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Artigo- Fisiopatolgia Das Doenças Falciformes

Artigo- Fisiopatolgia Das Doenças Falciformes

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05/26/2014

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207
 Zago MA et al Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;
 29
(3):207-214
 Artigo / Article
Fisiopatologia das doenças falciformes: da mutação genética à insuficiência demúltiplos órgãos
The pathophysiology of sickle cell disease: from the genetic mutation to multiorgan disfunction
 Marco Antonio Zago
1,2
 Ana Cristina Silva Pinto
2
1
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.
2
 Hemocentro de Ribeirão Preto.
Correspondência:
 Marco Antonio ZagoFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto - FMRP-USP Rua Tenente Catão Roxo, 2.50114051-140 – Ribeirão Preto-SP – BrasilTel.: (16)2101-9300 / (16)9796-5990 - E-mail: marazago@usp.br 
 As principais alterações fisiopatológicas das doenças falciformes são revistas, levandoem conta três níveis: a) moléculas e células, b) tecidos, c) organismo completo. Dedica-se especial atenção aos fenômenos inflamatórios crônicos, moléculas de adesão ex- pressas anomalamente, interação entre hemácia falciforme, células endoteliais, leucócitose plaquetas e fisiopatologia da vaso-oclusão. As manifestações clínicas mais importan-tes, como anemia, dor e insuficiência de múltiplos órgãos são abordadas. Além disso,os fatores que modulam a gravidade da doença falciforme, como os haplótipos, a co-herança de
α 
-talassemia, mutações em genes relacionados a trombofilia e elevação dahemoglobina fetal são revistos. Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;
 29
(3):207-214.
 Palavras-chave:
 Doença falciforme; fisiopatologia; inflamação; moléculas de adesão.
Introdução
As cadeias de alterações que ligam o defeito molecular às manifestações clínicas nos pacientes com doenças falci-formes devem ser consideradas em três níveis (Tabela 1, fi-gura 1):a) moléculas e células b) tecidos e órgãosc) organismo completo (o paciente)Cada um desses níveis implica vias preferenciais (por exemplo: desoxigenação leva à polimerização da hemo-globina S (HbS), que leva à falcização das hemácias) e nume-rosos fatores condicionantes que podem intensificar ou di-minuir os efeitos, gerando uma impressionante variabilidadeclínica. Os principais fatores que podem influenciar o fenótipodas doenças falciformes são:a. O genótipo da doença: homozigose para HbS (ane-mia falciforme) ou genótipos compostos do tipo HbS/HbC,HbS/beta-talassemia, HbS/HbD; b. Fatores genéticos que podem influenciar no proces-so de polimerização da HbS, no fenômeno de falcização e nahemólise;c. Outros fatores genéticos que podem alterar a res- posta individual à doença, a suas complicações ou ao trata-mento;d. Fatores ambientais como o local onde vive o pacien-te, prevalência de doenças infecto-contagiosas, condiçõessocioeconômicas e acesso à assistência médica.Assim, um distúrbio monogênico no nível molecular,causado por uma mutação única, produz uma doençamultifatorial quando considerado no contexto clínico, que seexpressa por uma grande diversidade de fenótipos.
Moléculas e células
As manifestações clínicas das doenças falciformes de-rivam diretamente da anormalidade molecular representada pela presença da hemoglobina S (HbS). As hemoglobinas A(HbA) e fetal (HbF), mesmo em concentrações elevadas, nãoformam estruturas organizadas dentro das hemácias, quer quando oxigenadas ou desoxigenadas. As moléculas de HbS, por outro lado, quando desoxigenadas, se organizam em lon-gos polímeros de filamentos duplos, que por sua vez se as-sociam em feixes com um duplo filamento central rodeado de
 
208
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seis filamentos duplos de polímeros. Esses feixes de “cris-tais” dentro das hemácias podem ser vistos à microscopiaeletrônica e determinam deformações das células. A deforma-ção mais conhecida é provocada por feixes de polímeros seorganizando mais ou menos paralelamente, dando à hemáciauma forma alongada conhecida por “hemácia em foice” ou“falcizada”, embora as hemácias anormais possam assumir um amplo espectro de alterações morfológicas.O fenômeno de falcização tem condicionantes que ofacilitam ou dificultam. Para que as moléculas de HbS se agre-guem é necessário que, além de desoxigenadas, estejam emelevada concentração, o que facilita sua associação. Alémdo mais, o fenômeno de falcização não é instantâneo, masocorre após um retardo, de forma que se a hemoglobinavoltar a se oxigenar, a falcização não ocorre. Assim, para queocorra falcização, é necessário que a hemácia sofra um retar-do na circulação. Isso ocorre de maneira heterogênea, mas predomina em alguns órgãos. O exemplo mais exuberante érepresentado pelo baço, onde as condições de circulaçãofacilitam a falcização, provocando repetidos enfartos que le-vam à fibrose e destruição do órgão na maioria dos pacientes(auto-esplenectomia). Como conseqüência desse retardo da polimerização, a falcização não ocorre de fato na maioria dashemácias em cada ciclo de passagem pelos capilares, mas emapenas uma pequena porcentagem das células que, ao seremreoxigenadas, reassumem aspecto normal. Assim, a falcizaçãogrosseira de grande porcentagem das hemácias em um vasoé mais a
conseqüência
do retardo e da vaso-obstrução doque a sua
causa
 propriamente dita. No entanto, a formação de polímeros de HbS dentrodas hemácias tem como conseqüência múltiplas alteraçõesda célula (Tabela 2), as mais importantes das quais são oefluxo de potássio, o aumento do cálcio intracelular e da mem- brana, a formação de polímeros da Hb com proteínas da mem- brana, em especial da banda 3, a exposição de moléculas damembrana celular como fosfatidil-serina (PS) e CD36. A mem- brana é, assim, o principal espelho onde se refletem altera-ções moleculares que estão ocorrendo no interior da célula.Essas modificações têm conseqüências que as amplificam,levando às manifestações clínicas: a) provocam um aumentoda adesão de hemácias ao endotélio, desencadeando fenô-menos inflamatórios que influenciam também os granulócitose plaquetas; b) enrijecem a membrana e toda a hemácia, en-curtando sua sobrevida em circulação; c) provocam lesõesmicrovasculares; d) causam uma depleção de NO que contri- bui para vasoconstrição e ativação da inflamação; e) ativama coagulação.
Tabela 2. Principais alterações moleculares das hemácias emconseqüência do fenômeno de falcização Aumento do Ca++ intracelular e de membranaPerda de íons monovalentes, especialmente K+Perda de água (desidratação celular) Aumento da densidade dos eritrócitosRedução da deformabilidade, fragilidade e vesiculação doseritrócitosOxidação da Hb: formação de metemoglobina e superóxidosDesnaturação da Hb: formação de hemicromos, heme livre eferro livre Anormalidades das proteínas de membrana: anquirina, banda 3,espectrinaExposição de fosfatidil-serina na membrana celular  Aumento da adesão ao endotélio mediada por moléculasplasmáticas, da membrana e do endotélio (vide quadro 3)
Figura 1. Relação entre fenômenos fisiopatológicos e manifestaçõesclínicas nas doenças falciformes
Inflamação e adesão celular ao endotélio
As doenças falciformes caracterizam-se por manifesta-ções inflamatórias crônicas. De fato, parece que a gênese degrande parte das manifestações clínicas dessas doençasliga-se a três mecanismos inter-relacionados: a) adesão deeritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas ao endotélio
Tabela 1. Alterações fisiopatológicas em diferentes níveis nasdoenças falciformesNívelFenômenos ou alteraçõesMolecular e celularMutação da hemoglobinaPolimerização da Hb desoxigenadaFalcização Alterações de membranaTecidos e órgãosAdesão celular ao endolioHipóxia localIsquemiaInflamaçãoLesão microvascular  Ativação da coagulaçãoDepleção de NOOrganismo (paciente)Do Anemia hemolíticaInsuficiência de múltiplos órgãos
 
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vascular; b) fenômenos inflamatórios crônicos, exacerbados por episódios agudos; c) produção de intermediários infla-matórios, como citocinas e alterações do metabolismo de NO.A adesão de eritrócitos ao endotélio vascular é prova-velmente o mecanismo primário pelo qual as alteraçõesmoleculares que ocorrem na hemácia são transmitidas aostecidos. Essa adesão, como foi dito, pode causar obstrução ehipóxia local, com agravamento da falcização, ao mesmo tem- po em que desencadeia os fenômenos inflamatórios, que se-rão mais intensos se houver necrose de tecidos. Ao mesmotempo, ocorrem alterações de coagulação, além mobilizaçãode células inflamatórias agudas (granulócitos) e crônicas(monócitos). Assim, embora esses fenômenos sejam conco-mitantes e inter-relacionados, para facilitar a abordagem elesserão discutidos separadamente.
Moléculas de adesão
Os eritrócitos falciformes expressam maior número demoléculas de adesão (PS, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU)na superfície externa da membrana celular do que eritrócitosnormais (Tabela 3). Essas moléculas favorecem a interaçãocom o endotélio e com outras células, propagando o proces-so de vaso-oclusão. Algumas dessas moléculas (CD36 e oCd49d) estão expressas somente nos reticulócitos. Comoessas células jovens são mais aderentes e estão presentesem maior número nesses pacientes, elas desempenham papelimportante no fenômeno vaso-oclusivo. O CD36 é um recep-tor glicoprotéico que se liga a várias proteínas da matrizextracelular, como a trombospondina, que intermedeia a liga-ção da célula com o endotélio. O antígeno de ativação tardia(VLA-4 ou
α
4
β
1
) é uma integrina que promove a interaçãoentre célula-endotélio via ligação direta com a VCAM-1, ex- pressa no endotélio, ou via fibronectina da matriz extracelular.O marcador CD49d corresponde à cadeia
α
4
dessa integrina.O CD47 é um glicoproteína transmembrana que em eritrócitos, parece estar associada ao complexo Rh. Ele serve como re-ceptor da trombospondina (TSP) que faz a ligação entreeritrócito e endotélio via receptor da vitronectina (
α
v
β
3
) efacilita a quimiotaxia de leucócitos.O BCAM/LU (
basal cell adhesion molecule
) é uma proteína produzida pelo gene do grupo sangüíneo Lutheranque promove interações entre célula-célula e célula-matrizextracelular. A interação de eritrócitos falciformes com a lami-nina via receptor de BCAM/LU é um dos fenômenos de ade-são mais bem caracterizados na anemia falciforme.
1
A fosfatidilserina (PS) é uma molécula de adesão pre-sente em maior quantidade na parte interna da membranacelular do que exposta na superfície de eritrócitos normais,mas em uma parcela dos eritrócitos falciformes essa propor-ção se inverte. Estudos já comprovaram que eritrócitos commaior exposição dessa molécula possuem potencial de ade-são celular três vezes maior que eritrócitos normais. A PSliga-se ao receptor da vitronectina (
α
v
β
3
) do endotélio viaTSP. Alguns trabalhos correlacionaram exposição de PS noseritrócitos à geração de trombina, substância necessária paraformação de coágulos de fibrina, confirmando a importânciada exposição da PS como um dos principais determinantesde aderência celular e da ativação da cascata da coagulaçãona crise vaso-oclusiva.
2
Os neutrófilos ativados expressam CD64, integrinas(
α
L
β
2
 e
α
M
β
2
), receptor da trombospondina (CD36), molécu-las de adesão leucócito-endotélio (L-selectinas) e leucócito- plaquetas [ligante da P-selectina (PSGL-1)], que favorecem aadesão ao endotélio, recrutam plaquetas e outros neutrófilos para o sítio de inflamação, além de secretarem H
2
O
2
que lesao endotélio vascular.
3
As plaquetas ativadas dos pacientes com doença falci-forme expressam maior quantidade de P-selectina (CD62p),que favorece a ligação com o endotélio e com neutrófilos viaPSGL-1 e de
α
v
β
3
(CD61), receptor de vitronectina. A ativação plaquetária também aumenta a afinidade da GP1b-IX-V pelofator de von Willebrand e da GPIIb-IIIa pelo fibrinogênio.As células endoteliais ativadas expressam moléculascomo VCAM-1 (
vascular-cell adhesion molecule 1
) e ICAM-1 (
intercellular adhesion molecule 1
), que facilitam a ade-são de células sangüíneas ao endotélio.
4
Muitas dessas alterações de moléculas de adesão de-saparecem ou se reduzem durante o tratamento com hidro-xiuréia, reforçando o possível papel desses achados em rela-ção às manifestações clínicas.
5,6
Fenômenos inflamatórios
O estado inflamatório crônico que ocorre nos pacien-tes com doença falciforme é decorrente de diversos fatoresque se interligam e se retroalimentam, formando um ciclo in-flamatório permanente.O endotélio vascular constitui um fator muito impor-tante no processo inflamatório e de vaso-oclusão. As célulasendoteliais participam na manutenção da hemostasia e pro-duzem óxido nítrico, substância vasodilatadora que regula otônus vascular. O endotélio lesado expõe fator tecidual, quedesencadeia a cascata da coagulação e libera multímeros devon Willebrand que participam da hemostasia primária. Ahemólise crônica de hemácias falciformes libera hemoglobinalivre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a produção de NO. A depleção de substrato e o seqüestro de
Tabela 3. Moléculas de adesão envolvidas na fisiopatologia dasdoenças falciformesMoléculas de Adesão no GVLiganteFator de von WillebrandGPIb,CD36TrombospondinaCD47CAM-1, fibronectinaBCAM/LutheranLaminina (ECM)Fosfatidil serina
αν 
β
3
α 
5
β
3
α 
4
β
1
α 
5
β
3

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