Latihan Tugas Mandiri

Oleh Anies Monica Adhitia-1206229742 Farmasi Paralel 2012

Teknologi Sediaan Padat - Drug Delivering System
STUDI PRA-FORMULASI
1. Sifat fisiokimia bahan baku
2. Stabilitas bentuk sediaan (berhubungan dengan sifat fisikokimia dari suatu zat)
3. Faktor krisis dalam proses

1. BENTUK FISIK (Bentuk Sediaan)
a. Gas
b. Liquid
c. Semisolid
d. Solid
2. RUTE ADMINISTRASI (Pemberian)
a. Langsung masuk ke dalam tubuh (sirkulasi); tidak ada barrier misal implan, injeksi
IV
b. Masuk ke dalam tubuh melewati kulit; sediaan transdermal (krim, salep, gel)
c. Masuk dengan menembus barrier membran mukosa; obat oral
3. MEKANISME
a. I mmediate release
Efeknya cepat karena lepasnya zat aktif segera. Waktu hancur min 15 menit.
Lepas cepatlarut cepatdiabsobsi cepatonset obat cepatefek obat
cepat. Contoh Tablet konvensional.

Fast Disintegrating Tablets (FDT), Orally Disintegrating Tablets (ODT).
Hancurnya obat cepat, belum ditelan sudah hancur sehingga memudahkan
pasien untuk menelan, cocok untuk geriatric dan anak-anak. ODT lebih
praktis , tidak memerlukan air, dan seperti menelan suspensi. Jadi


memungkinkan absobsi dimulut tapi tetap ditelan juga. Hal ini berbeda
dengan obat sublingual yang harus diabsorbsi di rongga mulut dan tidak boleh
ditelan karena zat aktif akan rusak di lambung


Bioavabilitas dari suatu obat dipengaruhi oleh kelarutan dan kemampuan dari
obat untuk menembus membran (permeability)

Obat dengan kesatuan kimia yang baru:
1. Meningkatkan lipofilitas: obat harus lebih lipofil agar dapat masuk ke
sel, makanya diberi surfaktan alami, misalnya garam empedu (untuk
mengemulsikan)
2. Membentuk sifat kristal --> meningkatkan kestabilan obat
Strategi untuk meningkatkan kelarutan dan kecepatan disolusi obat
1. Meningkatkan kelarutan obat tingkat molekuler:

a. Dijadikan sediaan cair dan ditambahkan kosolven (diluar tubuh)
Misal: etanol , propilenglikol, gliserin, PGA cair

b. Menjadi bentuk garam dari obat tersebut
Pembuatan garam umumnya akan meningkatkan kelarutan namun
tidak semua obat dapat larut dalam bentuk garam. Beberapa garam
mudah larut dalam kondisi tertentu, misal pH. Contoh: obat
diklofenak --> Na diklofenak larut pada pH basa, Ca diklofenak
larut dalam air ; Codein HCL ; Luminal Na

c. Prodrugs
Senyawa obat yang didalam tubuh dihidrolisis/ dienzimatis dahulu
baru jadi zat aktifnya. Menambah gugus hidrofilik dapat
meningkatkan kelarutan namun permeabilitas nya jadi rendah.
Prodrugs dapat meningkatkan kepolarannya/hidrofilik lalu obat


jadi mudah larut. Setelah itu dienzimatis/ dihidrolisis dan pecah.
Oleh karena itu, pemeabilitasnya tetap tinggi.

d. Cyclodextrin, untuk meningkatkan disolusi
Cyclodextrin merupakan oligosakarida yang memiliki struktur gula
yang pendek yang melingkar. Karena bentuknya seperti tabung,
obat bisa masuk ke dalamnya. Struktur luarnya hidrofilik sehingga
cyclodextrin ini dapat meningkatkan kelarutan dari suatu obat
dengan membawanya terlarut. Sistem ini menggunakan
mekanisme fisika tanpa adanya ikatan antara cyclodextrin ataupun
molekul obat (ikatan yang biasanya terbentuk adalah ikatan
hidrogen sederhana). Zat aktif terjerat atau membentuk kompleks
dengan siklodektrin

Struktur Kimia Cyclodextrin

2. Meningkatkan kelarutan obat dalam level koloid ( tidak ada interaksi
dengan zat aktifnya):
a. Lipid solutions

b. Self-emulsifying DDS
Ketika kita makan obat secara oral, lalu emulsifikasi terjadi
didalam saluran cerna (teremulsifikasi sendiri) dapat ditambah
lipid misal mono gliserida

c. Emulsions


Menggunakan bantuan surfaktan sebagai emlugator untuk
membantu kelarutan dengan menurunkan tegangan permukaan.
Diharapkan membentuk misel di dalam tubuh dengan konsentrasi
tertentu

d. Microemulsions
Bentuk koloidal yang halus (< 50 nm). Globul lebih kecil, bentuk
cenderung lebih stabil namun membutuhkan emulgator lebih
banyak. Warna emulsi umumnya putih susu, namun mikroemulsi
umumnya jernih dengan warna tertentu sesuai zat aktif obat.


3. Meningkatkan kelarutan obat dalam level partikel:

a. Mengecilkan ukuran partikel dan mengubah morfologi partikel;
bentuk partikel yang lebih kecil akan menyebabkan luas
permukaan lebih besar dan kelarutan makin tinggi.
Cara nanosizing:
~ Teknik; wet milling dan HPH (High Pressure Homogenizer)
untuk mengecilkan dan menyamakan ukuran
~ Masalah; aggregasi (bergabung dengan sesama) karena
meningkatnya energi bebas permukaan dari suatu molekul
~Penyelesaian:
- Kurangi tegangan permukaan dengan penambahan surfaktan
- Distabilkan (steric stabilisation) menggunakan polimer
hidrofilik, misal HPC, HPLC, PVC
- Kedua cara di atas digunakan bersamaan
~Seringkali proses ini membuat bentuk kristal menjadi amorf
sehingga lebih cepat larut (bisa terjadi ataupun tidak)

b. Membentuk metastable polymorphs (jumlahnya beberapa)



c. Membentuk bentuk amorf; karena bentuknya tidak seberaturan
kristal, maka energi yang digunakan dalam mengurai akan lebih
rendah sehingga lebih mudah larut.
Cara: penguapan pelarut, wet milling, pemanasan, melting
(dilelehkan kemudian didinginkan kembali)

Untuk menambah kecepatan pecah tablet, ditambahkan disintegran. Karena itu
terkadang dalam suatu formula ditambahkan disintegran. Namun hal tersebut
tidak akan berpengaruh banyak ketika zat aktif obat sendiri tidak mudah larut.

Class III dan class IV memiliki permeabilitas yang rendah:
Memiliki ikatan H yang cukup banyak
Memiliki berat molekul lebih dari 500

Obat masuk melalui intraselular dan difusi pasif (mengandalkan perbedaan
konsentrasi) sehingga dapat diabsorbsi

BARRIER UNTUK ABSORPSI OBAT
1. Membran sel manusia adalah lipofilik (lumen usus tdd fosfolipid)
sedangkan obat yang memiliki basis air akan mengalami mencegahan
untuk masuk ke dalam tubuh.
2. Obat harus mempunyai nilai koefisien partisi yang optimum harus
diaplikasikan agak tidak terlalu hidrofilik atau lipofilik
3. Obat juga dapat rusak atau berubah strukturnya karena enzimatis
sehingga terdegradasi yang dapat menurunkan permeabilitas
4. Pompa PGP (P-glycoprotein) dapat melindungi tubuh dari zat asing
dan menambah effluks sehingga obat yang sudah masuk terkadang
keluar kembali

Strategi meningkatkan absorbsi obat


1. Membuat prodrug; dimana setelah diabsorpsi tubuh, prodrug tersebut
harus diputus sehingga menjadi drug
2. Using absorbtion enhancers misalnya surfaktan untuk mengikis
lapisan sel mukus sehingga obatnya mudah masuk tapi efeknya bisa
diare
3. Menambahkan garam-garam asam lemah rantai panjang dari luar
sehingga membran sel menjadi transeluler
4. Memperkecil ukuran partikel (>200nm)
5. Memformulasikan obat yang lebih lipofilik
6. Mencegah metabolisme (misal: menambahkan enzim inhibitor)
7. Meniadakan bagian obat yang menyebabkan efluks



b. Modified release; pelepasan obat di modifikasi (tidak langsung). Ketika obat sudah
terlepas, kita tidak lagi memiliki kendali pada jalannya zat aktif.
o Delayed release; pelepasan ditunda. Sediaan yang zat aktifnya tidak dilepaskan
di lambung. Biasanya zat aktifnya tidak diinginkan ada di lambung.
Menggunakan polimer enterik dimana dia tidak hancur maupun larut pada
suasana lambung sehingga melindungi zat aktif. Tablet intinya memiliki
persyaratan yang sedikit berbeda dengan tablet konvensional. Dibuat bisa karena
zat aktif obat mudah rusak bila terkena pH asam dan hasil degradasi cukup
toksik untuk tubuh atau juga karena obat tersebut lebih cocok dilepaskan pada
usus
Contoh: tablet salut enterik.



Kurva Obat Lepas Tunda (Abu)
Dibuat karena obat tersebut ditujukan lepas di tempat selain lambung
(misal usus halus dan usus besar)
Ketika sudah tiba di tempat yang dituju, obat akan langsung dilepas
(immediate release)
Cara lepas yang demikian dapat terjadi dengan cara melindungi tablet
dengan enteric coating (yang tidak boleh larut di lambung)
TUJUAN
Melindungai lambung dari obat yang mengiritasi (misal: obat AINS)
Melindungi obat agar tidak terdegradasi di lambung sehingga diharapkan
absorbsi di usus
Tujuannya lokal hanya di usus halus atau obat bekerja di usus halus misal
karena ada infeksi di usus halus
MEKANISME ENTERIC-COATING
Polimer penyalut diatur agar hanya larut pada pH basa
Memakai polimer sensitif pH
1. Cellulose acetate phthalate (CAP)
2. Hydroxypropyl methylcellulose acetat phthalate (HMPCAP)
3. Poly vinyl acetate phthalate (PVAP)
Dibuat secara sintetik sehingga dapat di atur pH-nya
Lepas tunda di usus besar


o Spesifik untuk menghindari degradasi dari pH yang asam pada lambung dan
degradasi enzim pada usus halus
o Namun obat lebih cepat di first-pass metabolism
o Digunakan juga untuk mengobati penyakit yang lokal (terjadi hanya pada usus
besar)
o Keuntungan:
Untuk obat yang sensitif terhadap pH
Aktivitas enzim di usus besar cenderung lebih rendah dibanding usus
halus
o Kerugian:
Untuk obat yang banyak termetabolisme di hati, tidak terlalu baik. Karena
obat akan masuk langsung ke vena porta sehingga cenderung lebih cepat
dikeluarkan
Konsentrasi mikroorganisme di usus besar cenderung tinggi sehingga
perlu diperhatikan degradasi terhadap mikrba tertentu
o Strategi:
Pelepasan dipengaruhi oleh pH (lepas di pH yang mendekati pH usus
besar), pemilihan polimer perlu diperhatikan (proses penyalutan)
Bila masih susah untuk lepas, dapat dibantu menggunakan enzim
(menggunakan mikroorganisme pada usus besar)
Sisi zat aktif; menggunakan prodrug yang tidak diabsorpsi dalam
perjalanan. Setelah sampai di usus besar, enzim akan mengubah
prodrug kembali menjadi drug
Disalut dengan suatu polimer yang dapat terdegradasi oleh suatu
mikroorganisme yang ada di usus besar.
Pakai polimer yang sama dengan enteric coating tapi lebih tebal atau
tambah zat-zat lain golongan gula yang tidak terurai di usus halus tapi
terurai oleh mikroorganisme di usus besar


o Extended release ;pelepasan obatnya diperpanjang


o Sustained release; tidak memiliki puncak maksimal karena puncaknya
landai (lihat kurva). Namun, puncak landai itu tetap berada antara MTC dan
MEC untuk memastikan obat tetap memiliki efek pada tubuh. Obat
dilepaskan sampai MEC, lau dilepaskan sedikit-sedikit. Kadar obat yang
dikeluarkan= obat yang dimetabolisme. Menurunkan fluktuasi dan
menaikan interval pemakaian obat

Kurva Obat Sustained Release (hijau)


obat sustained release yang memiliki keuntungan:
1. Dapat digunakan untuk obat yang memiliki t yang rendah (mencegah
penumpukan konsentrasi obat dalam tubuh
2. Mencegah kelupaan meminum obat
3. Menjadikan obat lebih praktis
4. Mencegah terjadinya MTC suatu obat
5. Mengurangi jenis efek samping yang mungkin terjadi
Faktor-faktor yang perlu diperhatikan atau pertimbangan pemilihan zat aktif


1. Dosis; bila dosis tunggal terlalu besar, akan sulit untuk dibuat SR
(dosis maks. 1000 mg/hari) misalnya obat TBC tidak bisa karena
dosisnya besar--> harus rendah
2. Kisaran terapi atau terapeutic range; jarak antara MEC dan MTC
tidak terlalu dekat (lebih baik bila kisaran terapi lebar) --> harus lebar
untuk antisipasi bila sistemnya gagal (tidak dapat menahan zat aktif
maka zat aktif keluar semua dan bisa lewat MTC)
3. Kelarutan; Sediaan yang sangat mudah larut di medium pencernaan
perlu ditambah polimernya lebih tebal sehingga disolusi dihambat.
Tetapi jika zat aktif lipofilik, disolusinya tidak dihambat
4. Stabilitas di saluran cerna; lebih baik menggunakan zat aktif yang
stabil di saluran cerna
5. Absorpsi; kecepatan zat aktif lepas dari sediaan harus sama dengan
kecepatan absorpsi obat ke dalam tubuh dan absorbsi obat harus bisa
diusus halus karena waktu singgah lebih lama di usus halus--> harus
tinggi
6. Metabolisme presistemik; metabolisme yang terjadi di saluran cerna
(dapat mendegradasi zat aktif obat)
7. t di antara 2 8 jam (rendah atau medium): karena jika kurang dari
2 jam bobot sediaannya jadi besar krn 2jam x 4 dosis sehari sedangkan
jika lebih dari 8 jam tidak perlu dibuat sustained karena pelepasan
obatnya sudah lama

Disolusi; melalui stagnant layer, menggunakan persamaan Noyes-Whitney

)
Uji disolusi perlu karena tablet hancur belum tentu larut, tidak hancurnya
tablet juga belum tentu tidak larut karena ada proses difusi
Kecepatan pelepasan obat dapat dikurangi dengan menurunkan kecepatan
disolusi obat
Caranya:


- Memperbesar ukuran partikel
- Menambahkan matriks (polimer) yang dapat terdisolusi dengan
lambat, ditambahkan molekul yang hidrophobik (misal:
lemak/wax, metil selulosa)
- Disalut dengan suatu film


Mekanisme:
o Difusi: perpindahan zat dari konsentrasi tinggi ke rendah
o menggunakan hukum Ficks
(

)
Sistem reservoir; memperoleh suatu sediaan lepas lambat. Pelepasan
terjadi dengan cara difusi, dimana zat obat keluar dari inti dan keluar.
Berdasarkan hukum Ficks, kecepatan obat keluar berdasarkan waktu dan
tebal membran akan konstan. Polimer: etil selulosa, eudragit RS dan RL.

Konsentrasi obat dalam tubuh dikondisikan konstan bila terjadi suatu Sink
Condition (perbedaan konsentrasi obat dalam obat dan GIT harus besar,
jadi jangan sampai larutan di luar obat menjadi jenuh). Dalam sistem
reservoir juga terdapat stagnant layer yang mengapit membran reservoir.


(

Perhitungan juga memperhatikan apakah kondisi zat aktif hidrofilik atau
hidrophobik:
Zat aktif Hidrofilik, maka penyalut atau membran bersifat
hidofobik sedangkan stagnant layer aquos difusinya cepat/
hidrofilik. Oleh karena itu, akan dikendalikan oleh polimer
membran Pm << Pa, maka:

Zat aktif Hidrophobik, maka difusi cepat di polimer mebran karena
sama-sama hidrofobik. Oleh karena itu, akan dikendalikan oleh
lapisan air (solvent layer) Pm >> Pa, maka:

Jika permeabilitas dan konsentrasi obat pada reservoir konstan, maka akan
didapatkan kinetika orde 0

Lag time= butuh waktu dahulu utk bisa orde nol
Burst effect = langsung orde nol

Qt/Q0 = k. t



Cara menghitung fluks: menggunakan persamaan linear (y = a + bx)
dengan y = M/A dan x = t. Maka fluks adalah b

Sistem matriks; pada sistem ini, ada suatu eksipien yang mengendalikan
pengeluaran zat obat. Hanya saja, letak zat obat tersebar secara merata
(terdispersi) dalam matriks. Sehingga obat lepas begitu saja. untuk sistem
ini, polimernya harus memiliki kekuatan gel yang cukup.
Tipe matriks:
Homogen; dalam polimer matriks, zat obat terdistribusi secara
sempurna sehingga terdisolusi secara bersamaan
Berpori; berpori karena memang zatnya berpori atau dibuat
dengan menggunakan bahan yang mudah larut dalam air. Molekul
yang mudh larut itu akan terlarut lebih dahulu sehingga
meninggalkan pori yang akan memicu keluarnya zat aktif.

Persamaan Higuchi (homogen)
Karena terdapat matriks yang berupa ruang kosong, maka jarak akan
semakin panjang sehingga persamaan ini tidak konstan

[(

]



Qt/ Q0 = K t
Persamaan Higuchi (berpori)
Dipengaruhi oleh tortuositi (lekukan-lekukan pada pori)

Cara menghitung n:
1. Menggunakan persamaan linear untuk mencari persamaan Y = a + bx

Sustained release :
a. Reservoir
- hidrofilik: difusi cepat tapi lebih cepat matriks
- hidrofobik:difusi (orde nol )


b. Matriks
- hidrofilik: difusi, disolus
- hidrofobik:difusi (higuchi t )
matriks

Sistem bioerodible SR


Mekanismenya difusi (zat aktif yag keluar). Terkadang ada molekul obat
yang sulit keluar sehingga butuh bantuan untuk mengeluarkannya. Dimana
polimer yang digunakan akan terdegradasi (secara kimia) atau tererosi
(berdasarkan fisik). Dimana zat aktif yang terdapat pada matriks akan ikut
keluar. Tidak dipungkiri bisa terjadi reaksi antara obat dengan polimer
saat sedang terdegradasi
Polimer: PLA, PGA dan PLGA keluarga polieter. Dalam polimer,
susunan kimia dan perbandingannya akan mempengaruhi laju terkikisnya
obat dan polimer.


Repeat action; tablet salut yang memiliki berbagai macam granul
obat. Granul-granul tersebut pecah dan terdisolusi dengan cara dan
mekanisme yang berbeda. Dengan demikian, pasien seakan-akan
mengkonsumsi obat yang sama dalam waktu yang berbeda


o Controlled release; obat yang kecepatan pelepasannya dikendalikan.
Kecepatan pelepasan obat benar-benar diperhatikan agar pelepasannya tetap
konstan dan kadarnya diusahakan tetap sama dalam sistemik

Kurva Obat Controlled Release (merah)

c. Targeted release; obat bila masuk ke reseptor x, yang bukan reseptornya, akan
muncul efek samping. Oleh karena itu, dibuatlah targetting release. Pelepasan yang


terencana tempat dan waktunya. Kita dapat mengatur sedemikian rupa bagaiman
acaranya agar zat aktif obat terakumulasi pada bagian tertentu tubuh. Jadi, jika zat
aktif sudah lepas, diatur perginya obat ke reseptornya/sel nya/inti sel/jaringan/organ.
Contoh: obat kanker (kemoterapi)
o Passive Targeting; mengikuti mekanisme distribusi farmakologis di dalam
tubuh secara normal. Hanya nanopartikel.
o Active Targeting; Nanopartikel + punya petunjuk arah untuk menuju sel target
dan juga punya pengenal. Terkadang menggunakan antibiotik dan ligan
sebagai targeting groups

Selama diperjalanan, sediaan targetting release tidak boleh berhenti pada yang
bukan menjadi targetnya. Maka dari itu, dikasih pelindung agar tidak ada zat
aktif yang terbuang. Oleh karena itu, targetting release bisa dikurangi dosis
sediaannya.