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05/25/2012

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Introducción
Cien años han pasado desde que FelixHoffman, de los laboratorios Bayer, sin-tetizara el ácido acetilsalicílico, el primerantiinflamatorio no esteroideo (AINE). Cua-renta años más tarde se evidenció por es-tudios endoscópicos que la aspirina podíalesionar la mucosa gástrica. La introduc-ción de nuevos agentes antiinflamatoriosmás potentes y con más capacidad lesivapermitió conocer mejor las lesiones gas-troduodenales inducidas por los AINE ehizo que la industria farmacéutica traba- jase en la búsqueda de nuevas moléculas,efectivas pero mucho más seguras. Desdeel inicio de los años 70 han ido desarro-llándose nuevos AINE que se pensaba notenían toxicidad gastrointestinal, pero po-cos, si es que existe alguno, han demos-trado ser completamente seguros. Estegrupo de fármacos constituye uno de losmás ampliamente utilizados, con más de25 millones de prescripciones al año enEspaña. (La aspirina es el medicamentomás vendido en nuestro país sin pres-cripción médica). Aunque los AINE son ge-neralmente bien tolerados, en una pe-queña pero importante proporción depacientes aparecen efectos adversos gas-trointestinales que conllevan una sustan-cial morbimortalidad.
Epidemiología de lascomplicacionesgastrointestinales
Aunque la prevalencia de efectos adver-sos varía ampliamente, al menos del 10%al 20% de los pacientes tienen dispepsiamientras toman AINE
1
. De un 15% al 25%de los pacientes que toman AINE desa-rrollarán una úlcera gastroduodenal, queserá sangrante en el 2% al 4% de los mis-mos (aproximadamente sólo una de cadadiez úlceras inducida por AINE sangra).Trece de cada 1.000 pacientes con artri-tis reumatoide que toman AINE duranteun año tienen una complicación gastroin-testinal grave
2
. La mortalidad entre los pa-cientes hospitalizados por hemorragia gas-trointestinal alta inducida por AINE es del5% al 10%. La mortalidad atribuida a losefectos tóxicos gastrointestinales de losAINE es del 0,22% por año y, aunque pue-da parecer pequeña, no hay que olvidarque un gran número de pacientes estánexpuestos a ellos, a menudo durante lar-gos perídos de tiempo, por lo que el ries-go a lo largo de sus vidas es importante.Se ha estimado que 16.500 muertes rela-cionadas con el uso de antiinflamatoriosocurren cada año en EE.UU. entre pa-cientes con artritis reumatoide y osteoar-tritis. Este número es similar al númerode muertes por síndrome de inmu-nodeficiencia adquirida (SIDA) y conside-rablemente mayor que el número demuertes por mieloma múltiple, asma, cán-cer de cérvix o enfermedad de Hodgkin
3
.Haciendo una extrapolación de estos da-tos, podríamos afirmar que los falleci-mientos debidos a los efectos tóxicos gas-trointestinales de los AINE constituyen la15.
a
causa de muerte más frecuente enEEUU. Esta “epidemia silente” es desco-nocida aún hoy por muchos médicos y porla mayoría de los pacientes. Además, de-bemos tener en cuenta que todos los da-tos anteriores son datos estadísticos queno recogen las muertes debidas al uso deAINE sin prescripción médica.
Factores de riesgo paradesarrollar complicacionesgastrointestinales
Sólo una minoría de los pacientes que su-fren una complicación gastrointestinal gra-ve refieren algún antecedente dispéptico
1
,por lo que este tipo de síntomas no sirvepara discriminar a la población de riesgo.La edad avanzada, sin embargo, constitu-ye un importante factor de riesgo para su-frir una complicación gastrointestinal
4
(losmayores de 60 años tienen un riesgo cin-co veces mayor cuando se les compara concontroles y el riesgo se incrementa de ma-nera lineal con la edad). Aunque en estu-dios previos se había sugerido que el ries-go disminuía al utilizarlos de maneracrónica, un trabajo reciente indica que elriesgo de hemorragia gastrointestinal aso-ciada a AINE permanece constante a lo lar-go de un amplio período de observación
2
.También se ha descrito un aumento de laslesiones en el intestino delgado y en el co-lon a medida que se prolonga el tiempo detratamiento. Otros factores de riesgo quehan sido identificados en múltiples estudiosson las altas dosis de AINE (más del doblede la dosis habitual), el uso de dos o másAINE, una historia previa de úlcera gastro-duodenal o hemorragia gastrointestinal, eluso concomitante de corticosteroides, en-fermedades graves asociadas, y el uso si-multáneo de anticoagulantes(tabla 1)
.El descubrimiento de que la infección por
 H. pylori
desempeña un papel fundamen-tal en el desarrollo de la úlcera péptica hasuscitado la cuestión de un posible siner-gismo de acción entre
 H. pylori
y el usode AINE, como se comentaba en el capí-tulo anterior dedicado a la infección por
 H. pylori
.La capacidad de producir efectos secun-darios varía según el AINE, habiéndosedescrito una mayor toxicidad para el ke-torolaco y el piroxicam e intermedia parael naproxeno, indometacina, ketoprofenoy diclofenaco. El ibuprofeno fue el menostóxico
. No se han realizado estudiosprospectivos y controlados sobre la toxi-cidad de los AINE más recientes como lanabumetona, el etodolaco y el oxaproxin,aunque parecen tener un riesgo menor desangrado (0,5%).
Patogénesis de la lesiónmucosa gastroduodenalinducida porantiinflamatorios noesteroideos
La lesión mucosa gastroduodenal se pro-duce cuando los efectos lesivos del ácidogástrico sobrepasan la capacidad defen-
77
T
OXICIDADGASTROINTESTINALPORANTIINFLAMATORIOSNOESTEROIDEOS
A. Soriano Izquierdo, X. Bessa Caserras,
M. Sans Cuffí y J.I. Elizalde Frez
Servicio de Gastroenterología. Institut Clinic de Malalties Digestives. Hospital Clínico. Barcelona.
Medicine 2000; 8(2): 77-83
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200
1
 
siva de la mucosa(fig. 1). El daño en la mucosa gastroduodenal inducido porAINE podría producirse como resultadode una acción local y una acción sisté-mica(tabla 2).Los efectos sistémicos son debidos en gran parte a la inhibición dela síntesis de prostaglandinas endógenas,lo que conduce a la disminución del mocoepitelial, de la secreción de bicarbonato,del flujo sanguíneo de la mucosa, de laproliferación epitelial y de la resistenciade la mucosa al daño. El empeoramien-to de la resistencia mucosa permite quefactores endógenos como el ácido, lapepsina, y las sales biliares, así como fac-tores exógenos como los AINE y posible-mente el etanol u otros agentes lesivos,la puedan dañar.
Daño local
El daño mucoso a nivel local se inicia porlas propiedades ácidas de la aspirina y mu-chos otros AINE. A causa de su baja cons-tante de disociación, estos ácidos débilespermanecen en su forma lipofílica no io-nizada en la ácida luz gástrica, lo que fa-vorece su migración a través de la capade moco y de las membranas plasmáticashacia el interior de la célula epitelial, don-de los AINE pasan a la forma ionizada quepuede captar iones hidrógeno. Los AINEpueden causar también daño mucoso lo-cal al disminuir la hidrofobicidad del mo-co gástrico, permitiendo así que el ácidogástrico y la pepsina dañen la superficieepitelial. Además, la lesión a nivel localpuede producirse como resultado de me-canismos indirectos, como la excreción bi-liar y consiguiente reflujo duodenogástri-co de metabolitos activos de los AINE.
El papel de las protaglandinas
A pesar de la importancia del daño localque pueden producir los AINE, el papelpredominante en su capacidad lesiva loejercen sus efectos sistémicos, disminu-yendo la síntesis de protaglandinas en lamucosa. El uso de preparados de aspiri-nas con recubrimiento entérico y la ad-ministración de AINE por vía parenteral orectal no ha conseguido prevenir el desa-rrollo de úlceras. Dosis tan bajas de aspi-rina como 30 mg son suficientes para dis-minuir la síntesis de protaglandinas en lamucosa gástrica(fig. 2). Las protaglandinas derivan del ácido ara-quidónico, que a su vez procede de la ac-ción de la fosfolipasa A
2
sobre los fosfolí-pidos de la membrana celular(fig. 3). El metabolismo del ácido araquidónico haciaprotaglandinas y leucotrienos es cataliza-do por la vía de la ciclooxigenasa y por lavía de la 5-lipooxigenasa, respectivamen-te. Dos isoformas de la enzima ciclooxi-genasa se han identificado en las célulasde los mamíferos, la ciclooxigenasa-1(COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
. Apesar de tener una estructura similar, soncodificadas por genes diferentes y difie-ren en su distribución y su expresión enlos tejidos. El gen de la COX-1 se expresade manera constitutiva en los tejidos,mientras que el de la COX-2 se piensa quepueda ser un gen inducible, siendo casi in-detectable en la mayoría (pero no en to-dos) de los tejidos en condiciones fisioló-gicas. Por tanto, parece que mientras la
78ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
TABLA 1
Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales inducidas por losantiinflamatorios no esteroideos
Odds ratio (IC 95%)Factores de riesgo establecidos
Edad avanzada (incremento del riesgo lineal)60-79 años3 (2,2-4)>79 años4,2 (2,3-7,6)Antecedentes ulcerosos13,5 (10,3-17,7)Uso concomitante de corticosteroides10,6 (3,2-35,1)Altas dosis de AINE, incluyendo el uso de más de un AINE8,6 (5,8-12,6)Administración concomitante de anticoagulantes6,4 (2,8-14,6)Enfermedades graves asociadas
Factores de riesgo posibles
¿Infección concomitante por H. pylori?FumarConsumir alcohol
AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
1.5pH6.0Oxido nítricoProstaglandinasFactores crecimientoBicarbonatoCO
3
HCO
3
HCO
3
HMocoPotencial transmucosoFlujo sanguíneoRestitución
Fig. 1. Factores implicados en la gastroprotección.
TABLA 2
Mecanismos básicos de lesión de la mucosagastroduodenal por antiinflamatoriosno esteroideos
Acción directa sobre la mucosa gastrointestinal
Aumento de la permeabilidadAlteración del intercambio iónico
Reducción de la microcirculación
Menor aporte de nutrientesIsquemia tisular
Inhibición de la producción de moco y reducciónde la secreción de bicarbonato
Menor capacidad antisecretoraReducción de la citoprotección
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1
 
COX-1 es una enzima que funciona en con-diciones normales en la mayoría de los te- jidos, incluyendo la mucosa gástrica, el ri-ñón, y las plaquetas, la COX-2 puede serinducida por estímulos inflamatorios y mi-tógenos en diferentes tipos de tejidos, in-cluyendo macrófagos y células sinoviales.Se ha sugerido que las propiedades an-tiinflamatorias de los AINE están media-das a través de la inhibición de la COX-2,mientras que los efectos adversos, comola ulceración gastroduodenal, ocurrencomo resultado de su acción inhibiendo laCOX-1
. En lo anterior se basan las ac-tuales estrategias de desarrollo de nuevosAINE mucho más seguros, intentando queinhiban de manera selectiva la COX-2 yno actúen sobre la COX-1(tabla 3). Aunque parece que la supresión de lasprostaglandinas gástricas es el mecanismofundamental responsable de la toxicidadgastrointestinal de los AINE, algunos es-tudios sugieren que otros mecanismospueden estar implicados. Por ejemplo, losratones con el gen de la COX-1 alteradono desarrollan espontáneamente úlceras
,y Wallace et al
han publicado que el dañode los AINE se asocia a un aumento en laadherencia de los neutrófilos al endoteliogástrico como resultado del aumento enla expresión de la molécula de adhesiónintercelular 1 (ICAM-1).
Espectro de las lesionesproducidas porantiinflamatoriosno esteroideos
En la mayoría de los pacientes, el daño dela mucosa gastroduodenal inducido porAINE es superficial y cura por sí mismo.Menos del 1% de los pacientes en trata-mientos de seis meses desarrollarán unahemorragia gastroduodenal, una perfora-ción o una estenosis por úlcera péptica,que pueden ocurrir sin sintomatología pre-via en más del 80% de los casos
. Aun-que infrecuentes, estas complicacionespueden conducir a la muerte del pacien-te. Otras complicaciones graves de losAINE menos comunes son la esofagitis porpíldoras, ulceraciones, perforaciones y es-tenosis en el intestino delgado (las este-nosis en forma de diafragma son muy ca-racterísticas de los AINE), enteropatía porAINE (malabsorción, pérdida de proteínas,microhemorragias, etc.), estenosis en elcolon, colitis aguda (sobre todo debida alácido mefenámico y al meclofenamato),
79TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Fig. 2. Imágenes de microscopia electrónica de barrido de la mucosa gástrica. A la izquierda, mucosa normal. A la derecha, muco-sa gástrica tras la administración de aspirina acidificada. Obsérvese la alteración estructural de la capa de moco y del epitelio desuperficie.
Fosfolípidos de membranaTracto gastrointestinalnormalFocos de inflamacionÁcido araquidónicoFosfolipasa A
2
Ciclooxigenasa-1ConstitutivaFunciones fisiológicasCiclooxigenasa-2InducibleFunciones inflamatoriasProstanoides fisiológicosIntegridad de la mucosagastrointestinalAgregación plaquetariaFunción renalProstanoides patológicosMitogénesis y crecimientoRegulación de lareproducción femeninaFormación óseaFunción renal¿Otras funciones?CorticosteroidesAINEEndotoxinasCitoquinasFactores decrecimiento(-)(-)(-)(+)
Fig. 3. Biosíntesis de las prostaglandinas por la vía de la ciclooxigenasa. AINE: antiinflamatorios no esteroideos.El precursor inmediato de las protaglandinas, el ácido araquidónico, deriva de los fosfolípidos de membrana y es catalizado por las dos isoenzimas ciclooxigenasa (también conocidas como sintasa de la prostaglandina H), la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxige-nasa-2. El gen de la ciclooxigenasa-1, la enzima que mantiene la homeostasis, se expresa constitutivamente y mantiene la home-ostasis de los órganos, incluyendo la integridad de la mucosa gástrica. Por el contrario, el gen de la ciclooxigenasa-2, la enzimainflamatoria, es inducible. Aunque ambas vías pueden ser inhibidas de manera variable por los diferentes AINE, sólo el gen de laciclooxigenasa-2 tiene un elemento represor de la respuesta a los corticosteroides en su región promotora. Las flechas disconti-nuas indican el efecto inhibitorio (–) de los agentes farmacológicos o el estimulatorio (+) de diversos agentes proinflamatorios.
TABLA 3
Clasificación de los antiinflamatoriosno esteroideos según su potencia inhibidorade la ciclooxigenasa-2
Índice COX-2/COX-1
Nimesulida0,1Naproxeno0,6Diclofenaco0,7Meloxicam0,8Flurbiprofeno1,3Salicilato sódico2,8Ibuprofeno15Indometacina60Sulindaco100Aspirina166Tolmetin175Piroxicam250
COX-2: ciclooxigenasa-2; COX-1: ciclooxigenasa-1.
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