Kelompok V (Lima)

Denny
Lisa Rassang. M
Novlyn Salinas
Rony Wibowo
Salnia
A. Tenri Abeng
Enzim merupakan protein yang berperan sebagai
katalisator berbagai reaksi kimia dan biokimia dalam tubuh.
Obat dapat memproduksi efek terhadap reaksi enzim,
dengan cara: kompetisi substrat dan modifikasi enzim
(reversibel atau ireversibel).

Obat yang bekerja pada enzim dibagi menjadi 3
berdasarkan mekanisme aksinya :
Inhibitor kompetitif
Substrat Palsu
Pro-drug
Ciri khas enzim adalah aksinya yang spesifik yaitu
bahwa dia bekerja pada hanya substrat tertentu saja.
Enzim merupakan salah satu target aksi obat yang cukup
luas aplikasinya. Aksi obat pada enzim diperantarai oleh
sedikitnya 2 mekanisme, yaitu :
a) Molekul obat bertindak menjadi substrat analog yang
beraksi sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim.
b) Molekul obat bertindak sebagai substrat yang salah/
palsu, sehingga molekul obat mengalami transformasi
kimia oleh kerja enzim, tetapi membentuk produk yang
abnormal. hal ini membuat jalur metabolic terganggu/
berubah.
Molekul obat yang bekerja menghambat kerja enzim
(inhibitor kompetitif terhadap enzim) cukup banyak dijumpai
misalnya pada obat-obat system saraf. Sintesis dan degradasi
neurotransmitter sangat menentukan keberadaan
neurotransmitter ditempat aksinya dan lebih lanjut menentukan
kerja neurotransmitter untuk fungsi tertentu.
Contoh yang menggambarkan selektivitas obat terhadap
subtype enzim yaitu: Obat-obat anti inflamasi golongan inhibitor
selektif Cox2 (enzim siklooksigenase) seperti ketahui ,generasi
pertama obat-obat golongan anti inflamasi non steroid (AINS)
bekerja menghambat rasa nyeri dengan cara menghambat
pembentukan mediator nyeri yaitu prostaglandin
Inhibitor kompetitif (obat) bereaksi secara kompetititf dengan
substrat enzim terhadap enzim pada sisi aktifnya. Interaksi
antara obat dengan enzim mengakibatkan penghambatan
aktifitas enzim tersebut. Ringkasnya, inhibitor kompetitif
menghambat reaksi normal yang di perantarai suatu enzim.
Aspirin suatu obat analgesik, bereaksi menghambat enzim
siklooksigenase yang diperantarai perubahan substrat asam
arakidonat menjadi beberapa mediator inflamasi yaitu
prostaglandin, tromboksan. Neostigmin (obat pada
myasteniagravis) dan racun organofosfat
(diisopropil fluorofosfat, isofluorofosfat dan malation)
menghambat enzim asetilkolinesterase yang mendegradasi
asetilkolin menjadi kolin dan asam assetat sehingga
mengakibatkan peningkatan kadar asetilkolin.
Kaptopril (antihipertensi ACE inhibitor) berekasi dengan
menghambat angiotensin converting enzyme sehingga menghambat
pembentukan angiotensin II (suatu vasokonstriktor poten). Allopurinol,
suatu obat antigout beraksi dengan menghambat enzim xanthin
oksidase. Enzim tersebut bertanggung jawab menghasilkan asam urat.
Simvastatin merupakan obat yang menurunkan kadar lipid. Obat ini
bereaksi menghambat enzim HMG-CoA reduktase, suatu rate-limiting
enzyme pada sistem kolesterol. HMG-CoA reduktase, merupakan
enzim yang mengubah HMG-CoA menjadi asam mevalonat,
selanjutnya diubah menjadi kolesterol. Antibiotik menghambat sintesis
folat yaitu sulfonamid dan trimetropim bereaksi secara sinergis
menghambat enzim dihidropteroat synthetase dan dihidrofolat
reduktase. Kedua obat tersebut sering dikombinasikan untuk beberapa
kasus infeksi misalnya infeksi pada saluran pernapasan dan saluran
kencing.
Contoh obat lainnya adalah asetasolamid (diuretik,
menghambat enzim karbonik anhidrase), karbidopa (anti
Parkinson, menghambat dopa dekarboksilase), selegilin
(anti Parkinson, menghambat enzim monoamin oksidase
B), cytarabin ( anti kanker, menghambat enzim DNA
polimerase), acyclovir (anti virus menghambat thymidin
kinase).
Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh
obat yang beraksi sebagai substrat palsu. Pada proses
normal , urasil dalam 2 deoksiuridilat (DUMP) diubah
menjadi 2-deoksitimidilat (DTMP) melalui enzim timidilat
sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses
sintesis purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian
fluorourasil, senyawa ini akan mengalami transformasi
kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti
jalur metabolisme yang normal. Fluorourasil mengganti
urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine. Dalam
tubuh fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin
monofosfat (FDUMP), dapat berinteraksi dengan timifilat
sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini
mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada
akhirnya pembelahan sel terhenti.
Contoh lain adalah metildopa suatu obat antihipertensi
golongan central blockers. Peningkatan tekanan darah salah
satunya dipacu oleh aktivitas syaraf simpatik pada organ
kardiovaskuler dengan melibatkan noradrenalin (NA). Dalam
sistem syaraf simpatik, NA dibentuk dari dopamin oleh
enzim dopamin b-hidroksilase. Dopamin sendiri dibentuk dari
dopa oleh enzim dopa dekarboksiloase. Pada pemberian
metildopa, senyawa tersebut dapat berinteraksi dengan enzim
tersebut sehingga tidak terbentuk noradrenalin namun
membentuk metil-noradrenalin. Metil-noradrenalin merupakan
agonis a2 adrenergik. Aktifitas pada reseptor a2 adrenergik
menyebabkan penghambatan pelepasan noradrenalin dari
sistem syaraf simpatik.
Istilah pro-drug merupakan salah satu obat yang berinteraksi
enzim metabolisme dalam tubuh ,diubah menjadi suatu
metabolit yang mempunyai efek farmakologi. Dalam hal ini obat
tersebut bisa tidak aktif namun metabolitnya lebih aktif. Contoh
prodrug (tidak aktif) dengan metabolit aktifnya adalah kortison
(hidrokortison), prednison (prednisolon), enalapril (enalaprilat),
azathioprin (merkaptopurine), zidovudin (zidovudin tri fosfat).
Atau, obat tersebut bersifat aktif namun metabolitnya jauh lebih
aktif. Contohnya : morfin (morfin 6-glukuronat), parasetamol
(N-asetil-p-benzoquinon imin), halotan (asam trifluoroasetat ).


Enzim siklooksigenase disebut juga Prostaglandin H2
synthase (PGHS). Terdiri dari isoenzim COX-1 dan
COX-2. COX adalah enzim yang mengkatalisis konversi
asam arakhidonat menjadi mediator lipid yang sangat
aktif, yaitu prostaglandin (PG) dan tromboksan (TX). PG
dan TX terlibat dalam berbagai proses patofisiologis,
meliputi:
Induksi respon inflamasi vaskuler (yang merupakan
respon dari kerusakan jaringan atau infeksi);
demam dan persepsi nyeri,
Haemostatis
Sitoproteksi mukosa lambung
Regulasi ginjal
Penghambatan terhadap COX dapat meringankan berbagai
gejala penyakit, terutama penyakit sambungan sendi, seperti
artritis rematoid. Tetapi penghambat COX dapat menyebabkan
efek samping yang berkaitan dengan penghambatan fungsi
fisiologis, seperti toksisitas terhadap saluran cerna. Contoh
inhibitor COX non selektif : NSAID (asetosal, parasetamol, asam
mefenamat, ibuprofen, dan lain-lain). Sedangkan penghambatan
selektif terhadap COX-2 oleh golongan coxib (celexocib, dan
lain-lain) memberikan efek samping terhadap saluran cerna
yang lebih ringan.

ACE berperan penting dalam homeostatis kardiovaskular.
Fungsi utama ACE adalah mengubah angiotensin (AT)I menjadi
ATII, dan degradasi bradikinin. Reseptor AT1 ada di berbagai
organ seperti ginjal, kelenjar adrenalin, jantung, pembuluh darah
dan otak dengan efek-efek seperti ditunjukkan pada gambar.
ACE inhibitor (captopril, lisinopril, dan lain-lain) berguna
untuk menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi,
meningkatkan kerja jantung & mengurangi beban kerja jantung
pada pasien gagal jantung. ACE inhbitor merupakan analog
nonpeptida dari AT I.
ACE inhibitor terikat kuat pada sisi aktif ACE, dimana
terjadi kompleks dengan ion Zn dan berinteraksi dengan
gugus bermuatan positif dan kantong hidrofobik. Pada
pasien hipertensi ACE inhibitor menurunkan tekanan darah
dengan mekanisme :
1. Menurunkan resistensi vaskuler perifer
2. Menurunkan aktivitas simpatetik
3. Mengurangi retensi Na dan air

Asetilkolin (Ach) merupakan ester asam asetat dan kolin
dengan struktur CH
3
COOCH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
. ACh berfungsi
sebagai senyawa transmiter di sistem saraf perifer dan
sistem saraf pusat. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan
asetat oleh enzim asetilkolinesterase (AChE).
Waktu yang dibutuhkan untuk menghidrolisis ACh di
sambungan neuromuskuler kurang dari milidetik (150 s), 1
molekul AChE dapat menghidrolisi 610
5
molekul ACh per menit.
AChE berada di neuron kolinergik dan sel otot, terikat pada
permukaan bagian luar membran sel.
Inhibitor AChEsterase
Contoh obat-obat golongan inhibitor asetilkolinesterase :
neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan
galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar Ach
di tempat aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkan
kurangnya aksi ACh seperti glaucoma, myasthenia gravis dan
gangguan otot polos.
Enzim Xantin oxidase (XOD) merupakan enzim penting
untuk katabolisme purin. XOD mengkatalisis konversi
hypoxanthine menjadi xanthine, dan xanthine menjadi
asam urat. Asam urat terutama diekskresi via urin. Tidak
imbangnya laju ekskresi asam urat via urin dan laju
katabolisme purin menyebabkan hiperurikemia (tingginya
kadar asam urat dalam darah) dan menjadi penyakit
GOUT.
Alopurinol, suatu obat urikostatik dan metabolit
utamanya (alloxantin) bekerja dengan menghambat XOD.

Chemical excess can be corrected by inhibiting an
enzyme that produces the molecule
1. Gout results from excess uric acid
2. Xanthine oxidase converts xanthine to uric acid
3. Inhibitors of xanthine oxidase reduce levels of uric acid