PENGARUH HORMON ESTROGEN TERHADAP TIMBULNYA

PENYAKIT KANKER PAYUDARA PADA WANITA

oleh Reza Arnedi Syahrul Hakim
Universitas Muhammadiyah Semarang
Abstrak
Latar Belakang Estrogen adalah hormon penting yang membantu mengatur
kesehatan reproduksi, menjaga kesehatan kulit, rambut, dan tulang, dan banyak
fungsi lainnya. Namun, tingkat estrogen yang berlebihan, juga dikenal sebagai
"dominasi estrogen," berhubungan dengan banyak masalah kesehatan bagi
perempuan termasuk PM dan masalah menstruasi lainnya, kanker payudara,
dan masalah lainnya.
!ujuan Mengetahui pengaruh hormon estrogen terhadap sistem reproduksi
"anita dan dampak terjadinya kelebihan hormon estrogen terhadap terjadinya
kanker payudara pada "anita
Metode Penedakatan teoritis
#asil $umlah paparan estrogen terlalu banyak ataupun terlalu sering dapat
mengakibatkan masalah pada payudara berupa kanker payudara atupun masalah
pada sistem reproduksi "anita
%esimpulan Estrogen yang berlebih dapat mempengaruhi timbulnya kanker
payudara pada "anita
%ata kun&i ' Estrogen,kanker, payudara
Ba&kground Estrogen is an important hormone that helps regulate reprodu&ti(e
health, maintain healthy skin, hair, and bones, and many other fun&tions.
#o"e(er, e)&essi(e le(els of estrogen, also kno"n as "estrogen dominan&e," are
asso&iated "ith many health problems "omen, in&luding PM and other
menstrual problems, breast &an&er, and many other problems.
*bje&ti(e !o kno" effe&t from estrogen to"ard "omen reprodu&tion system and
impa&t of e)&essi(e le(els of estrogen to be a breast &an&er
Method !eoriti&al rapproa&hement
+esult E)&essi(e le(els of estrogen &an be appear breast &an&er or problem of
"omen reprodu&tion system
,on&lution E)&essi(e le(els of estrogen &an be appear breast &an&er
%ey "ord Estrogen, &an&er, breast

PENDAHULUAN
Latar Belakang
Hormon adalah zat kimia yang di produksi oleh kelenjar endokrin
yang mempunyai efek tertentu pada aktivitas organ - organ lain dalam
tubuh. Hormon seks merupakan zat yang dikeluarkan oleh kelenjar seks
dan kelenjar adrenalin yang langsung dialirkan ke dalam aliran darah.
Hormon - hormon tersebut mempengaruhi pubersitas seseorang dan dapat
mempengaruhi pengaturan perilaku seksual seseorang.
!"
Hormon endokrin diba#a oleh sistem sirkulasi ke sel di seluruh
tubuh$ yang meliputi sistem saraf pada beberapa keadaan$ tempat hormon
tersebut berkaitan dengan reseptor dan memulai beberapa reaksi . Hormon
hormon tersebut ada yang mempengaruhi jaringan target yang spesifik$
karena hanya jaringan tersebut yang memiliki respetor untuk hormon
tersebut. %ontohnya yaitu hormon pada ovarium yang memiliki efek yang
spesifik terhadap organ kelamin #anita dan terhadap karakteristik seksual
sekunder pada tubuh #anita.
&"
'strogen adalah suatu famili hormon yang di sekresi oleh ovarium$
kelenjar adrenal$ dan dalam kehamilan estrogen juga di sekresi oleh
plasenta. Hanya tiga estrogen yang ada dalam jumlah bermakna dalam
plasma #anita yaitu !()-'stradiol$ estron$ dan estriol.!()-'stradiol adalah
estrogen primer yang berasal dari ovarium. *i sebagian spesies$ estron$
yang disintesis di banyak jaringan berjumlah lebih banyak. +alur umum
dan lokalisasi subseluler enzim enzim yang berperan dalam tahap a#al
sintesis estradiol samadengan jalur lokalisasi enzim yang terlibat dalam
biosintesis androgen.
,
'strogen dibentuk oleh aromatisasi androgen dalam suatau proses
kompleks yang melibatkan tiga tahap hidroksilasi yang masing masing
memerlukan -
&
dan .A*/H. 'stradiol dibentuk jika substrat kompleks
enzim ini adalah testosteron$ sedangkan estron terbentuk dari aromatisasi
androstenedion. Aktivitas aromatase terdapat di sel adiposa dan juga di
hepar$ kulit$ dan jaringan lain.
&$,
*ari penjelasan singkat estrogen tersebut penulis mengangkat judul
0Hubungan 'strogen terhadap /enyakit 1anker /ayudara pada 2anita3$
dengan judul tersebut penulis berkeinginan untuk dapat berbagi informasi
mengenai pentingnya pengetahuan tentang keadaan tubuh diri sendiri
terhadap penyakit yang akan di timbulkan oleh proses dalam tubuh itu
sendiri.
Rumusan Masala
/ada karya tulis ini terdapat beberapa rumusan maslah yaitu
- /engaruh estrogen terhadap genitalia perempuan
- /enyebab adanya kelebihan hormon estrogen
- *ampak kelebihan hormon estrogen terhadap kanker payudara #anita
Tu!uan Penul"san
1arya tulis ini bertujuan untuk
- Mengetahui pengaruh hormon estrogen terhadap sistem reproduksi
#anita
- Mengetahui dampak terjadinya kelebihan hormon estrogen terhadap
terjadinya kanker payudara pada #anita.
Man#aat $enul"san
!. /raktis
*engan penulisan ini diharapkan dapat digunakan sebagai input positif
bagi lembaga yang ber#enang mengenai pengetahuan tentang kanker
payudara yang disebabakan oleh hormon estrogen.
&. 4eoritis
*apat menambah #a#asan bagi mahasis#a dan sebagi referensi serta
sebagai bahan dalam melanjutkan penulisan karya ilmiah terkait
dengan judul karya tulis ini.
PENDEKATAN TEORITIK
Sampel penelitian berupa !,5 #anita yang di diagnosis kanker payudara
menurut 4oniolo at al"
6"
$ dan menurut %auley at al di ambil sampel sebanyak 7!
#anita di daerah pulau 8uernsey. *ata diambil dari penilain prospektive dimana
data dari studi prospektif telah digabungkan se9ara sistematis tinjauan dan analisis
kuantitatif oleh 4homas et al
:"
, yang men9atat bah#a tidak ada heterogenitas
yang 9ukup besar dalam hasil antara studi prospektif. /enulis mengamati statistik
se9ara signifikan lebih tinggi risiko kanker payudara di kalangan #anita dengan
kadar estradiol serum yang tinggi.
7"
Has"l Pen%ekatan Te&r"t"k
;eberapa penelitian menaksir adanya kemungkinan peningkatan resiko
kanker payudara termasuk juga pengaruh jumlah hormon di dalam darah. Hasil
dari beberapa penelitian berbeda beda$ mungkin karena kesulitan untuk dalam
mengukur kadar hormon pada #anita pas9amenopause. sebuah studi tindak lanjut
yang mengidentifikasi !,5 perempuan didiagnosis dengan insiden kanker
payudara. 4oniolo et al
6"
menunjukkan hubungan positif antara tingkat serum
estradiol dan kanker payudara
7"
. 4indakan lanjut dari penelitian pada penderita
osteoporosis juga menunjukan betapa kuatnya hubungan antara tingkat hormon
diantara #anita yang tidak menggunakan terapi hormon pada pas9amenopause
dan terjadi resiko berikutnya mengenai kanker payudara. /erbandingan tingkat
estron$ %auley et al mengadakan penelitian bah#a RRnya sebesar ,$& <:= %>
!$6-($5" bagi #anita yang ada di kuartil tertinggi
("
. *ata yang serupa diamati di
antara #anita di pulau 8uernsey$dimana 7! orang #anita didiagnosis dengan
kanker payudara
?"
. /eningkatan hormon dalam darah menunjukkan rata - rata
lebih tinggi di antara #anita di pulau 8uernsey yang didiagnosa menderita kanker
payudara dibandingkan mereka yang tidak didiagnosis kanker payudara.
("$?"
Pem'aasan Pen%ekatan te&r"t"k
Estrogen
Hormon estrogen merupakan salah satu hormon steroid kelamin$ karena
mempunyai struktur kimia berintikan steroid yang se9ara fisiologik sebagian besar
diproduksi oleh kelenjar endokrin sistem produksi #anita. /ria juga memproduksi
estrogen tetapi dalam jumlah jauh lebih sedikit$ fungsi utamanya berhubungan
erat dengan fungsi alat kelamin primer dan sekunder #anita.
<"$!5"
Hal yang spesifik bagi hormon ini pada #anita usia subur ialah sekresinya
dari ovarium berlangsung se9ara siklik dan peranannya yang sangat penting dalam
mempersiapkan kehamilan.
<"$!!"$!&"
Hormon ini juga berperan dalam proses perubahan habitus seorang anak
perempuan menjadi #anita de#asa$ kemudian menjelang akhir masa reproduksi
produksinya mulai menurun dan sekresinya tidak lagi bersifat siklik.
<"$!,"
'stogen alamiah yang terpenting adalah estradiol '
&
"$ estron '
!
"$ dan
estriol '
,
". Se9ara biologis$ estradiol adalah yang paling aktif. /erbandingan
khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut '
&
@ '
!
@ '
,
A !5 @ : @ !.
Sintesis hormon estrogen terjadi didalam sel-sel theka dan sel-sel
granulose ovarium$ dimana kolesterol merupakan zat pembakal dari hormon ini$
yang pembentukannya melalui beberapa serangkaian reaksi enzimatik.
<"$!6"
BH diketahui berperan dalam sel theka untuk meningkatkan aktivitas
enzim pembelah rantai sisi kolesterol melalui pengaktifan A4/ menjadi 9AM/$
dan dengan melalui beberapa proses reaksi enzimatik terbentuklah
androstenedion$ kemudian androstenedion yang dibentuk dalam sel theka
berfungsi kedalam sel granulose$ selanjutnya melakukan aromatisasi membentuk
estron dan estradiol !( ).
!:"$!7"$!("
Sumber utama estradiol pada #anita adalah sel-sel teka dan granulosa
ovarium dan turunan luteinisasi dari sel-sel ini. ;erdasarkan teori sintesis estrogen
kedua sel ini$ sel-sel teka mensekresikan androgen yang menyebar ke sel-sel
granulosa teraromarisasi menjadi estrogen. 1edua bentuk sel ini mungkin mampu
untuk membentuk androgen dan estrogen. 'stron dan estriol utamanya dibentuk di
hati dari estradiol.
!5"$!7"$!?"
'strogen di transport dalam darah terutama berikatan dengan albumin
plasma dan dengan globulin khusus pengikat estrogen. >katan antara hormon
hormon tersebut dan protein plasma umumnya kurang erat sehingga dengan 9epat
hormon ini dilepaskan kejaringan setelah #aktu ,5 menit kemudian.
&"
/ada aktivitas aromatase tadi salah satunya terdapat di hepar. Hepar
mengkonjugasi etrogen untuk membentuk glukoronida dan sulfat$ dan hampir
seperlima dari produk konjugasi ini dieksresikan kedalam empeduCsebagian besar
sisanya diekskresikan ke dalam urine. Hati juga mengubah estrogen poten$
estradiol$ dan estron menjadi estriol estrogen yang samasekali tidak poten.-leh
karena itu$ berkurangnya fungsi hepar sesungguhnya meningkatkan aktivitas
estrogen di dalam tubuh$ yang kadang kadang menimbulkan hiperestrinisme.
&"$,"
Dungsi primer dari estrogen adalah untuk menimbulkan proliferasi sel dan
pertumbuhan jaringan organ organ lain dan jaringan lain yang berkaitan dengan
reproduksi.
&"
a. Pengaruh Eestrogen terhadap organ genitalia perempuan
/engaruh terhadap uterus dan organ kelamin luar
Selama masa kanak-kanak$ estrogen disekresi hanya dalam jumlah ke9il$
tetapi pada saat pubertas$ jumlah yang disekresi pada #anita diba#ah
pengaruh hormon hormon gonadotrophin hipofisis meningkat sampai &5
kali lipat atau lebih. /ada saat ini$ organ organ kelamin #anita akan
berubah dari yang dimiliki seorang anak menjadi yang dimiliki seorang
#anita de#asa. -varium$ tuba falopii$ uterus$ dan vagina$ semuanya
bertambah besar. Selain itu genitalia eksterna membesar dengan deposisi
lemak pada mons pubis dan labia majora dan diertai pembesaran labia
minora.
&"
Selain itu estrogen juga mengubah epitel vagina dari tipe kuboid mejadi
bertingkat$ yang dianggap lebih tahan terhadap trauma dan infeksi
daripada epitel sel kuboid prapubertas. >nfeksi vagina pada anak sering
dapat disembuhkan dengan pemberian estrogen hanya karena estrogen
dapat meningkatkan ketahanan epitel vagina.
&"
Selama beberapa tahun pertama sesudah pubertas ukuran uterus
meningkat menjadi dua sampai tiga kali lipat$ tetapi yang lebih penting
daripada bertambahnya ukuran uterus adalah perubahan yang
berlangsung pada endometrium uterus diba#ah pengaruh estrogen.
'strogen menyebabkan terjadinya proliferasi yang nyata stroma
endometrium dan sangat meningkatkan perkembangan kelenjar
endometrium$ yang nantinya akan membantu memberi nutrisi pada ovum
yang berimplantasi.
&"
Selain itu estrogen juga berpengaruh pada tuba falopii$ dimana estrogen
berpengaruh pada mukosa yang membatasi tuba falopii$ sama seperti
efek estrogen terhadap endometrium uterus. 'strogen menyebabkan
jumlah sel epitel bersilia yang membatasi tuba falopiibertambah banyak.
Aktivitas sili uga meningkat.silia tersebut selalu bergerak kearah uterus$
yang membantu mendorong ovum yang telah dibuahi kearah uterus.
&"
b. Penyebab kelebihan hormon estrogen
/ada #anita yang mengalami kelebihan hormon estrogen dapat
terjadi pada #anita yang mengalami gejala menopuse karena terjadi
ketidakseimbangan hormon
!&"$!6"
. 1etidakseimbangan hormon ketika
kadar hormon estrogen yang tidak seimbang dengan tingkat hormon
progesteron
!&"
.Selain itu beberapa #anita akan mengalami yang
dinamakan dominasi estrogen sindrom atau suatu sindrom kelebihan
produksi estrogen juga diakibatkan dari pola makan yang buruk$
gangguan hati$ atau faktor lingkungan.
!<"
Selain itu asupan makanan
yang berlemak juga dapat meningkatakan produksi hormon estrogen
&5"
.
*imana dari tiga bentuk estrogen yang berbeda estrogen dalam tubuh$
estradiol adalah bentuk yang pro-kanker.
!5"$&5"
Memiliki tingkat estrogen yang tinggi bagi perempuan dalam kasus-
kasus seperti ini dapat merugikan karena dapat mempengaruhi payudara
untuk menjadi kanker pada #anita. Selain itu radikal - radikal bebas yang
terdapat dalam tubuh dapat meningkatkan jumlah estrogen karena radikal
bebas jika diproduksi dalam jumlah yang berlebihan dapat merusak sel-
sel hati dari tubuh. Sel lemak juga meningkatkan produksi estrogen.
'strone$ salah satu dari tiga utama estrogen dalam tubuh$ diproduksi di
sel-sel lemak.
&5"
&. -ampak kelebihan estrogen terhadap kanker payudara
1anker adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan
sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal
&5"
.Sel-sel kanker akan
berkembang dengan 9epat$ tidak terkendali$ dan akan terus membelah
diri$ selanjutnya menyusup ke jaringan sekitarnya invasive" dan terus
menyebar melalui jaringan ikat$ darah$ dan menyerang organ-organ
penting serta syaraf tulang belakang. *alam keadaan normal$ sel hanya
akan membelah diri jika ada penggantian sel-sel yang telah mati dan
rusak. Sebaliknya sel kanker akan membelah terus meskipun tubuh tidak
memerlukannya$ sehingga akan terjadi penumpukan sel baru yang
disebut tumor ganas
&5"$&!"
. /enumpukan sel tersebut mendesak dan
merusak jaringan normal$ sehingga mengganggu organ yang
ditempatinya. 1anker dapat terjadi diberbagai jaringan dalam berbagai
organ di setiap tubuh$ mulai dari kaki sampai kepala. ;ila kanker terjadi
di bagian permukaan tubuh$ akan mudah diketahui dan diobati. .amun
bila terjadi didalam tubuh$ kanker itu akan sulit diketahui dan kadang -
kadang tidak memiliki gejala. 1alaupun timbul gejala$ biasanya sudah
stadium lanjut sehingga sulit diobati
&!"
.
/ada umumnya estrogen menyebabkan perkembangan jaringan
stroma payudara$mempengaruhi pertumbuhan sistem duktus yang luas$
dan deposit lemak pada payudara. 4etapi bila ditemukan estrogen dalam
jumlah yang berlebih maka akan dapat mengakibatkan gangguan pada
sistem reproduksi #anita termasuk terjadinya kanker payudara
&5"
.
*imana unit lobuler saluran terminal dari jaringan payudara #anita-
#anita muda sangat responsif dengan estrogen. /ada jaringan payudara$
estrogen menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi saluran epitelium$
menginduksi aktivitas mitotik saluran sel-sel silindris$ dan menstimulasi
pertumbuhan jaringan penyambung. 'strogen juga menghasilkan efek
seperti histamin pada mikrosirkulasi payudara. *ensitas reseptor estrogen
pada jaringan payudara sangat tinggi pada fase folikuler dari siklus
menstruasi dan menurun setelah ovulasi. 'strogen menstimulasi
pertumbuhan sel-sel kanker payudara. /ada #anita-#anita
postmenopause dengan kanker payudara$ konsentrasi estradiol tumor
tinggi$ karena aromatisasi in situ$ meskipun adanya keonsentrasi estradiol
serum yang rendah. 'strogen ditemukan dalam jumlah berlebih dapat di
temukan pada pemakaian 1; se9ara hormonal ataupun pada #anita yang
tidak memiliki keturunan. *isini jumlah estrogen yang berlebihan
sehingga progesteron dalam tubuh diproduksi se9ara ke9il. 4api dominasi
'strogen juga umumnya terkait dengan obesitas$ karena estrogen
diproduksi oleh sel lemak$ dan alkohol$ karena kadar estrogen yang
diatur oleh hati$ sehingga hati yang berfungsi mengurangi kemampuan
tubuh untuk menjaga keseimbangan hormon yang tepat.
!5"$!:"$!7"$!?"

1anker payudara sendiri ada beberapa ma9am. ;eberapa tumbuh
perlahan$ sementara yang lain jauh lebih agresif. Sebagian besar kanker
payudara mulai di kelenjar susu atau saluran susu$ dan di jaringan ikat
atau jaringan lemak. Sebagian besar kanker payudara disebut karsinoma
in situ. *imana karsinoma in situ ada karsinoma lobular in situ B%>S"
dan karsinoma duktus in situ *%>S". B%S> adalah proliferasi neoplastik
sel epitel lobural$ yang mengisi dan mendistensi setidaknya satu unit
lobulus lengkap sehingga menymbat lumen. B%>S 9enderung bersifat
multifokal dan bilateral. 1arsinoma duktus in situ *%>S" adalah
proliferasi neoplastik sel epitel duktus yang terbatas di dalam membran
basalis.
Kes"m$ulan
!. 4iga estrogen yang ada dalam jumlah bermakna dalam plasma #anita
yaitu !()-'stradiol$ estron$ dan estriol.
&. 'strogen menstimulasi pertumbuhan sel-sel kanker payudara.
,. 'stradiol adalah bentuk estrogen yang pro-kanker.
DA(TAR PUSTAKA
1. Maulana,Mirza.Panduan Lengkap Kehamilan; Memahami Kesehatan
Reproduksi, Cara Menghadapi Kehamilan, dan Kiat Mengasuh
Anak.Jogjakarta: Katahati,2008.
2. Guyton and Hall. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran,alih bahasa
Iarawati. Jakarta: EGC,2007:1064-1079.
,. Murray$R.1 et all.;iokimia Harper E Rober 1 Murray$*aryl
1$8ranner$ and Fi9tor 2.Rod#ellC alih bahasa$;rahm U./enditC aditor
edisi bahasa >ndonesia$ .anda 2ulandari.'disi
&(.+akarta@'8%$&55<@6::-6<:.
6. 4oniolo /8$ Bevitz M$ Geleniu9h-+a9Huotte A$ ;anerjee S$ 1oenig
1B$ Shore R'$ et al. A /rospe9tive Study -f 'ndogenous 'strogens
And ;reast %an9er >n /ostmenopausal 2omen. + .atl %an9er >nst
!<<:" ?(.
:. 4homas HF$ 1ey 4+$ Allen *S$ Moore +2$ *o#sett M$ Dentiman >S$
et al. A /rospe9tive Study -f 'ndogenous Serum Hormone
%on9entrations And ;reast %an9er Risk >n /ostmenopausal 2omen
-n 4he >sland -f 8uernsey. ;r + %an9er !<<(" (7.
7. 4homas HF$ Reeves 81$ 1ey 4+. 'ndogenous 'strogen And
/ostmenopausal ;reast %an9er@ A Iuantitative Revie#. %an9er %auses
%ontrol !<<(".
(. %auley +$ Bu9as D$ 1uller B$ Stone 1$ %ummings SR. >s ;one Mineral
*ensity A ;iologi9al Marker -f A 2omanJSs %umulative 'Kposure
4o 'strogenL /resented at a meeting of the Ameri9an 'pidemiologi9al
So9iety$ Ro9hester$ M.$ Mar9h and $ /resented" at.
?. 4homas HF$ 1ey 4+$ Allen *S$ Moore +2$ *o#sett M$ Dentiman >S$
et al. A /rospe9tive Study -f 'ndogenous Serum Hormone
%on9entrations And ;reast %an9er Risk >n /ostmenopausal 2omen
-n 4he >sland -f 8uernsey. ;r + %an9er !<<(".
<. Suherman 1S. Darmakologi dan terapi. 'disi ke-6 +akarta@ ;agian
Darmakologi D1-U>$ !<<:C 6,<-66,
!5. 8uyton A. Disiologi kedokteran. 'disi ke-(. +akarta@ '8%$ !<<6C ,,5-,,,
!!. +a9ob 4G$ ;aziad A. 'ndokrinologi reproduksi. 'disi ke-!. +akarta@
1S'R>$ !<<6C 6,-:!
!&. Supono. >lmu kebidanan. ;agian kebidanan dan kandungan D1-Unsri.
/alembang$ !<?:C&?-&<
!,. %layton S8$ Be#is 4B4$ /inker 8. 8ynae9ology by 4en 4ea9her. !,
th
ed$
Bondon@ ;utler M 4anner ltd$ !<?!C6,-6(
!6. 2ibo#o ;. >lmu kandungan. 'disi ke-&. +akarta@ Nayasan ;ina /ustaka
Sar#ono /ra#iroharjo$ !<<6C (5-(6
!:. %unningham D8$ Ma9 *onald /%$ 8ant .D. 2illiams obstetri. 'disi ke-
!?. +akarta@ '8%$ !<<:C !5<(-!5<<
!7. -OMalley ;$ Straat %A. Nen +affe. Reprodu9tive endo9rinology$ ,
th
ed$
/hiladelpia@ 2; Saunders %ompany$ !<<!$ !:7-!7?
!(. ;adziad A$ 'ndokrinologi ginekologi$ edisi ke-&. +akarta@&55,C !!,-!&&
!?. 8ruber %+$ 4s9hugguei 2$ S9hneebeger %$ Huber +%. /rodu9tion and
a9tion of estrogens. . 'ngl + Med &55&C ,67@ ,65-:5
!<. Matthe#s 1A$ 1uller BH$ 2ing RR$ Meilahn '.$ lantinga /. /rior
Use -f 'strogen Repla9ement 4herapy$ Are Users Healthier 4han
.onusersL Am + 'pidemiol !<<7"
&5. Robbins$ 1umar$%otran$ ;ukuSaku dasar /atologis penyakit Robbins
and %otran E Ri9hard .. Mit9hell$alih bahasa Andry HartonoCeditor
bahasa >ndonesia$>nggrid 4ania$ 'disi ($ +akarta@ '8%$&55?.
&!. 8hofar$ Abdul.,ara Mudah Mengenai dan Mengobati %anker.
+ogjakarta C flaminggo.&55<.
&&. Hirma#an$Sutisna.%umpulan %uliah Patologi +akarta D1 U> Staff
/engajar ;agian /atologi Anatomi.!<(,