Terapi Hipertensi pada Pasien berusia 80 Tahun atau Lebih

Abstrak
Latar Belakang
Masih belum jelas apakah pemberian terapi dapat bermanfaat untuk pasien hipertensi
yang berusia 80 tahun atau lebih. Diperkirakan bahwa terapi antihipertensi dapat
mengurangi risiko stroke, meskipun mungkin dapat meningkatkan risiko kematian.
Metode
Kami memasukkan 3845 pasien dari Eropa, Cina, Australasia, dan Tunisia yang
berusia 80 tahun atau lebih dan menunjukkan tekanan darah sistolik 160 mmHg atau
lebih secara acak ke dalam kelompok penelitian yang diberikan diuretik indapamide
(lepas lambat, 1.5 mg) atau kelompok plasebo. Bila dianggap perlu, akan
ditambahkan Angiotensin-convertingenzyme inhibitor perindopril (2 atau 4 mg),
atau plasebo yang bentuknya mirip guna mencapai target tekanan darah sebesar
150/80 mmHg. Titik akhir primer dari penelitian adalah adanya stroke yang fatal atau
nonfatal.
Hasil
Kelompok terapi aktif (1933 pasien) dan kelompok plasebo (1912 pasien) memiliki
karakteristik yang sama (rata-rata usia, 83.6 tahun; rata-rata tekanan darah saat
duduk, 173.0/90.8 mmHg); 11.8% memiliki riwayat penyakit kardiovaskuler. Median
masa follow-up adalah selama 1,8 tahun. Setelah 2 tahun, rata-rata tekanan darah saat
duduk pada kelompok terapi aktif nampak 15.0/6.1 mmHg lebih rendah dibandingkan
kelompok plasebo. Pada analisis intention-to-treat, terapi aktif berhubungan dengan
penurunan sebesar 30% pada kejadian stroke yang fatal atau nonfatal (95%
confidence interval [CI], 1 sampai 51; P=0.06), penurunan sebesar 39% pada angka
kematian akibat stroke (95% CI, 1 sampai 62; P=0.05), penurunan sebesar 21% pada
angka kematian akibat penyebab apapun (95% CI, 4 sampai 35; P=0.02), penurunan
sebesar 23% pada angka kematian akibat penyakit kardiovaskuler (95% CI, 1
sampai 40; P=0.06), dan penurunan sebesar 64% pada angka kejadian gagal jantung
(95% CI, 42 sampai 78; P<0.001). Dilaporkan angka kejadian efek samping berat
yang lebih rendah pada kelompok terapi aktif (358, vs. 448 pada kelompok plasebo; P
= 0.001).

Kesimpulan
Hasil penelitian memberikan bukti bahwa terapi antihipertensi menggunakan
indapamide (lepas lambat), dengan atau tanpa perindopril, pada individu yang berusia
80 tahun atau lebih dapat bermanfaat.

Penurunan tekanan darah dianggap cukup efektif untuk mencegah stroke dan
berbagai kelainan vaskuler lain, termasuk gagal jantung. Selama satu dekade terakhir,
telah diperoleh manfaat terapi yang konsisten pada berbagai subpopulasi dan berbagai
jenis obat antihipertensi.

Namun, sebagaimana yang dipaparkan pada sejumlah
pedoman lama maupun pedoman terbaru, bukti yang menunjukkan bahwa pemberian
terapi pada pasien berusia 80 tahun atau lebih dapat bermanfaat dianggap masih
inkonklusif. Walaupun risiko stroke akan semakin meningkat seiring dengan
meningkatnya tekanan darah di atas 115/75 mmHg, hubungan antara tekanan darah
dan stroke nampak semakin melemah seiring dengan bertambahnya usia.

Populasi
epidemiologis yang diteliti menunjukkan secara konsisten bahwa tekanan darah dan
risiko kematian nampak berbanding terbalik pada individu yang berusia 80 tahun atau
lebih,

yang mungkin menunjukkan adanya peningkatan risiko pemberian terapi untuk
penurunan tekanan darah atau menunjukkan adanya sejumlah penyakit yang mungkin
berhubungan dengan terjadinya penurunan tekanan darah (seperti kanker, demensia,
infark miokardium, dan gagal jantung).
Sebuah analisis kohort retrospektif terbaru pada pasien berusia 80 tahun atau
lebih dengan hipertensi, dimana 84.5% memperoleh terapi antihipertensi, melaporkan
adanya masa harapan hidup yang lebih singkat untuk pasien dengan tekanan darah
sistolik yang lebih rendah dari 140 mmHg, bahkan setelah dilakukan penyesuaian
untuk sejumlah prediktor kematian lain yang sudah diketahui.

Uji klinis acak dengan
kontrol yang melibatkan pasien dewasa usia lanjut umumnya mengeksklusi pasien
berusia 80 tahun atau lebih atau hanya merekruit sedikit pasien dari kelompok usia ini
sehingga jumlahnya belum cukup untuk dapat menunjukkan adanya manfaat terapi.

Sebuah meta-analisis dari sejumlah hasil penelitian mengenai terapi hipertensi yang
dilakukan secara spesifik pada kelompok usia ini menunjukkan bahwa manfaat
penurunan risiko stroke sebesar 36% dapat diimbangi oleh sejumlah efek samping
yang mungkin terjadi, mengingat adanya peningkatan yang hampir bermakna, sebesar
14%, pada risiko kematian akibat semua penyebab (P = 0.05).

Sejumlah hasil positif
ini nampaknya kurang kuat, karena penambahan data dari satu uji klinis hipotetik
dengan desain yang cukup baik serta menunjukkan tidak adanya efek terapi dapat
membuat hasil analisis menjadi tidak bermakna.
Hasil dari penelitian pendahuluan untuk Hypertension in the Very Elderly
Trial (HYVET)

nampak sesuai dengan hasil dari meta-analisis. Kedua haisl
menunjukkan bahwa terapi untuk hipertensi berhubungan dengan penurunan kejadian
stroke namun juga berhubungan dengan kemungkinan peningkatan terjadinya
kematian akibat semua penyebab, sehingga untuk tiap kejadian stroke yang dapat
dicegah, diperkirakan akan terjadi satu kematian akibat penyebab selain stroke. Pada
penelitian utama HYVET, kami bertujuan untuk menyelesaikan masalah
ketidakpastian klinis mengenai manfaat dan risiko relatif dari terapi antihipertensi
pada pasien berusia 80 tahun atau lebih.

METODE
Protokol lengkap untuk HYVET sudah pernah dipublikasikan sebelumnya.

HYVET
merupakan sebuah uji klinis acak, buta ganda dengan kontrol plasebo yang dilakukan
di 195 pusat kesehatan dari 13 negara di Eropa Barat dan Timur, Cina, Australasia,
serta Afrika Utara. Persetujuan untuk uji klinis ini sudah diberikan oleh semua pihak
yang berwenang serta sejumlah komite etik pusat dan lokal, sesuai kebutuhan. Semua
pasien sudah memberikan informed consent tertulis, kecuali mereka yang tidak dapat
membaca, dimana kemudian disediakan seorang saksi independen yang
menandatangani lembar persetujuan.
HYVET dibiayai oleh dana dari British Heart Foundation dan Institut de
Recherches Internationales Servier. Uji klinis ini dikoordinasi oleh petugas dari
Departemen Perawatan Individu Usia Lanjut, Imperial College London. Imperial
College London mengharuskan semua anggota komite dan peneliti untuk
menandatangani surat persetujuan untuk menjaga kerahasiaan. Semua pengolahan
data dilakukan oleh penulis yang berada di Imperial College London. Analisis
sementara dilakukan oleh, dan analisis akhir diverifikasi oleh, seorang penulis
akademik, yang tidak tergabung dengan Imperial College London. Semua penulis
yang turut berkontribusi pada penulisan manuskrip dan penulis utama dapat
menjamin kelengkapan dan akurasi dari hasil yang dilaporkan.
Pasien harus berusia 80 tahun atau lebih (dipastikan dari catatan penduduk
nasional) dengan hipertensi persisten (didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik
sebesar 160 mmHg yang menetap). Kriteria eksklusi meliputi semua kontraindikasi
untuk penggunaan obat yang diuji, hipertensi akselerasi, hipertensi sekunder, riwayat
stroke perdarahan selama 6 bulan terakhir, gagal jantung yang memerlukan terapi
obat antihipertensi, kadar kreatinin serum lebih dari 150 mol per liter (1.7 mg per
deciliter), kadar kalium serum kurang dari 3.5 mmol per liter atau lebih dari 5.5 mmol
per liter, gout, diagnosis demensia klinis, dan memerlukan perawatan khusus.
Pasien diminta untuk menghentikan konsumsi semua terapi antihipertensi dan
mengkonsumsi satu tablet plasebo setiap hari selama sekurangnya 2 bulan dan
kemudian menjalani dua kali pemeriksaan tekanan darah pada masing-masing dari
dua kunjungan kontrol, yang berjarak 1 bulan, setelah istirahat dalam posisi duduk
selama 5 menit. Pada kunjungan kontrol ke tiga dan selanjutnya, dilakukan
pengukuran tekanan darah posisi berdiri sebanyak dua kali, setelah pasien diminta
untuk berdiri selama 2 menit. Pada awal penelitian, tekanan darah diperiksa
menggunakan tensimeter air raksa atau alat otomatis yang sudah divalidasi, namun
pada akhir penelitian, sebagian besar pusat perawatan menggunakan alat otomatis
yang sudah divalidasi.
Bila rata-rata dari empat kali pemeriksaan tekanan darah yang dilakukan pada
kunjungan kontrol kedua dan ketiga (dua kali pada masing-masing kunjungan) adalah
antara 160 sampai 199 mmHg, maka pasien dianggap memenuhi syarat untuk
menjalani randomisasi, asalkan juga memenuhi semua kriteria inklusi dan eksklusi.
Randomisasi distratifikasi menurut usia (80 sampai 89 tahun dan 90 tahun atau lebih)
dan jenis kelamin; digunakan blok sebanyak 4 dan 6 dari tiap 10 pasien untuk
memastikan adanya pembagian yang kurang lebih setara untuk kedua kelompok
penelitian di pusat perawatan yang besar. Pada awal penelitian di tahun 2000, rata-
rata tekanan darah diastolik yang diperiksa dalam kondisi duduk harus sebesar 90
sampai 109 mmHg, namun pada tahun 2003 dilakukan perbaikan protokol dan
kriteria dirubah menjadi tekanan darah kurang dari 110 mmHg, sehingga pasien
dengan hipertensi sistolik terisolasi juga dapat dimasukkan dalam penelitian. Kriteria
tekanan darah sistolik pada posisi berdiri nampak sama selama masa penelitian, yaitu
sebesar 140 mmHg atau lebih.
Setelah dilakukan randomisasi, pasien memperoleh indapamide (lepas lambat,
1.5 mg) atau plasebo saja. Pada tiap kunjungan kontrol (atau sesuai kebijakan
peneliti), dapat diberikan tambahan perindopril (2 mg atau 4 mg) atau plasebo bila
dianggap perlu untuk mencapai target tekanan darah. Target tekanan darah sistolik
adalah kurang dari 150 mmHg, dan target tekanan darah diastolik adalah kurang dari
80 mmHg. Penggunaan obat antihipertensi tambahan selama lebih dari 3 bulan akan
membuat pasien dikeluarkan dari kelompok follow-up buta ganda, dan diberikan
pilihan untuk menjalani pemeriksaan follow-up terbuka. Pasien juga akan dikeluarkan
dari pemberian terapi buta ganda bila sudah memperoleh dosis maksimal dari obat
yang diteliti namun masih menunjukkan tekanan darah sistolik sebesar 220 mmHg
atau lebih dalam posisi duduk atau menunjukkan tekanan darah diastolik sebesar 110
mmHg atau lebih dalam posisi duduk selama sekurangnya dua kali pemeriksaan
kontrol yang berurutan dengan jarak antar pemeriksaan selama 2 minggu atau lebih.

Pengumpulan Data
Karakteristik awal dicatat selama periode pemberian plasebo. Setelah dilakukan
randomisasi, pasien datang untuk kontrol sekurangnya tiap 3 bulan selama satu tahun
pertama dan selanjutnya kontrol sekurangnya tiap 6 bulan. Peneliti diijinkan untuk
meningkatkan frekuensi pemberian obat pada tiap kunjungan kontrol, bila dianggap
perlu. Pada kunjungan tahunan, dilakukan pengambilan informasi mengenai riwayat
penyakit sekarang, obat-obatan yang dikonsumsi, tekanan darah, hasil pemeriksaan
biokimiawi (natrium, kalium, urea, kreatinin, glukosa, asam urat), kadar kolesterol
(kolesterol total dan high-density lipoprotein), hasil pemeriksaan hematologis
(hemoglobin, hematokrit), dan elektrokardiografi serta penilaian fungsi kognitif
dengan menggunakan pemeriksaan MiniMental State Examination. Bila pasien
dimasukkan dalam penelitian tambahan, maka akan dilakukan pengisian kuesioner
kualitas hidup. Pada kunjungan kontrol 3 bulan dan 6 bulan, hanya dilakukan
pengambilan data mengenai riwayat penyakit sekarang, obat-obatan yang
dikonsumsi, dan tekanan darah.

Titik akhir
Titik akhir primer dari uji klinis ini adalah adanya kejadian stroke (fatal atau
nonfatal). Titik akhir ini tidak meliputi kejadian transient ischemic attacks. Titik
akhir sekunder meliputi kematian akibat penyebab apapun, kematian akibat penyakit
kardiovaskuler, kematian akibat kelainan jantung, dan kematian akibat stroke. Semua
kejadian yang dianggap mungkin menjadi titik akhir penelitian akan diperiksa oleh
suatu komite independen, yang tidak mengetahui pembagian kelompok penelitian,
menggunakan definisi yang sudah ditentukan sebelumnya pada protokol penelitian.

Berbagai kejadian ini diklasifikasikan sebagai kelainan kardiovaskuler atau non-
kardiovaskuler. Kematian akibat penyakit jantung meliputi infark miokardium yang
fatal, gagal jantung yang fatal, dan kematian mendadak. Pasien didiagnosis
mengalami gagal jantung bila mengalami sekurnagnya satu dari empat gejala
(paroxysmal nocturnal dyspnea, dispnea saat istirahat, orthopnea, atau gejala yang
sesuai dengan kejadian gagal jantung New York Heart Association kelas III) dan
sekurangnya dua dari tujuh tanda (ronki atau krepitasi, edema sedang pada
pergelangan kaki, takikardi [nadi 120 kali atau lebih per menit], adanya suara jantung
ke tiga, peningkatan tekanan vena jugularis, kardiomegali, atau gambaran radiologis
yang khas untuk gagal jantung). Bila dua tanda yang ditemukan adalah ronki dan
edema pada pergelangan kaki, maka diperlukan adanya tanda ketiga.

Pengawasan Data
Suatu komite pengawasan data independen melakukan pertemuan dua kali setahun
selama masa penelitian untuk mengawasi kualitas data dan juga melakukan
pertemuan dengan interval yang sudah ditentukan sebelumnya (tiap dilaporkan
adanya 70 kejadian stroke) untuk melakukan analisis sementara. Analisis sementara
untuk titik akhir primer akan diawasi menurut pedoman OBrienFleming; kematian
akibat semua penyebab akan diawasi untuk mendeteksi kemungkinan terjadinya
peningkatan risiko pada kelompok terapi aktif. Berdasarkan rekomendasi dari komite,
pusat penelitian kami ditutup setelah tahun pertama penelitian karena dikhawatirkan
bahwa sejumlah pusat penelitan ini gagal memberikan data yang lengkap dan akurat.
Secara spesifik, satu pusat penelitian ditutup karena gagal mengidentifikasi semua
data biokimiawi dari dokumen sumber, satu ditutup karena gagal memperoleh
persetujuan dari pihak yang berwenang, satu ditutup karena pemberian obat yang
tidak tepat, dan satu ditutup akibat kegagalan untuk menggunakan peralatan yang
sudah divalidasi untuk mengukur tekanan darah.

Analisis Statistik
HYVET didesain untuk mendeteksi penurunan sebesar 35% pada angka kejadian
stroke, dengan kekuatan statistik sebesar 90% dengan tingkat kemaknaan sebesar 1%
dan dengan memperkirakan angka kejadian sebesar 40 per 1000 pasien per tahun.
Kami menghitung bahwa diperlukan 10.500 pasien untuk tiap tahun follow-up,
dengan pembagian jumlah pasien yang setara pada kelompok terapi aktif dan
kelompok plasebo. Pasien pertama menjalani randomisasi di bulan Februari 2001.
Setelah dilakukan analisis sementara yang pertama di tahun 2005, komite
pengawasan data merekomendasikan untuk melanjutkan uji klinis tanpa mengubah
protokol. Pada analisis sementara yang kedua, di bulan Juli 2007, setelah dilaporkan
adanya 140 kejadian stroke (sampai 30 April 2007; dengan total jumlah pasien yang
menjalani follow up sebesar 7399 orang per tahun), kelompok terapi aktif
menunjukkan bukti adanya penurunan angka titik akhir primer untuk semua kejadian
stroke (risiko relatif, 0.59; 95% confidence interval [CI], 0.40 sampai 0.88; P =
0.009) dan, yang tidak diperkirakan sebelumnya, penurunan kejadian kematian akibat
semua penyebab (risiko relatif, 0.76; 95% CI, 0.62 sampai 0.93; P = 0.007). Pada saat
ini uji klinis dihentikan dengan alasan etik. Semua kunjungan kontrol akhir sudah
dilakukan sebelum tanggal 12 Oktober 2007. Data dan kejadian yang dilaporkan
sebelum tanggal kunjungan terakhir kemudian dimasukkan pada analisis akhir.
Analisis primer dilakukan menurut prinsip intention-to-treat. Data dari pasien
dianalisis sesuai dengan kelompok penelitian pasien, tanpa dipengaruhi oleh jenis
obat penelitian (atau dosisnya) yang benar-benar diterima oleh pasien dan tanpa
dipengaruhi oleh iregularitas protokol lainnya. Pasien dari pusat penelitian yang
ditutup akan dumasukkan ke dalam populasi intention-to-treat dan dimasukkan dalam
penghitungan jumlah pasien serta jumlah kejadian per tahun sampai tanggal
penutupan pusat penelitian, dimana setelahnya sudah tidak tersedia informasi
tambahan.
Pada analisis intention-to-treat, jumlah pasien per tahun dihitung mulai dari
tanggal dilakukannya randomisasi sampai tanggal kematian atau kunjungan kontrol
terakhir, tanpa terpengaruh oleh jenis follow-up yang dilakukan (buta ganda atau
terbuka). Pasien yang ditarik dari kelompok follow-up buta ganda karena alasan
selain penolakan dari pasien sendiri kemudian akan diikuti secara terbuka, dengan
jadwal kunjungan kontrol yang sama. Kejadian yang terjadi selama periode follow-up
terbuka akan dimasukkan dalam analisis intention-to-treat. Juga dilakukan analisis
per-protokol; analisis ini mengeksklusi data dari semua pasien yang menjalani
kesalahan randomisasi, yang mengalami kesalahan stratifikasi usia atau jenis kelamin,
atau pasien yang tidak memperoleh obat penelitian yang tepat sesuai pembagian
kelompok. Untuk analisis ini, jumlah pasien per tahun dihitung dari tanggal dimana
obat penelitian mulai diberikan sampai tanggal dimana pasien dianggap sudah tidak
memenuhi syarat untuk melanjutkan follow up buta ganda, sesuai dengan protokol

(yaitu saat pasien mengalami suatu kejadian yang mengharuskan mereka untuk
berhenti memperoleh terapi sesuai sistem buta ganda).
Kami membandingkan rata-rata variabel kontinyu menggunakan z-test,
proporsi menggunakan uji chi-square, dan angka insidensi menggunakan uji log-
rank. Pada analisis log-rank dan Cox untuk stroke fatal atau nonfatal serta kematian
akibat penyebab spesifik, kematian akibat semua penyebab dan kematian yang tidak
disebabkan oleh penyebab spesifik, masing-masing akan dianggap sebagai kejadian
dimana data akan dipotong. Kurva insidensi kumulatif diperkirakan menggunakan
metode KaplanMeier. Nilai P kurang dari 0.05 dianggap menunjukkan kemaknaan
statistik. Untuk pasien dengan lebih dari satu titik akhir selama periode follow-up,
pada masing-masing analisis akan digunakan waktu sampai tercapainya titik akhir
relevan yang pertama. Hasil untuk kematian akibat stroke fatal atau nonfatal,
kematian akibat semua penyebab, dan kematian akibat penyakit kardiovaskuler akan
disesuaikan menurut jenis kelamin, usia, tekanan darah sistolik awal yang diukur
dalam posisi duduk, serta riwayat penyakit kerdiovaskuler sebelumnya. Asumsi
proportional-hazard diverifikasi dengan membuat plot residual Schoenfeld. Semua
nilai P yang dilaporkan bersifat dua sisi dan tidak disesuaikan untuk pengujian
multipel. Pengolahan dan analisis data dilakukan menggunakan program Stata (versi
8.1) (StatCorp) dan program SAS (versi 9.1.3) (SAS Institute).