PENGARUH INDUKSI DAN INHIBISI METABOLISME OBAT

I. Tujuan
Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme
obat dengan mengukur efek farmakologisnya.
II. Dasar Teori
A. DEFINISI
Metabolisme adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang dikatalis
oleh enzim menjadi metabolitnya. Obat terjadi di hati, yakni di membrane endoplasmic
reticulum (mikrosom) dan di sitosol.Tujuan metabolism adalah mengubah obat yang non
polar (larutlemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal.
Hal-hal yang mempengaruhi metabolisme obat dibagi dalam faktor internal :
1. Perbedaanspesies
Terjadi pada fase metaboit fase I dan II dan dapat berupa kuantitatif( rute metabolik
sama tetapi laju yang berbeda) maupun kualitatif(rute metabolik berbeda). Dapat deilihat
bahwa spesies yang berbeda maka akan bnerbeda pula rute metabolismenya seperti juga
halnya yaitu laju terjadinya metabolisme.
2. Perbedaan genetik(galur)
perbedaan utama dalam metabolisme obat terjadi antara spesie yang berbeda. Namun
perbedaan ini dapat juga terjadi dalam satu spesies walaupun secara umum tidak
mencapai jumlah yang nyata. Perbedanan ini tercatat dengan baik pada berbagai jalur
tikus dan mencit keturnan sejenis, dan ini dsisebabkan ioleh genetik yang berbeda dari
gaur binatang yang berbeda
3. Perbedaan seks.
Seks bukanlah kontrol genetik murni tetapi lebih melibatkan pengaruh hormonal pada
metabolisme obat. tikus betina hanya membutuhkan tikus jantan untuk mengidentifikasi/
menginduksi tidur dengan disebabkan oleh kapasitas memetabolisasi barbiturat yang
mengurangi pada betina. Perbedaan seks pada metabolisme obat telah diperhatikan untuk
substrat yang meluas termasuk steroid seks endogen.
4. Perbedaan umur
kepekaan yang meningkat pada kebanyakan binatang mudah terhadap kerja obat telah
lama diketahui :mis. Binatang yang baru lahir memperlihatkan intensitaas kerja dan lama
kerja obat yang meningkat, walaupun dosisi berkurang dibandingkan dengan beratnya
atau luas permukaannnya.
5. Pengaruh hormon
kontrol hormonal dari metabolisme obat agak rumitr dan dibuat lebih rumit dengan
berbagai interaklsi dari jormon yang tertlibat. Pentingnya kontrol hormonal dari
metabolisme obat dibuktikan pada tikus dan mencit. Tetapi hanya sedikit
dipertimbangkan pada praktik klinis.
6. Kehamilan
pada tikus, kehamilan menyebabkan suatu penurunan umum pada metabolisme obat.
misalnya 3- hidroksilasi kumarin tetapi perubahan yang lebih unik terjadi dalam
metabolisme endogen, progesteron perubahan ini disebabkan oleh progesteron atau
metabolitnya yang di temukan dalam darah pada konsentrasi tinggi selama kehamilan.
7. Penyakit
pemberian alkohol dapat mempengaruhi metabolisme secara nyata. Pemaparan etanol
akut secara umum menurunkan metabolisme obat seperti obat yyang dimetabolisme
secara primer melalui rute fase I misal clordiazepoksida diazepam, amonopirin,
pentobarbital dan klorokomazin. Rute fase II misalnya tiorozepam-penitrofenol harmo
dan p[arasetamol.
Hal-hal yang mempengaruhi metabolisme obat dibagi dalam faktor eksternal :
1. Faktor makanan seperti protein, lemak, karbohidrat, vitamin, unsur yang sangat sedikit,
unsur esensial, prodik pirolisis, asam tembakau dan alkohol
2. Faktor lingkungan seperti produk minyak bumi prosuk pirolisis logam berat, insektisida
herbisida dan poluran industry
Reaksi yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim sitrokrom P450 (Mixed Fungtion
Oxidase).Interaksi dalam metabolism obat berupa induksi / inhibisi enzim metabolisme.
- Induksi : peningkatan system enzim metabolism pada tingkat transkripsi sehingga terjadi
peningkatan kecepatan metabolism obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan.
- Inhibisi : hambatan yang terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar
substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung.
Pengaruh induksi dan inhibisi enzim :
- Induksi Enzim
Meningkatkan kerja enzim, jika kerja enzim ditingkatkan/ dipercepat proses
metabolisme akan lebih cepat obat akan lebih cepat berada dalam tubuh obat lebih
cepat diekresikan durasi obat akan lebih singkat konsentrasi / efek kerja lrja akan
lebih singkat.
Contoh obat yang dapat mengiduksi enzim sitokrom P450 adalh fenobarbital
- Inhibisi Enzim
Jika kerja enzim terhambat proses metabolisme akan lebih lama obat akan lama
berada dalam tubuh obat akan lama diekresikan drasi obat akan lebih lamadan kadar
obat dalam darah tinggi dapat menyebabkan toksis
B. Klasifikasi Metabolisme Obat
Reaksi metabolisme obat terbagi menjadi 2 fase, yaitu fase 1 merupakan reaksi
fungsinalisasi yaitu gugus polar baru dimasukan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi,
reduksi, hidrolisis. beberapa metabolit reaksi fase I bisa mempunyai aktifitas yang sama atau
berbeda dengan senyawa induk. Reaksi fase 2 menggabungkan solubilyzing moeities ( asam
glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada
metabolit fase 1 metabolisme fase 1 bisa terjadi sebelum atau setelah fase 2. Reaksi fase II
umumnya melibatkan penggabungan ( konjugasi) molekul endogen polar kecil pada obat atau
metabolit fase I, yaitu metabolit larut air yang siap di ekskresi via urin dan empedu. kojugat
umum meliputi asam klugoronat, sulfat dan asam amino. Metabolit I fase bisa diekskresikan
tanpa mengalami reaksi metabolisme fase 2.
Secara umum fase biotransformasi fase I dan fase II adalah inaktivasi dan
detoksifikasi xenobiotik. Metabolisme juga bisa menghasilkan metabolit toksik umumnya
berasal dari xenobiotik nonterapeutik ( polutan, bahan kimia).
Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus nukleofil pada obat seperti alkohol, asam
karboksilat, amina ( termasuk amin heterosiklik dan tiol). Jika gugus ini tidak ada pada
sebuah obat biasanya obat tersebut mengalami reaksi fase 1 telebih dahulu. gugus
pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang mulanya diaktivasi dalam bentuk koenzim
untuk ditransfer ke obat. gugus tersebut adalah OH, COOH, NH2, SH.
Secara umum reaksi yang termasuk kedalam reaksi metabolisme fase 1 adalah:
1. Oksidasi
2. reduksi
3. Hidrolisi
Sedangkan reaksi metabolisme fase 2 adalah:
1. glukoronidasi
2. sulfasi
3. glutation
4. hidrolisis epoksida
5. asetilasi
6. metilasi
7. esterase/amides
8. konjugasi asam amino
C. Obat yang Mengalami Reaksi Biotransformasi Konjugasi glutation
Obat-obat yang bersifat elektrofilik itu, di tubuh akan didetoksifikasi melalui konjugasi
dengan glutation (GSH) yang dikatalisis oleh enzim GST. Akibatnya, sebagian obat diserap
oleh bagian tubuh yang memerlukannya dan sebagian dibuang melalui urin atau faeces.
Jadi, bila seseorang minum obat-obatan yang toksik, obat itu akan dikurangi
ketoksikannya. Yaitu lewat konjugasi dengan satu senyawa dalam tubuh (glutation) yang
dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase) untuk dikeluarkan
melalui urin (Sudibyo,2000).
Profil sediaan obat yang digunakan :
1. Paracetamol
Parasetamol merupakan analgsesik bebas (over the counter) untuk orang dewasa
dan anak-anak yang paling populer digunakan.Obar ini benar-benar aman jika dikonsumsi
sesuai dosis yang direkomendasikan (untuk orang dewasa,biasanya tidak lebih dari delaran
tablet 500 mg dalam waktu 24 jam)
Jika dikonsumsi melaui oral,paresatamol akan cepat diserap melalui saluran
cerna,tetapi hanya kurangdari 5% diekskresikan melalui ginjal tanpa mengalami
perubahan.Sisanya akan diangkut kedalam aliran darah menuju hati untuk dimetabolisme. Di
hati sebagian Paracetamol berikatan dengan sulfat dan glukuronida.Metabolisme utamanya
meliputi senyawa sulfat yang tidak aktif dan konjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat
ginjal.
Sedangkan sebagian lagi akan dioksidasi menjadi N-Asetil-p-benzoquinon Imina
(NAPQI),senyawa ini bersifat reaktif dan dapat mengakrilasi maklomolekul esensial
(ex.Protein) sehingga menjadi toksik. Senyawa toksik tersebut akan dikonjugasi dengan satu
senyawa dalam tubuh (glutation) yang dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu
(glutation S-transferase) menjadi asam merkapturat sehingga dapat dikeluarkan melalui
ginjal.
Farmakodinamik : Efek analgesik serupa dengan salisilat (mengurangi
atau menghilangkan nyeri tangan, sedang) menurunkan
suhu tubuh mekanisme dengan berdasarkan efek sentral.
Farmakonetik : Diabsorbsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna
konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam T
jam dari 1-3 jam dalam plasma 25% terikat pada protein
plasma dan dimetabolisme oleh enzim mitrosom hati
80% konjugasi dengan asam glukoronat dan 20%
dengan asam sulfat dapat mengalami hidroksilasi
methemglobinemia dan hemoksi etritrosil terakhir di
ekskresikan melalui ginjal dalam bentuk paracetamol,
sebagian besar dalam bentuk konjugasi.
2. Simetidin
- Farmakodinamik : Menghambat R.H2C (menghambat sekresi asam
lambung)
- Farmakokinetik : biovabilitas oral 70% dan ikatan protein plasma 20%
absorbsi diperlambat makanan diberikan pada saat
atau setelah makan, terjadi 60 90 menit dan
didistribusikan dalam SSP kadar dalam cairan spinal
10-20%. T dalam 2jam diekskresikan dalam bentuk
asal.
Interaksi obat : antasida dan metokloramid menurun B-A oral 20-30%
sehingga mengurangi absorbsi ketokonazole 50%
menghambat enzim sitokram P-450 sehingga
menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati.
3. Phenobarbital
- Farmakodinamik : Bersifat membloker muatan listrik di otak.
- Farmakodinamik : Responsinya di usus 70-80%, 50% terikat protein
plasma. Plasma T 1/2 nya 3-4 hari. Ekskresi melalui
urin hanya 10-30% dalam keadaan utuh (Obat-obat
penting 423).


III. MONOGRAFIBAHAN :
1. Acidum Aceticum (asam asetat)
Pemerian : cairan jernih, tidak berwarna, bau menusuk, rasa asam, tajam
Kelarutan : dapat campur dengan air, etanol (95%) P, gliserol P
Kegunaan : sebagai perangsang nyeri
2. Phenobarbitalum (fenobarbital)
Pemerian : hablur atau serbuk, putih tidak berbau, rasa agak pahit
Kelarutan : sangat sukar larut dalam air, larut dalam etanol, dalam larutan alkali
hidroksida dan alkali karbonat
Khasiat : sedative sebgai penginduksi enzim
DM : 300mg-600mg
3. Paracetamol
Pemerian :Serbuk halus, putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit.
Kelarutan :Larut dalam air mendidih dan dalam Natrium Hidroksida 1 N, mudah
larut dalam etanol.
Khasiat : analgesik
4. Simetidin
Pemerian : serbuk hablur putih sampai hampir putih, tidak berbau atau bau
merkaptan lemah
Kelarutan : Larut dalam etanol, dalam polietilen glikol 400, mudah larut dalam
metanol, agak sukar larut dalam isopropanol, sukar larut dalam air dan dalam
kloroform, praktis tidak larut dalam eter.
Kegunaan :Sebagai inhibitor enzim
IV. PERHITUNGAN BAHAN
- Dosis asam asetat 1% = 300mg/kg BB
Mencit 20g
Dosis maksimum pada mencit



Pengenceran 1mL asam asetat dalam 100 mL larutan asam asetat








V pemberian



- Injeksi cimetidin 80mg/kgBB
Benntuk sediaan yang ada di lab adaah injeksi dengan dosis 100mg/mL
Mencit 20 g
Dosis



V penyuntikan


(terlalu kecil)
V penyuntikan





- Paracetamol tiap 80mg/kgBB
Mencit 20 g
Dosis

Pembuatan larutan stok



- Fenobarbital 80mg/kgBB
Mencit 20 g
Dosis

Pembuatan larutan stok



V. ALAT DAN BAHAN
Alat : Bahan :
1. Inductor 1. Paracetamol
2. Gelasukur 100ml 2. Phenobarbital
3. Pipet volume 1ml 3. Lar. As asetat 1%
4. Beaker glass 4. Mencit
5. Spuitinjeksi (1ml) 5. Cimetidine
6. Jarum oral (sonde)

VI. PROSEDUR KERJA
- Kelompok I (control/pembanding)
1. Ditimbangmencit I dandiberitanda
2. Disuntikkandenganlarutanas.asetat
3. Ditungguhingga 5 menit
4. Diberi analgesic
5. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 1 jam,
dihitungdayaanalgesiknya

- Kelompok II (pengaruh)
1. Ditimbangmencit II dandiberitanda
2. Diberikanfenobarbital
3. Ditungguhingga 30 menit
4. Disuntikkandenganlarutanas.asetat 1%
5. Ditungguhingga 5 menit
6. Diberi analgesic
7. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 60 menit

- Kelompok III (pengaruh)
1. Ditimbangmencit III dandiberitanda
2. Diberikancimetidin
3. Ditungguhingga 30 menit
4. Disuntikkandenganlarutanas.asetat 1%
5. Ditungguhingga 5 menit
6. Diberi analgesic
7. Diamatigeliatmencitdandihitungjumlahgeliatsetiap 5 menitselama 60 menit