Repblica Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior

Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda
Invepal Carabobo





























Prof.: Dr. Franco Roli
Farmacologa II
Integrantes:
Michel Cordero
Yusselen Flores
ngel Garca
Carlos Hernndez
Oriana Hernndez
Invepal; 23 de octubre de 2013


INTRODUCCION


Los AINEs son un grupo heterogneo de frmacos con acciones antiinflamatoria,
analgsica y antipirtica fundamentalmente, cuyos efectos estn relacionados con la inhibicin de la
enzima araquidonato ciclooxigenasa y, por tanto, la inhibicin de la snteis de prostaglandinas y
tromboxanos (que intervienen en diferentes procesos inflamatorios). Encabezados por frmacos tan
habituales como la aspirina (cido acetil saliclico) o el paracetamol, son los ms empleados en
numerosas situaciones dolorosas de media intensidad (cefaleas, postoperatorios) as como en
enfermedades inflamatorias (artritis) o para disminuir la temperatura corporal.





































1. Propiedades diferenciales
Se trata de un conjunto de frmacos analgsicos que, aun con matizaciones, presenta claras
diferencias (tabla 23-1) en relacin con el otro gran grupo de analgsicos, los opioides. El frmaco
prototipo es el cido acetilsaliclico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos
frmacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias qumicas, se agrupan bajo el trmino AINE
(tabla 23-1 y fig. 23-1).

Aunque la mayora de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen
(analgsica, antitrmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser
diferente; es decir, un frmaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o
analgsica que otro, o viceversa. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms
o menos especfica. De ah que su utilizacin clnica dependa tanto de su eficacia como de su
toxicidad relativa.






















Por sus acciones farmacolgicas caractersticas, con frecuencia se autoprescriben sin control mdico
para aliviar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como frmacos aislados o asociados, a
veces sin base cientfica, a muchos otros. Como comparten una capacidad elevada de provocar
reacciones adversas de intensidad y gravedad diversas, de las cuales los consumidores no suelen ser
conscientes, su toxicidad aguda y crnica reviste inters epidemiolgico y constituye un motivo de
preocupacin.

2. Mecanismo general de accin

Los principales efectos teraputicos, as como muchas de las reacciones adversas de los AINE
pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas
que convierten el cido araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en
endoperxidos cclicos inestables, que se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos.
Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patognicos de la
inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibicin de su sntesis por los AINE sera
responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su participacin en determinados procesos
fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de diversas reacciones adversas
caractersticas de estos frmacos.

Es preciso destacar que los eicosanoides son slo una parte de los mediadores celulares implicados
en la modulacin de una determinada funcin o proceso patolgico, y que los AINE no inhiben el
conjunto de la cascada biosinttica que tiene su origen en el cido araquidnico (p. ej., no afectan a
la actividad enzimtica de las lipoxigenasas que originan leucotrienos e
hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE), ni otras vas no enzimticas que dan lugar a los
isoprostanos). Se comprende as la limitacin que poseen estos frmacos en el control de procesos
caracterizados por la intervencin de numerosos mediadores.

Los eicosanoides se forman a partir de la actividad enzimtica de las prostaglandin sintasas 1 y 2,
que convierten el cido araquidnico libre, liberado de las membranas celulares por la actividad
enzimtica de la fosfolipasa A2, en PGG2 y PGH2. La reaccin implica una ciclooxigenacin y una
peroxidacin, por lo que habitualmente tales sintasas se denominan COX-1 y COX-2. Mltiples
sintasas e isomerasas, con cierta especificidad tisular, catalizan la formacin de los cinco
eicosanoides activos ms importantes, que incluyen la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2
(TXA2) y las prostaglandinas PGE2, PGD2 y PGF2, que actan sobre receptores especficos (IP
para PGI2; TP,para TXA2; FP para PGF2; EP1-4 para PGE2 o DP1,2 para PGD2). La
activacin de estos receptores, asociados a protenas G, inician las cascadas de sealizacin
(incremento o disminucin de la produccin de AMPc, aumento de la concentracin intracelular de
calcio), mediadoras de los efectos fisiolgicos de los eicosanoides.

Todos los AINE inhiben las COX de forma reversible, excepto el AAS, que, unindose
covalentemente y acetilando la serina 529 en la COX-1 o 516 en la COX-2, lo hace de forma
irreversible. El descubrimiento de la existencia de al menos dos isoformas de la COX (COX-1 y
COX-2), con localizacin y funciones diferentes, pareci abrir nuevas perspectivas teraputicas
mediante el diseo de AINE que afectaran de forma selectiva a una u otra isoforma. La COX-1 es
esencialmente una isoforma de expresin constitutiva, es decir, es el producto de un gen que se
transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la sntesis de eicosanoides implicados en
el control homeosttico de mltiples funciones fisiolgicas (p. ej., citoproteccin de la mucosa
gstrica, trombognesis plaquetaria, hemodinmica renal o diferenciacin de macrfagos). Por el
contrario, la COX-2 es el producto de un gen con un elevado nivel de regulacin y cataliza la
produccin local de PG en situaciones fisiolgicas y patolgicas. En condiciones basales su
expresin est muy restringida, aunque se detectan niveles constitutivamente elevados en el sistema
nervioso central (SNC), conducto deferente y corteza renal, en consonancia con su implicacin en la
neurotransmisin, reproduccin y fisiologa renal. Adems, la expresin de la COX-2 es inducida
por diversos mediadores asociados con la inflamacin y el crecimiento celular (interfern , factor
de necrosis tumoral alfa [TNF-], interleucina 1 [IL-1], factores de crecimiento, etc.), y tiene un
papel esencial en la inflamacin, el dolor, la fiebre y la proliferacin celular normal y patolgica.

La mayora de los AINE de que se dispone en la actualidad inhibe, a concentraciones teraputicas,
la actividad enzimtica de ambas isoformas de forma no selectiva (fig. 23-2). Para aquellos que se
postulan como inhibidores selectivos de la COX-2, los denominados coxibs, deberamos considerar
tal efecto como una variable continua, ya que se observa un considerable solapamiento en dicho
efecto entre alguno de ellos, como el celecoxib, y AINE clsicos, como el diclofenaco (tabla 23-2).





















La accin anticiclooxigensica de los AINE no slo tiene como consecuencia la inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX). Algunos de sus efectos pueden deberse a la
derivacin del metabolismo del cido araquidnico hacia otros mediadores lipdicos. As, y
concretamente en el caso del AAS, la acetilacin de la COX-2 redirige su actividad hacia la sntesis
de lipoxinas, con actividad antiinflamatoria y antihiperalgsica.

Por ltimo, no debe perderse de vista que la eficacia y los efectos adversos de los AINE
dependern, aparte de su selectividad relativa por una u otra COX, de la variabilidad gentica de las
mismas o de las enzimas metabolizadoras de los AINE, de su concentracin plasmtica y su
semivida, de las interacciones con otros frmacos o de las caractersticas del paciente.

Las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas
como para inhibir la enzima in vivo, y se aprecia un claro descenso en la concentracin de
eicosanoides tisulares, plasmticos y urinarios tras la administracin de estos frmacos. Sin
embargo, existen diferencias en la actividad de las COX en los diversos tejidos, en su
susceptibilidad a la accin inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de stos de
inhibir la sntesis de cada una en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migracin
leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINE independientes de la inhibicin de
las COX contribuyen a alguno de sus efectos teraputicos. Si a ello se suman las diferencias en la
selectividad a la inhibicin de COX-1 y COX-2, as como sus peculiaridades farmacocinticas que
condicionan una diferente difusin tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la
diversa potencia y el espectro de accin farmacolgica de estos frmacos

3. Acciones farmacolgicas con inters teraputico

3.1. Accin analgsica

La actividad antilgica de los AINE es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo
analgsico claramente inferior al de los analgsicos opioides, pero frente a stos presentan como
ventaja que no alteran el sensorio o la percepcin, lo cual resulta, en conjunto, en una utilizacin
clnica menos comprometida. Son tiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de
diversa etiologa, incluidas las formas moderadas de migraa. A dosis suficientemente elevadas son
tambin eficaces en dolores postoperatorios y postraumticos, ciertos clicos (p. ej., renales) y
dolores de origen canceroso en sus primeras etapas. Los AINE estn especialmente indicados en
ciertos dolores caracterizados por una participacin destacada de las PG (p. ej., dismenorreas o
situaciones, como metstasis seas, que evolucionan con intensa actividad osteoclstica).

Los AINE no alteran los umbrales de percepcin del dolor nociceptivo, es decir, aquel que nos
permite reaccionar rpidamente frente a un estmulo lesivo agudo. Sin embargo, son especialmente
eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos con participacin relevante de
las PG. En stos, su efecto analgsico se debe a la combinacin de su accin antiinflamatoria y de
su accin antihiperalgsica, moderando la sensibilizacin central y perifrica de la nocicepcin, que
acompaa de forma natural a la inflamacin. Son varios los mecanismos de accin analgsica que
se postulan. A nivel perifrico, las PG, liberadas por el traumatismo o la inflamacin, aumentan la
sensibilidad de las terminaciones nerviosas libres (nociceptores) a travs de la activacin de
diversos canales inicos (p. ej., los canales para el sodio Na
v
1.8 y Na
v
1.9, resistentes al bloqueo
por tetrodotoxina; o canales inicos no selectivos, como el receptor TRPV1 para la capsaicina) (fig.
23-3 A). Los AINE, a travs de la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas producidas por
ambas isoformas de la COX, especialmente PGE
1
y PGE
2
, impiden su accin sensibilizadora de los
nociceptores y disminuyen la accin alggena de otros mediadores all liberados (histamina,
bradicinina, etc.). A nivel central, la PGE
2
ejerce un bloqueo sobre la transmisin glicinrgica de
carcter inhibidor, con lo cual aparece un estado de hiperexcitabilidad; la inhibicin de la forma
constitutiva de la COX-2 impide el bloqueo de la transmisin inhibidora y de este modo se restaura
el estado de sensibilidad (fig. 23-3 B). Adems, y en el caso concreto del AAS, se ha demostrado su
capacidad de generar lipoxinas, mediadores lipdicos que, actuando sobre la microgla, ejercen un
efecto antihiperalgsico atenuando la activacin del NF-B y bloqueando la fosforilacin de cinasas
como el p38 y ERK (fig. 23-3 B).

En cuanto al dolor de la inflamacin, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuye a
disminuir la cascada de produccin, liberacin y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o
activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que se debe considerar como
algognico en la inflamacin es la infiltracin celular. En la medida en que los AINE controlen
ambos procesos, se manifestar en mayor grado su accin analgsica, pero en determinadas
inflamaciones reumticas el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las
posibilidades de accin de los AINE como analgsicos y como antiinflamatorios; de ah su
limitacin en el tratamiento de estos procesos.

3.2. Accin antitrmica

La fiebre es una respuesta autonma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada que se
desencadena ante la existencia de una infeccin, lesin tisular, inflamacin, rechazo de tejidos,
tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situacin anmala y
potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiolgicos para la defensa del
organismo. Su manifestacin cardinal es la elevacin de la temperatura corporal del orden de 1 a 4
C. Como mecanismo de alerta y defensa cumple una funcin adaptativa fisiolgica y no debera ser
siempre objeto de tratamiento (p. ej., no se ha demostrado que la disminucin de la temperatura
corporal hasta valores dentro del intervalo considerado normal mejore la curacin de enfermedades
infecciosas y muchos autores sostienen que, siempre que sea compatible con la comodidad del
paciente, valores inferiores a 39 C no deberan ser tratados).

El mantenimiento de la homeostasia trmica adecuada depende de un delicado equilibrio entre los
mecanismos de produccin y conservacin del calor, y aquellos implicados en su disipacin, cuyo
control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situadas en la regin del rea
preptica/hipotlamo anterior (PO/HA), que fisiolgicamente se estimulan ante incrementos de
temperatura y responden poniendo en marcha los mecanismos disipadores de calor. El
desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia de pirgenos endgenos (citocinas,
como IL-1, IL-6, TNF-, e interferones y ) o txicos (endotoxinas o lipopolisacridos liberados
de bacterias gramnegativas) en reas del sistema nervioso central (SNC) relacionadas con el control
de la temperatura. Como reas centrales importantes en el reconocimiento de los pirgenos
endgenos circulantes destacan los rganos circunventriculares, que carecen de barrera
hematoenceflica y, dentro de stos, especialmente el rgano vascular de la lamina terminalis. El
reconocimiento del o de los pirgenos origina la sntesis de prostaglandinas, principalmente PGE
2
,
como primer paso en la patogenia de la fiebre, que actuaran (mediante el incremento en el AMPc)
como mediadores paracrinos locales en el propio rgano vascular y reas adyacentes (PO/HA), a
partir de las cuales se coordinara la respuesta febril.

La accin antitrmica del AAS y otros AINE se explica, principalmente, por su capacidad de
disminuir las concentraciones centrales de PGE
2
, mediante la inhibicin directa de la actividad
enzimtica de la COX-2. Un caso especial es el del paracetamol, que posee efectos analgsicos y
antitrmicos notables, pero no efectos antiinflamatorios. Su efecto antitrmico parece depender de
la inhibicin preferente de la COX-2 central o de una variante de esta isoforma, en funcin de su
buena penetracin en el SNC y su dependencia de un entorno, como el neuronal, bajo en perxidos.
Adems, los salicilatos y el ibuprofeno, pero no el paracetamol, son capaces de reducir la
produccin de PGE
2
mediante reduccin de la translocacin nuclear del NF-B y la consiguiente
represin de la expresin de la COX-2.




3.3. Accin antiinflamatoria

La inflamacin es una de las respuestas fisiopatolgicas fundamentales con las que el organismo se
defiende frente a agresiones producidas por gran variedad de estmulos (p. ej., infecciones, lesiones
de diversa ndole, procesos isqumicos, interacciones antgeno-anticuerpo, etc.), aunque, en
ocasiones, su exageracin y persistencia no parezca que sirve a tal propsito. La respuesta
inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos diferentes:
a) fase aguda, cuyos signos distintivos son la vasodilatacin local y el aumento de la permeabilidad
capilar; b) fase subaguda, en la que se produce una infiltracin leucocitaria y de clulas fagocticas,
y c) fase crnica, en la cual existen signos de degeneracin y fibrosis en los tejidos afectados. El
nmero de clulas tisulares (clulas endoteliales, mastocitos y macrfagos) y sanguneas (leucocitos
y plaquetas), y de mediadores qumicos (factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas,
eicosanoides, citocinas, factores de crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen en los
procesos inflamatorios es muy amplio y variable, y tambin es diferente su participacin en cada
proceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamacin es autolimitada por el curso temporal del
proceso que la desencaden, en otras, especialmente frente a agresiones autoinmunes, la
vasodilatacin, la quimiotaxis y la liberacin de mediadores pueden generar procesos en cascada,
que facilitan su cronificacin.

La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable, si bien, en general, son ms
eficaces frente a inflamaciones agudas que crnicas, y depender del tipo de proceso inflamatorio,
de la participacin relativa de algunos eicosanoides en l y de la posibilidad de que acten, adems,
por mecanismos complementarios de accin independientes de la inhibicin de las COX. Al inhibir
la sntesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las
terminaciones sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotctica, interfiriendo de esta
forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamacin.

Parece evidente que la accin anticiclooxigensica de los AINE contribuye a su accin
antiinflamatoria, interfiriendo en la sntesis de mediadores lipdicos derivados del cido
araquidnico. Este sirve como sustrato de la 5-lipoxigenasa neutroflica generando leucotrieno B4,
con acciones netamente inflamatorias, pero tambin de la 15-lipoxigenasa tisular que genera
lipoxinas, con efecto antiinflamatorio. Al mismo tiempo, la COX-2 inducida en macrfagos
convierte el cido araquidnico en PGE2 que tiene, inicialmente, efectos proinflamatorios. La
elevacin de sus concentraciones, sin embargo, puede inhibir a la propia COX-2, y a la 5-
lipoxigenasa, e inducir la transcripcin de la 15-lipoxigenasa. As, tras predominar durante horas
como seal proinflamatoria, la PGE2 se transforma en una seal antiinflamatoria. Uno de los
mecanismos que explica el efecto antiinflamatorio del cido acetilsaliclico es la acetilacin de la
COX-2, que en consecuencia pasa de generar PGE2 a generar lipoxinas.

Por otro lado, la explosin de informacin relativa a las molculas de adhesin que gobiernan la
migracin leucocitaria desde los vasos sanguneos y su acumulacin en focos inflamatorios, ha
puesto de manifiesto otros mecanismos que pueden ser relevantes en las primeras etapas de la
inflamacin. Ms que ser atrados hacia las reas de lesin o infeccin por un gradiente de
concentracin de molculas quimiotcticas, los leucocitos son dirigidos hacia el foco inflamatorio
por la interaccin con el endotelio activado por citosinas o productos bacterianos. Tras ser captados
por el endotelio, a la altura de las vnulas poscapilares, los leucocitos son activados, reforzndose
su adhesin a l y migrando a travs de los vasos. La interaccin entre las clulas endoteliales y los
leucocitos tiene lugar por el concurso de molculas de adhesin pertenecientes a tres grandes
familias: integrinas, selectinas y protenas de membrana pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Pues bien, algunos AINE inhiben el aumento de la expresin de determinadas
molculas de adhesin celular (p. ej., selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en clulas endoteliales
estimuladas.

La expresin preferente de la COX-2 inducible o regulable en focos inflamatorios, as como la
eficacia clnica demostrada por los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la artritis
reumatoide y la artrosis, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los AINE se debe a
la inhibicin de esta isoforma. Sin embargo, no podemos perder de vista que la COX-1 tambin se
expresa en la membrana sinovial de las articulaciones inflamadas, y que an desconocemos muchos
detalles de la dinmica de instauracin, mantenimiento y resolucin de los procesos inflamatorios.

Los AINE pueden interferir, adems, en diversas funciones de los neutrfilos, que son las clulas
ms abundantes en la inflamacin aguda: su adhesividad, agregacin, quimiotaxis, fagocitosis,
desgranulacin y generacin de radicales libres; muchos de estos efectos son independientes de la
inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y es posible que tengan que ver con otras acciones
biolgicas de los AINE, como su capacidad de interferir en el metabolismo de nucletidos cclicos,
la actividad de la fosfolipasa A2, la incorporacin de precursores del cido araquidnico a la
membrana de monocitos y macrfagos, la integridad de la membrana lisosmica o el acoplamiento
entre ciertos receptores y sus molculas efectoras, incluidos aquellos regulados por protenas G.
Asimismo, debe recordarse que las prostaglandinas estables (PGE1, PGE2, PGI2) poseen
propiedades tanto pro como antiinflamatorias. Entre las primeras destacan la capacidad de producir
vasodilatacin, actuar sinrgicamente con el componente C5a del complemento o el leucotrieno B4
para producir edema, mediar en el desarrollo de fiebre y mialgia en respuesta a la IL-1, actuar en
sinergia con la bradicinina para producir dolor o inhibir la funcin de los linfocitos T supresores.
Entre las segundas se ha demostrado que pueden inhibir in vitro la activacin de neutrfilos,
plaquetas y fagocitos mononucleares interfiriendo en el acoplamiento estmulo-respuesta y reducir
procesos inflamatorios experimentales. Dependiendo del efecto que predomine en una fase concreta
de un determinado proceso inflamatorio, los AINE incluso podran tener efectos deletreos sobre
ste.

Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carcter
crnico, y entre ellas en la artritis reumatoide, clsicamente tratada con AINE en sus fases iniciales
y moderadas. La articulacin afectada por la artritis reumatoide representa una respuesta
autoinmune localizada en la que confluyen todos los elementos propios de dicha respuesta:
activacin de linfocitos T y B, liberacin de numerosas linfocinas (IL-1, IL-2, IFN-, TNF-, etc.),
formacin y depsito de inmunocomplejos, intensa proliferacin de clulas endoteliales y
sinoviales, y acumulacin de polimorfonucleares (neutrfilos).

Se comprende que, en todo este conjunto de clulas y mediadores celulares de la inflamacin, el
papel de las PG sea muy limitado. Sin embargo, es posible que en las primeras fases de estos
procesos y en determinados casos contribuyan de un modo ms relevante, de forma que la
inhibicin de su sntesis por los AINE reduzca parte de la compleja sintomatologa articular. De lo
expuesto se desprende la imposibilidad de controlar todos los mecanismos patognicos del proceso
inflamatorio de la artritis reumatoide mediante la inhibicin de las COX con AINE. Su accin
analgsica y antiinflamatoria parcial contribuye a mejorar de forma sintomtica las lesiones de
evolucin moderada, pero en absoluto es capaz de controlar el curso progresivo de la enfermedad.

3.4. Accin antiagregante plaquetaria

Es una accin que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de
la COX-1. Reviste especial inters teraputico en el caso del AAS debido, probablemente, al hecho
de que su efecto inhibidor de la COX es irreversible. Esta inhibicin, que en la mayora de las
clulas del organismo se solventa con la sntesis de nuevas molculas de COX, cobra un especial
protagonismo, teraputico o indeseable, en las plaquetas. stas son incapaces de sintetizar nuevas
protenas y una vez acetilada su COX-1, en el paso por la circulacin portal previamente a la
desacetilacin heptica del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta (8-11 das).
Como consecuencia de esta accin se produce un marcado descenso de las concentraciones de
TXA2 plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que inducen la agregacin plaquetaria).
Para conseguir de forma estable un efecto antiagregante eficaz debe inhibirse la sntesis de TXA2
en un porcentaje superior al 95% y an se discuten las dosis de AAS ms idneas para conseguir
este resultado, aunque trabajos recientes sugieren que, tras inhibir de forma rpida la COX-1 con
una dosis de 160-325 mg, una dosis diaria de 75-80 mg sera un buen compromiso entre eficacia
antiagregante y efectos secundarios gastrointestinales. Esta accin, que se utiliza como medida
teraputica en la prevencin a largo plazo de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales
puede, asimismo, devenir en reaccin adversa facilitando la aparicin de hemorragias, en especial
en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten a la coagulacin sangunea. El resto de los
AINE clsicos inhibe tambin, de forma variable, la agregacin plaquetaria, aunque su efecto es
reversible, menos intenso y de duracin ms directamente dependiente de su eliminacin
plasmtica.

3.5. Accin uricosrica

La accin uricosrica es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del
tbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de
cidos orgnicos que slo es apreciable con algunos AINE (p. ej., dosis elevadas de salicilato,
fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros AINE, como la indometacina, en
el tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son tiles en virtud de su accin
analgsica y antiinflamatoria.

4. Reacciones adversas comunes

4.1. De localizacin gastrointestinal

Como grupo, los AINE se caracterizan por provocar un nmero elevado de alteraciones y lesiones
gastrointestinales (las ms frecuentes leves, pero algunas muy graves). Son frecuentes (15-25%) los
efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gstrico, diarrea o estreimiento. Mayor
preocupacin produce su capacidad para lesionar la mucosa gstrica o duodenal, causando erosiones
y lceras objetivables por endoscopia (el 40% en pacientes que toman AINE durante 3 meses). En
tratamientos crnicos, la frecuencia con que aparece una lcera gstrica o duodenal se estima en un
15 y un 5%, respectivamente. Estas lesiones pueden originar complicaciones graves, de carcter
hemorrgico, o perforaciones, e incrementan el nmero de ingresos hospitalarios y de
fallecimientos. A ttulo de ejemplo, el nmero de muertes por uso de AINE, en Estados Unidos, en
pacientes con artritis reumatoide o artrosis, se ha estimado en 16.500 al ao, cifra superior a las
registradas por el sida, el mieloma mltiple, el asma, el cncer cervical o la enfermedad de
Hodgkin.

En la mayora de los pacientes, las lceras gastroduodenales son asintomticas, no relacionadas con
sntomas disppticos, y las complicaciones graves se presentan de forma abrupta. As, es importante
la identificacin de los subgrupos de pacientes y de los factores de riesgo que predispongan a
presentar una complicacin: edad superior a 60 aos; antecedentes de lcera pptica, hemorragia o
perforacin relacionada o no con el uso de AINE; tratamiento con AINE muy ulcergenos, a dosis
elevadas o de accin prolongada; existencia de enfermedad grave (cardiovascular, renal o heptica,
diabetes e hipertensin), y consumo concurrente de corticoides o anticoagulantes; e infeccin por
Helicobacter pylori.

Los AINE daan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos diferentes: a) un efecto local
agudo, que es dependiente del pH y vara con el preparado usado, y b) un efecto sistmico, que es
menos especfico de la preparacin utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la mucosa.

Aunque el hecho de que el frmaco entre en contacto con la mucosa es un factor ulcergeno, los
AINE tambin provocan lceras gastroduodenales cuando se administran por va parenteral. No
existe relacin entre la intensidad de la sintomatologa dispptica y la existencia de erosiones,
lceras o hemorragias ocultas. Los efectos sistmicos de los AINE son suficientes para causar
ulceraciones y complicaciones, sin la contribucin de sus efectos locales. Esto se pone de
manifiesto por el hecho de que el uso de preparaciones rectales, parenterales o con cubierta entrica
puede reducir, pero no eliminar, la incidencia de ulceracin gastrointestinal.

A estos efectos pueden sumarse otros factores, como las modificaciones inmunolgicas originadas
por la infiltracin leucocitaria en vasos de la mucosa o la existencia de otros agentes ulcergenos,
como el alcohol, el tabaco o el propio estrs producido por el dolor crnico.

Profilaxis y tratamiento de la lcera asociada a AINE. A pesar de la elevada incidencia de
ulceraciones, el riesgo de presentar una complicacin gastrointestinal durante el consumo crnico
de AINE por la poblacin en general es relativamente bajo (1-5% al ao). En cualquier caso, este
riesgo podra minimizarse mediante una seleccin adecuada de los AINE menos ulcergenos y de
una adecuada profilaxis farmacolgica en los pacientes en situacin de alto riesgo.

4.2. Riesgo cardiovascular

Es un efecto que ha cobrado especial importancia al comprobar los accidentes cardiovasculares
provocados por los inhibidores COX-2, los coxibs. Los metaanlisis de ensayos clnicos, en que se
comparan inhibidores selectivos de la COX-2 con placebo o AINE clsicos, as como los de
estudios epidemiolgicos, donde se analiza el riesgo de problemas cardiovasculares graves en
pacientes tratados con AINE, han puesto de manifiesto la asociacin del uso prolongado de
inhibidores de la COX-2, y de algunos otros AINE, con un mayor riesgo aterotrombtico.

El efecto de los inhibidores selectivos de la COX-2 y, como empezamos a ver, tambin de algunos
AINE no selectivos sobre la aterotrombognesis podra ser un problema de clase con matices
individuales. El mecanismo que ms consenso suscita, aunque no el nico, es el que implica a
ambas isoformas de la COX en la regulacin de la homeostasis plaquetaria. As, una mayor
inhibicin de la COX-2 frente a la COX-1 y, por ende, de la sntesis de la PGI2 endotelial,
desplazara el balance TXA2/PGI2 hacia un estado de proagregacin plaquetaria y
vasoconstriccin. En este sentido, podra aceptarse que cuanto ms selectivo sea un coxib, mayor
riesgo conllevara de producir fenmenos trombticos. Sin embargo, existen diferencias
estructurales entre los inhibidores de la COX-2 que podran contribuir a dibujar una gama de
perfiles de riesgo cardiovascular. El celecoxib y el valdecoxib son sulfonamidas, mientras el
rofecoxib y el etoricoxib son metilsulfonas. La estructura de sulfona de estos ltimos es,
posiblemente, la responsable de su actividad prooxidante, del aumento de la oxidacin de LDL, de
la disminucin de la capacidad antioxidante del plasma humano y del aumento de la generacin no
enzimtica de isoprostanos. Los otros antiCOX-2 y los AINE clsicos no parecen tener esta
actividad prooxidante e, incluso, el celecoxib parece tener actividad antioxidante. Adems, estas
acciones no parecen tener relacin con la inhibicin enzimtica de las COX. Por otro lado, la
vasodilatacin dependiente del flujo, reflejo de la liberacin endotelial de xido ntrico, mejora en
presencia de celecoxib, pero no de rofecoxib. Por ltimo, los efectos sobre la COX-2 renal y, en
consecuencia, sobre la presin arterial, podra introducir nuevas diferencias entre los AINE en
relacin con el incremento del riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

Con los datos de que se dispone se puede afirmar que: a) en relacin con los coxibs, su uso
continuado conlleva un aumento del riesgo cardiovascular, principalmente infarto de miocardio,
ictus y problemas vasculares arteriales perifricos; este riesgo puede suponer, para la mayora de los
pacientes, unos tres casos adicionales de aterotrombosis por cada 1.000 aos/paciente en
tratamiento; para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular el riesgo absoluto es
mayor; b) en relacin con el diclofenaco, el uso de dosis de 150 mg/da se asocia a un aumento del
riesgo aterotrombtico del mismo orden que algunos coxibs o, al menos, segn el recientemente
publicado ensayo MEDAL, al del etoricoxib; c) el ibuprofeno, a dosis de 2.400 mg/da, pero no
1.200 mg/da, se asocia a un aumento del riesgo; d) el naproxeno, a dosis de 1.000 mg/da, se asocia
a menor riesgo que los coxibs, y e) para el resto de los AINE no se dispone de datos, aunque parece
prudente no excluir que exista un incremento del riesgo cardiovascular, en especial si se usan a
dosis altas y de forma continuada.

4.3. De localizacin renal

Ambas isoformas, COX-1 y COX-2, desempean funciones muy importantes en la fisiologa renal.
La COX-1 se expresa constitutivamente en el endotelio vascular y participa en la regulacin
hemodinmica. En cuanto a la COX-2: a) se expresa de forma constitutiva en los vasos, glomrulos,
tbulos e intersticio renal, y b) se induce por la elevacin de la renina, las dietas bajas en sodio y la
deshidratacin. Adems, la COX-2 es necesaria para un adecuado desarrollo renal. La PGE2
interviene para disminuir la reabsorcin de sodio y la PGI2 para aumentar la de potasio, aparte de
ser un potente vasodilatador, necesario para sostener el flujo sanguneo renal y la fraccin de
filtracin glomerular en presencia de una disminucin del volumen circulante. La preocupacin por
la toxicidad renal de los AINE no es nueva. Provino, en los aos 1950-1980, de estudios
epidemiolgicos sobre un frmaco analgsico, la fenacetina; luego, de estudios sobre los salicilatos
y AINE no selectivos; y, ms recientemente, de los inhibidores de la COX-2, que se postularon
como inocuos para el rin.

Debemos distinguir entre dos tipos de acciones renales de los AINE: las agudas y la crnica. Las
primeras, la reduccin de la funcin renal y la retencin de agua y electrlitos, estn claramente
relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas renales y con la interferencia en las
funciones controladas por las mismas. De la segunda, la nefropata analgsica, su mecanismo no
est suficientemente aclarado.

a) Reduccin de la funcin renal. El efecto agudo de los AINE en personas con una funcin renal
normal es prcticamente desdeable, posiblemente en consonancia con la escasa importancia de la
sntesis de PG vasodilatadoras en esta situacin. Sin embargo, en situaciones patolgicas en las que
est afectada la perfusin renal, el rin incrementa la sntesis de PG, que desempean un papel
esencial para asegurar una velocidad de filtracin y un flujo sanguneo renal adecuados. Esto ocurre
en estados de hipotensin y en todos aquellos en los que exista hiperactividad del sistema renina-
angiotensina o del sistema nervioso simptico, como la insuficiencia cardaca congestiva, la
contraccin de volumen por deplecin sdica o la cirrosis heptica con ascitis. Son tambin ms
proclives a presentar sntomas de toxicidad renal aquellos pacientes con glomerulonefritis crnica o
ancianos en tratamiento con diurticos e inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA). En estas situaciones, los AINE pueden desencadenar diversas nefropatas de carcter
agudo: sndrome nefrtico, nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda, vasculitis o estados de
hipoperfusin renal.

b) Retencin de agua, sodio y potasio. La aparicin de edema y la retencin de sodio son los efectos
renales ms comunes de los AINE, con una prevalencia del 3-5% de los pacientes tratados; suele
ocurrir poco despus de iniciar un tratamiento y suele ser benigna y de escasa significacin clnica
(p. ej., aumento de 1-2 kg de peso). Se debe al bloqueo por los AINE de las siguientes acciones
mediadas por prostaglandinas: modulacin de la reabsorcin tubular de agua y sodio, antagonismo
de la hormona antidiurtica y redistribucin del flujo sanguneo corticomedular.

Otro efecto potencialmente grave es la hiperpotasemia, cuyo mecanismo es doble: ) tienden a
bloquear la liberacin de renina mediada por PG, disminuyendo la secrecin de aldosterona y la
secrecin de potasio;) al favorecer la retencin de Na+, disminuyen su aporte al tbulo distal de la
nefrona y su intercambio con potasio. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia
son los que reciben suplementos de este catin o estn en tratamiento con diurticos ahorradores de
K+ o IECA, as como aquellos con insuficiencia cardaca, diabetes o mieloma mltiple. Aunque
todos los AINE pueden producir este efecto, el uso de la indometacina est especialmente
relacionado con esta reaccin adversa. La hiperpotasemia es fcilmente reversible tras la retirada
del AINE causante.

Como consecuencia de los efectos citados, los AINE pueden provocar edemas, poner de manifiesto
o agravar la insuficiencia cardaca o la hipertensin, o bien desencadenar una insuficiencia renal
aguda en pacientes con insuficiencia renal moderada. Adems, reducen la eficacia diurtica de la
furosemida y de ciertos tratamientos antihipertensores.

c) Toxicidad renal crnica: nefropata analgsica. La asociacin entre nefropata y AINE se puso
de manifiesto en la dcada de 1950, en relacin con el uso de la fenacetina sola o en asociacin. A
lo largo de estos ltimos 50 aos, varios estudios de casos y controles, dos pequeos estudios de
cohorte y numerosas comunicaciones de casos clnicos, alertaron sobre la posibilidad de una
asociacin entre el consumo de AINE (incluido el paracetamol) y la aparicin de nefropata
intersticial crnica, que desemboca en necrosis papilar e insuficiencia renal crnica. El diagnstico
etiolgico es vital, porque la enfermedad slo mejora con la retirada de los AINE, pudiendo
evolucionar, en caso contrario, hacia la insuficiencia renal terminal o hacia la formacin de un
carcinoma uroepitelial.

4.4. Fenmenos de hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alrgica, edema
angioneurtico, erupciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial, hipotensin o
shock anafilctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes en tratamiento con AINE. Pueden ser de
carcter alrgico (infrecuentes, de mecanismo inmunolgico con anticuerpos o linfocitos
sensibilizados) o seudoalrgico (ms habituales, indistinguibles clnicamente de las anteriores y
posiblemente relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en conexin con una
sensibilidad individual especial). En las de carcter alrgico predominan el angioedema y el shock
anafilctico, y menos frecuentes son la urticaria y el asma bronquial; son producidas por AINE de
grupos qumicos especficos (p. ej., pirazolonas) y no son cruzadas con otros AINE. En las de
carcter seudoalrgico predominan la rinorrea, la vasodilatacin facial y el asma bronquial
(habitualmente en conexin con antecedentes previos de rinitis vasomotora instaurada en la edad
adulta, congestin nasal crnica, plipos nasales y ataques de asma); pueden ser producidas por
cualquier AINE y son cruzadas entre ellos. En tales casos es preferible utilizar como analgsicos y
antiinflamatorios los salicilatos no acetilados, el dextropropoxifeno, el meloxicam o el paracetamol.


4.5. Reacciones hematolgicas

Aunque en conjunto su frecuencia es baja, el amplio uso de los AINE y la gravedad de algunas de
ellas (p. ej., agranulocitosis o anemia aplsica) obliga a tenerlas en cuenta. Algunas de estas
reacciones estn relacionadas con las propiedades farmacolgicas ya descritas (p. ej., hemorragias
por exceso de actividad antiagregante plaquetaria) o con una condicin especial del paciente (p. ej.,
episodios hemolticos en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G-6-
PD]).

La mayora de las reacciones hematolgicas se debe a fenmenos en los que intervienen
mecanismos inmunitarios. A ellas pertenecen la agranulocitosis, la anemia aplsica, la
trombocitopenia y la anemia hemoltica. La incidencia en su conjunto es tan baja (del orden de unos
pocos casos por milln de habitantes/ao) que es muy difcil establecer la incidencia relativa en un
grupo especfico de AINE. En su da destac la agranulocitosis por aminopirina y tambin est bien
documentada la de la fenilbutazona; sin embargo, la del metamizol parece que es muy inferior a lo
que se pensaba. La anemia aplsica puede estar relacionada con pirazolonas, indometacina y
diclofenaco. La anemia hemoltica de origen inmunolgico es muy infrecuente, aunque se han
descrito algunos casos con el cido mefenmico y, en menor grado an, con AAS, ibuprofeno y
otros.
































CONCLUSION



El dolor es un problema comn en todas las reas, por lo tanto, es importante
entenderlo, reducirlo al mnimo o prevenirlo. El dolor clnico es ms fcil de
controlar si el analgsico se toma antes de la aparicin del dolor, si el dolor post-
operatorio es tan severo, los analgsicos orales no tendrn la capacidad de reducirlo
pese a la intensidad de las sensaciones ni hacerlo tolerable al paciente por lo que ser
necesario otro tratamiento clnico. Una de las herramientas teraputicas modernas es
el uso de AINEs como mejor opcin, pero hay que tener en cuenta que todos stos
presentan efectos adversos que deben ser considerados puesto que entre 1 y 3% de la
poblacin presentan efectos secundarios graves, incluso con dosis mnimas. Se puede
destacar que la importancia teraputica de los inhibidores de COX-2 es que no
ocasionan tantos efectos adversos, sin embargo deben administrarse con precaucin y
evitarlos en pacientes con problemas renales, cardiovasculares y hepticos.





























BIBLIOGRAFA


FARMACOLOGA HUMANA, 5 EDICION, EDITORIAL ELSEVIER MASSON,
JESUS FLOREZ.