MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

JOHANA LUCIA ALVAREZ MACEA

SHEYLA ROSIO MUSLACO ACOSTA
NORA LIZETH RODRIGUEZ CARDENAS


PRESENTADO AL QF ALFREDO LAGARES
En la asignatura de Biotecnologa



UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO
QUIMICA Y FARMACIA
FARMACIA
VI SEMESTRE


BARANQUILLA, 2014

BIOTECNOLOGIA
INTRODUCCION
Un biosimilar es un frmaco de origen biotecnolgico, producido de acuerdo a
exigencias especficas establecidas por la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser
comparable al medicamento innovador de referencia, una vez que la patente ha
expirado. El nombre, apariencia y acondicionamiento de los biosimilares deben
estar diferenciados del innovador.
A diferencia de los medicamentos obtenidos por sntesis qumica, los
medicamentos biotecnolgicos se caracterizan por su alto peso molecular ,
mayor complejidad estructural la cual es muy sensible a cambios en el proceso
de fabricacin. Las empresas productoras de biosimilares no tienen acceso al
clon, ni a su banco de clulas original, tampoco a los procesos de fermentacin
y purificacin originales ni al principio activo que contiene el medicamento. Slo
tienen acceso al producto innovador que est comercializado.
Diferencias en las impurezas o en la proporcin de las diferentes sustancias
que contienen pueden tener implicaciones para la salud.
La utilizacin de productos de origen biolgico en el tratamiento de
enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenz
con una autntica innovacin, fruto de la necesidad, con la fabricacin de la
vacuna de la viruela por el mdico britnico Edgar Jenner en 1796, consistente
en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los pacientes. Luis Pasteur en
1822 fue el artfice de la microbiologa al administrar una forma debilitada o
atenuada del mismo microorganismo que produca la infeccin, provocando la
formacin de anticuerpos especficos que defendan al organismo de la
enfermedad.
Los medicamentos obtenidos a travs de procedimientos biotecnolgicos
presentan caractersticas que los diferencian claramentede los frmacos
convencionales obtenidos por sntesis qumica y que abarcan ya desde el
momento en que comienza su investigacin hasta su utilizacin clnica y
aspectos regulatorios.
BIOTECNOLOGIA
Los conceptos que ponen en marcha su investigacin, su obtencin, estructura
molecular, procesos de produccin, problemas de purificacin y estabilidad, la
posible generacin de inmunogenicidad, los condicionamientos de la
investigacin clnica, su farmacocintica, problemas de seguridad y la aparicin
de biosimilares son todos ellos facetas que hacen a los medicamentos
biotecnolgicos muy distintos a los medicamentos que se obtienen por sntesis
qumica.


SNTESIS QUMICA

PRODUCTOS
BIOTECNOLGICOS
Tamao y
complejidad
Molculas qumicas
complejas
100 a 100X mas grandes
Producidos Sntesis qumica Organismos vivos:
levaduras, bacterias,
clulas animales/vegetales.
Caracterizacin Fcil con mtodos
analticos
Batera compleja de
ensayos y en la mayora de
los casos no es posible al
100%
Administracin Diferentes vas incluida la
oral
parenteral
Manufactura Fcil de producir Ms sensibles a cambios
del proceso
Estructura Puede ser descrita por
formulas medicas
No puede ser descrito por
una formula qumica
solamente.
Producto inicial Compuesto qumico
altamente purificado
Lisado celular, impurezas,
productos de degradacin,
medio de cultivo.
Madurez de la
industria
>100 anos - 25 anos
Genricos Si, con bioequivalencia No
Riesgo de
inmunogencidad.
Bajo Muy alto
BIOTECNOLOGIA
MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS
Segn la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos
biotecnolgicos, tambin denominados frmacos biotecnologa, se definen
como: Producto medicinal, teraputico, profilctico, o de diagnstico in vivo,
cuyo principio activo es de naturaleza biolgica y es producido por
biotecnologa.
Son productos obtenidos por implantacin de material gentico en organismos
vivos (bacterias, hongos, levaduras, clulas de mamferos, tejidos de origen
vegetal o animal, animales de laboratorio), mediante tecnologa de ADN
recombinante, que se convierten en productores de la sustancia natural o
modificada que necesitamos, normalmente una protena, la cual es conocida
como protena recombinante. Estos frmacos poseen la capacidad de mimetizar
a compuestos propios del organismo humano (Oligonucletidos, Protenas
expresadas y producidas mediantes mtodos de ingeniera gentica y
tecnologa de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos
por tecnologa de hibridacin, vectores para la transferencia gentica, etc.).

Medicamentos biotecnolgicos (MB) son aqullos medicamentos biolgicos
producidos por tcnicas de ADN recombinante o tecnologa de hibridoma
(anticuerpos monoclonales).
Esta definicin ubica a los medicamentos biotecnolgicos como un grupo dentro
de los medicamentos biolgicos. Son tambin denominados biofrmacos o
productos farmacuticos biotecnolgicos.


Los avances de la biotecnologa han sido espectaculares. En una sola
generacin, desde 1953 hasta finales de la dcada de los noventa, hemos
asistido a hitos tan importantes como la definicin de la estructura del ADN y
el cdigo gentico, el inicio de la tecnologa de ADN recombinante el desarrollo
de anticuerpos monoclonales, la generacin de las primeras lneas de clulas
madre embrionarias humanas, la obtencin de la secuencia completa del genoma
humano, la produccin de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el
nacimiento de la terapia gnica.
BIOTECNOLOGIA
CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LOS MEDICAMENTOS
BIOTECNOLGICOS

A diferencia de los frmacos de sntesis qumica tradicional, las molculas
Biotec suelen ser protenas de alto peso molecular, con un tamao de hasta
1000 veces el de las molculas de sntesis qumica. La actividad biolgica de
estas molculas estar condicionada en gran medida por su estructura, por el
grado y el patrn de glicosilacin en el caso que se trate de una glicoprotena, y
el perfil de isoformas del producto final.
Los frmacos Biotec se obtienen a partir de procesos de produccin que
pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. stas van
desde la definicin de la secuencia de DNA que codifica la protena deseada,
pasando por el desarrollo del banco de clulas en el cual se producir la
expresin de esta secuencia para obtener la protena recombinante que
posteriormente ser purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de
este proceso convierte a la molcula final en un producto totalmente
dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricacin, de manera
que pequeos cambios (en los excipientes, uso de nuevos bancos de clulas etc.)
podran comportar alteraciones clnicamente significativas en trminos de
seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en
biotecnologa que el proceso es el producto, en referencia a la total
dependencia que los Biotec tienen de cada uno de los detalles de su proceso de
manufactura.

La caracterstica diferencial fundamental entre las molculas de sntesis
qumica y aquellas obtenidas por biotecnologa es el riesgo de inmunogenicidad
inherente a stas ltimas y es que al tratarse de molculas biolgicamente
activas derivadas de clulas vivas, tienen el potencial de activar la respuesta
inmunitaria y de desarrollar inmunogenicidad, con las posibles consecuencias
clnicas que se pueden derivar de este hecho.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS FRMACOS
BIOTECNOLGICOS

Biodisponibilidad oral muy baja
Distribucin tisular muy difcil
Degradacin por enzimas proteolticas
Excrecin rpida a travs del rin
BIOTECNOLOGIA
Generacin de anticuerpos neutralizantes
Semivida de eliminacin corta
Frecuente fenmeno de flip-flop cuando se usa va SC.

ESTRUCTURAS
A diferencia de los frmacos de sntesis qumica tradicional, las molculas
biotecnolgicas, suelen ser protenas que poseen elevado peso y tamao
molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro
heterogeneidad, inestabilidad fsica y qumica, posibles impurezas de difcil
caracterizacin, actividad biolgica condicionada por el proceso de produccin,
por el grado y el patrn de glicosilacin, en el caso que se trate de una
glicoprotena y caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas
particulares.
La gran mayora de los medicamentos biotecnolgicos abren nuevas
expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta
ahora, los recursos teraputicos eran limitados. Los FBIO constituyen la punta
de la lanza en la innovacin de la teraputica farmacolgica.
Los frmacos biotecnolgicos contienen un nmero elevado de aminocidos (Por
ejemplo: la Eritropoyetina posee 165 aminocidos, con un peso molecular de
30.400Da) con una secuencia determinada y especificidad en el nmero y
localizacin de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos
de los casos contienen molculas de carbohidratos que matizan su actividad
biolgica. La cadena polipeptdica puede presentar, adems, hlices en distinto
nmero, tamao y configuracin. Todo ello da lugar a una estructura compleja y
con frecuencia inestable.


OBTENCIN DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS
Los FBIO se obtienen con la participacin de organismos vivos. El proceso de
produccin puede condicionar de forma significativa la actividad biolgica de
cada medicamento. Los frmacos biotecnolgicos, se obtienen a partir de
procesos de produccin que pueden durar meses y que comprenden varias
etapas complejas. stas van desde la definicin de la secuencia de ADN que
codifica para la protena deseada, pasando por el desarrollo del banco de
clulas en el cual se producir la expresin de esta secuencia para obtener la
protena recombinante que posteriormente ser purificada y analizada
BIOTECNOLOGIA
adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molcula final
en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso
de fabricacin de manera que pequeos cambios (excipientes, uso de nuevos
bancos de clulas, etc.) podran ocasionar alteraciones clnicamente
significativas en trminos de seguridad y eficacia del producto final. Es por
este motivo, que se dice en biotecnologa El proceso es el producto.


















La fabricacin de productos biotecnolgicos es compleja, dado que en su mayor
parte son protenas, molculas de gran tamao, con una estructura variable a
menudo y sensibles a las condiciones ambientales. La fabricacin de productos
biotecnolgicos se ha convertido en una ciencia que puede resumirse en cuatro
pasos fundamentales: Produccin de la lnea celular maestra, crecimiento de las
clulas y produccin de la protena, aislamiento y purificacin de la protena a
partir de las clulas y preparacin del producto biolgico para su
administracin a pacientes. El proceso ntegro, desde la creacin del banco de
clulas maestro hasta la preparacin del producto biolgico para su
BIOTECNOLOGIA
administracin a pacientes, puede requerir varios aos y costar cientos de
millones de euros.
LA I+D GUA EL PROCESO
Durante la fase de I+D, los investigadores desarrollan los mtodos de
produccin inicial a pequea escala. Tambin determinan la formulacin final
del medicamento para los ensayos clnicos que, en el caso de un medicamento
biotecnolgico, normalmente es una inyeccin o infusin. Con todos los datos de
I+D derivados de estos pasos de produccin, las empresas elaboran unos
mtodos de produccin a gran escala a fin de obtener una cantidad suficiente
del producto para el mercado previsto. El proceso de aumento a escala y
fabricacin ha de seguir las directrices de NCF para garantizar la seguridad y
la pureza del producto.
LNEAS CELULARES HABITUALES
Muchos productos biotecnolgicos son protenas que deben producirse en
clulas crecidas en cultivo. Las clulas de ovario de hmster chino (CHO), las
clulas no secretoras (NS0) y E. coli son lneas celulares que se utilizan en la
produccin de productos bioteraputicos, en especial, anticuerpos
monoclonales.
Existen varios motivos para utilizar estas clulas. Las clulas CHO y NS0
sintetizan protenas de forma muy parecida a como lo hacen las clulas
humanas. Ambas son lneas celulares inmortales, es decir, tienen la capacidad
de crecer y producir producto de manera constante. Los investigadores son
expertos en sus condiciones ptimas de cultivo. Ambas lneas celulares tienen
la calificacin de normalmente considerado seguro (GRAS) respecto a la
produccin de protenas terapeuticas. Las clulas NS0 tienen la ventaja
aadida de estar programadas para producir anticuerpos, pero no elaboran ni
secretan ninguna de sus propias protenas de anticuerpos. Tambin pueden
emplearse otras lneas celulares, que quizs sean ms adecuadas. La seleccin
de la lnea celular depende de la experiencia de la empresa, las propiedades de
la clula y los requisitos administrativos.

BIOTECNOLOGIA
PROCESO DE AUMENTO A ESCALA
El proceso de aumento a escala de un cultivo celular puede ser muy difcil y
requerir mucho tiempo, de modo que se llegan a necesitar varios meses antes
antes de que los investigadores puedan obtener un producto. El proceso
ntegro de produccin de un producto biotecnolgico, de inicio a fin, suele
conocerse como campaa y normalmente se divide en dos partes principales:
elaboracin (upstream) y transformacin (downstream). Los procesos de
elaboracin suponen la produccin del producto proteico, con mayor frecuencia
mediante la utilizacin de clulas (de microbios, insectos o mamferos) que
crecen en cultivo. Los procesos de transformacin comprenden la recuperacin,
purificacin, formulacin y acondicionamiento del producto proteico.
FASE DE ELABORACIN (UPSTREAM)
La fase de elaboracin comienza con las clulas que crean o disean los
cientficos para obtener el producto proteico. Una vez conseguida la lnea
celular deseada, se somete a crioconservacin: los cientficos congelan un
nmero elevado de viales de clulas para crear un banco de clulas. Para
comenzar una campaa, los cientficos retiran y descongelan un vial de clulas
del banco de clulas e inician un cultivo celular en un matraz que contiene un
pequeo volumen de medio de crecimiento. El volumen inicial de medio puede
ser de tan slo 5 ml. El medio aporta los nutrientes y el ambiente ptimo para
que sobrevivan las clulas.
El aumento a escala se lleva a cabo mediante una transferencia gradual de las
clulas en crecimiento a recipientes de crecimiento sucesivamente ms grandes
que contienen mayores volmenes de medio. Las clulas se dividen
constantemente siempre que el ambiente de crecimiento siga siendo favorable.
Por consiguiente, cada vez hay ms clulas presentes con cada paso. Cuanto
mayor es el nmero de clulas, ms producto proteico se genera.
CONTROL DEL AUMENTO A ESCALA
La finalidad del proceso de aumento a escala consiste en hacer crecer clulas
con la mayor rapidez posible y en producir la mayor cantidad posible de
producto proteico.
BIOTECNOLOGIA
Haciendo uso de los mismos ensayos o mtodos de anlisis empleados en las
etapas de I+D iniciales, los cientficos miden la concentracin y viabilidad
celular, as como la concentracin y actividad del producto, en cada fase de
aumento a escala incremental con fines de control.
Los tcnicos de laboratorio vigilan y controlan el ambiente fsico en el que
crecen los cultivos celulares. Lo hacen manualmente en los pasos iniciales del
aumento a escala para optimizar los parmetros de crecimiento, tales como la
temperatura, el pH, la concentracin de nutrientes y la concentracin de
oxgeno.
El proceso de control es automtico una vez que el cultivo celular es
suficientemente extenso como para crecer en biorreactores.
Durante las fases de aumento a escala, fermentacin y fabricacin es crucial
que los tcnicos controlen y analicen los cultivos para detectar contaminacin
por bacterias, levaduras u otros microorganismos. Cualquier contaminacin de
un cultivo estropea la totalidad del lote de producto y supone un coste en
tiempo y dinero para la empresa. Los tcnicos siguen unos protocolos muy
estrictos para mantener unas condiciones aspticas en todo momento durante
las fases de aumento a escala y fabricacin.
CONTROL DE CALIDAD Y GARANTA DE LA CALIDAD
Los departamentos de control de calidad (CC) y garanta de la calidad (GC) se
encargan de toda la supervisin que resulta esencial para el xito de las fases
de aumento a escala y fabricacin del desarrollo del producto. El departamento
de CC asegura la calidad del producto y los anlisis durante las etapas de
desarrollo del producto mucho antes de que ste alcance la fase de
comercializacin, garantizando que los procesos de aumento a escala y
fabricacin cumplen determinados estndares. El departamento de GC suele
ser responsable de cumplir y notificar los objetivos de calidad.
FASE DE TRANSFORMACIN (DOWNSTREAM)
En la fase de transformacin de la fabricacin se asla el producto proteico a
partir de las clulas que lo produjeron. Las protenas presentes en el interior
de la clula (protenas intracelulares) requieren unos protocolos especiales con
el fin de extraerlas para su purificacin. Normalmente, esto supone abrir las
clulas de golpe para liberar el producto proteico, que a continuacin tiene que
BIOTECNOLOGIA
purificarse del resto de componentes que existen dentro de la clula. Las
protenas presentes en el exterior de la clula (protenas extracelulares)son
ms fciles de aislar.
Una vez recogido el producto proteico, el siguiente paso es la clarificacin. En
este paso, los cientficos separan la protena de los detritos celulares. A
continuacin, aplican la solucin de protena a una serie de columnas de
cromatografa para obtener un producto proteico puro. La purifcacin de
mezclas de protenas mediante cromatografa en columna separa las protenas
segn de sus propiedades fisicoqumicas, como tamao, forma o carga (+ o -).
En otros pasos de purificacin se elimina el ADN residual y se desactivan las
partculas virales que puedan estar presentes.
Los investigadores verifican el aislamiento y la purificacin del producto
proteico por medio de protocolos de anlisis confirmados. Posteriormente, se
formula el producto proteico segn las especificaciones de I+D y se
acondiciona para su uso por parte de mdicos y pacientes

MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnolgico
similares a otros frmacos innovadores, cuya patente ha expirado, producidos
por un fabricante diferente, en nuevas lneas celulares, nuevos procesos y
nuevos mtodos analticos.
Los biosimilares no son iguales a los genricos, que tienen estructuras qumicas
ms simples y se consideran idnticos a sus medicamentos de referencia. El
principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia es
esencialmente la misma sustancia biolgica, aunque existen ligeras diferencias
debido a la complejidad de su naturaleza y a los mtodos de produccin. Al
igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de
variabilidad natural. Cuando se autoriza, se demuestra que la variabilidad y las
diferencias entre l y su medicamento de referencia no afectan a la seguridad
ni a la eficacia.




BIOTECNOLOGIA
BIOSIMILARES VS. GENRICOS

Los medicamentos genricos son frmacos que tienen la misma composicin
cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica
que otro medicamento cuya patente ha caducado. Se trata de productos
obtenidos por sntesis qumica, de modo que resultan copias exactas de los
medicamentos de marca no sujetas a patentes.

Por otro lado, los medicamentos biosimilares son productos sintetizados de
forma biolgica y que, por tanto, no son idnticos al medicamento original. Esto
se debe a que el proceso llevado a cabo para la obtencin de un medicamento
biotecnolgico provoca que puedan darse diferencias en el producto final a
nivel de la actividad del medicamento, o incluso, la aparicin de determinados
efectos adversos como la inmunogenicidad. Por este motivo, para que un
medicamento biosimilar pueda ser autorizado, son necesarios anlisis clnicos
destinados a establecer la eficacia y seguridad en la prctica mdica que no se
requieren en el caso de los medicamentos genricos.

INMUNOGENICIDAD

Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar
respuesta inmunolgica, que constituye un problema importante ya que puede
tener graves consecuencias clnicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni
las caractersticas de la respuesta inmunolgica, ni cmo puede influir sobre el
efecto teraputico. A su vez, la inmunogenicidad se sita como el principal
problema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por mtodos
analticos no se detecten modificaciones en las molculas de los biosimilares en
relacin con los originales, pero el sistema inmunolgico humano es ms
selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clnicas difcilmente
previsibles.
En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen
de las propiedades estructurales como la glicosilacin o las variaciones en las
secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como:
impurezas, vas de administracin, dosis y duracin del tratamiento, ensayo,
caractersticas del paciente y otros factores desconocidos.
Los factores que ms frecuentemente influyen en la produccin de
inmunogenicidad son:

BIOTECNOLOGIA
La naturaleza de la protena: En general las protenas endgenas son
menos inmunognicas que las no endgenas.
La va de administracin: La inmunogenicidad se presenta con mayor
frecuencia con la va subcutnea que con la intravenosa. Tambin puede
estar relacionado con el sistema de administracin que se emplee.
La distribucin: Las protenas endgenas que actan de manera
paracrina son ms inmunognicas que las protenas activas
sistmicamente.
La dosis: Generan ms inmunogenicidad los frmacos que se administran
a dosis altas que a dosis ms bajas.
La duracin del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento
existen ms posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.
Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de ms
factores contaminantes aumenta la posibilidad de generar
inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molcula no
inmunognica se convierta en inmunognica.

Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molcula
no inmunognica pueden convertirla en una molcula inmunognica. El paciente
tambin influye ya que la respuesta inmunognica a la misma molcula no se
produce de forma igual en todos los pacientes.
La generacin de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el
efecto teraputico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molcula
anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la produccin de anticuerpos que
no neutralicen la molcula proteica puede influir sobre su farmacocintica y,
por tanto, aumentar como disminuir su eficacia

ESTNDARES QUE GARANTIZAN LA SEGURIDAD, EFICACIA Y
CALIDAD DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLGICOS

En 2009, la Organizacin Mundial de la Salud desarroll un conjunto de
estndares aceptados internacionalmente que garantizan la seguridad, la
eficacia y la calidad de los medicamentos biolgicos. Estos estndares se han
desarrollado por el creciente inters en los biosimilares por parte de
autoridades normativas locales que desean desarrollar normas nacionales.



BIOTECNOLOGIA
PRODUCTO DE REFERENCIA
El producto de referencia debe autorizarse en el pas o zona geogrfica en
cuestin.

CONTROL DE CALIDAD

Se debe emplear el mismo medicamento de referencia para todas las
partes del dossier para demostrar que el Medicamento Biosimilar y el de
referencia tienen perfiles similares en trminos de calidad, seguridad y
eficacia.
La secuencia de aminocidos primarios de la protena biosimilar tiene que
ser idntica a la secuencia de aminocidos del producto de referencia.
La compaa de Medicamentos Biosimilares de be justificar cada paso
del desarrollo.
Es necesaria la parte completa de calidad y evaluacin comparativa
fsico-qumica y biolgica con el producto de referencia.
Son necesarios estudios toxicolgicos y farmacolgicos pre-clnicos y
comparativos, pero posiblemente abreviados.
Son necesarios estudios de FC y FD comparativos en humanos, pero
posiblemente abreviados.
Son necesarios estudios comparativos de eficacia y seguridad en
humanos, pero posiblemente abreviados, que incluyan inmunogenicidad.
Es necesario un Plan de Gestin de Riesgos, que incluya
Farmacovigilancia.
Se necesitan datos de calidad, pre-clnicos y clnicos para demostrar la
similitud de cada producto biolgico. Los medicamentos biosimilares son mucho
ms difciles de fabricar que los genricos y sus fabricantes deben cumplir con
un amplio conjunto de regulaciones y normativas que aseguren su calidad,
seguridad y eficacia.
La nica manera de demostrar la similitud entre el producto innovador y el
biosimilar en su desarrollo es a travs de ensayos clnicos comparativos y un
requisito indispensable para su autorizacin y comercializacin es la realizacin
de Farmacovigilancia activa.

ESTUDIOS PRECLNICOS
Una vez hallada una molcula que pudiera suponer un avance en la teraputica,
la siguiente fase consiste en la realizacin de pruebas fsicas y qumicas,
bsicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradacin de
BIOTECNOLOGIA
molculas potencialmente tiles. Usualmente las molculas ms inestables son
rpidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican
qumicamente para aumentar su estabilidad.

Las molculas ms estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de
vista biolgico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales,
incluyendo el uso de cultivos celulares, rganos aislados o ensayos en animales
de experimentacin entre otros.

Estas pruebas biolgicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la
eficacia como la seguridad de un nuevo frmaco y pueden llegar a determinar
que no se contine con el estudio del mismo.

Las pruebas de eficacia no solo implican la observacin del efecto propiamente
dicho, sino de un estudio farmacocintico y farmacodinmico tan completo
como sea posible.

Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinacin global
de la toxicidad (aguda, subaguda y crnica), los posibles efectos sobre el
aparato reproductivo y la posibilidad de mutagnesis y/o carcinognesis. En
estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el nmero de
animales utilizados as como la posible deteccin de respuestas txicas de baja
frecuencia.

A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase
Preclnica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del
nuevo frmaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clnicas del
estudio de drogas.

ESTUDIOS CLNICOS: ENSAYO CLNICO FARMACOLGICO
Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad
biolgica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes
para determinar sin dudas que un frmaco determinado tendr las
caractersticas deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto
no solo depende de las diferencias entre las especies, sino tambin de la
posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en
animales (cefalea, depresin, tinitus, etc.).

BIOTECNOLOGIA
Por esta razn, antes de su posible aprobacin, un frmaco debe ser probado
en seres humanos, a travs de una metodologa que distingue tres fases,
considerando el estudio y seguimiento de un frmaco despus de su
comercializacin como una cuarta fase.

Ensayos clnicos fase I
Representa la primera administracin en humanos, generalmente en pequeo
nmero, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administracin se
realiza generalmente en adultos jvenes sanos de sexo masculino, con el fin de
detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitira determinar
luego el rango seguro de dosificacin. Los aspectos farmacocinticos se suelen
medir tambin, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.

Ensayos clnicos fase II
Si la comprobacin preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria,
se pasa a esta fase, la cual involucra la administracin del frmaco a individuos
que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este
grupo de pacientes debe ser relativamente homogneo en sus caractersticas
basales (presentar solo la enfermedad en cuestin) y no se suelen incluir ms
de 100 a 200 individuos. Se dividen en dos grupos, donde se comparan entre s,
el primer grupo (grupo control) usa los mejores medicamentos disponibles para
el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales frmacos no existen, la
comparacin sera con un grupo placebo, y el segundo con los frmacos en
estudio.

La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la
relacin eficacia teraputica/toxicidad (ventana teraputica), as como
establecer la dosis ptima o sus lmites de variacin en la condicin a tratar.

Ensayos clnicos fase III
Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios
de fase III, que pueden involucrar mltiples mdicos tratando cientos o incluso
miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca
determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta
fase se obtiene una mejor perspectiva de la relacin entre seguridad y
eficacia, parmetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que
se pretenda tratar.

BIOTECNOLOGIA
Ensayos clnicos fase IV
Tambin conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el
seguimiento del frmaco despus de que ha sido comercializado. Se busca
bsicamente la deteccin de toxicidad previamente insospechada, as como de
la evaluacin de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar
reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el
descubrimiento de aqullas con frecuencia menor a 1/1000. En esta fase
tambin se pueden valorar aspectos nuevos o desconocidos del frmaco que no
se hayan probado en las fases anteriores, de tal forma que es posible
encontrar aplicaciones potenciales no previstas inicialmente.

Farmacovigilancia y gestin del riesgo
Se requiere un plan de farmacovigilancia cuando se presenta la solicitud y en
algunos casos, tambin es necesario un plan de gestin del riesgo.

REGLAMETACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES


Antes de que se otorgue la autorizacin para la comercializacin por parte de
rganos reguladores, las compaas originadoras y los fabricantes de
biosimilares deben presentar datos claros para demostrar el perfil de eficacia
y seguridad del producto. Probablemente se exigirn exhaustivos anlisis
qumicos, de fabricacin y control (CMC) y pruebas no clnicas y clnicas para el
rea teraputica relevante.

Los productos biosimilares deben evaluase de acuerdo a una va regulatoria
rigurosa con el objetivo de asegurar principios cientficos slidos y requisitos
apropiados para la demostracin de alta similaridad en trminos de calidad,
seguridad y eficacia respecto a un Producto Biotecnolgico de Referencia.

UNA VIA REGULATORIA SOLIDA DEBERIA REQUERIR
CARACTERIZACION ANALITICA COMPARARTIVA EXHAUSTIVA
DEL PRODUCTO BIOSIMILAR PROPUESTO Y DE UN PBR ADECUADO.

Las incertidumbres respecto a la biosimilaridad y a las complicaciones qumicas
de las diferencias halladas, permanecern y debern investigarse por medio de
estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre-clnicos y clnicos.

BIOTECNOLOGIA

Adems, dada la complejidad de los productos biolgicos y el hecho de que
productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un
sistema de farmacovigilancia slido14 es un componente clave de una va
regulatoria basada en evidencias cientficas para todos los productos
biolgicos, incluidos los productos biosimilares.
Previo a la implementacin de una va regulatoria basada en evidencias
cientficas para la autorizacin de productos biosimilares, en algunos pases se
haban introducido productos biolgicos en el mercado. Debido a que no es
clara la adecuacin de los estudios comparativos respecto de un PBR apropiado
y la base de autorizacin, estos productos se describen mejor como productos
biolgicos no comparables. Mientras que las autoridades regulatorias de todo el
mundo buscan implementar vas regulatorias diferentes basadas en evidencias
cientficas para los productos biosimilares, existe reconocimiento simultneo
de la necesidad de regular apropiadamente los productos biolgicos no
comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estndares para
productos biosimilares reconocidos internacionalmente.

REGLAMENTACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES EN:
Colombia: INVIMA
Estados Unidos: FDA
Unin Europea: EMEA

REGLAMENTACIN EN COLOMBIA DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES


EXPOSICIN DE MOTIVOS
Considerando que la regulacin de los biotecnolgicos puede convertirse en una
barrera a la competencia en el mercado farmacutico, lo cual se traduce en un
aumento desmesurado de los costos, y por consiguiente afectando el acceso de
la poblacin y la sostenibilidad de los sistemas sanitarios, se propone una nueva
regulacin que permita la aprobacin de medicamentos biotecnolgicos.
Con este decreto se da cumplimiento a la exigencia del pargrafo transitorio
del artculo 89 de la Ley 1438 de 2011 el cual seala que el Gobierno Nacional
tendr un (1) ao para expedir una reglamentacin para la aprobacin de
productos biotecnolgicos.

BIOTECNOLOGIA
PRINCIPIO GENERAL
La regulacin de medicamentos tiene como objetivo esencial la proteccin del
consumidor. Esto se traduce en unas normas destinadas a asegurar la eficacia y
la seguridad de los nuevos productos, as como los criterios y requisitos de
calidad. En el caso de los frmacos de sntesis qumica, la competencia con
medicamentos genricos ha demostrado ser, no slo un recurso eficaz para
reducir los precios y mejorar el acceso, sino la alternativa para el desarrollo
industrial local, especialmente en pases de ingreso medio.
Se desea proponer una alternativa similar para el caso de frmacos
biotecnolgicos, introduciendo un mecanismo para la aprobacin de
medicamentos biocompetidores, sin trabas injustificadas y con la intencin de
favorecer una competencia justa con los agentes innovadores, con el fin de
mejorar el acceso a medicamentos que cumplan criterios de calidad, eficacia y
seguridad.


En mayo de 2012, el Ministerio de Salud y Proteccin Social de Colombia
dispuso para consulta pblica la segunda versin 23-05-2012 del decreto que
regula el registro de productos biolgicos en aquel pas, a travs del cual se
modifica parcialmente el Decreto 677 de 1995, rgimen del registro sanitario
de los medicamentos de origen biolgico para uso humano y se dictan otras
disposiciones.

Artculo 1. mbito de aplicacin. Adicinese al mbito de aplicacin
establecido en el Artculo 1 del Decreto 677 de 1995, los medicamentos de
origen biolgico para uso humano.

Se exceptan los medicamentos magistrales obtenidos a partir de organismos
vivos o de sus tejidos, en lo relativo al rgimen de registro sanitario y a la
certificacin de Buenas Prcticas de Manufactura, los cuales sern
reglamentados por el Ministerio de Salud y Proteccin Social; entre tanto se
aplicarn las Buenas Prcticas de Elaboracin.

En lo relacionado con la donacin y obtencin de los componentes anatmicos
(clulas, tejidos o lquidos orgnicos) utilizados como materia prima o insumo
destinados a la produccin industrial de medicamentos de origen biolgico se
deber cumplir con las disposiciones contenidas en la normatividad vigente.

BIOTECNOLOGIA
Artculo 2. Adicinese al artculo 2 del Decreto 677 de 1995, las siguientes
definiciones:

Medicamentos de Origen Biolgico: Son productos obtenidos a partir de
organismos vivos o partes de estos o de sus tejidos, como virus, sueros,
toxinas, antitoxinas, sangre, componentes derivados de la sangre, productos
alergnicos, hormonas, factores estimulantes de colonias, citoquinas,
anticuerpos, entre otros. Las fuentes y mtodos de produccin comprenden
pero no se limitan al cultivo de clulas, cultivos de microorganismos, extraccin
a partir de tejidos o fluidos biolgicos, tcnicas de ADN recombinante,
transgnesis, tcnicas de hibridoma, propagacin de microorganismos de
embriones o animales, entre otros. Los medicamentos de origen biolgico
incluyen, entre otras, las siguientes categoras:

a) Medicamentos de Origen biotecnolgico: son productos cuyo ingrediente
farmacutico activo se ha obtenido mediante el empleo de microorganismos o
clulas vivas por la tecnologa del ADN recombinante y/o tcnicas de
hibridoma, entre otros.

Artculo 4. Registro sanitario de los medicamentos de origen biolgico. Los
medicamentos de origen biolgico requieren registro sanitario expedido por el
INVIMA para su produccin, importacin, exportacin, procesamiento, envase,
empaque, expendio, comercializacin y acondicionamiento, de acuerdo con las
normas establecidas en el presente Decreto y las normas vigentes.

Pargrafo: La informacin requerida deber dar cuenta de las siguientes
caractersticas del medicamento objeto de solicitud:

a) Eficacia.
b) Seguridad.
c) Dosificacin.
d) Indicaciones, contraindicaciones, interacciones y advertencias.
e) Relacin beneficio-riesgo.
f) Toxicidad.
g) Inmunogenicidad.
h) Farmacocintica.
i) Condiciones de comercializacin, y
j) Restricciones especiales
BIOTECNOLOGIA

Artculo 5. Informacin requerida para iniciar la evaluacin de la solicitud
de registro sanitario de los medicamentos de origen biolgico. Para dar
inicio a la evaluacin de la solicitud de registro sanitario el solicitante deber
presentar a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biolgicos de la
Comisin Revisora del INVIMA la siguiente informacin imprescindible
referida al medicamento objeto de la solicitud:

Descripcin detallada del proceso y lugar de produccin.
Pruebas de identidad biolgica.
Pruebas de caracterizacin de propiedades fisicoqumicas.
Evaluacin de la actividad biolgica.
Pruebas de caracterizacin de propiedades inmunoqumicas.
Evaluacin de la pureza del producto.
Plan de gestin de riesgo atendiendo a las guas y estndares establecidos
por el Ministerio de Salud y Proteccin Social y de acuerdo a las distintas
categoras de medicamentos de origen biolgico.
Pruebas de estabilidad atendiendo a las guas y estndares establecidos por
el Ministerio de Salud y Proteccin Social.
Pruebas de inmunogenicidad segn la caracterizacin y complejidad
molecular de su principio activo y atendiendo a las guas y estndares
establecidos por el Ministerio de Salud y Proteccin Social.

Artculo 6. Criterios para la evaluacin de la informacin de inicio de la
evaluacin de la solicitud de registro sanitario. Para efectos de evaluar la
informacin de la que trata el Artculo 5 del presente Decreto, la Sala
Especializada de Medicamentos y Productos Biolgicos de la Comisin Revisora
del INVIMA, considerar los siguientes criterios, respecto del Medicamento
de Origen Biolgico objeto de la solicitud; en la indicacin, forma farmacutica
y va de administracin correspondiente:

Evidencia global:

Perfil de eficacia y seguridad e informacin de Farmacovigilancia a nivel
mundial del medicamento de origen biolgico de primera entrada y del
medicamento de origen biolgico sucesor objeto de la solicitud; si
corresponde.
BIOTECNOLOGIA
Pases en los que est comercializado el medicamento de origen biolgico
sucesor objeto de la solicitud y el tiempo de comercializacin en cada uno de
ellos; si corresponde.

Complejidad de la estructura, configuracin y composicin del medicamento
biolgico objeto de la solicitud y las caractersticas de su proceso de
produccin.

Importancia clnica y farmacoepidemiolgica del medicamento de origen
biolgico objeto de la solicitud.

Artculo 7. De la Informacin complementaria. La informacin
complementaria de la que trata el artculo anterior se refiere a:

a) Ejercicio de comparabilidad.

b) Estudios preclnicos en animales y/o cultivos celulares con el medicamento
de origen biolgico objeto de la solicitud de registro sanitario.

c) Ensayos clnicos con el medicamento de origen biolgico objeto de la
solicitud de registro sanitario.

Artculo 8. La Sala Especializada de la Comisin Revisora de Medicamentos del
INVIMA podr requerir pruebas clnicas y pre-clnicas diferentes a las
aportadas por el solicitante cuando considere que el desenlace medido en
dichas pruebas no es relevante o apropiado.

Artculo 9. Plazo para evaluar la informacin inicial. La Sala Especializada
de Medicamentos y Productos Biolgicos de la Comisin Revisora del INVIMA
dispondr de un plazo de 180 das hbiles para evaluar la informacin de inicio
de la solicitud de registro sanitario indicada en el Artculo 5 del presente
Decreto y emitir el concepto correspondiente. Dentro de este plazo podr
solicitar al solicitante que la complemente con alguno o todos los estudios
complementarios referidos en el Artculo 7 que le permitan formarse un juicio
sobre la utilidad, seguridad y conveniencia del medicamento de origen biolgico
objeto de la solicitud. El solicitante contar con un trmino de sesenta (60)
das hbiles para aportarla.

BIOTECNOLOGIA
Artculo 10. Manual de evaluacin de solicitudes de registro sanitario. El
Ministerio de Salud y Proteccin Social, conjuntamente con la Sala
Especializada de la Comisin Revisora de Medicamentos del INVIMA
elaborar, en ediciones sucesivas, un Manual de Evaluacin de Solicitudes de
Registro Sanitario para Medicamentos de Origen Biolgico.

Artculo 11. De la recomendacin de la Sala Especializada de
Medicamentos y productos biolgicos de la Comisin Revisora del INVIMA.
Si el resultado de la evaluacin de la solicitud es favorable, el interesado
proceder a solicitar al INVIMA, de acuerdo a la normatividad vigente, las
evaluaciones farmacutica y legal con el objeto de continuar con el trmite de
registro sanitario. Si la recomendacin no es favorable, no ser procedente
solicitar las evaluaciones farmacutica y legal.

Artculo 18. Control de calidad para los medicamentos de origen biolgico.
El Ministerio de Salud y Proteccin Social actualizar y adoptar el Manual de
Normas Tcnicas de Calidad Gua Tcnica de Anlisis para medicamentos de
origen biolgico, en un plazo no mayor a un ao, contado a partir de la entrada
en vigencia del presente Decreto.

Artculo 19. Farmacovigilancia. Los titulares de los registros medicamentos
de origen biolgico debern implementar un sistema de gestin de riesgos y un
programa de Farmacovigilancia activa.

Artculo 21. Promocin de la investigacin de medicamentos de origen
biolgico. el Ministerio de Salud y Proteccin Social establecer los
mecanismos para promover convocatorias de financiacin de investigacin por
parte del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnologa e Innovacin,
COLCIENCIAS, que propicien el diseo de medicamentos de origen biolgico, la
investigacin pre-clnica, clnica y farmacoepidemiolgica y el desarrollo de
capacidades tecnolgicas analticas, considerando las prioridades en salud, los
principios ticos de investigacin, las buenas prcticas clnicas y los
lineamientos de la poltica farmacutica nacional.




BIOTECNOLOGIA
REGLAMENTACIN EN ESTADOS UNIDOS DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES

En marzo de 2010, la va de aprobacin de biosimilares de EE. UU. pas a tener
rango de ley como parte de la Ley de Cuidado de Salud Asequible (Affordable
Care Act).
En febrero de 2012, la FDA emiti tres documentos de orientacin en fase de
borrador sobre el desarrollo de productos biosimilares para apoyar al sector
en el desarrollo de dichos productos en Estados Unidos. Se desconoce si la
FDA va a publicar alguna orientacin adicional, y cundo.
La FDA recomienda un planteamiento paso a paso para demostrar la
biosimilitud entre el medicamento propuesto y el biolgico original. La finalidad
es demostrar que no hay diferencias significativas clnicamente en cuanto a
seguridad, potencia y pureza. La orientacin proporciona consejos sobre los
tipos de estudios rigurosos que debe llevar a cabo el fabricante para abordar
la incertidumbre sobre el producto propuesto.
Para cumplir ese planteamiento, el solicitante debe incluir:

Anlisis estructural: Utilizar tecnologa avanzada para mostrar, por
ejemplo, las estructuras de orden primario y superiores, modificaciones
postraslacionales y modificaciones qumicas intencionadas.

Ensayos funcionales: Los estudios adecuados incluyen: bioensayos,
ensayos biolgicos, ensayos de enlace y cintica enzimtica. La FDA
recomienda que los ensayos funcionales que se realicen sean
comparativos de modo que puedan proporcionar pruebas de la similitud,
o revelar las diferencias...

Datos de animales: Incluyen estudios de toxicidad, mediciones
farmacodinmicas y farmacocinticas y estudios de inmunogenicidad.

Estudios clnicos con seres humanos: Incluyen mediciones
farmacodinmicas y farmacocinticas, resultados de inmunogenicidad y
datos de seguridad y eficacia. Los estudios deben demostrar que el
producto propuesto no reduce ni incrementa su actividad en comparacin
con el producto de referencia.
La FDA puede prescindir de cualquier requisito que considere
innecesario.
BIOTECNOLOGIA
REGLAMENTACIN EN LA UNION EUROPEA DE LOS MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES


La Agencia Europea de Medicamentos (AEM)/Comisin Europea (CE) fue la
primera autoridad normativa importante en implementar un marco para la
autorizacin de la comercializacin de biosimilares y cuenta con las
instrucciones ms detalladas y exigentes para el desarrollo de biosimilares.

Las instrucciones describen el planteamiento de la comparacin del producto
biosimilar propuesto con el biolgico original, y cubren calidad, coherencia,
proceso de fabricacin, seguridad y eficacia.
AEM/Comit de Medicamentos de Uso Humano (CMH) proporcionan
instrucciones para medicamentos biolgicos especficas de productos (p. ej.:
eritropoyetina recombinante), en las que se describen los requisitos de los
datos y los estudios necesarios para demostrar la comparacin.

Las instrucciones de EMA/CHMP se consideran el criterio de referencia, y
pases como Australia, Canad, Japn, Corea y Sudfrica las utilizan como base
de sus propias regulaciones.

En 1951 seis pases europeos firmaron el Tratado de Pars por medio del cual
se creaba la Comunidad del Carbn y el Acero. Este acto que aseguraba un
comercio comn para los minerales entre estas naciones constituye el primer
paso en la direccin de una Europa unificada. En 1957 se firmaron los Tratados
de Roma que establecieron la Comunidad Econmica Europea (EEC) y la
Comunidad Europea de Energa Atmica (EURATOM). En los aos subsiguientes
se fueron adicionando miembros a la EEC.
En 1993 fue creada oficialmente la Comunidad Europea por la firma del
Tratado de la Unin Europea en Maastricht y en el ao 2002 se estableci una
moneda comn.

La Comunidad Europea est regida por leyes supranacionales denominadas con
grados diferentes de fuerza:
(Regulations): Instrumento legal de aplicacin Reglamentos general y
cumplimiento obligatorio dentro de la Comunidad.
Directivas (Directives): Leyes destinadas a cumplir un objetivo especfico.
Aunque tienen un carcter vinculante para todos los miembros, cada pas
BIOTECNOLOGIA
puede escoger la forma y los mtodos para alcanzar los objetivos de la
norma dentro de su propia jurisdiccin. Es decir, deben transformase en
normas nacionales para su cumplimiento.
Directrices (Guidelines): Son documentos dentro de la Comunidad Europea
destinadas a cumplir una obligacin legal, segn lo mandan las Regulaciones y
Directivas. En el caso de las Directrices cientficas, estas son adoptadas
despus de consultas con las organizaciones interesadas.

El desastre de la talidomida ocurrido en la dcada del 60 represent el primer
esfuerzo por elaborar una legislacin comn en trminos de medicamentos. El
resultado fue la Directiva del Consejo 65/65 donde se destacaba la necesidad
de contar con medicamentos seguros. En 1975 fue elaborada la Directiva
75/318/EEC donde se introdujeron los requerimientos analticos,
farmacotoxicolgicos y clnicos, para asegurar la calidad, eficacia y seguridad
de los medicamentos. En la actualidad la Directiva 2001/83/CE del Parlamento
Europeo y del Consejo, emitida el 6 de noviembre de 2001, que establece un
cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano, representa el
documento central en cuanto a legislacin farmacutica se refiere. Contiene el
denominado Anexo I, donde se estipulan los requisitos que deben incluirse en
un expediente para la aprobacin de frmacos dentro de la Comunidad Europea.
Desde su publicacin se han realizado varias modificaciones, entre las cuales se
encuentran la enmienda realizada por la Directiva 2003/63/CE de la Comisin y
el Reglamento 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, donde se
definen y se regula el mbito de los frmacos biotecnolgicos.

AGENCIA REGULADORA: EMEA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY)

Es un rgano descentralizado de la Unin Europea creada en 1995 para
armonizar las diferentes autoridades reguladoras que existen en los pases
miembros. El propsito es promover y proteger la salud humana y animal, al
tiempo que facilita la aprobacin de medicamentos a travs de un solo proceso
para todos los pases de la Comunidad Europea. En el pasado, este proceso
deba llevarse a cabo pas por pas, lo cual significaba 25 procesos de
aprobacin paralelos.




BIOTECNOLOGIA

BIBLIOGRAFIA
PROPUESTA DE REGULACION BIOTECNOLOGICOS
Fuente:
http://asinfar.com/Archivos/PROPUESTA_DE_REGULACION_BIOTECNO
LOGICOS.pdf

BIOFARMACOS Y BIOSIMILARES
Fuente:
http://prezi.com/p7w7pyih-d_x/biofarmacos-y-biosimilares/

BIOTECNOLOGIA
Fuente:
http://www.amgen.es/doc3.php?op=profesionales_medicos2&ap=biotecnolog
ia&sub=bio7#inicio

http://institutoroche.es/web/pdf/2011/Biosimilares/Diferencias_medicam
ento_biologico.pdf
http://www.scielo.cl/pdf/infotec/v21n6/art14.pdf
http://wwwext.amgen.com/pdfs/misc/Biologics_and_Biosimilars_Overview
_Spanish.pdf