Cyt P450

Los electrones son cedidos por el NADPH

va Citocromo P450 reductasa
MONOOXIGENASAs
MONOOXIGENASAs
DEL
DEL
CITOCROMO P450
CITOCROMO P450
MONOOXIGENASAS
MONOOXIGENASAS
del CITOCROMO P450
del CITOCROMO P450
Enzimas que catalizan
Enzimas que catalizan
reacciones de oxidaci
reacciones de oxidaci

n: FASE I
n: FASE I
Cyt P450
MONOOXIGENASAs
MONOOXIGENASAs
DEL
DEL
CITOCROMO P450
CITOCROMO P450
Grupo de hemoprotenas que contienen hierro
y que exhiben un mximo de absorcin de luz
a los 450 nm
Presentes en animales, plantas, levaduras y bacterias
En mamferos, algunas enzimas estn involucradas en
sntesis de esteroides y no metabolizan XBs
Sin embargo, la gran mayora oxida a xenobiticos
NOMENCLATURAS NOMENCLATURAS
1. Monooxigenasas dep. Cit P450
2. O.F.M. (MFO)
3. Enzimas microsomales
4. Enzimas metabolizantes de drogas
Cyt P450
Componentes
del
Cyt P450
Citocromo P450
(hemoproteina)
Cit P450 reductasa
(flavoproteina)
Citocromo b5
Cyt P450
Caractersticas
espectrales
- El Cyt P450 (Fe2+) tiene alta afinidad por CO
- El complejo Cyt P450-CO tiene un mximo
de Ab a 450 nm
- Reducido
(Fe2+) y
unido a CO
absorbe a
450 nm
Cyt P450
Propiedades
Fundamentales del
Citocromo P 450
Cyt P450
Reacciones
catalizadas por Cyt P450
Catalizan la mayora de las oxidaciones de XBs
En las reacciones intervienen:
- O2 molecular
- NADPH
Y siempre se produce:
La reduccin de un tomo del O2 hasta H2O
La incorporacin de un tomo de O al sustrato
RH + NADPH + H+ + O
2
---
R-OH + NADP+ + H
2
O
Los sustratos pueden ser muy variados y poco
especficos: endgenos y compuestos XBs.
Cyt P450
Cyt P450
Esquema de la Reaccin
Hidroxilacin de aromticos y alifticos.
Formacin de epoxis sobre dobles enlaces
N-hidroxilacin de aminas aromticas
Desalquilacin en O-, N-, S-alquilos
Desulfuracin oxidativa del paration, malation
Reacciones de reduccin en ausencia de O
2
Tipos de
Reacciones
catalizadas
Cyt P450
Hidroxilacin
de hormonas sexuales
El Cyt P450 acta sobre metabolitos endgenos
Cyt P450
Tipos de hidroxilaciones
H aliftica
H. aromtica
N-hidroxilacin
Epoxidaciones
Cyt P450
N-Hidroxilacin
de aminas
2
2
-
-
acetil
acetil
amino
amino
-
-
fluoreno
fluoreno
(2
(2
-
-
AAF)
AAF)
anilina
anilina
Cyt P450
Formacin
de epoxis en insaturaciones
Cyt P450
Desulfuracin
Oxidativa de organo-tiono-
fosofrados
Paration oxidacin paraoxon
Malation oxidacin malaoxon
Cyt P450
Formacin
de radicales quinnicos
Cyt P450
Reacciones de
reduccin
Azoreduccin
Reduccin de
nitroaromticos
Deshalogenacin
reductora
Cyt P450
Cyt P450
Actuacin del sistema
Ciclo cataltico
Mecanismo de la
catlisis
por el citocromo P450
1
2
3
4
5
6
video
Formaci
Formaci

n de
n de
metabolitos
metabolitos
reactivos
reactivos
en la cat
en la cat

lisis por
lisis por
CIT P
CIT P
-
-
450
450
N-hidroxi
aminas
Radicales
quinnicos
Cyt P450
Formaci
Formaci

n de
n de
metabolitos
metabolitos
reactivos
reactivos
de PARACETAMOL
de PARACETAMOL
catalizados por CIT P
catalizados por CIT P
-
-
450
450
Cyt P450
Las enzimas del
Las enzimas del
Cit
Cit
P450 presentan
P450 presentan
muchas
muchas
isoformas
isoformas
ISOENZIMAS
ISOENZIMAS
CYP P450
CYP P450
Cyt P450
Cyt P450
Isoenzimas
Cada isoenzima del Cit P450 es producto de su gen y a
ambos, en general, se les suele denominar como CYP.
Los isoenzimas de CYP son un grupo de enzimas hemo
situadas en la bicapa lipdica del retculo endoplasmico;
muy presentes en los hepatocitos, pero tambin estn
distribuidas en el intestino, el rin, el pulmn y el
cerebro.
Se han identificado ms de treinta isoenzimas humanos
de CYP.
Los isoenzimas de Cit P450 son
responsables del metabolismo oxidativo
(fase I) de muchas drogas, esteroides y
agentes carcingenos.
Cyt P450
Cyt P450
Isoenzimas
Nomenclatura
Raz: CYP
Familia: CYP 2
Subfamilia: CYP 2D
Gen individual: CYP 2D6
Todos los isoenzimas de CYP en la misma familia tienen
por lo menos semejanza estructural del 40%, y esos en
igual subfamilia tienen semejanza estructural por lo
menos del 60%.
ISOENZIMAS: En base a la similitud de
secuencia aminoacdica (40%), se les ha
agrupado en familias (1 - 2 - 3 - 4*) ej CYP 2
Mediante un N se designa su forma
individual, Ej CYP 2E1
Cyt P450
Cyt P450
Isoenzimas
Cyt P450
Cyt P450
ABUNDANCIA DE
ABUNDANCIA DE
Isoenzimas
CYP en
CYP en
h
h

gado humano
gado humano
Cyt P450
Inducci
Inducci

n
n
enzim
enzim

tica
tica
del
del
CIT P
CIT P
-
-
450
450
Cyt P450
La Inducci
La Inducci

n
n
enzim
enzim

tica
tica
consiste en el
consiste en el
aumneto
aumneto
de la s
de la s

ntesis de una
ntesis de una
enzima por la presencia
enzima por la presencia
de un compuesto
de un compuesto
(inductor), que
(inductor), que
generalmente es su
generalmente es su
sustrato
sustrato
Cyt P450
Cyt P450
Cyt P450
Induccin enzimtica
por XBs
Ah .- Receptor aril
hidrocarburo hidroxilasa
hsp 90 .- proteina shock por
calor
ARNT .- Transferasa
nuclear aril hidrocarburo
El complejo entra al ncleo,
se une especficamente al
DNA y comienza la
transcripcin de genes, del
P450 1A1, en este caso.
Cyt P450
Cyt P450
Las dioxinas
inducen la
sntesis de
enzimas
Cit P450
Induccin del CYP
por TCDD
Cyt P450
Induccin de varias
Isoenzimas del CYP
Cyt P450
Cyt P450
Induccin enzimtica,
e interaccin de drogas
Fentobarbital induce CYP 2C9
La wafarina es metabolizada por CYP 2C9
Habr que aumentar la dosis del anticoagulante
Fentobarbital induce CYP 2C9
Los estrgenos son metabolizados por CYP 2C9
Puede no haber proteccin anticonceptiva
El etanol induce CYP 2E1
Los comp. Policclicos son metabolizados por CYP 2E1
Pueden formarse cancergenos en el pulmn de fumadores
EFECTOS ANTAGNICOS Y SINRGICOS de
dos o mas XBs
Cyt P450
VARIABILIDAD
VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL
INTERINDIVIDUAL
FARMACO-XB-GENTICA
Se producen grandes diferencias
interindividuales en el metabolismo de
drogas/ XBs
Las diferencias pueden estar determinadas genticamente
por el nivel basal de expresin de la enzima Cyt P450
metabolizadores pobres y extensivos
Los metabolizadores pobres tendrn concentraciones altas
en plasma de la droga patrn y bajos niveles de los
metabolitos derivados.
Cyt P450
GENOTIPO + Factores ambientales = FENOTIPO
Polimorfismos genticos
- Variabilidad en los
niveles de enzimas
- Diferencias en el
metabolismo
- Diferencias en la
Accin txica