Superfamilia de las inmunoglobulinas

Dominios inmunoglobulina de tres miembros diferentes de la superfamilia de las

inmunoglobulinas. Cada dominio se distingue por un crculo coloreado.
La superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) es un extenso grupo de protenas
solubles y de superficie celular que estn implicadas en procesos de reconocimiento, unin
o adhesin celular de las clulas. La asignacin de una molcula a esta superfamilia se basa
en que comparten rasgos estructurales con las inmunoglobulinas (tambin conocidas como
anticuerpos). Todas ellas poseen un dominio conocido como dominio o plegamiento
inmunoglobulina. Entre los miembros de la IgSF se incluyen receptores de antgenos en la
superficie celular, correceptores y molculas de coestimulacin del sistema inmunitario,
molculas imlplicadas en la presentacin de antgeno a los linfocitos, molculas de
adhesin celular y ciertos receptores de citocinas. Habitualmente estn asociadas con
funciones del sistema inmunitario.
ndice
- 1 Dominio inmunoglobulina
- 2 Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas
o 2.1 Anotadores de antgeno y ligandos
o 2.2 Co-receptores y molculas accesorias
o 2.3 Molculas coestimuladoras o inhibidoras
- 3 Referencias
- 4 Enlaces externos
Dominio inmunoglobulina


El dominio inmunoglobulina de la tenascina (Cdigo de acceso a PDB: 1TEN).
El criterio de clasificacin de esta superfamilia es que posean un dominio estructural
conocido como Plegamiento de inmunoglobunina (dominio Ig). Los dominios Ig reciben su
nombre de las molculas de inmunoglobulina, en donde fueron descubiertos por primera
vez. Constan de entre 70-110 aminocidos y se clasifican en diferentes tipos de acuerdo a
su tamao y funcin.
1
Los dominios Ig poseen un plegamiento Ig caracterstico que es una
estructura en forma de "sndwich" formada por dos lminas antiparalelas. Las
interacciones entre los aminocidos cargados en la cara interna del sndwich y los enlaces
disulfuro formados entre residuos de cistena que estn conservados en casi todos los
dominios Ig y que estabilizan los plieges Ig. Un extremo del dominio Ig alberga la seccin
llamada regin determinante de la complementariedad que es importante para la
especificidad de los miembros de la superfamilia para sus ligandos. Los tipos ms
importantes de dominio Ig son los dominios variables (IgV) y los constantes (o IgC). Los
dominios IgV son generalmente ms largos (con 9 cadenas beta) que los dominios IgC (7
cadenas beta). No obstante, hay algunos dominios Ig que entran dentro de categoras
distintas. Los dominios Ig de algunos miembros de la superfamilia recuerdan a los
dominios IgV en su composicin de aminocidos, aunque sean similares en tamao a los
dominios IgC. Se llaman dominios IgC2, mientras que los dominios IgC habituales se
llaman IgC1. Existen otros dominios Ig que reciben el nombre de dominios intermedios o
dominios IgI.
Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas
Anotadores de antgeno y ligandos
Los receptores de antgeno que se encuentran en la superficie de los linfocitos T y B en
todos los vertebrados con mandbulas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Las molculas de inmunoglobulina (los receptores de antgeno de los linfocitos B) son los
"miembros fundadores" de la superfamilia, en el sentido de que originaron la clasificacin.
En humanos existen cinco tipos distintos de molculas de inmunoglobulina, los cuales
contienen todos una cadena pesada con cuatro dominios Ig y una cadena ligera con dos
dominios
Ig. El
receptor de
antgeno
de los
linfocitos
T es el
receptor de
linfocitos
T (TCR),
que est
compuesto
por dos
cadenas,
que
pueden ser
o bien la
TCR-alfa y
la TCR-
beta, o
bien la
TCR-delta
y la TCR-
gamma.
Todas
estas
cadenas
TCR
contienen
dos
dominios
Ig en su
porcin
Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas
Molcula: funcin/categora Ejemplos
Receptores de antgeno
- Anticuerpos o inmunoglobulinas
- Cadenas del Receptor de linfocitos
T.
Molculas presentadoras de
antgeno
- Clase I MHC
- Class II MHC
- beta-2 microglobulina
Co-receptores
- CD4
- CD8
- CD19
Molculas accesorias de
receptores de antgeno
- CD3 cadenas -, - y -
- CD79a y CD79b
Molculas co-estimuladoras o
inhibidoras
- CD28
- CD80 y CD86 (Tambin conocidas
como B7.1 y B7.2)
Receptores de clula asesina
natural
- KIRs (receptores de NK semejantes
a inmunoglobulina)
Molculas de adhesin
- CD2
- CD48
- Familia SIGLEC family (p.ej.
CD22, CD83)
- Familia CTX (p.ej. CTX, JAMs,
BT-IgSF, CAR, VSIG, ESAM)
- molculas de adhesin intercelular
(ICAMs)
- Molculas de adhesin de clulas
vasculares (p.ej. VCAM-1)
- Molcula de adhesin de clula
neural (NCAM)
Receptores de citoquinas y
factores de
crecimientoCytokine and
growth factor receptors
- receptor de la Interleucina-1 tipo I
- Precursor d del receptor de la
interleucina-1 tipo II (IL-1R-2, IL-
1R-beta, antgeno CD121b)
- Receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGFR)
extracelular, un dominio IgV en el extremo N-terminal y un dominio IgC1 adyacente a la
membrana celular. Los ligandos de las TCRS son protenas del complejo mayor de
histocompatibilidad Estas se presentan en dos formas: La clase MHC forma un dmero con
una molcula llamada beta-2 microglobulina (2M) e interacta con el TCR en linfocitos T
citotxicos y las protenas del MHC clase II tiene dos cadenas (alfa y beta) que interactan
con el TCR en los linfocitos T colaboradores. Las MHC case I y II y las molculas poseen
dominios Ig y por tanto son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Co-receptores y molculas accesorias
- precursor de la cadena alfa del
receptor de la interleucina-6 (IL-
6R-alpha, antgeno CD126)
- Precursor del receptor del Factor
estimulador de colonias de
macrfagos-1 (CSF-1-R, antgeno
CD115)
- Precursor del receptor del factor de
crecimiento de las clulas madre de
las clulas cebadas. (SCFR, c-kit,
antgeno CD117).
- Precursor bsico del receptor del
factor de crecimiento de
fibroblastos-1 (FGFR-1, receptor
tirosn quinasa CEK1)
Receptores tirosn-
quinasa/fosfatasas
- Precursor Tie-1 del receptor tirosn-
kinasa
- Precursor mu de la tirosn-proten
fosfatasa semejante a receptores.
Receptores de unin a Ig
- receptor polimrico de
inmunoglobulina (PIGR)
- Algunos receptores de Fc
Otras
- CD147
- Antgeno de diferenciacin de los
timocitos-1 (Thy-1), tambin
conocido como CD90
- CD7
- Butirofilinas
- Precursor de la subunidad beta-1
del Canal de sodio
Otras molculas de la superficie de los linfocitos T interactan tambin con las molculas
del del MHC durante el reconocimiento del TCR. Son conocidas como correceptores. En
las poblaciones de linfocitos, el correceptor CD4 se encuentra en los linfocitos T
colaboradores y el correceptor CD8 se encuentra en los linfocitos T citotxicos. El CD4
tiene cuatro dominios Ig en su porcin extracelular y funciona como un monmero. El
CD8, por el contrario, funciona como un dmero que posee o bien dos cadenas alfa
idnticas, o ms normalmente, con una cadena alfa y otra beta. ambas cadenas alfa y beta
poseen cada una un dominio IgV en su porcin extracelular. Se encuentra tambin una
molcula ms en la superficie de los linfocitos T que tambin est implicada en la
sealizacin por el TCR, el receptor CD3. sta es una molcula que ayuda a trasmitir una
seal a partir del TCR despus de su interaccin con las molculas del CMH. En humanos
el CD3 est compuesto por tres cadenas diferentes, la cadena gamma, la delta y la psilon,
todas las cuales son molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas con un nico
dominio Ig.
De modo similar a lo que sucede en los linfocitos T, los linfocitos B tambin poseen
correceptores de superficie y molculas accesorias que asisten en la activacin de la
inmununoglobulina del receptor de los linfocitos B (BCR). Se utilizan dos cadenas en la
sealizacin, CD79a y CD79b que poseen un nico dominio Ig. El BCR tambin utiliza un
complejo de correcepcin, que contiene a CD19, una molcula de la familia de las
inmunoglobulinas con dos dominios IgC2.
Molculas coestimuladoras o inhibidoras
Los receptores y ligandos coestimuladores e inhibidores de sealizacin controlan las
funciones efectoras y de expansin de las clulas. Un grupo importantes de receptores
coestimuladores de la superfamilia de las imunoglobulinas son las molculas de la familia
CD28: CD28, CTLA-4, program death-1 (muerte programada-1 o PD-1), El atenuador de
los linfocitos B y T (BTLA, CD272), and the inducible T-cell co-stimulator (ICOS,
CD278);
2
y sus ligandos de la superfamilia de las inmunoglobulinas pertenecen a la familia
B7: CD80 (B7-1), CD86 (B7-2), Ligando ICOS, PD-L1 (B7-H1), PD-L2 (B7-DC), B7-H3
y B7-H4 (B7x/B7-S1).
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El CD28 se expresa en los linfocitos T y se puede unir a los ligandos CD80 (B7-1) o CD86
(B7-2) que se expresan en las clulas presentadoras de antgenos "profesionales", como las
clulas dendrticas, macrfagos y linfocitos B activados.
4
Estos mismos dos ligandos son
compartidos por el receptor CTLA-4 que inhibe las respuestas de los linfocitos T
dependientes de CD28 y son tambin miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas.
5
El CTLA-4 se expresa en la superficie de los linfocitos T activados.
2

El PD-1 se encuentra en los linfocitos T activados, en los B y en monocitos, y as mismo
con mucha menor expresion en las clulas asesinas naturales, poseyendo tambin dos
ligandos de la familia B7, el PD-L1 y el PD-L2. PD-L1 se expresa en los linfocitos B y T,
en las clulas mieloides, las clulas dendrticas y las clulas endoteliales. Tambin se
pueden encontrar en algunos rganos no linfoides como el pulmn, el corazn, el msculo,
el pncreas y la placenta.
6

ICOS est presente en los linfocitos T y puede sobrerregularse tras la activacin del TCR y
el CD28. Tambin se expresa en las clulas asesinas naturales activadas. El nico ligando
de ICOS es el ligando de ICOS (ICOSL) que se encuentra en los linfocitos B, macrfagos,
clulas dendrticas, algunos linfocitos T y en algunas clulas endoteliales y epiteliales.
7

Referencias
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master superfamily of interaction molecules. Semin Immunol 15 (4): pp. 21523.
doi:10.1016/S1044-5323(03)00047-2. PMID 14690046.
2. Peggs K, Allison J (2005). Co-stimulatory pathways in lymphocyte regulation: the
immunoglobulin superfamily. Br J Haematol 130 (6): pp. 80924.
doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05627.x. PMID 16156851.
3. Greenwald R, Freeman G, Sharpe A. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol
23: pp. 51548. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611. PMID 15771580.
4. Borriello F, Sethna MP, Boyd SD, Schweitzer AN, Tivol EA, Jacoby D, Strom TB,
Simpson EM, Freeman GJ, Sharpe AH (1997). B7-1 and B7-2 have overlapping,
critical roles in immunoglobulin class switching and germinal center formation.
Immunity 6 (3): pp. 30313. doi:10.1016/S1074-7613(00)80333-7. PMID 16156851.
5. Bhatia S, Edidin M, Almo S, Nathenson S (2006). B7-1 and B7-2: similar
costimulatory ligands with different biochemical, oligomeric and signaling
properties. Immunol Lett 104 (1-2): pp. 705. doi:10.1016/j.imlet.2005.11.019. PMID
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6. Greenwald R, Freeman G, Sharpe A (2005). The B7 family revisited. Annu Rev
Immunol 23: pp. 51548. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611. PMID 15771580.
7. Nurieva RI, Mai XM, Forbush K, Bevan MJ, Dong C (2003). B7h is required for T
cell activation, differentiation, and effector function. Proc Natl Acad Sci U S A 100
(24): pp. 141638. doi:10.1073/pnas.2335041100. PMID 14615582.
03 Inmunoglobulinas
(Ver capitulo actualizado en www.inmunologiaenlinea.es)

F. Garca-Cozar, E. Aguado y J. Pea


Estructura Isotipos Dominios Subclases Alotipos Idiotipos Distribucin
Funcin Propiedades Unin ag-ac IgG y otras


INTRODUCCION

A finales del siglo XIX, Von Behring observ que los sueros de animales que haban padecido difteria
contenan sustancias que neutralizaban el efecto de la toxina diftrica. A estas sustancias, que se
caracterizaban por ser termolbiles y no dializables, se les denomin anticuerpos, debido a su
capacidad de reconcer a las toxinas bacterianas.
En 1937 Tiselius descubre la electroforesis y aplica este nuevo mtodo al fraccionamiento de protenas
plasmticas, identificando as los anticuerpos como las protenas del suero que se desplazan ms
lentamente. Esta fraccin recibi el nombre de g-globulina, quedando as asociados temporalmente,
los conceptos de anticuerpo y de g-globulina, como equivalentes (Figura 3.).Posteriormente, se
comprueba que no todos los anticuerpos migran electroforticamente con las g-globulinas, sino que
muchos de ellos lo hacen con las a y b globulinas. Esto se observ analizando los niveles de las
distintas fracciones de globulinas antes y despus de la inmunizacin de animales con un antgeno
(Figura 3. ). Se concluye entonces, que no todos los anticuerpos son gammaglobulinas, por lo que
Hebermans propone el trmino de inmunoglobulinas para designar a todas las sustancias con
capacidad de anticuerpo. Hoy se conocen cinco tipos de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e IgE,
cada una de ellas con ciertas caractersticas distintas (Tabla 3.1).

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas son glicoprotenas que, segn ya indic Porter en 1959, estn formadas por
cadenas polipeptdicas agrupadas, dependiendo del tipo de inmunoglobulina, en una o varias unidades
estructurales bsicas.

Unidad estructural bsica
Cada unidad est compuesta por cuatro cadenas polipeptdicas unidas entre s por puentes disulfuro
y otras uniones de tipo no covalente (Figura 3.). Para su estudio se han empleado diferentes
procedimientos. Por ejemplo, tras la rotura de los puentes disulfuro por sustancias de carcter reductor,
como el mercaptoetanol, se individualizan las cuatro cadenas polipeptdicas y stos atendiendo a su
tamao, son de dos tipos: de bajo peso molecular (aproximadadamente 22 KD) y de alto peso
molecular (50-70 KD, dependiendo del tipo de Ig). Los polipptidos de bajo peso molecular reciben el
nombre de cadenas ligeras o cadenas L (Light) y las de alto peso molecular, cadenas pesadas o
cadenas H (Heavy) (Tabla 3.2).
Dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe una proximidad
espacial entre los cuatro extremos amnicos de las cadenas ligeras y pesadas por una parte, y entre
los dos extremos carboxlicos de las cadenas pesadas por otra.
Esta estructura bsica de las inmunoglobulinas puede ser fraccionada mediante la utilizacin de
enzimas (papana, pepsina, etc.), como fue efectuado por Porter en 1959, obtenindose diferentes
tipos de fragmentos (Figura 3 ). El tratamiento con papana produce la ruptura especfica de las
cadenas H, en el espacio comprendido entre el puente disulfuro que las une entre s y los que las unen
a las cadenas ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad
biolgica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos denominados
cada uno de ellos Fab, que contienen el idiotipo y es por donde la molcula se une al antgeno.

Cadenas Ligeras.
Hay dos tipos de cadenas ligeras, estructuralmente diferentes, que se conocen como cadenas ligeras
tipo kappa (k) y cadenas ligeras tipo lambda (l). La familia de genes que codifica para la cadena ligera
k se localiza en el cromosoma 2 y los loci de los genes homlogos que codifican para la cadena l, en
el cromosoma 22. En cada molcula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son del mismo tipo,
k o bien l, pero nunca existe una de cada tipo en la misma inmunoglobulina.
Las cadenas ligeras estn formadas por unos 200 aminocidos con la particularidad de que existen
dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta aminocidos. Concretamente la IgG1 posee
214 aminocidos y su estructura secundaria y terciaria estn determinadas por dos puentes disulfuro
intracatenarios que unen los aminocidos 23 con el 88 y 134 con el 193, (Figura 3.) . A su vez, estas
cadenas ligeras tienen otro puente disulfuro intercatenario, por el cual cada una de ellas se une a una
cadena pesada para constituir la unidad bsica de las inmunoglobulinas. Este puente se encuentra en
el ltimo aminocido (214) de la parte carboxlica para el tipo k y en el penltimo para el tipo l.

Cadenas pesadas.
Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminocidos establecindose entre algunos de ellos
puentes disulfuro (intracatenarios) que asocian unos 60 aminocidos y que condicionan la estructura
secundaria del polipptido. Por ejemplo, las cadenas pesadas de la IgG1 poseen 440 aminocidos y
los puentes disulfuro unen el aminocido 22 con el 96, el 144 con el 200, el 261 con el 321 y el 367 con
el 425.
Estas dos cadenas pesadas estn unidas la una a la otra por puentes disulfuro intercatenarios, ya
indicados anteriormente, y que pueden ser de uno a cinco dependiendo del tipo de inmunoglobulina.
En estas cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfuro intercatenarios, hay una zona de unos
15 aminocidos, de gran flexibilidad debido a su estructura y constituye lo que se denomina zona
bisagra por donde se deforma la molcula de inmunoglobulina cuando se produce la unin con el
antgeno, facilitndose as su acoplamiento con ste. Los loci de los genes que codifican para la cadena
pesada se localizan en el brazo largo del cromosoma 14.
Parte variable y constante de las cadenas ligeras y pesadas.
Estructuralmente, las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al extremo carboxlico que
diferencia las cadenas ligeras en dos tipos k y l, y constituye la parte constante de las cadenas ligeras
(CL). La otra corresponde al extremo amnico, que es muy variable y constituye la parte variable de las
cadenas ligeras (VL) y corresponde a la zona de interaccin con el antgeno. Las partes constante y
variable son prcticamente de igual tamao en las cadenas ligeras.
Tambin las cadenas pesadas poseen una parte variable y otra constante. Aproximadamente el tercio
del extremo amnico de estas cadenas se caracteriza por ser estructuralmente muy variable, por lo que
se conoce como parte variable de las cadenas pesadas (VH). La estructura de este fragmento, al igual
que en las cadenas ligeras, depende del tipo de antgeno que reconoce, dado que este extremo
tambin participa en la unin de la inmunoglobulina con el antgeno. Por el contrario, aproximadamente
los dos tercios del extremo carboxlico de todas las cadenas pesadas de un mismo tipo de
inmunoglobulinas poseen una estructura idntica. De ah que esta parte de las cadenas pesadas se
conozca como parte constante de las cadenas pesadas (CH).
Esta parte constante es diferente segn la clase de inmunoglobulina que consideremos, determinando
la existencia de cinco tipos de cadenas pesadas: g, a, m, d y e que definen a su vez las cinco clases
de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente. (Figura 3. ).


Caractersticas de los distintos tipos de inmunoglobulinas

Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar distintas propiedades
biolgicas, tales como la capacidad de unirse entre s, fijar complemento, fijar la pieza de secrecin
y unirse a macrfagos, neutrfilos y clulas NK. En la tabla 3.1 se recogen las principales tipos de
inmunoglobulinas y en la tabla 3.3 las principales propiedades de las mismas. Hemos de considerar
que incluso entre molculas de una misma clase existen, segn a la subclase a la que pertenezcan,
ciertas diferencias cmo se observa en la Tabla 3.4.
Isotipos
Si inmunizamos un animal de una especie con inmunoglobulinas procedentes de una especie distinta,
la mayora de los anticuerpos generados (antisuero heterlogo) irn dirigidos contra la regin constante
de la inmunoglobulina que hayamos inyectado, permitiendo definir lo que llamamos el isotipo de una
inmunoglobulina determinada. Los genes que codifican para las distintas variantes isotipicas estn
presentes en todos los individuos sanos, es decir, todos los individuos sanos poseen los genes g1, g2,
g3, g4, m, a1, a2, d, e, k y l; que codifican respectivamente para las regiones constantes G1, G2, G3,
G4, M, A1, A2, D y E de las cadenas pesadas y para las regiones kappa y lambda de las cadenas
ligeras. Existen cinco isotipos de cadena pesada (M, G, A, D y E) y dos de cadena ligera (k y l). As
diremos que el isotipo de una determinada inmunoglobulina es G1 o que esa inmunoglobulina es de la
clase G y subclase 1, que a su vez puede tener unas cadenas ligeras del isotipo kappa o lambda.


Dominios moleculares en las cadenas ligeras y pesadas.

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras poseen grupos de aminocidos unidos por puentes
disulfuro intracatenarios. Estos segmentos repetidos en las cadenas L y H se conocen como dominios.
Los dominios de la parte constante de las cadenas pesadas presentan una gran homologa secuencial
no slo entre ellos, sino tambin con la regin constante de la cadena L. De forma similar, los nicos
segmentos variables en las cadenas L y H presentan cierta homologa entre ellos y en menor grado a
los de la regin constante.
La cadena L tiene dos dominios, uno corresponde a la regin variable (VL) y otro a la constante (CL).
La cadena H tiene un dominio en la regin variable (VH) y tres o cuatro en la constante dependiendo
de la clase de inmunoglobulina que consideremos (tres en la IgG, IgA e IgD y cuatro en las IgM e IgE).
Estos dominios de la regin C se denominan CH1, CH2, CH3 y CH4 cuando aparece este ltimo (Figura
3. ).
Los dominios V son los responsables de la unin con el antgeno y los dominios C, con excepcin del
CH1, constituyen el fragmento Fc que, como ya se ha indicado, determina las propiedades biolgicas
de las inmunoglobulinas. Concretamente es por el dominio CH2 por donde se produce la unin a las
protenas del complemento y se establece el enlace con la cadena glicosilada que completa la molcula
glicoproteica de las inmunoglobulinas. Es entre los dominios CH1 y CH2 donde se establece la zona
bisagra..
Regiones hipervariables
Las zonas variables, tanto de la cadena L como H, poseen a su vez unas regiones en donde se
concentra fundamentalmente la variabilidad. Son tres pequeos segmentos que constituyen las
denominadas regiones o segmentos hipervariables o regin determinante de complementariedad CDR
(Complementarity Determining Region), pues determinan la forma del centro activo que permite el
reconocimiento y unin al antgeno. Cada una de estas regiones hipervariables se componen de 17 a
20 aminocidos y cambios en muy pocos aminocidos de estas zonas suponen una enorme diversidad
de posibilidades de unin al antgeno sin variar el resto de la molcula (Figura 3. ). El resto de la parte
variable es relativamente constante, de modo que sustituciones en los residuos que la constituyen, no
afectan la especificidad de combinacin; constituye un sostn de trabajo pues su misin es presentar
adecuadamente en el espacio las regiones hipervariables al antgeno, por lo que los residuos que
componen esta zona se denominan residuos FW (Framework).

Molculas adicionales a la unidad estructural bsica.
En las inmunoglobulinas aparecen, adems de las cuatro cadenas polipeptdicas bsicas, un
componente glucdico (que representa el 2-14 % del peso total de la molcula) y en algunas clases de
inmunoglobulinas, glicoprotenas adicionales conocidas como cadena J y pieza de secrecin (Figura
3. ).
La cadena J es una glicoprotena con un 12 % de azcares y un peso molecular de 15 kD que une,
mediante puentes disulfuro, extremos Fc en la IgA e IgM. La pieza de secrecin es una glicoprotena
de 58 kD de peso molecular que sintetizan las clulas epiteliales de las mucosas y glndulas
exocrinas.
Estructura espacial de las inmunoglobulinas.
Una vez conocida la secuencia primaria de aminocidos en las cadenas peptdicas de las
inmunoglobulinas, la deduccin de su estructura espacial permiti entender la forma en que millones
de diferentes sitios de unin al antgeno son construidos sobre una estructura comn.
Las inmunoglobulinas pueden estar constituidas por unidades bsicas simples, como es el caso de la
IgG, IgD e IgE; en forma de dmeros (dos unidades bsicas unidas), como es el caso de la IgA, o
incluso por hasta cinco estructuras bsicas unidas por sus extremos Fc como es el caso de la IgM.
Esto se debe a la cualidad que tienen las cadenas m y a de unirse entre s. Esta unin se realiza a
travs de la cadena J y mediante puentes disulfuro (Figura 3.).
Las cadenas pesadas y ligeras estn plegadas sobre si mismo, tal como se ha visto mediante anlisis
cristalogrfico (Figura 3.).
Cada uno de los dominios de las cadenas est constituido a modo de cilindros en los que se
encuentran plegados en forma de sandwich dos grupos de cadenas proteicas, una con tres cadenas
polipeptdicas y la otra con cuatro, que presentan estructuras secundarias es de hoja plegada b. Estas
dos capas proteicas estn alineadas paralelamente rodeando un espacio interior en el que predomina
la presencia de aminocidos hidrfobos (Figura 3) . La unin de esas dos capas se efecta por puentes
disulfuro. En las zonas constantes, las capas de cuatro segmentos estn en el exterior de la molcula
y las de tres en el interior, mientras que en las variables es al contrario; por lo dems, el modelo global
de plegado guarda gran semejanza entre los dominios variables y constantes. Sin embargo, las
regiones hipervariables constituyen tres bucles adicionales que no se someten al plegamiento del resto
del dominio.

Subclases de Inmunoglobulinas.
Se sabe que no todas las Inmunoglobulinas de una misma clase tienen idntica estructura, sino que
dentro de las clases se pueden establecer subclases considerando la secuencia de aminocidos de la
regin constante de las cadenas H y el diferente nmero y situacin de los puentes disulfuro
intercatenarios establecidos entre las cadenas pesadas. As, la IgG humana se divide en cuatro
subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y la IgA e IgM en dos (IgA1 e IgA2; IgM1 e IgM2) respectivamente.
En la tabla 3.4 se exponen las distintas propiedades biolgicas de las subclases de inmunoglobulinas
G.
Las regiones constantes de las cadenas pesadas de estas diferentes clases y subclases de
inmunoglobulinas se conocen, como veremos en el apartado siguiente, con el nombre de variantes
isotpicas y son las mismas en todos los individuos normales de la misma especie.

Alotipos
Las inmunoglobulinas, como protenas que son, pueden actuar como antgenos. Esta propiedad se ha
aprovechado para generar anticuerpos contra ellas, que posteriormente han sido utilizados como
instrumentos para analizar su estructura y funcin. Mediante el uso de los anticuerpos generados
contra las inmunoglobulinas se ha podido detectar la existencia de variaciones en las mismas.
Si inmunizamos un animal con inmunoglobulinas de otro animal de la misma especie (Figura
3.) obtendremos antisueros homlogos. Estos antisueros homlogos pueden ir dirigidos contra las
regiones constantes de las inmunoglobulinas, solo contra aquellas zonas que sean distintas entre
ambos animales. Estas diferencias reflejan variaciones mnimas, a veces de un solo aminocido
debidas a diferencias en la secuencia de ADN de los genes que codifican para las inmunoglobulinas.
Los genes que codifican para las inmunoglobulinas se heredan en forma de alelos mendelianos, por lo
que a cada uno de este tipo de variante se le denomina variante allica y al conjunto de variantes
allicas, se le denomina alotipo. Los determinantes alotpicos o simplemente alotipos, se sitan como
hemos dicho en la regin constante de las cadenas pesadas y ligeras. En el hombre se han descrito
tres tipos de alotipos:

Gm en las cadenas g de las IgG.
Am en las cadenas a de las IgA.

Km en las cadenas ligeras k que dan lugar a tres alotipos: Km (12), Km (1) y Km (3), cuyas diferencias
estructurales se recogen en la tabla 3.5.

Idiotipos

Los antisueros homlogos que referamos anteriormente que se producen al inmunizar animales con
inmunoglobulinas de otro animal de la misma especie, tambin pueden ir dirigidos contra las regiones
hipervariables de las cadenas H y/o L de las inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas que
poseen los mismos determinantes antignicos en sus regiones hipervariables se dice que pertenecen
al mismo idiotipo, o que poseen los mismos determinantes idiotipicos. Los determinantes idiotpicos
son exclusivos para las molculas producidas por un clon determinado de clulas productoras de
anticuerpos. Todos los animales tienen una representacin de todas las regiones hipervariables
posibles, generadas por recombinacin gentica (como veremos en el capitulo 5). Estas en condiciones
normales, no dan lugar a una masiva produccin de anticuerpos al encontrarse cada una en cantidades
muy pequeas, cuando experimentalmente inyectamos una cantidad suficiente de inmunoglobulinas
de una especificidad determinada, se desarrollara una respuesta de anticuerpos contra el idiotipo de
esa inmunoglobulina en particular (Figura 3.). Los idiotipos parecen tener importancia fisiolgica en la
regulacin del sistema inmune. Segn la teora de la red de Jerne, frente a los idiotipos se formaran
anticuerpos que al unirse a los mismos formaran un entramado (red) de anticuerpos unidos a otros
anticuerpos que tendran como accin final la regulacin del proceso de sntesis de nuevas
inmunoglobulinas. Como decamos anteriormente, cada uno de los idiotipos se encuentra representado
en tan pequea cantidad que pasa desapercibido para el sistema inmune, sin embargo, cuando un
determinado clon de clulas B reconoce su antgeno especifico, prolifera, se diferencia a clula
plasmtica y produce una gran cantidad de inmunoglobulinas de una misma especificidad, sus
determinantes idiotipicos pasaran a encontrarse en mucha mayor cantidad y ahora s darn lugar a
una respuesta de anticuerpos contra ellos, anticuerpos anti-idiotipo, que podrn unirse a las
inmunoglobulinas que ocasionaron su generacin. La unin de los anticuerpos anti-idiotipo al idiotipo
que los origino podr dar lugar al bloqueo de las inmunoglobulinas solubles que compartan ese idiotipo
o unirse a las inmunoglobulinas de membrana presentes en linfocitos B de la misma especificidad, o
incluso a las regiones hipervariables del receptor para el antgeno de la clula T que reconocen ese
mismo antgeno, con efectos en cada uno de los casos inhibidores o estimuladores. Los idiotipos se
encontraron mediante estudios serolgicos, al observarse que cuando en un conejo se inyectaban
anticuerpos antisalmonella de otro conejo del mismo alotipo, producan anticuerpos que reaccionaban
con el anticuerpo inyectado, incluso aunque los dos conejos fueran genticamente idnticos. Estos
anticuerpos anti-idiotipo, en la mayora de los casos, estn dirigidos contra la estructura exclusiva de
la porcin fijadora de antgeno y por tanto solo reconocen a inmunoglobulinas de la misma
especificidad, sin embargo en algunos casos, los anticuerpos anti-idiotipo pueden estar dirigidos contra
zonas de la regin hipervariable distintas de la porcin fijadora del antgeno y en este caso podrn
unirse a inmunoglobulinas de varias especificidades distintas regulando la respuesta inmune frente a
varios antgenos.

DISTRIBUCIN DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

Las inmunoglobulinas se encuentran distribuidas en todos los fluidos orgnicos de la economa de los
vertebrados y en las membranas de los linfocitos B y clulas plasmticas. Las cantidades relativas de
cada una de las clases de inmunoglobulinas en los diferentes compartimentos del organismo son muy
diferentes.
En el torrente sanguneo predomina la IgG mientras que en las secreciones (saliva, lgrimas, secrecin
bronquial, as como en el lquido cefalorraqudeo y mucosas) la IgA es la predominante. Los niveles de
inmunoglobulinas sricas fluctan ampliamente en funcin de diversos aspectos, tales como el estado
nutricional, la edad, etc. Los valores normales en suero de un hombre adulto (entre 20 y 40 aos) se
recogen en la tabla 3.6.
Ontognicamente se producen mltiples cambios en los niveles de inmunoglobulinas desde el
nacimiento hasta los 8 10 aos, en que estos se estabilizan. En la figura 3.17 se expresan las
concentraciones de inmunoglobulinas desde antes del nacimiento hasta los 5 aos de edad. Los
niveles de Ig G son muy altos en la vida fetal y en las primeras semanas de vida extrauterina, debido
a que esta inmunoglobulina es la nica que pasa de la madre al feto a travs de la placenta. Durante
la lactancia, descienden los niveles de IgG por catabolismo de esas molculas que no son repuestas
por carecer el nio an de la capacidad de sntesis de las mismas. Tambin en la edad fetal se
sintetizan pequeas cantidades de IgM (Figura 3.).
Cuando las inmunoglobulinas se encuentran insertas en la membrana de los linfocitos
(inmunoglobulinas de membrana), actan como receptores de las seales de activacin antignicas
por su capacidad de reconocimiento del antgeno constituyendo el receptor para el antgeno del linfocito
B.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La estructura de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas posee ciertas similitudes entre
s (por ejemplo, la estructura en dominios equivalentes). Esto hizo pensar que ambas cadenas
procedan de una molcula ancestral comn. Idntica similitud se ha observado con la b-2-
microglobulina y con una gran cantidad de molculas, todas ellas agrupadas, por tanto, bajo el mismo
epgrafe de superfamilia de las inmunoglobulinas. Estas molculas son: el receptor T para el
antigeno, las molculas de histocompatibilidad clase I y II, LFA-3, ICAM-1 y otras muchas que irn
siendo estudiadas en diferentes captulos de este libro, especialmente en el captulo 8, donde se
estudian las molculas de adhesin (Figura 3.).

FUNCIN DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

La funcin esencial de las inmunoglobulinas es la de unirse al antgeno. De esta manera las
inmunoglobulinas actan como receptoras de seales antignicas o bien pueden colaborar en la
destruccin antignica. La primera funcin se presenta cuando las inmunoglobulinas se encuentran
insertas en la membrana de los linfocitos B (inmunoglobulinas de membrana), y para la segunda
requieren la colaboracin del complemento, macrfagos, neutrfilos y clulas NK, que tienen la
propiedad de unir las inmunoglobulinas por su extremo Fc.
Unin antgeno anticuerpo.
Los eptopos de un antgeno pueden estar formados por aminocidos consecutivos en la secuencia de
la protena, como las protenas se encuentran normalmente dobladas sobre si mismas segn lo que
llamamos estructura terciaria, en la mayora de los casos los anticuerpos generados contra este tipo
de eptopos solo reconocern a la protena desnaturalizada o linearizada y por ello se les llama
epitopos lineales. En la mayora de los casos los eptopos suelen estar formados por aminocidos del
antigeno que solo se encuentran suficientemente cerca unos de otros en la protena nativa, es decir en
la protena que tiene estructura terciaria conservada, es decir una conformacin adecuada, por lo que
a estos eptopos se les llama epitopos conformacionales (Figura 3. ). Cuando inmunizamos un animal
con una protena, generaremos una serie de anticuerpos dirigidos contra los distintos eptopos de la
misma, todos esos anticuerpos se encontraran circulando en el suero del animal al que, una vez
extraido, llamaremos antisuero. El tipo de anticuerpos que compondrn ese antisuero depender en
gran medida de la forma en que hayamos preparado la protena para la inmunizacin, si la hemos
preparado desnaturalizada, solo existirn eptopos lineales, mientras que si hemos inyectado la
protena en su estado nativo, coexistirn en el antisuero anticuerpos que reconozcan eptopos
conformacionales con otros que reconozcan eptopos lineales. En el caso de anticuerpos
monoclonales, todas los anticuerpos procedern de un clon de clulas plasmticas y por tanto estarn
dirigidos contra un solo eptopo que ser de un tipo u otro. La importancia radica, en que dependiendo
del tipo de epitopos que reconozcan los anticuerpos, las aplicaciones diagnosticas o de investigacin
sern distintas. En general, los anticuerpos que reconocen epitopos lineales sern tiles para tcnicas
de Western Blot (donde se analiza la protena generalmente desnaturalizada) mientras los que
reconocen eptopos conformacionales lo sern para tcnicas de inmunofluoresencia,
inmunoprecipitacin, etc.

Paratopo.
Las inmunoglobulinas se unen a los epitopos de los antgenos por sus sitios activos, constituidos como
se ha indicado anteriormente, por los segmentos variables de las cadenas pesadas y ligeras (Figura
3. ) y donde intervienen principalmente las regiones hipervariables. Esta zona de unin al eptopo se
conoce con el nombre de paratopo.
Fuerzas de unin Ag-Ac
La unin del antgeno (Ag) con el anticuerpo (Ac) o inmunoglobulina es semejante a la que se establece
entre la enzima y su substrato o entre protenas que pertenecen a cualquier va de sealizacin
intracelular. Estas interacciones se deben a la formacin de mltiples enlaces no covalentes (enlaces
de hidrogeno, interacciones electrostticas, de Van der Waals e hidrfobas), cada uno de los cuales
por si solos son dbiles. Sin embargo, como se establecen mltiples interacciones, la fuerza total de
la unin puede ser muy elevada. Para que las interacciones mencionadas lleguen a ser efectivas, los
grupos entre los que se establece deben estar situados a distancias muy cortas, y para que esto sea
posible y se puedan producir un gran numero de interacciones, el eptopo y el paratopo deben encajar
perfectamente, dependiendo de ello la fuerza de la interaccin que conocemos con el nombre de
afinidad. La afinidad esta interaccin es de vital importancia, por cuanto de ello depender tanto la
utilidad diagnsitca y de investigacin de un anticuerpo como su importancia fisiopatolgica. Para
cuantificar la afinidad de una interaccin, deberemos entender primero una serie de conceptos de los
que nos ocuparemos a continuacin. Al tratarse de uniones no covalentes, la unin Ag/Ac ser
reversible de modo que cuando el antgeno y el anticuerpo se mezclan en solucin, se estarn
formando y disociaciando complejos constantemente de acuerdo con la siguiente ecuacin:

KA
Ag + Ac = == Ag-Ac
KD


donde ka representa la constante de velocidad y kd la de disociacin.
Llegara un momento en que la velocidades de asociacin y disociacin se igualen, es decir, que el
numero de complejos Ag/Ac que se formen sea el mismo que el que se disocie, entonces decimos que
se ha llegado a una situacin de equilibrio dinmico. Una forma indirecta de medir la afinidad de la
interaccin de una pareja Ag/Ac, ser medir la velocidad de asociacin y disociacin antes de que se
llegue al equilibrio, lo cual puede realizarse actualmente mediante biosensores. Cuanto mayor sea la
velocidad de asociacin y menor la de disociacin mayor ser la afinidad de la interaccin de esa pareja
Ag/Ac. Otra forma complementaria y ms directa de cuantificar la afinidad de la interaccin Ag/Ac, es
hacerlo una vez que se ha alcanzado el equilibrio y utilizando concentraciones bajas de anticuerpo. En
estas condiciones la concentracin de antgeno que permite que la mitad de los anticuerpos estn
unidos a ellos y la otra mitad libre, medida en molaridad, se denomina constante de disociacin (KD) y
es una medida directa de la afinidad de la interaccin. Cuanto menor sea la KD mayor ser la afinidad
puesto que indica que es necesaria una menor concentracin de antgeno para que la mitad de los
anticuerpos estn ocupados. La inversa de la KD es la constante de asociacin (KA) cuyo valor es
directamente proporcional a la afinidad de la interaccin. Para determinar experimentalmente estas
constantes tendremos que conocer las concentraciones de antgeno libre y unido, para lo cual existen
varios mtodos entre los que destacan anlisis mediante dialisis de equilibrio (Figura 3.). Esta tcnica
se basa en la utilizacin de una membrana semipermeable de un poro tal, que permita el paso de un
antgeno suficientemente pequeo (un hapteno) pero no del anticuerpo. A concentraciones bajas de
antgeno, la concentracin de anticuerpo libre ira bajando rpidamente hasta que se alcance el
equilibrio, puesto que todo el antgeno que entre a travs de la membrana semipermeable quedara
retenido por el anticuerpo. Realizando el experimento anterior con varias concentraciones de antgeno,
podremos encontrar aquella en la que la mitad del anticuerpo se encuentra unido al antgeno que como
hemos dicho corresponde a la KD. La afinidad que hayamos calculado corresponder exclusivamente
a la de la interaccin de esa pareja Ag/Ac. Un determinado anticuerpo podr unirse a mas de un
antgeno con afinidades distintas en cada caso.

Avidez de la unin Ab-Ac
Como apuntbamos anteriormente, el fenmeno de la unin Ag/Ac es en realidad mucho ms
complejo, pues cada uno de los antgenos poseen varios eptopos distintos, por lo que podrn unir mas
de un anticuerpo. Cada molcula de anticuerpo, por su parte, podr unir al menos dos molculas de
antigeno, una por cada Fab y en el caso de la IgM hasta diez molculas (como se comento
anteriormente las inmunoglobulinas IgM se ensamblan en unidades funcionales constituidas por cinco
molculas de anticuerpo). Finalmente en un antgeno, un determinado eptopo puede estar
representado varias veces siendo capaz de unir varias molculas del mismo anticuerpo. La fuerza total
de la interaccin que considera todas las interacciones eptopo/paratopo que tienen lugar entre
antgenos y anticuerpos multivalentes (con varios sitios de unin), se denomina avidez y es mucho
mayor que la suma de las afinidades puesto que las distintas interacciones se estabilizan entre ellas.
Estas interacciones multivalentes poseen una gran importancia fisiopatolgica por cuanto cuando se
encuentren Ag y Ac en solucin, como es el caso del plasma o los tejidos, se formaran agregados
constituidos por muchas molculas que denominamos Inmunocomplejos. A concentraciones
equivalentes de Ag y Ac estos inmunocomplejos sern de gran tamao y podrn quedar atrapados en
los tejidos, iniciando una respuesta inflamatoria y dando lugar a las llamadas enfermedades por
deposito de inmunocomplejos.

Especificidad de la unin Ag-Ac
La unin entre el Ag y la Ig tiene una gran especficidad, de tal manera que una Ig se unir
fundamentalmente y con mayor avidez, a un antgeno determinado. En algunos casos la
inmunoglobulina podr unirse a antgenos con eptopos muy similares, aunque en este caso la afinidad
de la unin es mucho menor (Tabla 3.7). Tambin es posible que un mismo eptopo se encuentre con
dos antgenos diferentes en cuyo caso el anticuerpo reaccionara con los dos antgenos, dicindose
entonces que existe una reactividad cruzada.

La consecuencia final de la accin de las inmunoglobulinas es la de destruir al antgeno y/o neutralizar
los efectos nocivos de los mismos. Para la consecucin de estos objetivos todas las inmunoglobulinas
poseen, como ya se ha indicado, una caracterstica esencial y comn, que es la de unirse
especficamente al antgeno, caracteristica que depende como hemos dicho, de sus regiones
hipervariables contenidas en el fragmento Fab. Sin embargo, tanto la neutralizacin como la
destruccin del antgeno, lo consiguen de muy diversas formas, dependiendo del tipo y manera de
encontrarse el antgeno y tambin del tipo de inmunoglobulina que interviene en cada caso utilizando
para ello, las regiones constantes y concretamente sus extremos Fc.
Tras la unin del antgeno y la inmunoglobulina, sta puede anular la accin del antgeno por
neutralizacin, precipitacin o aglutinacin del mismo. As si la Ig es especfica para una toxina
bacteriana, cuando se produce la unin Ag-Ac (toxina-antitoxina), quedan neutralizados los efectos
txicos de la toxina. De ah que clsicamente, cuando no se conoca la estructura de las
inmunoglobulinas, se las denominase antitoxinas, precipitinas o aglutininas, en funcin de la reaccin
que se detectaba en cada caso.

Propiedades biolgicas de las inmunoglobulinas.
Los fenmenos de neutralizacin, precipitacin y aglutinacin de los antgenos no son suficientes por
s solos para la destruccin y total eliminacin de stos. Para ello, adems de las inmunoglobulinas se
requiere de la colaboracin de otros muchos elementos, tales como el sistema del complemento,
macrfagos, polimorfonucleares o clulas NK.

Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar los antgenos y producirse la subsiguiente unin
a ellos, actan como trans-ductores de la informacin de la presencia de los mismos que seran
destruidos por el complemento, macrfagos, los polimorfonucleares o clulas NK a los que dan
especificidad.
Opsonizacin.
Cuando se produce la unin de antgeno e inmunoglobulina G se producen una serie de cambios
alostricos en el extremo Fc de la IgG que hacen que se una a receptores que se encuentran en la
membrana de macrfagos y polimorfonucleares. A este fenmeno se le denomina opsonizacin
(Figura 3.). Al producirse esta unin, los macrfagos se activan, inicindose el fenmeno de fagocitosis
y subsiguiente destruccin de los complejos antgeno anticuerpo por los procesos lticos intracelulares,
propios de la accin de los enzimas contenidos en los lisosomas de estas clulas. Estos receptores
pueden ser de distinta naturaleza, conociendose en la actualidad tres de estos receptores: FcgRI,
FcgRII y FcgRIII, conocidos en la actualidad como CD64, CD32 y CD16 respectivamente. Adems de
en los macrfagos estos receptores se encuentran en otras clulas como plaquetas, linfocitos B y NK
(Tabla 3.8). Cuando se produce la unin a clulas NK estas se activan y lisan a las clulas portadoras
del antgeno por un mecanismo conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC).
Cuando la inmunoglobulina que se une a un antgeno es de las clases IgM o IgG, en sus extremos Fc
se producen ciertos cambios alostricos gracias a los cuales stas adquieren la propiedad de fijar y
activar uno de los componentes del complemento. Las fracciones activas del complemento poseen
diferentes acciones muy importantes en la defensa del organismo, una de las cuales es la lisis celular.
Este fenmeno se conoce con el nombre de citotoxicidad mediada por el complemento.
Adems de estas funciones, las inmunoglobulinas tienen la capacidad de ser esenciales en el
fenmeno de reconocimiento del antgenos por parte de linfocitos B cuando se encuentran ligadas a la
membrana celular de estas clulas como inmunoglobulinas de membrana constituyendo el receptor
para el antgeno del linfocito B. Esta propiedad ser estudiada extensamente en captulos posteriores.
En la actualidad y utilizando tcnicas de Ingeniera Gentica, podemos construir anticuerpos
monoclonales que contengan una especificidad determinada y que sean del isotipo que deseemos
para que predominen unas u otras funciones biolgicas. Incluso podemos, con fines teraputicos
generar anticuerpos monoclonales de una determinada especificidad en ratones y posteriormente
aislar el ADN que codifica para las regiones hipervariables que confieren la especificidad y fusionarlo
con el ADN que codifica para las regiones constantes humanas, estos anticuerpos monoclonales
humanizados tendrn indudables ventajas desde el punto de vista teraputico al no ser considerados
como extraos por el sistema inmune humano (ver captulo 4).

Propiedades y funcin de cada una de las inmunoglobulinas
Aunque en los apartados anteriores se ha hecho mencin a las propiedades y funcin de las
inmunoglobulinas, a continuacin estudiaremos brevemente y por separado las caractersticas
funcionales ms importantes de cada una de ellas (Figura 3.).

Inmunoglobulina G.
Son las inmunoglobulinas ms abundantes y representan ms del 70 % de las Igs sricas totales; las
diferentes subclases se presentan en proporciones muy diferentes. La IgG1 es la subclase ms
frecuente (ms del 60 %), seguida de la IgG2 (aproximadamente un 18 %), mientras que IgG3 e IgG4
se encuentran en mucha menor proporcin.
Esta Ig posee capacidad neutralizante, precipitante, de fijar complemento, de unirse a clulas NK y a
macrfagos (opsonizacin) y son capaces de atravesar activamente las membranas biolgicas. La
propiedad de atravesar activamente las membranas biolgicas es de sumo inters por lo que, adems
de ejercer esta inmunoglobulina, su efecto en toda la economa del organismo, lo hace tambin en el
feto al atravesar la placenta desde la madre, merced a la existencia de receptores para la porcin Fc
en el sincitiotrofoblasto.
Como el feto slo sintetiza pequeas cantidades de inmunoglobulinas, adquiere de este modo la
posibilidad de defensa, no solamente mientras se encuentra en el seno materno, sino incluso durante
la lactancia, perodo en el cual todava no ha desarrollado la capacidad total de sntesis de
inmunoglobulinas.
Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no siempre es beneficioso para el feto. De todos
es sabido que cuando hay incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el feto, se puede desarrollar el
sndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la destruccin de glbulos rojos fetales, de
nefastas consecuencias si no se acude a tiempo. Esto no se presentara si la IgG no pasase de la
madre al feto
La IgG se sintetiza tardamente tras un primer contacto con el antgeno, sin embargo, tras un segundo
contacto la mayora de las Igs formadas pertenecen a esta clase (Respuesta Secundaria) ( Tabla 3.9).

Inmunoglobulina M.
Los anticuerpos del tipo IgM son los que mas rpidamente se forman en respuesta a un estmulo
antignico (Respuesta primaria). Esta Ig se caracteriza tambin por poseer capacidad neutralizante,
precipitante, aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta inmune, sin embargo no atraviesa
activamente las membranas biolgicas. Esta ltima propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza
su accin normalmente en los espacios intravasculares.
Representa del 5 al 10 % de las Igs sricas totales y junto a la IgD es la ms frecuentemente encontrada
en la superficie de los linfocitos B como inmunoglobulina de membrana.
Inmunoglobulina A.
Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su capacidad de fijar
complemento y de opsonizacin son muy dbiles, limitndose su efecto a neutrfilos y no a
macrfagos.
La propiedad ms importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su capacidad de unirse
por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser secretada por las mucosas y
glndulas exocrinas, ejerciendo su accin ms importante en la superficie de mucosas y lquidos
biolgicos (sobre todo IgA2), tales como el liquido cefaloraquideo, secrecin bronquial, lgrima, saliva,
etc. Esto es importante porque as protegen precisamente los puntos ms vulnerables del organismo,
esto es, las puertas de entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo, sistema respiratorio,
vagina, etc. No olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa del aparato respiratorio, la
superficie que cubriramos es de unos 300 m
2
, superficie que se encuentra en contacto directo con el
exterior a travs del aire que se respira. Se deduce de ello que, sin duda, deben ser importantes los
mecanismos de defensa local entre los cuales la IgA tiene un papel esencial.
Esta inmunoglobulina se encuentra tambin en la leche materna. Los niveles de todas las
inmunoglobulinas, a excepcin de la IgG en recin nacidos son muy bajos, siendo por tanto de gran
significacin el hecho de que la IgA se transfiera desde la madre al lactante a travs de la secrecin
lctea. De ah que tengamos que insistir en que los lactantes se amamanten en el mayor grado posible
directamente por las madres y no con leche de otros orgenes, a lo que actualmente existe excesiva
tendencia.
La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de todo el aparato digestivo.
En ello parece que influyen las especiales caractersticas de pH gstrico del lactante que es menos
cido que en el adulto y una especial resistencia de esta inmunoglobulina frente al mismo, por lo que
no se destruye a su paso por el estmago.
Inmunoglobulina D. .
La concentracin de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta fechas muy recientes no se
haba demostrado que esta inmunoglobulina posea capacidad de unirse a antgenos, por lo que se
dudaba de que actuase con funcin de anticuerpo. Sin embargo, aunque actualmente se ha
demostrado su accin de anticuerpo, no se conoce con precisin cules son sus funciones especficas,
aunque se piensa que colabora de forma importante en la activacin de linfocitos B al actuar como
receptor en la superficie de los mismos.
Inmunoglobulina E.
En muchos individuos alrgicos esta inmunoglobulina se presenta en grandes cantidades. El estmulo
para su sntesis puede proceder de una gran variedad de antgenos, a los que en este caso se conocen
como alergenos. Estos alergenos pueden penetrar en el organismo a travs de la piel o de las mucosas
respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., as como por inyectables, como es el caso de la
penicilina u otros medicamentos.
La vida media de la IgE en sangre perifrica es de 24-48 horas. No tiene capacidad de atravesar la
placenta, por lo tanto, las reacciones de hipersensibilidad inmediata no pueden transferirse de manera
pasiva de la madre al feto. Sin embargo, puede existir una predisposicin de tipo familiar a padecer
enfermedades de naturaleza alrgica. Esta predisposicin parece estar relacionada con una tendencia
a producir anticuerpos de tipo IgE en la respuesta secundaria frente a antgenos, en lugar de IgG que
seria la respuesta normal en individuos no alrgicos.

La IgE se encuentra en forma libre en sangre (Tabla 3.10) en donde se observa que los niveles cambian
a lo largo de la edad. Tambin la IgE se encuentra en otros lquidos biolgicos as como unida
a basfilos y clulas cebadas, gracias a la propiedad que tiene esta inmunoglobulina de unirse por su
extremo Fc a receptores de superficie presentes en dichas clulas. Estas clulas se caracterizan por
encontrarse en la piel y mucosas y por contener abundantes grnulos citoplasmticos, ricos en
sustancias vasoactivas que liberan una vez se activan.

BIBLIOGRAFA.

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Izv Akad Nauk Ser Biol,, (2): 133-45.
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antibody-like immunoreceptors: increase in affinity of the single-chain fragment domain
above threshold does not increase T cell activation against antigen-positive target cells but
decreases selectivity. J Immunol,, 173: 7647-53.
3.. Danke NA, Koelle DM, Yee C, Beheray S, Kwok WW.(2004). Autoreactive T cells in healthy
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4. Frasca D, Riley RL, Blomberg BB.(2004). Effect of age on the immunoglobulin class switch.
Crit Rev Immunol., 24: 297-320.
5. Melchers F. (2005)The pre-B-cell receptor: selector of fitting immunoglobulin heavy chains
for the B-cell repertoire. Nat Rev Immunol., 5: 578-84.


CURSO DE INMUNOLOGA
GENERAL:
5. Inmunoglobulinas y otras
molculas de clulas B
Enrique Iez Pareja
Departamento de Microbiologa
Universidad de Granada
Espaa


NDICE:
5.1 INTRODUCCIN A LAS MOLCULAS QUE RECONOCEN ANTGENOS *
5.2 APROXIMACIN HISTRICA AL ESTUDIO DE LAS INMUNOGLOBULINAS *
5.3 ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *
5.3.1 Estructura general de las cadenas de las inmunoglobulinas *
5.3.1.1 Cadenas L *
5.3.1.2 Cadenas H *
5.3.2 Estructura en detalle de las Inmunoglobulinas *
5.3.2.1 Estructura en detalle de un dominio tpico de inmunoglobulina *
5.3.2.2 Estructura y funcin de los dominios variables *
5.3.2.3 Estructura y funcin de los dominios constantes *
5.4 INMUNOGLOBULINAS DE MEMBRANA Y COMPLEJO RECEPTOR-CORRECEPTOR DE
CLULAS B *
5.5 VARIANTES ANTIGNICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS *
5.5.1 Isotipos y determinantes isotpicos *
5.5.2 Alotipos y determinantes alotpicos *
5.5.3 Idiotipos y determinantes idiotpicos *
5.6 ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS HUMANOS DE INMUNOGLOBULINAS *
5.6.1 Inmunoglobulina G (IgG) *
5.6.2 Inmunoglobulina A (IgA) *
5.6.3 Inmunoglobulina M (IgM) *
5.6.4 Inmunoglobulina D (IgD) *
5.6.5 Inmunoglobulina E (IgE) *
5.7 RECEPTORES CELULARES PARA Fc DE LAS Ig *
5.7.1 Receptores para Fc *
5.7.1.1 Fc IR (=CD64) *
5.7.1.2 Fc RII (=CD32) *
5.7.1.3 Fc RIII (=CD16) *
5.7.1.4 Fc Rn *
5.7.2 Receptores para Fcc *
5.7.2.1 Fcc RI *
5.7.2.2 Fcc RII *
5.8 LA SUPERFAMILIA GNICA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *


5.1. INTRODUCCIN A LAS
MOLCULAS QUE RECONOCEN
ANTGENOS
El punto clave del sistema inmune adaptativo es su capacidad de
reconocimiento especfico de cualquier tipo de molcula o partcula
extraa. Para ello, el sistema inmune cuenta con las inmunoglobulinas
(Ig) y con los receptores de los linfocitos T (TCR), los cuales exhiben
tres importantes propiedades:

diversidad

heterogeneidad

procedencia a partir de reordenaciones de genes.
Las inmunoglobulinas funcionan como
1. la parte especfica del complejo de las clulas B, a nivel de membrana,
que reconoce al antgeno;
2. molculas circulantes, es decir anticuerpos secretados por las clulas
plasmticas procedentes de activacin, proliferacin y diferenciacin de
clulas B. Estos anticuerpos se localizan en el suero, en los lquidos
tisulares (intersticiales) y recubriendo ciertos epitelios internos. Estas Ig
circulantes son los efectores de la rama humoral del sistema inmune
especfico (de hecho inician la fase efectora, pero como veremos, la
eliminacin definitiva del Ag no suelen hacerla directamente los
anticuerpos).
Los receptores de clulas T aparecen slo como molculas de membrana
de los linfocitos T. Reconocen al antgeno restringido por el MHC de la
clula diana o de la clula presentadora. Suministran la base de la
inmunidad celular especfica (en el caso de los linfocitos TC) y del
mecanismo de los linfocitos T colaboradores (TH).

5.2 APROXIMACIN HISTRICA AL
ESTUDIO DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Porter someti la IgG a digestin breve con la enzima papana, tras de lo cual realiz con
los fragmentos resultantes una separacin cromatogrfica en carboximetil-celulosa.
Dedujo que cada molcula de IgG haba sido escindida por la papana en dos fragmentos
idnticos, capaces de unir antgeno (fragmentos Fab) y un fragmento cristalizable (Fc).

Experimentos de Kabat & Tiselius (1939): demostraron que la llamada
fraccin -globulnica de las protenas del suero era la responsable de la
actividad anticuerpo (por eso, a los anticuerpos se les ha denominado
durante mucho tiempo como -globulinas).

Porter y Edelman (por separado, en los aos 50 y 60) realizaron diversos
experimentos usando ultracentrifugacin para separar las -globulinas,
obteniendo una fraccin que posea un coeficiente de sedimentacin de 7S,
a la que llamaron IgG, con un peso molecular de unos 150.000 Da.

Nisonoff realiz experimentos parecidos a los de Porter, pero en lugar de
digerir la IgG con papana, emple pepsina. Del ulterior anlisis
cromatogrfico dedujo que la pepsina haba roto cada molcula de IgG en
un fragmento capaz de unir Ag pero con doble valencia [fragmento F(ab)2],
y una serie de pequeos fragmentos pequeos no cristalizables, procedentes
del Fc original.

Edelman someti la IgG a un tratamiento reductor con mercaptoetanol (que
provoca la rotura de los puentes disulfuro), con posterior electroforesis
desnaturalizante de los pptidos resultantes. Sus resultados indicaban que
la IgG estaba compuesta de dos tipos de cadenas polipeptdicas, una pesada
(cadena H) y otra ligera (cadena L).
Ensamblando todos estos resultados se obtena el primer modelo de la
estructura de una inmunoglobulina: cada molcula de IgG est
compuesta de

Dos cadenas H, cada una de unos 50.000 Da.

Dos cadenas L, cada una de unos 25.000 Da.

Cada cadena L est unida a una H por un puente disulfuro.

A su vez, las dos cadenas H est unidas entre s por puentes disulfuro.
Estudios de secuenciacin de las inmunoglobulinas.

El abordaje de la secuenciacin de las Ig se encontr con un problema de
base: aunque la estructura general de las todas las inmunoglobulinas es
parecida, existe una enorme diversidad de secuencias y especificidades
frente a distintos antgenos. Cmo obtener y purificar una Ig concreta
homognea que permitiera la secuenciacin de sus aminocidos?

En principio hubo que recurrir a muestras de pacientes aquejados de
mieloma mltiple: en esta enfermedad un tipo concreto de clulas
plasmticas (con una especificidad concreta) se ha vuelto canceroso, y
secretan grandes cantidades de la correspondiente Ig, que llega a
representar el 95% del total de inmunoglobulinas del individuo. Otra ventaja
es que los pacientes presentan en la orina las llamadas protenas de Bence-
Jones, que son cadenas L en exceso procedentes del mieloma. De esta
forma fueron posibles los primeros anlisis de secuencia de las
inmunoglobulinas.

Recientemente la secuenciacin se ha facilitado notablemente por la
disponibilidad de los anticuerpos monoclonales.

5.3 ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
5.3.1 Estructura general de las cadenas de
las inmunoglobulinas
5.3.1.1 Cadenas L
Cuando se comparan distintas protenas de Bence-Jones se observa que
los 100 a 110 primeros aminocidos difieren entre unas y otras,
mientras que los 100-110 ltimos son prcticamente idnticos. Ello
permite distinguir dos regiones claramente diferenciables en las cadenas
ligeras:

regin carboxi-terminal, constante (regin C)

regin amino-terminal, variable (regin V)
Adems, existen dos posibles versiones de cadenas L, segn dos
variantes en la regin C:

cadenas k (kappa)

cadenas (lambda)
En una misma Ig existen dos cadenas k o dos cadenas , pero nunca
una de cada tipo.
Porcentaje de cadenas k y en humanos y en ratn

cadenas k cadenas
Humanos 60 40
Ratones 95 5
Comparando diversas cadenas se ha visto que existen varios subtipos
segn la especie:

en la especie humana, existen cuatro subtipos, denominados 1 a 4.

En ratones, existen tres subtipos (diferentes a los humanos): 1 a 3.
5.3.1.2 Cadenas H
La cadena pesada posee unos 440 aminocidos (menos dos tipos, que
poseen unos 550). Cada cadena pesada posee una regin amino-
terminal de 100 a 110 aminocidos, cuya composicin es variable (VH).
El resto de la cadena H muestra en humanos cinco patrones bsicos de
secuencia, distinguibles entre s, que configuran cinco tipos de cadenas
pesadas segn la porcin constante (CH). La longitud de esta porcin
constante suele ser de 330 aminocidos, salvo en dos tipos, que poseen
440 aminocidos.
Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominacin a
base de una letra griega, y determinan lo que se denomina clases o
isotipos de inmunoglobulinas:
cadena H
segn la
porcin C
longitud de la porcin C
(en aminocidos)
clase o isotipo de Ig
330 IgG
440 IgM
o 330 IgA
o 330 IgD
c 440 IgE
En el caso de las IgG e IgA, se pueden distinguir, adems, pequeas
diferencias de secuencias dentro de cada clase, que dan origen a
subclases, que en humanos son

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgA, IgA2.
En otras especies de mamferos tambin se han detectado subclases de
IgG e IgA, pero las subclases de las diferentes especies son distintas
entre s. Esto nos sugiere que las subclases han ido apareciendo
tardamente durante la evolucin dentro de cada lnea filogentica, por
lo que no son comparables entre distintas especies.
Cada tipo (o en su caso, cada subclase) de cadena pesada H puede
combinarse por separado con cada una de las dos versiones (k o ) de
cadenas L.
5.3.2 Estructura en detalle de las
Inmunoglobulinas
Al ser protenas formadas por dos tipos de cadenas polipeptdicas, en las
inmunoglobulinas podemos distinguir estructura primaria, secundaria,
terciaria y cuaternaria:
1. La estructura primaria (la secuencia lineal de aminocidos) explica que
existan regiones V y regiones C tanto en cadenas H como en L.
2. Estructura secundaria: existen abundantes lminas | antiparalelas, cada
una de ellas formadas por 3 o 4 cadenas | antiparalelas, mantenidas por
puentes de hidrgeno entre grupos -NH- y -CO-.
3. La estructura terciaria es a base de dominios globulares compactos.
Cada dominio globular consta de dos capas (lminas) | conectadas entre
s por un puente disulfuro caracterstico. Dos dominios globulares
consecutivos se conectan entre s por secuencias cortas de aminocidos
sin estructura especial.
4. Estructura cuaternaria: los dominios globulares de cadenas L y H
adyacentes interectan dando la conformacin global caracterstica de
las inmunoglobulinas.
Cada cadena L se conecta con la H adyacente por un puente disulfuro, a
nivel de la parte C-terminal de la cadena L.
Las dos cadenas H se conectan entre s por al menos un puente
disulfuro (como veremos, hay clases y subclases con abundantes
puentes disulfuro enlazando las dos cadenas pesadas).
Adems, muchas Ig poseen cadenas de polisacridos unidos
covalentemente a algun(os) dominio(s), lo cual evidentemente colabora
a la estructra global tridimensional de la molcula.
La estructura cuaternaria de la Ig es la que permite sus dos funciones
caractersticas: unin al Ag y actividad biolgica efectora.
A continuacin vamos a describir en detalle la estructura de los dominios
de las inmunoglobulinas, comenzando con un estudio general, y
continuando con la caracterizacin de los diferentes dominios o parejas
de dominios.
5.3.2.1 Estructura en detalle de un dominio tpico de
inmunoglobulina
Cada tipo de cadena (H y L) de Ig se puede considerar formado a partir
de dominios globulares elongados. Cada dominio consta de unos 110
aminocidos, y sus dimensiones son de 2,4 x 4,2 nm. Cada dominio est
mantenido por un puente disulfuro que enlaza dos cistenas invariantes,
que en la secuencia lineal estn separadas entre s por unos 60
aminocidos.

Las cadenas L poseen un dominio variable (VL) y un dominio constante (CL).

Las cadenas H poseen un dominio variable (VH) y 3 o 4 (segn clase)
dominios constantes (CH1, CH2, CH3, y en su caso, CH4).
La estructura en detalle de los dominios pudo ser puesta de manifiesto
empleando la cristalografa y difraccin de rayos X: cada dominio
presenta una estructura compacta caracterstica, denominada pliegue de
inmunoglobulina. El hecho de que existan determinados aminocidos
conservados que guardan su posicin relativa implica que la estructura
terciaria est conservada en las distintas inmuglobulinas.
Esta estructura terciaria peculiar consiste en un "sandwich" de dos
lminas | paralelas respecto del eje longitudinal del dominio. Una de las
lminas consta de 3 cadenas | antiparalelas, y la otra de 4 cadenas |
antiparalelas. Entre dos cadenas | consecutivas existe un bucle, de
longitud variable segn los casos. Las dos capas | estn estabilizadas
entre s por un puente disulfuro conservado (que une dos cys separadas
en la secuencia por otros 60 aminocidos aproximadamente), y por
interacciones hidrofbicas entre grupos qumicos de las cadenas
laterales de aminocidos.
Alguien ha comparado acertadamente esta estructura con un bollo de pan, partido
longitudinalmente en dos rebanadas, pegadas entre s por mantequilla (enlaces hidrfobos) y
atravesadas por un palillo de dientes (enlace disulfuro).
El pliegue tpico de la Ig condiciona a su vez interacciones no covalentes
entre dominios emparejados de dos cadenas diferentes:

entre dominios idnticos: CH2-CH2 y CH3-CH3.

entre dominios no idnticos: VH-VL y CH1-CL.
5.3.2.2 Estructura y funcin de los dominios variables
La variabilidad de secuencia de los dominios variables no est repartida
uniformemente, sino en varias regiones denominadas regiones
hipervariables:

tres regiones en el dominio VL: L1, L2 y L3

tres regiones en el dominio VH: H1, H2 y H3.
En cada caso, la suma de estas tres regiones no representa ms que el
15-20% del total del dominio. El restante 80-85% es mucho menos
variable.

Las regiones hipervariables se denominan CDR (iniciales en ingls de
regiones determinantes de complementariedad, ya que conjuntamente
forman el sitio de unin al epitopo). Cada CDR consta de unos 10
aminocidos. La CDR3 suele ser la ms variable de las tres.

Las regiones ms constantes se denominan regiones FR, es decir, regiones
de armazn o de entramado. Ellas son las que en este caso de los dominios
V constituyen la estructura caracterstica de dos lminas | unidas entre s.

Las regiones CDR de las cadenas L y H estn situadas espacialmente de
modo que se proyectan hacia afuera, y estn cercanas una a otra en la
configuracin global. Esto crea la estructura tridimensional adecuada para la
unin con el antgeno.
Obsrvese que la cadena L presenta dos cadenas | adicionales (c y c),
pero su organizacin global es como acabamos de describir.
As pues, la regin de entramado (FR) suministra un "andamio" que
soporta las 6 regiones CDR (tres de cada cadena). Este andamio rgido
es el que constituye el dominio globular carcterstico, mientras que el
conjunto de las seis CDR de cada brazo Fab suministra una enorme
variedad de tipos de Ac, cada uno de ellos con una especificidad
antignica diferente. Dicha especificidad depende de la longitud de las
CDR y de la composicin de aminocidos de estas CDRs.
La cristalografa de rayos X de alta resolucin se ha aplicado hasta ahora
a unos 20 complejos Fab-Ag, lo que ha permitido extraer varias
generalizaciones sobre el sitio de unin al Ag:
En el caso de Ag globulares, el Ac contacta con el Ag a travs de una
superficie amplia (de unos 700-900
2
), relativamente plana y
suavemente ondulada. Obsrvese en las imgenes cmo cada protrusin
del Ac se corresponde con una depresin del Ag, y cada depresin del Ac
lo hace con una protrusin del Ag.
En estos casos, 15-20 aminocidos del Ac contactan con un nmero similar de aminocidos de la
protena globular antignica. Entre 6 y 14% del epitopo se encuentra "enterrado" en alguna
hendidura del Ac.
En el caso de antgenos pequeos (p. ej., fosforilcolina, angiotensina-II),
el sitio de unin en el anticuerpo es ms pequeo (200-700
2
) y
presenta alguna hendidura profunda, donde queda enterrada buena
parte del epitopo (70-90%).
De las 6 regiones CDR, al menos cuatro contactan con el epitopo, y
frecuentemente lo hacen las seis. En general, parece que la contribucin
de las CDR de VH es ms importante que las de VL.
En algunos casos, la unin Ac-epitopo se produce con cambios
conformacionales en uno o en ambos, lo que permite un mejor ajuste
entre los dos.
5.3.2.3 Estructura y funcin de los dominios constantes
Los dominios constantes de la porcin Fc de las Ig estn relacionados
con diversas funciones biolgicas de los anticuerpos. Los dominios
constantes se asocian por parejas:

CL-CH1

CH2-CH2

CH3-CH3
Dominios CL-CH1
La interaccin no covalente entre ambos dominios es ms dbil que la
que existe entre VL y VH. Sin embargo, CL y CH1 se unen covalentemente
entre s por un enlace disulfuro situado a nivel del extremo C-terminal
de la cadena L.
La interaccin entre estos dos dominios confiere una serie de
propiedades a las molculas de anticuerpos:

La interaccin CL-CH1 sirve a su vez para mantener unidos mejor a VL y VH
entre s.

La existencia de esta pareja de dominios hace que el brazo Fab (cuya parte
esencial para unirse al Ag estriba en los dominios V) sea ms largo, lo cual
facilita la rotacin del brazo, que a su vez mejora la capacidad de
interaccin del brazo Fab con el Ag.

Pueden contribuir a aumentar an ms la diversidad de Ac, al permitir ms
posibles asociaciones entre VH y VL.
Regin bisagra
Las cadenas pesadas de tipo , o y o presentan entre el primer y
segundo dominios constantes una secuencia de aminocidos sin
homologa con otros dominios, denominada regin bisagra o regin Fx.
Se trata de una zona rica en prolina, que confiere flexibilidad, y que
hace que los dos brazos Fab puedan rotar independientemente uno
respecto del otro, formando ngulos variados respecto a Fc.
Vase el experimento que demuestra esto: se tiene una molcula lineal de unos 25 , con dos
molculas de dinitrofenol (DNP), una en cada extremo. Si mezclamos esta molcula con
anticuerpos anti-DNP, al microscopio electrnico se pueden ver trmeros, tetrmeros y pentmeros
de anticuerpos unidos entre s por puentes de esa molcula. Obviamente, el ngulo de los brazos
Fab de cada molcula de Ac es diferente en cada tipo de multmeros, lo que demuestra que el
brazo Fab puede girar debido precisamente a la regin bisagra.
Se recomienda volver a consultar las figuras de la estructura tridimensional de los Ac para
comprobar la naturaleza extendida de esta regin bisagra.
De esta forma los brazos Fab se pueden mover y girar para alinear
mejor las regiones CDR con respecto a los epitopos a los que se van a
unir. Igualmente esto permite que la porcin Fc se pueda mover para
mejorar sus diversas funciones efectoras.
En la regin bisagra existen abundantes prolinas, lo cual determina su
estructura desplegada, flexible y sensible al ataque por proteasas
(recurdese la actuacin de la papana y la pepsina). Igualmente existen
algunas cistenas, lo cual permite la formacin de puentes disulfuro
entre las dos cadenas pesadas a este nivel.
Las cadenas pesadas y c carecen de regin bisagra, pero en su lugar
poseen un dominio adicional (CH2) 110 aminocidos, que cumple un
papel semejante.
Dominios CH2 de IgG, IgA e IgD (y los equivalentes CH3 de IgM e IgE)
La pareja de dominios CH2 (o su equivalente) suele ser rica en
carbohidratos, que suelen estar dispuestos de modo que separan entre
s a cada miembro de la pareja. Es decir, al contrario que las otras
parejas de dominios globulares de las Ig, estos dominios no estn
superpuestos entre s, sino uno adyacente al otro. Esto supone que
estos dominios estn ms accesibles al entorno acuoso, lo cual explica
en parte sus papeles biolgicos: en el caso de la IgG y de la IgM activan
el complemento por la ruta clsica.
Dominios carboxiterminales (CH3 en IgG, IgA e IgD; CH4 en IgM e IgE)
Aqu hay que distinguir entre las dos posibles versiones en que podemos
encontrar cada inmunoglobulina: libre (es decir, anticuerpos circulantes)
o Ig de membrana.

Los Ac circulantes, tras el tpico dominio globular poseen una pequea
porcin hidrfila C-terminal. El dominio CH3 (o su equivalente), junto con el
dominio anterior, es reconocido por receptores para Fc presentes en
diversas clulas fagocticas. De este modo, un fagocito puede reconocer y
fagocitar fcilmente un microorganismo recubierto por Ac (fenmeno de
opsonizacin).

Las Ig de membrana, tras el dominio globular, presentan otro tipo de
secuencia ms compleja que en la versin circulante, y en la que podemos
distinguir tres zonas:

un espaciador extracelular (yuxtamembrana), de carcter hidrfilo;

una secuencia transmembranal, hidrfoba, de unos 26 aminocidos,
probablemente en configuracin de o -hlice.

finalmente, una cola intracitoplsmica, hidrfila.
Los papeles biolgicos condicionados por este par de dominios son:

el ya comentado de servir para el reconocimiento por parte de receptores de
fagocitos:

algunas subclases de IgG se unen a receptores para Fc de la superficie de
clulas de la placenta, lo cual les permite atravesar la barrera materno-fetal
y conferir inmunidad pasiva al feto.

La IgE se une por este dominio a receptores adecuados de la membrana de
basfilos y mastocitos (vase el tema de la alergia).

Como veremos, la IgA (y la IgM) interactan con receptores de clulas
epiteliales durante su proceso de secrecin (receptor de poli-Ig).

En la IgA e IgM existen ciertas cistenas en este dominio C-terminal, lo cual
condiciona la formacin de puentes disulfuro entre dos o ms monmeros
de estas inmunoglobulinas, crendose formas multimricas que cumplen
papeles especiales.

5.4 INMUNOGLOBULINAS DE
MEMBRANA Y COMPLEJO
RECEPTOR DE CLULAS B
Como ya dijimos, las Ig de membrana (mIg) se diferencian de sus
correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos C-
terminales. La versin de membrana posee una larga cola en la que
existe un segmento extracelular, seguido de una zona transmembranal,
de unos 26 aminocidos, terminando en una secuencia intracitoplsmica
de longitud variable, segn la clase de inmunoglobulina.
En las distintas fases de maduracin de los linfocitos B existen distintos
isotipos o combinaciones de isotipos de Ig (todos con la misma
especificidad antignica para cada clon de linfocitos):

las clulas B inmaduras slo poseen mIgM;

las clulas B maduras vrgenes (en reposo) poseen mIgD y menos cantidad
de mIgM;

las clulas B de memoria pueden tener diversas combinaciones de diversas
clases: mIgM, mIgG, mIgA y mIgE.
Ahora bien, la Ig de membrana va acompaada de otras molculas,
formando el denominado complejo receptor de clulas C (BCR).
Dicho complejo est formado por:

una molcula de mIg, unida no-covalentemente a

dos heterodmeros Igo -Ig| , en los que las dos cadenas (o y | ) estn
unidas entre s por puentes disulfuro.
Parece que los dos dominios ms C-terminales de la mIg establecen
contactos con sendas cadenas o de cada uno de los heterodmeros Igo -
Ig| .
Las cadenas o y | presentan su correspondiente segmento
tranmembranal, as como largas colas citoplsmicas (61 aminocidos en
el caso de la cadena o y 48 la cadena | ).
Cuando un antgeno se entrecruza con las mIg de dos complejos (es
decir, uno de los brazos Fab de una mIg se une al Ag y otro brazo Fab
de otra mIg se enlaza con el mismo Ag), se inicia una serie secuencial
de eventos moleculares en el citoplasma que finalmente conducen a la
activacin de la clula B: al unirse el Ag a la mIg, parece que ocurren
cambios a nivel de la cola citoplsmica de dicha Ig, as como cambios en
las colas citoplsmicas de las molculas invariantes o y | del BCR,
ponindose en marcha una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones
que finalmente activan una serie de genes, cuya actividad redundar en
la activacin de las clulas B.
Recientemente se ha identificado un nuevo complejo de membrana de
clulas B, que puede intensificar la seal de activacin transmitida por el
BCR. Este grupo de molculas, que recibe el nombre de complejo
correceptor, consta de 3 protenas:

CD19: pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y posee una
larga cola citoplsmica y tres dominios extracelulares de tipo Ig;

CD21 (tambin conocida como CR2): se puede unir a C3b (un componente
del complemento) y al CD23 de la superficie de las clulas dendrticas
foliculares de los ganglios;

CD81 (=TAPA-1): consta de cuatro segmentos transmembranales.
El linfocito B se une por medio del CD21 del complejo correceptor al
antgeno acomplejado con C3b o C3d, y por medio de la Ig del BCR al
epitopo del antgeno. De este modo el BCR se entrecruza con el
correceptor (a travs de antgeno unido al componente del
complemento). Entonces, este evento provoca que el CD19 del
correceptor interaccione con los Igo/Ig| del BCR, de modo que se
fosforilan varias tirosinas de la cola citoplsmica del CD19. A su vez ello
provoca la unin de la quinasa Lyn, que se activa, interviniendo en una
cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones celulares que finalmente
activar una serie de genes del linfocito B.

5.5 VARIANTES ANTIGNICAS DE
LAS INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas son glucoprotenas; por lo tanto, se pueden
comportar como antgenos al ser inyectados a receptores adecuados. El
estudio de las Ig en su faceta de antgenos revela la existencia de tres
tipos de determinantes antignicos, cada uno de ellos localizado en
partes caractersticas de la molcula:

determinantes isotpicos

determinantes alotpicos

determinantes idiotpicos.
5.5.1 Isotipos y determinantes isotpicos
Se denominan isotipos al conjunto de variantes de inmunoglobulinas
comunes a todos los miembros sanos de una determinada especie.
Los isotipos dependen de las regiones constantes tanto de cadenas
pesadas como de cadenas ligeras. Los isotipos tambin reciben el
nombre de clases, y en determinados casos se pueden diferenciar
subclases. Como ya vimos, en humanos se distinguen cinco isotipos
segn caractersticas de las porciones constantes de cadenas pesadas
(IgG, IgA, IgM, IgD e IgE). Cada isotipo puede encontrarse en dos
versiones distintas, segn que las cadenas ligeras sean de tipo k o .
Cada isotipo (y en su caso, cada subclase) viene determinado por un
gen correspondiente de regin constante. Todos los individuos de una
especie cuentan con el mismo juego bsico de genes de regiones
constantes.
Cmo se ponen de manifiesto experimentalmente los isotipos? Se inyecta un Ac de una especie
A en una especie B; esta ltima reconoce como "extrao" (antgeno) al Ac-A, y produce
anticuerpos anti-isotpicos frente a los anticuerpos de la especie A.
Los anticuerpos anti-isotpicos se emplean, obviamente, para determinar la clase y subclase de un
Ac problema de una especie, as como para caracterizar las Ig de membrana de las clulas B.
5.5.2 Alotipos y determinantes alotpicos
Los alotipos son el conjunto de variantes allicas presentes en las
poblaciones de una especie: hay individuos que para cada clase o
subclase presentan una variante allica distinta de otros individuos.
Se deben a pequeas diferencias (de uno a cuatro aminocidos) que
afectan a las regiones CH y CL.
Obviamente, los individuos pueden ser homozigticos o heterozigticos
para cada variante, siendo estos alelos de expresin codominante.
Ejemplo: si tenemos dos razas de ratn una homozigtica b
4
b
4
, y otra homozigtica b
5
b
5
, y las
cruzamos, la F1 ser heterozigota b
4
b
5
, y en ella se expresarn ambas versiones alotpicas de Ig de
la misma clase.
En humanos se han identificado 25 alotipos de cadenas , que se denominan con la letra G
seguida del nmero de la subclase, de la letra m, y finalmente, entre parntesis, una cifra alusiva al
alotipo. Ejemplos: G1m(1), G2m(23), G3m(11), G4m(4 a).
Existen dos variantes de IgA2 llamadas A2m(1) y A2m(2).
Se han identificado tres variantes de cadenas k : k m(1), k m(2) y k m(3).
Cmo detectar los alotipos? Se inyecta anticuerpo de una clase o subclase de un individuo (A) a
otro individuo (B) con distinto alotipo de la misma especie: ste produce anticuerpos anti-
alotpicos frente a las variantes alotpicas del individuo A.
Algunas veces, la madre gestante puede producir Ac anti-alotpicos en respuesta a determinantes
alotpicos paternos heredados por el feto.
5.5.3 Idiotipos y determinantes idiotpicos
Se define como idiotipo el conjunto de variantes antignicas
caractersticas de cada anticuerpo de un mismo individuo, debidas a las
secuencias de aminocidos de las porciones VH y VL. A su vez, cada uno
de los determinantes caractersticas de un anticuerpo concreto se
denomina idiotopo. El conjunto de los idiotopos es lo que define a cada
idiotipo. El idiotopo puede coincidir o no con un paratopo (con un sitio
de unin a un epitopo).
Obviamente, los Ac producidos por un determinado clon de linfocitos B y
las clulas plasmticas derivadas de ellos llevan el mismo idiotipo.
Normalmente, los distintos clones de linfocitos B producen idiotipos
distintos entre s, no compartidos entre ellos, a los que se llama
idiotipos privados.
Pero tambin puede ocurrir que determinados determinantes idiotpicos
sean comunes a dos o ms clones, por lo que en este caso se habla de
idiotipos pblicos o de reaccin cruzada (a veces llamados idiotipos
recurrentes). Ello se debe a que distintos clones de linfocitos B de un
mismo individuo (o de la misma raza pura) pueden usar la misma regin
gnica variable de la lnea germinal para construir sus porciones
variables.
Cmo detectar los idiotipos? En el caso de animales de laboratorio, se usan razas singnicas
(para minimizar diferencias iso- y alotpicas). Se inyectan anticuerpos monoclonales o anticuerpos
de mieloma en un animal singnico; pasado un tiempo, de ste se recuperan anticuerpos anti-
idiotpicos.
Durante una respuesta inmune normal se producen anticuerpos anti-autoidiotpicos, que como
veremos en el captulo sobre regulacin (tema 15), tienen un papel importante en el control de la
respuesta inmune.

5.6 ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS
HUMANOS DE INMUNOGLOBULINAS
Vamos ahora a abordar el estudio de la estructura y papeles biolgicos
de los distitintos isotipos (clases) de inmunoglobulinas de la especie
humana.
5.6.1 Inmunoglobulina G (IgG)

Es el isotipo ms abundante en suero (8-16 mg/ml), constituyendo el 80%
de las Ig totales.

Existen cuatro subclases en humanos,que se diferencian estructuralmente
entre s por el tamao de la regin bisagra y el nmero de puentes disulfuro
entre las cadenas pesadas.
Algunos datos sobre las subclases de IgG
Subclase
de IgG
n de
puentes S-S
concentracin
en suero (en
mg/ml)
opsoninas Activacin
del
complemento
IgG1 2 9 +++ ++
IgG2 4 3 +/- +
IgG3 11 1 +++ +++
IgG4 4 0.5 - -

Estas distintas subclases se deben a que en la lnea germinal existen cuatro
genes C , si bien stos comparten 90-95% de sus secuencias. Ello nos
indica, adems, que han divergido hace poco tiempo en la escala evolutiva a
partir de un gen ancestral comn.

Las IgG poseen gran capacidad de desarrollar elevada afinidad de unin al
antgeno.

Son las mayoritarias durante la respuesta secundaria.

Difunden ms fcilmente que los dems isotipos al espacio extravascular
(hasta el 50% de las IgG se encuentran en los fluidos tisulares), donde son
las principales responsables de neutralizar toxinas bacterianas (de hecho,
son las nicas que funcionan como antitoxinas).

Las IgG1 e IgG3 funcionan muy bien como opsoninas: se unen a receptores
para Fc de la superficie de clulas fagocticas (sobre todo macrfagos),
ayudndolas a fagocitar y destruir el microorganismo.

La IgG3 > IgG1 > IgG2 activan el complemento por la ruta clsica: el
dominio C 2 de dos molculas de IgG se une al componente C1q del
complemento, para iniciar la activacin de ste.

En humanos la IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan fcilmente la placenta.

En otras especies no humanas (como en el cerdo), las IgG del calostro de la
madre es absorbida por el recin nacido desde la luz intestinal hasta la
sangre. Ello se debe a que las cras poseen unos receptores nicos en sus
clulas del epitelio intestinal, que reconocen la Fc de la IgG, y la transportan
a circulacin sangunea, lo cual confiere inmunidad pasiva durante las
primeras semanas de vida.
5.6.2 Inmunoglobulina A (IgA)
En humanos existen dos subclases: IgA1 e IgA2. En el suero predomina
la subclase IgA1, constituyendo del 10 al 15% de las Ig totales (1.4-4
mg/ml), y all aparece como monmeros (sin embargo, en otros
animales, la IgA suele ser dimrica.
Pero en las secreciones seromucosas es muy abundante la IgA2, que
aparece como dmero.
Para dar una idea de la abundancia de la IgA de las seromucosas, bastar decir que cada da se
secretan unos 40 mg/Kg de peso corporal, frente a los 30 mg/Kg de IgG.
Las secreciones donde aparece la IgA secretoria (sIgA) son:

saliva

lgrimas

fluido nasal

tracto bronquial

tracto genitourinario

tracto digestivo

leche materna y calostro
La estructura de la sIgA dimrica consta de dos monmeros de IgA2
unidos "cola con cola" por medio de un pptido conocido como pieza de
unin (J), y recubiertos por la llamada pieza secretora.
Cada monmero presenta una cola adicional con 18 aminocidos. La
cola de cada monmero se une por un puente disulfuro a la pieza J. Esta
pieza J es un polipptido de 15 kDa sintetizado en la misma clula
plasmtica que est produciendo la IgA2. Dicha clula plasmtica
termina secretando el complejo de las dos unidades de IgA unidas cola
con cola por la pieza J.
El complejo {IgA-J-IgA} es entonces reconocido por el llamado
receptor de poli-Ig, situado en la membrana basal de las clulas
epiteliales. Este receptor de poli Ig pertenece a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, y est constituido por 5 dominios tpicos de Ig, y
anclado a la membrana basal epitelial. Parece que reconoce a la pieza J
ya engarzada a los dos monmeros de IgA.
El receptor de poli-Ig se une entonces a cada monmero de IgA,
probablemente formando puentes disulfuro con los respectivos dominios
Co 2, con lo cual comienza un fenmeno de endocitosis mediada por
receptor: se forma una vescula membranosa recubierta de clatrina, en
cuyo interior se encuentra el complejo {IgA-J-IgA} unido a su vez al
receptor de poli-Ig. Esta vescula intracitoplsmica viaja por el
citoplasma, desde el extremo basal hasta el apical, y termina
fusionndose con la membrana que da a la luz del conducto.
Entonces el receptor de poli-Ig se rompe a nivel del tramo que hay entre
el ltimo de sus dominios Ig y la membrana, con lo que queda libre la
forma madura de la IgA secretada: un complejo de dos monmeros de
IgA unidos por la pieza J, y todo ello recubierto del componente
secretor, que como se ve, no es ms que la porcin mayor escindida del
receptor de poli-Ig.
La pieza secretoria recubre buena parte de los dos monmeros de IgA,
enmascarando sus respectivas regiones bisagra. Ello hace que la sIgA
est mejor protegida contra las proteasas, lo que se manifiesta en que
posea una alta vida media en el entorno del conducto al que ha sido
secretada. Adems, la IgA2 es intrnsecamente ms resistente que otras
inmunoglobulinas al ataque de las proteasas bacterianas.
La sIgA cumple una misin importantsima en la proteccin del
organismo frente a la entrada de numerosos agentes patgenos:

al tener tetravalencia, es capaz de unirse a epitopos repetitivos de la
superficie de virus y bacterias, inhibiendo la colonizacin por estos de las
mucosas.

Parece que el componente secretor tambin tiene el efecto de evitar la
adherencia de los microorganismos al epitelio (a esto se le ha llegado a
llamar efecto Tefln.

Los complejos de sIgA y antgeno son atrapados eficazmente en el fluido
mucoso del epitelio, y eliminados por el movimiento ciliar del tracto
respiratorio o por el peristaltismo del intestino.
5.6.3 Inmunoglobulina M (IgM)

Supone del 5 al 10% de las Ig sricas (1.5 mg/ml de media).

Se secreta como pentmeros, con las Fc hacia adentro y los brazos Fab
hacia afuera.

Cada monmero lleva un dominio constante adicional (el C 2). Las
unidades del pentmero estn unidas entre s por puentes disulfuro entre
dominios C 3 adyacentes y entre C 4 adyacentes, exceptuando dos de las
5 unidades, que usan unin mediante una pieza J similar a la ya vista para
la IgA.

Es la primera inmunoglobulina que sintetiza el neonato por s mismo, y
tambin es la primera en aparecer durante la respuesta primaria.

Al ser un pentmero, tiene una gran valencia terica (10), pero dicha
valencia slo se usa al mximo con pequeos haptenos. En el caso de
haptenos o epitopos mayores slo llega a usar 5 de esas valencias, debido a
impedimentos estricos.

El tener gran valencia significa que posee una mayor capacidad que otras Ig
para unirse a antgenos particulados multidimensionales: (p. ej., partculas
de virus, eritrocitos de otro individuo), entrecruzndolos y provocando
aglutinacin, por lo que las IgM son tpicas aglutininas (son de 100 a 1.000
veces ms eficaces que las IgG en este papel).

Al unirse a este tipo de Ag particulados con epitopos repetitivos cambia de
conformacin: pasa de su configuracin plana (forma de estrella) a una en
forma de grapa o de cangrejo. Ello parece que a su vez sirve para que se
pueda activar eficazmente el complemento por la ruta clsica.

De hecho, fijan y activan muy bien el complemento (debido a que para
activar el componente C1q se requieren dos molculas de inmunoglobulinas
cercanas, cosa que la pentamrica IgM logra "por definicin"). Por ello, la
IgM es muy buena citoltica.

Estn confinados en el torrente circulatorio (no se extravasan a tejidos), por
lo que son muy buenos frente a bacteriemias.
5.6.4 Inmunoglobulina D (IgD)

Supone el 0.2% de las inmunoglobulinas sricas (20 g/ml).

Presenta una regin bisagra bastante amplia, lo que puede ayudar a explicar
el hecho de que es muy susceptible a proteolisis, siendo muy baja su vida
media en sangre (unos tres das).

En su forma libre en plasma, su funcin es desconocida.

Aparece como Ig de membrana, junto con la mIgM, en los linfocitos B
maduros vrgenes, donde parece que su funcin es constituir un receptor
antignico, tanto en activacin como en supresin de los linfocitos B.
5.6.5 Inmunoglobulina E (IgE)

Es la menos abundante en suero (0.3 g/ml)

Presenta un dominio adicional (el que pasa a ser el Cc 2).

Es la mediadora de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias),
como la fiebre del heno, asma extrnseco o el choque anafilctico. Para ello,
las molculas de IgE se unen a receptores especficos para Fc de IgE
situados en las membranas de mastocitos tisulares y de basfilos
sanguneos. Cuando dos molculas de IgE unidas a sus respectivos
receptores en estas clulas se entrecruzan con el alergeno especfico, se
produce la desgranulacin, lo que libera extracelularmente mediadores
farmacolgicamente activos, como histamina y ciertas citoquinas. Tambin
se provoca la sntesis de novo de eicosanoides (prostaglandinas y
leucotrienos). Todo ello colabora en los sntomas de alergia.

Pero la IgE tambin juega un papel fisiolgico, beneficioso: confiere
proteccin local frente a ciertos patgenos grandes, como helmintos: sirve
para reclutar clulas plasmticas y efectoras a travs de una reaccin de
inflamacin aguda. Si el parsito ha logrado atravesar la barrera de las
mucosas y la de la sIgA, puede ser reconocido por molculas de IgE
especficas previamente unidas a receptores de mastocitos. Ello
desencadena una reaccin de inflamacin aguda en la que las aminas
vasoactivas (histamina) y los factores quimiotcticos atraen a
polimorfonucleares neutrfilos; a continuacin entran en el tejido molculas
de IgG, componentes del complemento, granulocitos y eosinfilos. Estos
ltimos reconocen al parsito recubierto por IgG, y colaboran en su
destruccin.

5.7 RECEPTORES CELULARES PARA
Fc DE LAS Ig
En apartados anteriores hemos venido aludiendo a diversos receptores
de la superficie de distintas clulas que sirven para engarzar
inmunoglobulinas a travs de las porciones Fc de stas. Son molculas
ancladas a membrana, y la mayora de ellos poseen dominios de tipo
inmunoglobulina.
5.7.1 Receptores para Fc
5.7.1.1 Fc IR (=CD64)

Posee tres dominios de tipo Ig.

Presenta una alta afinidad hacia la IgG monomrica y la IgG agregada (en
inmunocomplejos).

Est presente en monocitos, y algo menos en macrfagos sin estimular. La
unin de inmunocomplejos {IgG-Ag} al Fc RI se produce por el dominio C
2 del Ac, y elloestimula la muerte extracelular de la clula diana (en un
mecanismo conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
ADCC).
5.7.1.2 Fc RII (=CD32)

Posee dos dominios de tipo Ig.

Presenta baja afinidad hacia la IgG.

Aparece en la superficie de monocitos, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos,
clulas B y plaquetas.

No es capaz de unir IgG monomrica, pero es muy efectivo para captar
inmunocomplejos (IgG agregada). El entrecruzamiento de varios de estos
receptores con inmunocomplejos provoca la activacin de la clula
respectiva, que en el caso de las clulas fagocticas supone un aumento de
esa actividad fagocitadora, y en el caso de las plaquetas, un aumento de la
trombosis.

Por otro lado, los linfocitos B presentan una isoforma diferente (conocida
como Fc RIIB), que cuando se une a inmunocomplejos provoca la
regulacin negativa de estas clulas B (retrorregulacin negativa sobre la
capacidad de produccin de Ac).
5.7.1.3 Fc RIII (=CD16)

Es un receptor con dos dominios de tipo Ig.

De baja afinidad.

Presente en macrfagos, clulas NK, neutrfilos y eosinfilos.

Responsable del mecanismo ADCC de las clulas NK y de la eliminacin de
los inmunocomplejos por parte de los macrfagos.
5.7.1.4 Fc Rn

A diferencia de los anteriores, no pertenece a la familia de las
inmunoglobulinas, sino a la del MHC-I (posee incluso | 2-microglobulina).

Presente en la cara luminal de las clulas del epitelio intestinal de neonatos
de ciertas especies de mamferos.

Sirve para captar IgG de la leche materna en cras de ratones y de otros
animales, y transportarlos al lado basal, de donde irn a la circulacin.
Existe otro receptor, an mal caracterizado, en las clulas del
sincitiotrofoblasto (en la placenta), que permite el paso de IgG al feto.
5.7.2 Receptores para Fcc
5.7.2.1 Fcc RI

Consta de tres tipos de cadenas polipeptdicas: una o (con dos dominios de
tipo Ig), una | y dos cadenas unidas por puentes disulfuro.

Est presente en mastocitos.

La cadena o se une muy vidamente al dominio Cc 2 (es decir, el dominio
adicional de la IgE). La cadena | y las dos parecen intervenir en la
transduccin intracelular de la seal.

El entrecruzamiento de dos receptores Fcc IR (cada uno con su
correspondiente molcula de IgE) con un mismo alergeno provoca la
desgranulacin del mastocito, iniciando la reaccin de hipersensibilidad de
tipo I (alergia).
5.7.2.2 Fcc RII

No pertenece a la familia de las Ig, sino que presenta homologa con varias
lectinas animales, como la protena de unin a la manosa (MBP).

Tiene baja afinidad hacia la IgE.

Presente en clulas inflamatorias y linfocitos B.

Se une al dominio Cc 3.

5.8 LA SUPERFAMILIA GNICA DE
LAS INMUNOGLOBULINAS
A lo largo de este captulo (y de sucesivos) estamos viendo aparecer en
escena distintas molculas (no slo inmunoglobulinas) que poseen al
menos un dominio tpico de Ig. Estas protenas estn codificadas por
genes que presentan homologas entre s. Estos diferentes genes
probablemente se originaron a partir de un gen ancestral que codificaba
algo parecido al dominio de Ig. En el pasado, dicho gen debi de sufrir
sucesivas duplicaciones, y partir de entonces, cada copia del gen original
evolucion de modo independiente; incluso algunas de las copias
debieron fusionarse con genes o partes de genes diferentes. El resultado
evolutivo es que hoy, sobre todo en los mamferos, cada especie posee
mltiples genes derivados del ancestral, que no estn ligados
genticamente (localizados en sitios distintos del genoma), y que en
cada caso cumplen misiones diferenciadas. Por todo ello, se habla de
una superfamilia de genes que tienen en comn el codificar al menos un
dominio de tipo Ig.
A nivel de protena, el dominio de Ig posee, como ya hemos estudiado,
de 100 a 110 aminocidos, con un bucle caracterstico entre dos
cistenas conservadas y separadas entre s por unos 50 a 70
aminocidos, y que forma en el espacio una estructura terciaria globular
elongada a base de dos lminas | antiparalelas.
La evolucin molecular, a partir del dominio ancestral de tipo Ig ha
generado tres tipos de variantes:

dominios de tipo V: se parecen al dominio variable de las inmunoglobulinas;

dominios de tipo C1: su prototipo es el dominio constante de las
inmunoglobulinas;

dominios de tipo C2: poseen rasgos intermedios entre los dominios V y C1.
Son muy abundantes los ejemplos de protenas codificadas por
miembros de esta superfamilia gnica:

Cadenas H y L de las inmunoglobulinas.

Cadenas Igo e Ig| del complejo BCR.

Cadenas del receptor de linfocitos T (TCR).

Cadenas o c del complejo CD3, que acompaa al TCR.

| 2-microglobulina, que forma parte del MHC-I.

Dominio proximal del MHC-I.

Dominios proximales del MHC-II.

CD2, CD4, CD8, CD28 de los linfocitos T.

Receptor de poli-Ig (y su versin "recortada" componente secretor de la
sIgA).

Varias molculas de adhesin celular (VCAM, ICAM, etc.).

PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
Se ha lanzado la hiptesis de que ya los invertebrados (al menos desde
los artrpodos) poseen molculas de adhesin celular con dominios de
tipo Ig. Probablemente en los primitivos vertebrados se produjeron
repetidas duplicaciones y diversificaciones evolutivas del gen ancestral,
de modo que la seleccin natural encontr una nueva utilidad a algunas
de las molculas resultantes en ese gran logro evolutivo que ha sido el
sistema inmune de los vertebrados. Un rasgo comn de todas estas
protenas (incluidas las inmunoglobulinas) es que, al igual que la
protena primitiva ya existente en invertebrados, son capaces de facilitar
interacciones y contactos entre protenas ancladas a membrana de
distintas clulas (una reminiscencia de su papel original como molculas
de adhesin celular). Como ejemplos de interacciones entre distintos
miembros de protenas o dominios de estas superfamilia tenemos
(algunos ya los hemos visto, y otros sern tratados ms adelante):

VH-VL

CH1-CL

CH3-CH3

poli Ig-Fc de IgA e IgM

CD4-MHC II

CD8-MHC I

TCR-MHC

Igo /Ig| -mIg


Copyright (C) 1999 Enrique Iez Pareja. Prohibida la reproduccin con
fines comerciales.






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Inmunoglobulinas


Concepto:
Son glicoprotenas que actuan como
anticuerpos.
Las inmunoglobulinas. Estas pueden encontrarse circulando en sangre, en las secreciones
o unidas a la superficie de las membranas de los linfocitos B. Se producen como respuesta a
la deteccion de moleculas extranhas en nuestro cuerpo. Estas moleculas extranas que
desencadenan la produccion de anticuerpos se denominan antigenos. Aparecen en una
electroforesis del plasma formando parte de la fraccion de las proteinas plasmaticas de las
gamma globulinas.
Contenido
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- 1 Origen
- 2 Estructura
o 2.1 Unidad estructural bsica
o 2.2 Cadenas Ligeras
o 2.3 Cadenas pesadas
- 3 Distribucin
- 4 Superfamilia de las inmunoglobulinas
- 5 Propiedades y funcin de cada una de las inmunoglobulinas
o 5.1 Inmunoglobulina G
o 5.2 Inmunoglobulina M
o 5.3 Inmunoglobulina A
o 5.4 Inmunoglobulina D
o 5.5 Inmunoglobulina E
- 6 Diversidad de las inmunoglobulinas
- 7 Fuente
Origen
A finales del siglo XIX, Von Behring observ que los sueros de animales que haban
padecido difteria contenan sustancias que neutralizaban el efecto de la toxina diftrica. A
estas sustancias, que se caracterizaban por ser termolbiles y no dializables, se les
denomin anticuerpos, debido a su capacidad de reconocer a las toxinas bacterianas.
Estructura
Las inmunoglobulinas son glicoprotenas formadas por cadenas polipeptdicas agrupadas,
dependiendo del tipo de inmunoglobulina, en una o varias unidades estructurales bsicas.
Unidad estructural bsica
Cada unidad est compuesta por cuatro cadenas polipeptdicas unidas entre s por puentes
disulfuro y otras uniones de tipo no covalente
- Para su estudio se han empleado diferentes procedimientos. Por ejemplo, tras la
rotura de los puentes disulfuro por sustancias de carcter reductor, como el
mercaptoetanol, se individualizan las cuatro cadenas polipeptdicas y stos
atendiendo a su tamao, son de dos tipos: de bajo peso molecular
(aproximadadamente 22 KD) y de alto peso molecular (50-70 KD, dependiendo del
tipo de Ig). Los polipptidos de bajo peso molecular reciben el nombre de cadenas
ligeras o cadenas L (Light) y las de alto peso molecular, cadenas pesadas o cadenas
H (Heavy)
- Dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe una
proximidad espacial entre los cuatro extremos amnicos de las cadenas ligeras y
pesadas por una parte, y entre los dos extremos carboxlicos de las cadenas pesadas
por otra.
Esta estructura bsica de las inmunoglobulinas puede ser fraccionada mediante la
utilizacin de enzimas (papana, pepsina, etc.)
El tratamiento con papana produce la ruptura especfica de las cadenas H, en el espacio
comprendido entre el puente disulfuro que las une entre s y los que las unen a las cadenas
ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad
biolgica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos
denominados cada uno de ellos Fab, que contienen el idiotipo y es por donde la molcula se
une al antgeno.
Cadenas Ligeras
Hay dos tipos de cadenas ligeras, estructuralmente diferentes, que se conocen como
cadenas ligeras tipo kappa (k) y cadenas ligeras tipo lambda (l).
La familia de genes que codifica para la cadena ligera k se localiza en el cromosoma 2 y los
loci de los genes homlogos que codifican para la cadena l, en el cromosoma 22. En cada
molcula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son del mismo tipo, k o bien l, pero
nunca existe una de cada tipo en la misma inmunoglobulina.
Las cadenas ligeras estn formadas por unos 200 aminocidos con la particularidad de que
existen dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta aminocidos.
Concretamente la IgG1 posee 214 aminocidos y su estructura secundaria y terciaria estn
determinadas por dos puentes disulfuro intracatenarios que unen los aminocidos 23 con el
88 y 134 con el 193, A su vez, estas cadenas ligeras tienen otro puente disulfuro
intercatenario, por el cual cada una de ellas se une a una cadena pesada para constituir la
unidad bsica de las inmunoglobulinas. Este puente se encuentra en el ltimo aminocido
(214) de la parte carboxlica para el tipo k y en el penltimo para el tipo l.
Cadenas pesadas
Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminocidos establecindose entre algunos de
ellos puentes disulfuro (intracatenarios) que asocian unos 60 aminocidos y que
condicionan la estructura secundaria del polipptido. Por ejemplo, las cadenas pesadas de la
IgG1 poseen 440 aminocidos y los puentes disulfuro unen el aminocido 22 con el 96, el
144 con el 200, el 261 con el 321 y el 367 con el 425.
Estas dos cadenas pesadas estn unidas la una a la otra por puentes disulfuro
intercatenarios, ya indicados anteriormente, y que pueden ser de uno a cinco dependiendo
del tipo de inmunoglobulina.
En estas cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfuro intercatenarios, hay una zona
de unos 15 aminocidos, de gran flexibilidad debido a su estructura y constituye lo que se
denomina zona bisagra por donde se deforma la molcula de inmunoglobulina cuando se
produce la unin con el antgeno, facilitndose as su acoplamiento con este.
Distribucin
Las inmunoglobulinas se encuentran distribuidas en todos los fluidos orgnicos de la
economa de los vertebrados y en las membranas de los linfocitos B y clulas plasmticas.
Las cantidades relativas de cada una de las clases de inmunoglobulinas en los diferentes
compartimentos del organismo son muy diferentes.
En el torrente sanguneo predomina la IgG mientras que en las secreciones (saliva,
lgrimas, secrecin bronquial, as como en el lquido cefalorraqudeo y mucosas) la IgA es
la predominante. Los niveles de inmunoglobulinas sricas fluctan ampliamente en funcin
de diversos aspectos, tales como el estado nutricional, la edad, etc.
Ontognicamente se producen mltiples cambios en los niveles de inmunoglobulinas desde
el nacimiento hasta los 8 10 aos, en que estos se estabilizan.
Los niveles de Ig G son muy altos en la vida fetal y en las primeras semanas de vida
extrauterina, debido a que esta inmunoglobulina es la nica que pasa de la madre al feto a
travs de la placenta. Durante la lactancia, descienden los niveles de IgG por catabolismo
de esas molculas que no son repuestas por carecer el nio an de la capacidad de sntesis
de las mismas. Tambin en la edad fetal se sintetizan pequeas cantidades de IgM.
Cuando las inmunoglobulinas se encuentran insertas en la membrana de los linfocitos
(inmunoglobulinas de membrana), actan como receptores de las seales de activacin
antignicas por su capacidad de reconocimiento del antgeno constituyendo el receptor para
el antgeno del linfocito B.
Superfamilia de las inmunoglobulinas
La estructura de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas posee ciertas
similitudes entre s (por ejemplo, la estructura en dominios equivalentes). Esto hizo pensar
que ambas cadenas procedan de una molcula ancestral comn.
Idntica similitud se ha observado con la b-2-microglobulina y con una gran cantidad de
molculas, todas ellas agrupadas, por tanto, bajo el mismo epgrafe de superfamilia de las
inmunoglobulinas. Estas molculas son: el receptor T para el antigeno, las molculas de
histocompatibilidad clase I y II, LFA-3, ICAM-1 y otras muchas.
Propiedades y funcin de cada una de las
inmunoglobulinas
Inmunoglobulina G
Son las inmunoglobulinas ms abundantes y representan ms del 70 % de las Igs sricas
totales; las diferentes subclases se presentan en proporciones muy diferentes. La IgG1 es la
subclase ms frecuente (ms del 60 %), seguida de la IgG2 (aproximadamente un 18 %),
mientras que IgG3 e IgG4 se encuentran en mucha menor proporcin.
Esta Ig posee capacidad neutralizante, precipitante, de fijar complemento, de unirse a
clulas NK y a macrfagos (opsonizacin) y son capaces de atravesar activamente las
membranas biolgicas. La propiedad de atravesar activamente las membranas biolgicas es
de sumo inters por lo que, adems de ejercer esta inmunoglobulina, su efecto en toda la
economa del organismo, lo hace tambin en el feto al atravesar la placenta desde la
madre, merced a la existencia de receptores para la porcin Fc en el sincitiotrofoblasto.
Como el feto slo sintetiza pequeas cantidades de inmunoglobulinas, adquiere de este
modo la posibilidad de defensa, no solamente mientras se encuentra en el seno materno,
sino incluso durante la lactancia, perodo en el cual todava no ha desarrollado la capacidad
total de sntesis de inmunoglobulinas.
Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no siempre es beneficioso para el
feto. De todos es sabido que cuando hay incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el
feto, se puede desarrollar el sndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la
destruccin de glbulos rojos fetales, de nefastas consecuencias si no se acude a tiempo.
Esto no se presentara si la IgG no pasase de la madre al feto.
La IgG se sintetiza tardamente tras un primer contacto con el antgeno, sin embargo, tras
un segundo contacto la mayora de las Igs formadas pertenecen a esta clase (Respuesta
Secundaria)
Inmunoglobulina M
Los anticuerpos del tipo IgM son los que mas rpidamente se forman en respuesta a un
estmulo antignico (Respuesta primaria). Esta Ig se caracteriza tambin por poseer
capacidad neutralizante, precipitante, aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta
inmune, sin embargo no atraviesa activamente las membranas biolgicas. Esta ltima
propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza su accin normalmente en los espacios
intravasculares.
Representa del 5 al 10 % de las Igs sricas totales y junto a la IgD es la ms frecuentemente
encontrada en la superficie de los linfocitos B como inmunoglobulina de membrana.
Inmunoglobulina A
Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su
capacidad de fijar complemento y de opsonizacin son muy dbiles, limitndose su efecto a
neutrfilos y no a macrfagos.
La propiedad ms importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su capacidad
de unirse por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser secretada por las
mucosas y glndulas exocrinas, ejerciendo su accin ms importante en la superficie de
mucosas y lquidos biolgicos (sobre todo IgA2), tales como el liquido cefaloraquideo,
secrecin bronquial, lgrima, saliva, etc.
Esto es importante porque as protegen precisamente los puntos ms vulnerables del
organismo, esto es, las puertas de entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo,
sistema respiratorio, vagina, etc. No olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa
del aparato respiratorio, la superficie que cubriramos es de unos 300 m2, superficie que se
encuentra en contacto directo con el exterior a travs del aire que se respira. Se deduce de
ello que, sin duda, deben ser importantes los mecanismos de defensa local entre los cuales
la IgA tiene un papel esencial.
Esta inmunoglobulina se encuentra tambin en la leche materna. Los niveles de todas las
inmunoglobulinas, a excepcin de la IgG en recin nacidos son muy bajos, siendo por tanto
de gran significacin el hecho de que la IgA se transfiera desde la madre al lactante a travs
de la secrecin lctea. De ah que tengamos que insistir en que los lactantes se amamanten
en el mayor grado posible directamente por las madres y no con leche de otros orgenes, a
lo que actualmente existe excesiva tendencia.
La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de todo el
aparato digestivo. En ello parece que influyen las especiales caractersticas de pH gstrico
del lactante que es menos cido que en el adulto y una especial resistencia de esta
inmunoglobulina frente al mismo, por lo que no se destruye a su paso por el estmago.
Inmunoglobulina D
La concentracin de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta fechas muy
recientes no se haba demostrado que esta inmunoglobulina posea capacidad de unirse a
antgenos, por lo que se dudaba de que actuase con funcin de anticuerpo.
Sin embargo, aunque actualmente se ha demostrado su accin de anticuerpo, no se conoce
con precisin cules son sus funciones especficas, aunque se piensa que colabora de forma
importante en la activacin de linfocitos B al actuar como receptor en la superficie de los
mismos.
Inmunoglobulina E
En muchos individuos alrgicos esta inmunoglobulina se presenta en grandes cantidades. El
estmulo para su sntesis puede proceder de una gran variedad de antgenos, a los que en
este caso se conocen como alergenos. Estos alergenos pueden penetrar en el organismo a
travs de la piel o de las mucosas respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., as como
por inyectables, como es el caso de la penicilina u otros medicamentos.
La vida media de la IgE en sangre perifrica es de 24-48 horas. No tiene capacidad de
atravesar la placenta, por lo tanto, las reacciones de hipersensibilidad inmediata no pueden
transferirse de manera pasiva de la madre al feto. Sin embargo, puede existir una
predisposicin de tipo familiar a padecer enfermedades de naturaleza alrgica. Esta
predisposicin parece estar relacionada con una tendencia a producir anticuerpos de tipo
IgE en la respuesta secundaria frente a antgenos, en lugar de IgG que seria la respuesta
normal en individuos no alrgicos.
La IgE se encuentra en forma libre en sangre en donde se observa que los niveles cambian a
lo largo de la edad. Tambin la IgE se encuentra en otros lquidos biolgicos as como
unidos a basfilos y clulas cebadas, gracias a la propiedad que tiene esta inmunoglobulina
de unirse por su extremo Fc a receptores de superficie presentes en dichas clulas. Estas
clulas se caracterizan por encontrarse en la piel y mucosas y por contener abundantes
grnulos citoplasmticos, ricos en sustancias vasoactivas que liberan una vez se activan.
Diversidad de las inmunoglobulinas
Prcticamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los
anticuerpos. El reconocimiento y la erradicacin con xito de tipos muy distintos de estos
ltimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad.
Su composicin de aminocidos vara para permitirles interactuar con antgenos muy
diferentes. Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 mil millones de
anticuerpos diferentes, cada uno de ellos capaz de unirse a un eptopo distinto.
Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individo, el
nmero de genes disponible para fabricar estas protenas es limitado. En los vertebrados
han evolucionado diferentes mecanismos genticos complejos para permitir que los
linfocitos B generen esta diversidad a partir de un nmero relativamente pequeo de genes
de anticuerpos.
Fuente


Abzima
Una abzima (de antibody, anticuerpo en ingls y enzima) tambin llamada catmab (de
catalytic monoclonal antibody, anticuerpo cataltico monoclonal), es un anticuerpo
monoclonal con actividad cataltica. Las molculas que se modifican para adquirir nuevas
actividades catalticas se llaman sinzimas. Las Abzimas son normalmente constructos
artificiales, pero tambin se encuentran en los organismos normales y en humanos, como en
el caso de los autoanticuerpos antipptido vasoactivo intestinal, y en el caso del lupus
eritematoso en el que los autoanticuerpos se pueden unir al ADN e hidrolizarlo. Las
abzimas son potenciales herramientas de biotecnologa, por ejemplo, para efectuar
determinadas manipulaciones en el ADN.
Las enzimas funcionan disminuyendo la energa de activacin del estado de transicin y
catalizando as la formacin de un intermediario que de otro modo sera menos favorable
entre reactivos y productos. Si se desarrolla un anticuerpo contra una molcula estable que
es semejante a un intermediario inestable de otra reaccin (que potencialmente no est
relacionada), el anticuerpo desarrollado se unir enzimticamente a l y estabilizar el
estado intermediario, catalizando de ese modo la reaccin. De este modo se produce un tipo
nuevo de enzimas.






Dmero


Dmero de cido carboxlico.
Dmero (formado de dos partes) tiene varios significados:
- En fsica y qumica, un dmero es una molcula compuesta por dos unidades
similares o monmeros enlazados, tanto por enlaces covalentes como no covalentes
como los puentes de hidrgeno.
- En biologa un dmero es una protena compuesta por dos subunidades. En un
homodmero las dos subunidades son idnticas, y en un heterodmero son
diferentes.

Dmero (biologa)
Para otros usos de este trmino, vase Dmero.


Diagrama de un dmero de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) de Escherichia coli
en un complejo con UDP-galactosa. Iones de potasio, cinc, y hierro se ven como esferas
violeta, gris, y bronce respectivamente.
En bioqumica, un dmero es un complejo macromolecular formado por dos
macromolculas, como protenas y cidos nucleicos, usualmente mediante enlaces no
covalentes. Es un tipo de estructura cuaternaria de las protenas.
Un homodmero estara formado por dos molculas idnticas (proceso llamado
homodimerizacin). Un heterodmero estara formado por dos diferentes macromolculas
(proceso llamado heterodimerizacin).
La mayor parte de los dmeros en bioqumica no estn unidos mediante enlaces covalentes
a excepcin de los puentes disulfuro. Un ejemplo sera la enzima transcriptasa inversa, que
est compuesta por dos diferentes cadenas de aminocidos.
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Algunas protenas contienen dominios especficos para la dimerizacin (dominios de
dimerizacin).
ndice
- 1 Ejemplos
- 2 Vase tambin
- 3 Referencias
- 4 Enlaces externos
Ejemplos
- Anticuerpos
- Factores de transcripcin
o Cremallera de leucina
o Receptores nucleares
- Protena 14-3-3
- Receptores acoplados a protenas G
- Dmero de protena G subunidad
- Kinesina
- Triosa fosfato isomerasa (TPI)
- Alcohol deshidrogenasa
- Factor XI
- Factor XIII
- Receptor de tipo Toll
- Fibringeno

heterodmero Molcula formada por dos componentes diferentes, pero estrechamente
relacionados, como una protena compuesta por la unin de dos cadenas
separadas.