Dr.

Alejandro Guerrero De Len

Ansiolticos e hipnosedantes
Psicofrmacos
PSICOLEPTICOS O
DEPRESORES
SIQUICOS:
Ansiolticos o
tranquilizantes menores.
Neurolpticos,
tranquilizantes mayores o
antisicticos.
Antidepresivos o
timolpticos.
Hipnticos

PSICANALEPTICOS O
ESTIMULANTES
PSIQUICOS
PSICODISLEPTICOS O
PERTURBADORES
SIQUICOS (drogas
alucingenas)
Clasificacin de los hipnticos.
Barbitricos (Hipnticos de primera Generacin):
Secobarbital
Amobarbital
Pentobarbital
Benzodiacepinas (Hipnticos de segunda generacin):
Triazolam
Flunitrazepam
Nitrazepam
Midazolam
Hipnticos de nueva generacin (Hipnticos de tercera generacin):
Zolpidem
Zopiclona
Zaleplon
Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnticos:
Entidepresivos sedantes: Trazodone, Doxepina, Mianserina,Nefazodone, Trimepramina,
Mirtazapina.
Neurolpticos sedantes: Levomepromazina, Ciamemazina
Medicamentos moduladores del sueo:
Melatonina
Delta sleep inducing peptide (DSIP)
Ritanserine
S-adenosyl-homocysteine (SAH)
Triptfano

Hipnticos de mostrador (OTC): Mezclas de antihistamnicos, antipirticos y analgsicos.
Antihistamnicos: Hidroxina, Prometazina, Difenhidramina
Fitoteraputicos: Valeriana
El hipntico ideal
Preserva la arquitectura del sueo
Induce rpidamente y de forma segura el sueo
Mantiene el sueo y previene los despertares repetidos por un
perodo de 7 a 8 horas
No induce efectos residuales la maana despus de la toma del
medicamento
Tiene pocas interacciones con otras drogas
No produce tolerancia ni abstinencia
No produce dependencia
No produce insomnio de rebote
Es seguro en caso de sobredosis
Respeta el estado de alerta durante la jornada diurna
Tiene bajo costo

Dosis y vida media de algunos
hipnticos
Accin corta
Vida media (horas)
Dosis hipntica
Midazolam1,2-2,57.5 mg
Triazolam2,1-6,00.25 mg
Brotizolam3,1-6,10.25 mg
Zopiclona3,5-6,07.5 mg
Zolpidem1,5-2,410 mg
Zaleplon 1,0 10 mg
Accin intermedia
Vida media (horas)
Dosis hipntica
Flunitrazepam 9,0-31,0
Lormetazepam 9,9
Temazepam 10,0-20,0
Accin larga
Vida media (horas)
Dosis hipntica
Flurazepam40,0-150,0
Quazepam47,0-100,0

Benzodiazepinas y Barbitricos
Benzodiazepinas usadas en la clnica : efectos similares,
importantes diferencias cuantitativas en sus espectros
farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas
han llevado a patrones variables de aplicacin
teraputica.


Varios mecanismos de accin contribuyen en grado
variable a los efectos sedantes-hipnticos, de relajacin
muscular, ansiolticos y anticonvulsivantes de las
benzodiazepinas.


Qumica.
El trmino benzodiazepina: se
refiere a la porcin de la
estructura compuesta por un
anillo de benceno (A)
fusionado a un anillo de
diazepina de 7 miembros (B).
Sin embargo, dado que todas
las benzodiazepinas
importantes contienen un
sustituyente 5-arilo (en el anillo
C) y un anillo 1,4- diazepina, el
vocablo significa en realidad
benzodiazepina 5-arilo-1,4.

Propiedades Farmacocinticas
Absorcin y Distribucin:

Para tratar los transtornos de ansiedad o el insomnio, se administran por va oral.
La tasa de absorcin depende de varios factores como la liposolubilidad del frmaco. Por
ejemplo el Triazolam y el Diazepam se abasorben rpidamente, mientras que el Oxazepam, el
Lorazepam o el Temazepam se absorben mas lentamente.


La biodisponibilidad de las benzodiazepinas por va intramuscular es errtica. Los Barbitricos se
absorben usualmente muy rpido despus de su administracin por va oral.


Los tiobarbitricos (como el Tiopental) son muy liposolubles y por esta razn se absorben
rpidamente, entran al sistema nervioso central y ejercen sus efectos.

Todos los hipnosedantes cruzan la barrera placentaria durante el embarazo y de igual forma se
pueden encontrar en la leche materna, por lo que producen depresin del SNC de los lactantes.

Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes tienen una alta unin a protenas. La unin a
proteinas de las Benzodiazepinas va del 60 al 95%; aunque esta unin en trminos generales no
interfieres con la vida media de otros meciamentos que tambin tiene alta unin a protenas

Biotransformacin

1. Benzodiazepinas:

El metabolismo es heptico ,tiene dos fases:


1ra: la mayora de estos frmacos sufren
oxidacin microsomal, y
2: estos metabolitos son conjugados por
glucorosiltransferasas que generan compuestos
glucornidos que son excretados en la orina.

Muchos de los compuestos generados en la primera fase son tambin compuestos
activos, que pueden tener vidas medias incluso mayores que la droga original.


Por ejemplo el
desmetildiazepam que
tiene una vida media de
40 horas, es un
metabolito activo de:
Clordiazepxido,
Diazepam y Prazepam.
Las benzodiazepinas que
se utilizan para inducir
hipnosis tienen estas
caractersticas.


Por otra parte la
triazolobenzodiazepinas
(alprazolam y triazolam)
sufren alfa hidroxilacin y
estos compuestos
rpidamente se conjugan
para forma glucoronidos
inactivos de tal forma que
sus efectos
farmacolgicos son
cortos.



2. Barbitricos:


Excepto fenobarbital, solo pequeas cantidades de los barbitricos
se excretan sin cambios.
La principal ruta metablica : la oxidacin por enzimas hepticas de
los grupos qumicos que se encuentran en el carbono 5 de los
diferentes barbitricos.
Los metabolitos de los barbitricos, con muy pocas excepciones,
carecen de actividad farmacolgica.


La tasa de eliminacin de los barbitricos es lenta, con excepcin
de los tiobarbitricos (como tiopental).

Excrecin:

Los metabolitos hidrosolubles de las benzodiazepinas y otros
hipnosedantes es principalmente por el rin.
El fenobarbital se excreta en la orina sin mayores cambios y la
alcalinizacin de la orina puede favorecer su eliminacin.
Solo pequeas trazas de benzodizepinas sin modificar se encuentran en la
orinas.





Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de los hipnosedantes puede estar
influenciada por varios factores, particularmente por alteraciones en la
funcin heptica causadas por enfermedades, el envejecimiento, otros
frmacos o disminucin en la actividad de las enzimas microsomales.



Mecanismo de accin de los hipnticos.


Estructura del receptor GABA
Benzodiazepinas y Barbitricos
Farmacodinamia
Los sitios exactos y el
mecanismo de accin de las
benzodiazepinas no se han
dilucidado completamente, sin
embargo parece que su accin
est mediada a travs del
neurotransmisor inhibitorio:
acido gama-aminobutrico
(GABA).

Parecen actuar a nivel
lmbico, talmico e
hipotalmico del sistema
nervioso central produciendo
efectos ansiolticos, sedativos,
hipnticos, relajantes
musculares y
anticonvulsivantes.

Modelo del complejo
receptor GABA/BDZ/
canal de Cl- en la
membrana celular de
neuronas.
Los sitios de
reconocimiento para BDZ
(receptor BDZ) se hallan
ubicados en la subunidad
a, mientras que aquellas
para el neurotransmisor
GABA en la subunidad .

Las benzodiazepinas son capaces de producir
todos los niveles de depresin del SNC que van
desde una sedacin leve hasta el coma.


Se han detectado sitios especficos de unin
con alta afinidad por las benzodiazepinas en el
Sistema Nervioso Central y la afinidad de estos
sitios para estos frmacos se aumenta por el
GABA y el cloro.


Sitios de accin de las
Benzodiazepinas en el SNC
Involucrado un complejo macromolecular (posiblemente un
termero) compuesto por:
Receptores GABA
receptores benzodiazepnicos con alta afinidad y canales de cloro;
aunque la interaccin entre estos componentes no es del todo clara.


Las interacciones sinrgicas entre los receptores benzodiazepnicos
centrales con los receptores de GABA y la consiguiente apertura de
canales de cloro parece ser responsable de los efectos a nivel del
SNC que poseen estos frmacos.



Existen algunas evidencias de que los
sitios donde se encuentran los receptores
benzodiazepnicos son heterogneos y
que existen al menos dos subtipos de
receptores: tipo 1 [BZ1] y tipo 2 [BZ2],
aunque la importancia clnica no se ha
establecido.


Existen tcnicas de clonacin
molecular que han mostrado que
receptor GABA tiene una
estructura pentamrica
compuesta de mltiples
subunidades (alfa, beta, gamma,
etc). La combinacin de estas tres
principales subunidades es
esencial para el funcionamiento
fisiolgico de la macromolcula.

Los receptores GABA de las
diferentes reas del sistema
nervioso central contienen una
combinacin diferentes de
subunidades lo que les confiere
distintas propiedades
farmacolgicas.


La reconstitucin de los canales con varias combinaciones de
subunidades indica que el GABA se une a las subunidades alfa y
beta, y que esta interaccin inicia la apertura del canal de cloro.
La sensibilidad del complejo a las benzodiazepinas requiere de una
subunidad gamma2, lo cual sugiere que el receptor de las
benzodiazepinas se encuentra cerca de esta unidad.


La apertura del canal de cloro y la resultante hiperpolariazcin de la
clula es responsable la inhibicin del SNC.


Los barbitricos tambin inhiben los receptores inhibitorios GABA e inhiben
un subtipo de receptor excitatorio de glutamato llamado AMPA.
Estos frmacos interactan con el receptor GABA de una manera distinta a
como la hacen las benzodiazepinas, ya que no requieren de la subunidad
gamma para ejercer sus acciones.


Es importante recordar que debido a que produce inhibicin del sistema
nervioso central por dos vas, esta puede ser muy profunda si se
administran altas dosis.



Efectos en los distintos rganos:
1. Sistema Nervioso Central:

A. Sedacin: La sedacin se puede definir como una supresin de la
respuesta a un nivel constante de estimulacin, con una ideacin y
acrividad expontnea disminuidas. Estos cambios comportamentales
ocurren con las dosis mas bajas efectivas utilizadas de los hipnosedantes
mas comumente usados.

B. Hipnosis: Por definicin todos los frmacos hipnosedantes producirn
sueo si se administran dsis suficientemente altas. Los efectos hipnticos
de los hipnosedantes en el sueo se han estudiado ampliamente sobre
todo en pacientes sanos.

Estos frmacos disminuyen la latencia del sueo (el tiempo que tarda la
persona en dormirse), aumentan la duracin de la fase 2 del sueo No
REM, dismnuyen la duracin del sueo REM y finalmente disminuyen la
etapa de ondas delta lentas.


Efectos en los distintos rganos:


C. Anestesia:
Algunos hipnosedantes barbitricos como el Tiopental tienen una
alta liposolubilidad y penetran el tejido cerebral muy rpido despus
de su administracin intravenosa; y por esta razn son tiles en la
prctica anestsica.

Algunas Benzodiazepinas incluyendo el Diazepam y el Midazolam
se usan en anestesia por va intravenosa aunque no son tiles por
s mismos; de hecho pueden producir depresin respiratoria
postanestsica


Efectos en los distintos rganos:

D. Efectos Anticonvulsivantes: La mayora de los hipnosedantes son
capaces de inmhibir el desarrollo y la propagacin de actividad
epileptiforme en el sistema nervioso central.
Varias benzodiazepinas incluyendo Clonazepam, Nitrazepam,
Lorazepam y Diazepam tienen acciones selectivas y se usan para
tratar algunos estados convulsivos.
El fenobarbital de los barbitricos se usa para tratar convulsiones
tnico - clnicas generalizadas.

E. Relajacin Muscular: Algunos Hipnosedantes, particularmente
los benzodiazepnicos, pueden producir relajacin muscular a
travs de la inhibicin de la unin neuromuscular y de los reflejos
polisinpticos internunciales.


Efectos en los distintos rganos:

F. Efectos respiratorios y cardiovasculares:
Los efectos de los hipnosedantes sobre la respiracin
son equivalentes a los del sueo, en individuos
normales; sin embargo en pacientes con enfermedades
pulmonares pueden producir una depresin respiratoria,
inclusive a dosis teraputicas.
Este efecto depresin del centro respiratorio en
el bulbo y es la causa de muerte por sobredosis de
hipnosedantes.



En pacientes sanos no se observan
efectos cardiovasculares inclusive
administrando dosis hipnticas; sin
embargo en pacientes en estados
hipovolmicos, con insuficiencia cardaca
congestiva y otras enfermedades
cardiovasculares, dosis normales de
hipnosedantes pueden empeorar el
estado cardiovascular.
Antagonistas de las
Benzodiazepinas: Flumazenil
El Flumazenil es un derivado
de las benzodiazepinas que
tienen una alta afinidad por el
receptor benzodiazepnico y
que acta como un
antagonista competitivo.
Este frmaco es el nico
antagonista del receptor
benzodiazepnico que se
encuentra disponible para uso
clnico en este momento.


El Flumazenil bloquea varias acciones de las Benzodiazepinas pero no antagoniza
los efectos de otros hipnosedantes, el alcohol, los opioides y anestsicos generales a
nivel del Sistema Nervioso Central.


El Flumazenil se utiliza para revertir los efecto depresores en el SNC que se
producen despus de una sobredosis de Benzodiazepinas. El efecto sedativo es
contrarrestado por esta frmaco sin embargo la depresin respiratoria no es
revertida tan fcilmente.


Debido a que la vida media de las Benzodiazepinas es mayor que la del Flumazenil,
es necesario administrar dosis repetidas del antagonista.


Los efectos advesos del Flumazenil incluyen agitacin, confusin, mareo y nauseas.
El Flumazenil puede desencadenar un severa sindrome de abstinencia en pacientes
con una dependencia fisiolgica a las Benzodiazepinas.


Nuevos frmacos para el
tratamiento de la Ansiedad
Aunque las Benzodiazepinas continan siendo los agentes de
eleccin para el tratamiento de la mayora de trastornos de
ansiedad y algunos problemas de insomnio, los efectos secundarios
como sedacin y somnolencia, la potenciacin de otros frmacos
depresores del SNC y la posibilidad de desarrollar dependencia
fisiolgica y psicolgica, hacen que no sean los medicamentos
ideales .

Se han investigado nuevas drogas ansiolticas que actan a travs
de sistemas no GABArgicos y por lo tanto reducen la posibilidad
de que se presenten estos efectos secundarios.
La buspirona y ciertas imidazopirinas como el zolpidem tienen estas
caractersticas de ser mas selectivas aunque tambin parecen
actuar en los receptores benzodiazepnicos.

Buspirona
La buspirona alivia la ansiedad sin causar
efectos sedativos o eufricos marcados, pero a
diferencia de las Benzodiazepinas no tiene
efectos hipnticos, anticonvulsivantes o
relajantes musculares.
Este frmaco parece que ejerce su accin a
travs de agonismo parcial en receptores
serotoninrgicos cerebrales.


La Buspirona tienen mnimas
posibilidades de abuso.
En contraste con las
Benzodiazepinas, el efecto
ansioltico de la Buspirona puede
tomar ms de una semana en
aparecer y por esta razn no es
til en los estados agudos de
ansiedad sino en trastornos de
ansiedad generalizada.


Causa menos incapacidad
psicomotora y no efecta la
capacidad para conducir
vehculos; as mismo no potencia
los efectos de otros frmacos o
sustancias depresoras del SNC

Zolpidem
El Zolpidem es un derivado imidazopiridnico
con una estructura qumica disitinta a de las
Benzodiazepinas, que tiene acciones hipnticas.
Este frmaco se une selectivamente al receptor
benzodiazepnico BZ1 y facilita la inhibicin
neuronal mediada por GABA.


El Zolpidem tambin es
antagonizado por el Flumazenil,
pero a diferencia de las
benzodiazepinas, no tiene efectos
de relajacin muscular ni
anticonvulsivantes.
Se puede usar para el tratamiento
a corto plazo del insomnio, ya que
tiene tasas de efectividad
similares a las de las
Benzodiazepinas.


El riesgo de desarrollar tolerancia
y dependencia con el Zolpidem es
menor que con las
Benzodiazepinas hipnticas.



Zopiclona
Derivado de la ciclopirrolona.
Usado como hipntico,posee propiedades
ansiolticas,anticonvulsivantes y
miorrelajantes.
Acta unindose al complejo receptor
GABA,en un sitio diferente al BZD.
Metabolismo heptico,excrecion renal