12.5
Monocitos, papel en la inflamaci6nglomerular,8.6
Monoclonales,anticuerpos, vease Anticuerpos
monoclonales
MonofosforillipidoA, 28.3, 28.5
Mononuclearfagocitico, sistema(SMF),
saturaci6n en el LES, 6.6
Mononucleosisinfecciosa
ampicilinay, 19.12
vacunaci6n, 28.9
Mooren, ulcerade, 13.8fig.
Morfea, 14.15
Mucosaintestinal, 10.1 fig.
Mucosa, tejido linfoideasociadoa(MALT), 15.1
Muguel, 15.13lig.
Muramildipeptido,283-28.4
formulaadyuvante(MOP-A), 28.4, 28.5, 28.7
Musculo
esqueletico, anticuerpos, 30.5
liso, anticuerpos,30.6, 30.7 lig.
N
N-aceltilmuramil-L-treonil-D-isoglutamina,28.3
estructura, 28.4lig.
Nelritis
deHeyman,8.2-8.3,8.4 lig.
deMasugi(nefrotoxicaserica), 8.3, 85fig.
tubulointersticial aguda, 8.1
alergicaaguda, 8.15-8.16
asociadaaanticuerposanti-MBtubular, 8.16
asociadaainmunocomplejos,8.16
Neomicina, reacci6n dehipersensibilidad
cutanea, 19.3
Neoplasiaslinloides malignas, 21.1
clonalidad, 21.10-21.12
historianatural,21.13-21.16
defa inlancia,21.1
en procesos de inmunodeliciencia, 21.16
veanse tambien enlermedadesespecificas
Neoplasiasmalignasdel sistemalinforreticular,
inmunodeficienciahereditaria
enfermedadesy, 20.1 fig.
Neumonia, 12.6fig.
eosinofilica, 12.16
Neumonitis
intersticial, inducidaporfarmacos, 19.8lig.
Neutrofilos
anticuerpos, 16.6-16.7
antigenos, 16.6lig.
en SORA, 12.2
funci6n, 1.3fig.
pruebas, 30.15 fig.
Neutropenia
autoinmune, 16.16-16.17
inducida porlarmacos, 16.17, 16.18, 19.6
neonatalaloinmune, 16.13
Nitroazuldetetrazolio, pruebadereducci6n del,
23.9,23.10fig., 30.15
Nitrofurantoina, hipersensibilidada, 19.8
Nutrici6n einmunidad, 25.1-25.11
en el anciano, 25.8
hipernutrici6n,25.10
o
Obesidad,25.10
Ojos,13.1
inflamaci6n,electos, 13.3, 13.4fig.
proteccion
caracteristicasinmunol6gicas, 13.2-13.3
factores lisicos, 13.1 lig.
trastornos, 13.3-13.13
alergicos, 13.5-13.6
enfermedad inmunitaria aislada, 13.7-13.8
manifestacionesde enfermedadsistemica,
13.8-13.12
ojoseco, 13.9
orbita, 13.11-13.12
primaveral, 13.5-13.6
Oligoelementos, 25.1
deficiencia, 25.9
Orbita, inflamaci6n idiopatica 13.11
Organismos parasitarios
mecanismosde supervivencia, 22.8-22.10
multiplicacionydiseminaci6n,22.2-22.3
receptores celulares de superficie para, 22.2fig.
relacion huesped-panisito, 22.1 lig.
tipos, 22.1
viasde entrada,22.1-22.2
vease tambien Infecciones
Organoslinfoidesen MCP,25.3fig.
Osler, n6dulosde, 11.4
Oxigenoreactivo, intermediarios(ROI)
papel en la lesi6npulmonar, 12.1-12.2
P
Pancreas, anticuerpos frente acelulasdelos
islotes, 7.9-7.10, 30.5
Panencefalitisesclerosantesubaguda,9.9 fig.
Parotiditis, vacuna,26.7
ParticulasdeescapeDiesel(OEP), respuesta
alergicaa, 17.4, 17.5fig.
Penfigo, 14.4, 14.5fig.
foliaceo, 14.4
investigaci6nde laboratorio,30.5
manifestacionesbucales, 15.12fig.
manifestacionesoculares, 13.10
vulgar, 14.4fig.
Penligoide, 14.4-14.5
benignode membrana mucosa, 15.12
bulloso, 14.4-14.5
investigaciondelaboratorio,30.5-30.6
manifestacionesoculares, 13.10lig.
Penicilina
hipersensibilidad, 19.10-19.11
manifestacionescutaneas, 19.2, 19.4
manifestacioneshematol6gicas, 19.4, 19.6
mecanismode absorcion, 16.18, 16.19fig.
Peptidos sinteticos, 26.13-26.14
Pericarditis
artritisreumatoide, 11.10-11.11
enfermedadcardiacareumatica, 11.1
sindromeposcardiotomia, 11.6fig.
Periodontitis
del adulto, 15.6-15.7
juvenil, 15.8
Peroxidasa tiroidea, anticuerpos frente a(TPO),
7.8
Peyer, placas de, 10.1
Philadelphia,cromosoma, 21.10,21.12lig.
Piel
pruebas
hipersensibilidad, 1.7fig.
reacci6n alatuberculina, 1.7fig.
trastornos, 14.1-14.17
autoinmunes, 7.13
en enfermedadesdel tejidoconjuntivo, 14.15
hipersensibilidad, 14.1-14.11
inducidosporfarmacos, 19.2-19.4
inmunodeficiencia, (14.13-14-15)
manilestacionesbucales, 15.11-15.12
neoplasias, 14.16
Pielescaldada, (sindromedeLyell) inducidapor
farmacos, 19.3fig.
Placenta, enfermedadautoinmune, 7.12
Plaquetas,
anticuerpos, 16.6-16.7
antigenos, 16.6fig.
incompatibilidad, 16.10-16.11
papel en la inflarnaci6nglomerular, 8.6-8.7
en la reacci6n alergica, 17.11-17.12
transfundidas, 16.7fig.
Plaquetas, factoractivadorde(PAF), 17.9, 17.11-
17.12
papel en la inflamacionglomerular,8.7
Plasma
intercambiode, 29.1, 29.5-29.6
en el tratamiento dela glomerulonefritis,
8.12,8.13fig., 8.14 fig.
proteinas
autoanticuerposfrente a, 30.8
caracteristicasmetab6licas, 29.6 fig.
incompatibilidad, trasfusi6n sanguinea, 16.11
componentes, efectos dela plasmaferesis,
29.5-29.6
Plasmaferesis,29.1
aplicacionesclinicas, 29.9-29.11
complicaciones, 298
efectosobre
catabolismo de inmunoglobulinas,29.6-29.7
componentesplasmaticos,29.5-29.6
inmunidad celular, 29.8
mediadoresde la inflamacion,29.8
sintesisdeinmunoglobulinas,29)'
liquidosdesustitucion, 29.5, 29.8 .
selectiva, 29.4-29.5
tecnicas de
centrifugacion, 29.1-29.3
filtracion, 29.3-29.4
membranade capa fina, 29.4 lig.
Pneumocystis carini;' neumonia, 24.4 fig.
Polen decedro, respuestaalergica a, 17.4
Polen de gramineas, respuestaalergicaa, 17.4
Polen, respuestaalergicaa, 17.4, 17.14
Poliarteritis, afectaci6n renal, 8.15
POliarteritis nodosa, 14.7
afectacion pulmonar, 12.14
afectacion renal, 8.15
culanea, 14.7fig.
manifestacionesoculares, 13.10
Polimerasa, reacci6n en cadena, tipificaci6n del
HLA, 2.7lig.
Polimiositis, afectacioncardiaca, 11.11
Polimorfismodela longituddel fragmentode
restricci6n (RFPL),
tipificacion del HLA, 2.6-2.7 fig.
Polio, vacuna, 26.1, 26.3, 26.6
respuesta de anticuerpos, 26.3fig.
Sabin, 26.9
Poliovirus
localizaciondelosdeterminantesantigenicos,
26.11 fig.
quimericos,26.11
recombinantes, 26.9, 26.10 fig.
secuenciasantigenicas reemplazadas,
26.12fig.
Polvo, inhalaci6n, 18.1, 18.9-18.11
Procainamida, yLES, 6.8
hipersensibilidad a, 19.6
Procesosfibrosantes intersticiales, 12.7-12.9
causas, 12.7fig.
Procesos granulomatosos
cr6nicos, 23.9
investigaciondelaboralorio,30.15
9.15
pulmonares, 12.11-12.14
veanse tambien tras/omos especf/icos
Proternacati6nica eosinofflica(ECP), 11.9
Proteinasas, papel en la lesion pulmonar, 12.1
Pseudomonas yfibrosis qurstica, 12.6fig.
PUlmon
asmatico, respuestainflamatoriaen, 17.12
biopsia, en fibrosis intersticial, 12.8
cancerdecelulas pequef'iasde, en SMEL, 9.14,
en LES, 6.2fig.
lesi6n, 12.1-12.2
trastornos, 12.1
eosinofilia, 12.15-12.16
fibrosis, 12.8-12.9
granulomatosos, 12.11-12.14
inducidosporfarmacos, 19.8fig.
mediados por inmunocomplejos, 12.14-12.15
micoticos, 12.10-12.11, 12.15 fig.
ocupacional vease Trastornospulmonares
ocupacionales
veanse tambil!m trastomos especificos
PUlmon degranjero, 18.11 fig.
PUlmon del criadorde pajaros, 18.10-18.11
Pulm6ndelcriadardepalomas, 12.10, 18.10,
18.11, 30.2, 30.3fig.
Purina, analogosde,
estructura, 27.4fig.
inmunosupresion, 27.3-27.4
Purinonucleosidofosforilasa, deliciencia,23.5
Purpura
inducidaporfarmacos, 19.2fig.
postransfusional, 16.10fig.
Q
Queilitis granulomatosa 15.10fig.
Queratoacantoma, 14.16fig.
Queraloconjunlivitis
flictenular, 13.7
primaveral, 13.5fig.
QUimiotaxis, medidade, 30.15
QUil A, 26.17lig.,28.2
Quillaia saponaria, 28.2fig.
R
Rabia
inmunizaci6n activalpasivacombinada, 26.8
vacuna, 26.7-26.8
evoluci6n, 26.8lig.
virus, 26.8fig.
Radiaci6n ultravioleta, efectosobreladermatitis
alergicadecontacto, 14.11
Raynaud, fen6menode, 6.9fig., 14.15, 14.16
Reacci6n hemoliticatransfusional (RHT), 16.8-
16.9
Receptares autoanticuerpos
frente a, 4.10
Reiter, sindromede, 5.14 fig.
artritissecundaria a, 2.13
manifestacionesoculares, 13.9
Respuesta inflamatoria
alergica, 1.5-1.6
control, anticuerposen, 1.1
mediadores
complemento, 1.4
glomerulonefritis,8.6-8.7
Respuestasinmunilarias, 1.1-1.7
adaptativas, 1.1, 1.4-1.5
HLAy, 2.10fig.
trastornos de, 1.4-1.5
Reticulina, anticuerpos, 30.7-30.8
en enfermedadceliaca, 10.6
Reye, sindromede, 9.8-9.9
Ribonucleoproteina,anlicuerposfrenlea, 6.3
Rinitis
alergica, 17.14
inducidaporel polen, 17.4
Rinosinusitisinfecciosa, 12.3-12.4
Roth, manchasde, 11.4
RiMn
dep6sltode inmunoglobulinas, 1.5 fig.
enfermedades, 8.1-8.17
clasificaci6n, 8.1 fig.
inducidasporfarmacos, 19.7
vasculitis y, 8.1 fig., 8.14-8.15
veanse tambien enfermedadesespecificas
trasplante
anticuerposy, 3.4-3.5
compatibilidad donante-receptor, 3.1-3.3
estadoinmunol6gicodel receptor, 3.4-3.6
estado inmunologicosecundario, 3.6-3.7
glomerulonelritismediadaparanticuerpos
anti-MBG,8.14
infeccionesverrucosas, 14.14fig.
inmunosupresi6n en, 3.3
rechazo, 3.4-3.6
segundoyposteriores,3.6
supervivencia, factores queafectan a, 3.1 fig.
transfusi6n sangurnea en, 3.5 fig.
Rose-Waaler, prueba de, 30.8
Rubeola,vacuna, 26.7
s
San Vito, bailede, 11.3
Sangre
celulas
anticuerpos, 16.3
destrucci6ninmunitaria, 16.1-16.3
veanse tambien tiposespecificosdecelulas
sanguineas
citopenias
autoinmunes, 16.13-16.17
inmunitarias inducidas parfarmacos, 16.17-
16.19
neonatales aloinmunes, 16.11-16.13
coagulaci6n, vease Coagulacion
grupos, 16.3-16.4
sistemaABO, 16.3-16.4
sistemaRh, 16.4
inmunologra, 16.1
transfusi6n, 16.3
consecuenciasinmunol6gicas, 16. 7-16.11
pruebasdecompatibilidadpretransfusional,
16.5-166
sistemasdegruposanguineoen, 16.3-16.4
trasplanterenal, 3.5fig.
vease tambien Plasmaferesis
componentes, gravedadespecifica, 29.1 fig
procesosmalignos,21.1
distribuci6n poredad, 213fig.
tipos de celulas en, 21.2fig.
veanse tambien procesos malignos
especificos
trastornos
inducidos por farmacos, 19.4-19.7
veanse tambien trastornos especificos
Saponinas,28.2, 28.5
Sarampi6n
encefalomielitis tras, 9.9
inmunizaci6n activalpasivacombinada, 26.8
manifestacionesoculares, 13.12 fig.
vacuna, 26.6-26.7
Sarcoidosis, 12.14, 18.8, 18.11
BAL, 12.8fig.
clasificacion, 12.14fig.
manifestacionesoculares, 13.8-13.9
SarcomadeKaposi, 14.15, 14.17,24.4fig.
Scrapie, 9.9, 9.10
Schmidt, sindromede, 7.2
Schonlein-Henoch, purpurade, 14.6
Schulman, sindromede, 6.14
Seminoma, infillraci6nlinfocitaria,20.3fig.
Separadorcelular, 29.2 fig.
SIOA (sindromedeinmunodeficienciaadquirida)
artritis reactivay, 5.14
manifestacionesoculares, 13.12fig
traslornoscutaneos, 14.15
anomalias inmunologicasen, 24.14 fig.
desarrollode vacunas, 24.12
epidemiologia,24.1 fig.
incidenciadetumares en, 20.2
manifestacionesclinicas, 24.3fig., 24.13fig.
patogenesis, 24.4-24.8
tratamiento, 24.11-24.12
SIOA, complejoreiacionado(CRS),24.3, 24.13 fig
Sindromededisfunci6nreact iva delasvias
aereas, 18.3
Srndromedel distres respiratoriodel adulto
(SORA),12.2-12.3
Srndrome del lupus, inducidoparfarmacos, 19.6
Sindromenefr6licoinducidoparfarmacos, 19.7
Sindromeposcardiotomra, 11.6
anticuerpoanti-carazon, 11.6fig.
presentaci6n, 11.6fig.
Sindromepostinlartodemiocardio, 11.6
Sindromepostraumatismo pericardico, 11.6
Srndromes tirogastricos, 7.3fig
Sinoviocitos, 5.6
Sistemadecoagulaci6n
en el LES, 6.7
papel en la inflamaci6nglomerular, 8.7
Sistemainmunitario
adaptativo, funciones, 1.1
innato, 1.1
secretor vease Sistemainmunitariosecretor
Sistemanerviosocentral, respuesta inmunitaria
en, 9.1-9.2
Sjogren, srndrome de
definici6n,6.12
espectrode, 6.14 fig.
manifestaciones bucales, 15.12, 15.13fig.
primario, 6.12-6.13
exantema, 6.12 fig.
nefrocalcinosls,6.12 fig.
patologia, 6.14
respuestas inmunol6gicas, 6.13fig.
secundario,6.12
Stevens-Johnson,sindromede
inducidoporfarmacos, 19.2, 19.3fig.
manifestacionesoculares, 13.10-13.11
Still, enfermedadde, vease Artritis cr6nicajuvenil
Streptococcus mutans
anticuerpossericosIrentea, 15.5fig.
Ycariesdental, 15.4-15.5
Sulfonamidas, reacciones de hipersensibilidad,
19.2,19.6
Sydenham,coreade, 11.3
T
T, celulas, 1,1
artritisreumatoide, 5.7, 5.9
bypassdecelulas cooperadoras, einducci6n de
autoinmunidad, 4.5fig.
citot6xicas, 20.6-20.7, 20.8fig., 20.9, 22.6
defectos,23.5
efectodela irradiaci6n,27.2 fig., 27.3fig.
Yenfermedad autoinmune, 4.4-4.5, 4.10
funciones, 1.2, 1.3fig,
infecci6n porHIV/SIOA, 24.7 fig., 24.14fig.
en la MCP,25.4
mucosaintestinal, 10.1
receptores, en la leucemogenesis; 21.8-21 13
subseries, 1.2
supresoras
en LES, 6.5,
Ytolerancialautoinmunidad, 4.2, 4.4
Tabaco
ybronquitiscr6nica, 12.5
cambiospatologicosen las viasaereas, 12.5
efectosobrela respuestaalergica, 17.4
Yenfermedad pulmonarocupacional, 18.4 fig.,
18.5, 18.10fig.
Yenfisema, 12.2fig.
Takayasu, enfermedad de, 11.12fig.
Tejidoconjuntivo, enfermedadesdel, 6.1-6.14
afectaci6ncardiaca, 11.10-11.11
afectaci6n pulmonar, 12.15
investigaci6nde laboratorio, 30.7
manifestacionesbucales, 15.12
manifestacionesoculares, 13.9-13.10
mixtas, 6.3, 612
de la piel, 14.15
veanse tambien enfermedades especificas
TejidoIinfoideasociadoalosbronquios(BALT),
15.2
Tejidolinfoideasociadoal intestino (GALT), 15.2
Tendinitis en LES, 6.2 fig.
Tetanos, inmunizaci6nactivalpasivacombinada
26.8
Tifoidea, HLAysusceptibilidad, 2.11
vacuna, 26.1, 26.2fig., 26.6
Timo
en la MCP,25.3 fig., 25.5-25.6
Timoma, deficienciadeanticuerpos,23.4 fig.
Tiroglobulina, anticuerpos, 7.7-7.8
Tiroides
autoanticuerpos, 7.3
bloqueantes,7.4-7.5
espectrode, 7.7-7.8
estimulantes, 7.4
investigaci6nde laboratorio, 30.3, 30.4 fig.
enfermedades autoinmunes, 7.6-7.8
espectroclinico, 7.6 fig.
Tiroiditis
autoalergica
aspectohistologico, 4.7fig.
experimental,4.7-4.8
de Hashimoto, 4.3, 7.7
pruebadeagar, 7.1 fig.
investigaciondelaboratorio, 30.3
Tirotoxicosis, autoanticuerposy, 4.9, 4.10 fig.
Toleranciapropia, 4.1-4.2
Tolueno (TDI) yasma, 18.3, 18.4
Tosferina, vacuna, 26.5, 28.10
Toxoides, 26.5
Toxoplasmosis, en SIDA, 24.4, 24.5 fig.
Transformacion blastica, 30.10 fig.
Trasplante, 3.1
cardiaco, 3.7. 27.6 fig.
cornea, 3.9-3.10
hepatico, 3.8-3.9
inmunosupresion en, 3.3, 3.9-3.10, 27.1-27.10
medulaosea, 3.10-3.13
en terapia tumoral, 20.16
rechazo, anticuerpos monoclonalesen,
3.2 fig., 3.3
renal,3.1-3.7
compatibilidad donante-receptor, 3.1-3.3
esladoinmunologicodel receptor, 3.4-3.6
estadoinmunologicosecundario, 3.6-3.7
infeccionesverrucosas, 14.14fig., 14.15
inmunosupresion en, 3.3
rechazo, 3.4-3.6
supervivencia, factoresqueafectan a, 3.1 fig.
Trastornosalergicos
aspectosc1inicos, 17.12-17.17
celulasimplicadasen la respuesta alergica,
17.6-17.12
factores ambientales, 17.4-17.5
IgE en, 17.1-17.3
en la infancia, 17.5fig.
mecanismosgeneticos, 17.5-17.6
mediadores
eosinofilos, 17.10-17.11
mastociloS, 17.8-17.10
sintomas respiratorios, 12.3-12.4
tratamiento, 17.16-17.17
virusy, 17.13-17.14
Trastornosgranulomatosos
cronicos, 23.9
invesligacion de laboratorio, 30.15
pulmonares, 12.11-12.14
veanse tambien trastornos especificos
Trastornos linforreticulares, 21.1-21.19
Trastornos neurologicos
autoinmunes, 9.10-9.15
en el SIDA, 24.4, 24.6
poslinfecciosos, 9.7-9.9
Trastornospulmonaresocupacionales
asma, 18.3-18.4
depositode particulas, 18.1 fig
depositode vapor, 18.2
inflamacion granulomatosa, 18.8-18.11
reaccionesalergicas, 18.2
Tripanosomas, variacionesantigenicas, 22.10fig.
Trombocitopenia
autoinmmune, 16.15-16.16
inducida porfarmacos, 16.17-16.19
inducida pormecanismosinmunitariosy
tratamiento farmacologico, 19.6
neonatalaloinmune, 16.13
Trombosis, en LES, 6.7
Trypanosoma cruzi, infecci6n por, 11.12-11.13
Tuberculina, pruebade, 1.7fig.
Tuberculosis, 12.12, 18.8, 18.11
vacuna, 26.6
Tubodigestivo
enfermedades, 10.2-10.8
manifestacionesbucales, 15.10-15.11
manifestacionesoculares, 13.11 fig.
sistemainmunitariomucoso, 10.1 fig.
Tumores
antigenos, 203-20.5
carencia de, 205fig.
celulas madre,20.3 fig.
antigenicidad, 20.5-20.6
experimentales, importanciaclinica, 20.1
inmunovigilancia,20.1, 20.5-20.6, 20.8-20.9
insuficiencia metastasica, 20.3
prevenci6n
inmunidady, 20.1-20.2
respuestas deanticuerposa, 20.9
respuestas inmunologicascontra tumores
establecidos,20.3-20.5
fracaso de, 20.5-20.6
mecanismosefectoresantitumorales,
20.6-20.9
pruebas in vitro, 20.9-20.11
respuestas celulares, 20.9
supresi6n, 20.6 fig.
tratamiento, 20.11-20.16
veanse tambien focafizaciones especflicas y
tipas de tumor
Tumoresviricos, HLAy, 2.10 fig.
Tungsteno, inhalaci6ndeparticulasdecarburo
de, 18.1 fig.
U
Ulceras
bucales, 15.8-15.9
en enfermedadessistemicas, 15.10-15.14
genitales, 15.10fig.
tipos, 15.8fig.
Uretritis, artritissecundariaa, 2.13
Urticaria, 14.1 fig.
acuagenica, 14.3
causas, 14.1-14.3
hipersensibilidad, 14.1-14.2
colinergica, 14.3
de contacto, 14.2
fisica, 14.3
porfrio, 14.3
gigante vease Angioedema
idiopaticacr6nica, 14.3
inducidaporfarmacos, 19.2fig.
mediada porcomplejos, 14.2fig.
mediada por IgE, 14.2
porpresion profunda, 14.3
solar, 14.3
Uveitis, 13.4fig.
en enfermedadessistemicas, 13.8-13.9, 13.11
inducida porel cristalino, 13.8
simpatica, 13.7-138
v
Vacuna, virus recombinante de la, 26.1Ofig.,26.11
Vacunas
administracion, 26.1
adyuvantes, 26.16, 28.1-28.4
antiidiotipo, 26.15, 26.16fig.
bacterianas, 26.3, 26.5-26.6, 26.9, 28.10
efectoscolaterales, 26.8
enfermedadessin vacunas, 26.8fig.
infeccionessistemicasy mucosas, 26.1-26-3
inmunopotenciaci6n, 28.7-28.10
vivas, 26.3fig.
atenuaci6ndirigida, 26-9
vectores, 26.10-26.11
nuevageneraci6n, 26.9-26.17,28.2-28.4
peptidosintetico, 26.13-26.15
presentacionde anligeno,26.16-26.18
no replicantes, 26.11-26.13
requerimientos, 26.1 fig.
SIDA,24.12
viricas, 26.3,26.6-26.8,26.9,28.7-28.10
vease tambien en Inmunizaci6n; infecciones
especificas
Vapores, inhalaci6n, 18.1 fig.
Varicela-z6ster, vacuna, 28.10
Vasculitis
alergica(Ieucocitoclastica), 14.6fig.
en artritis reumatoide, 5.2-5.3
en LES, 6.2 fig., 6.6, 6.7 fig.
inducida porfarmacos, 19.2, 19.3fig.
pulmonar, 12.14
renal, 8.1 fig, 8.14-8.15
retiniana, 13.11
en enfermedadsistemica, 13.10fig.
sistemica, 11.11-11.12
con afectaci6ncardiaca, 11.12
c1asificaci6n, 11.11 fig.
etiologia, agentes implicados, 11.12fig.
urticariana, 14.2fig.,14.6
Vasculitis retiniana, 13.11
en enfermedadsistemica, 13.10 fig.
Velocidad desedimentacionglobular(VSG),5.11
Veneno
alergia, 17.15
reaccionesanafilacticas, 1.5fig.
Venenodeabeja,alergiaa, 17.15
Verrugas, virus del papiloma, 14.14fig., 14.15
Viruela, vacuna de, encefalomielitissecundaria,
9.7-9.8
Virusdel papiloma, verrugas, 14.14fig. 14.15
Vitamina B12, malabsorci6n en anemia
perniciosa, 10.2-10.3
Vitamina D, papel en la formaci6n de granulomas,
12.12,12.13fig
Vitaminas, deficienciade, 25.10
Vitiligo, 7.13
Voygt-Koyanagi-Harada, sindromede,
manifestacionesoculares, 13.11
W
Wegener, granulomatosisde, 11.11 fig., 11.12
afectaci6n pulmonar, 12.14,-12.15fig.
afectaci6n renal, 8.14 fig, 8.15
investigaci6n de laboratorio, 30.8
manifestacionesbucales, 15.12, 15.13fig.
manifestacionesoculares, 13.10
Whipple, enfermedadde
manifestacionesoculares, 13.11 fig.
Wiskott-Aldrich, sindromede, 14.13,23.7-23.8
y
Young, sindromede, 12.4
z
Zidovudina (AZT), 24.11
Zoonosis, 22.11
La aparicion de 10. primera edicion de 10. Inmunologia Esencial, de Ivan
Roitt, con su estilo claro ydirectoysus atrayentes ilustraciones, facilito
10. adquisicion de los conceptos basicos de esta nueva y complejo.
ciencia, tan ligadaa10. geneticaya10. biologfamolecular.
Roitt ysu grupode Middlesexde Londres recogen ahora, en este libro,
redactado y editado con 10. misma elegancia y amenidad que el
anteriormentemencionado, el profundo irnpactode 10. inmunolog!aen 10.
clfnicaactual. Los conceptos generalesdeinmunidad, hipersensibilidad
y autoinmunidad ocupan solo unas pocas paginas, yo. que como
promete el titulo, el texto esta dedicado a los aspectos diagnosticos y
terapeuticos de las enfermedades. Ademas de 10. revision de 10.
patologfa, que se hace siguiendo los distintos apartados, se incluyen
capftulos monograficos sobre trasplantes, metodos de inmunizacion
activo. y pasiva, inmunosupresion y plasmaferesis, as! como una
evaluacion de las pruebasde laboratorioactual menteen uso.
Con esta traduccion disponemos de una vision moderna de los
aspectos c1fnicos de 10. Inmunologia, expuesta con inigualable y
atractiva sencillez. Parte esencial de su encanto son las numerosas
ilustraciones y esquemas, que hacen de los aspectos mas
complicados, un faciljuego.
J. Martinez lopez de letona
Catedraticode Patologfa Medica
de 10. UniversidadAutonomade Madrid