BAB 20.

KEMOTERAPI
Bukti awal kesuksesan kemoterapi diperoleh dari pengobatan Indian kuno di
Peru, yaitu mengobati malaria dengan pohon cinchona. Masyarakat Cina kuno benyak
mengunakan substansi antimikroba untuk mengobati berbagai penyakit. Kemoterapi
modern dimulai dari pekerjaan Paul Ehrlich di erman. !ia menemukan agen e"ekti"
untuk mengatasi tripanosomiasis dan si"ilis. #gen tersebut adalah p$rosanilin dan
ars"enamin masing$masing e"ekti" terhadap tripanosomiasis dan si"ilis. Pada tahun %&'&
#le(ander )leming telah mengisolasi penisilin, tetapi tidak terapresiasi, Pada tahun %&*&
)lorey dan koleganya mengisolasi kembali penisilin, sehingga apresiasi terhadap
penemuan penisilin oleh )leming terangkat kembali. Pada tahun %&++ ,aksman
berhasil mengisolasi streptomisin, kloram"enikaol, tetrasiklin, dan eritromisin dari isolat
mikroba tanah. Pada tahun %&-. perkembangan teknik "ermentasi mengakibatkan
peningkatan produksi agen kemoterapi baru secara modi"iksi molekuler.
Ga
mbar 20.1 /okasi aksi agen antimikroba. P#B#, paraminoben0oic acid1 !2)#,
dihydro"olic acid1 32)#, tetrahydro"olic acid.
DASAR BIOKIMIA AKSI ANTIMIKROBA
4el$sel mikroba tumbuh dan membelah dalam jumlah besar selama in"eksi di
permukaan dan di dalam tubuh manusia. 4elam tumbuh dan membelah, mikroba
mengkonsumsi maupun menyintesis berbagai molekul. #gen antimikroba menggangu
proses yang esensial bagi pertumbuhan atau pembelahan 56ambar '..%7. #gen
antimikroba dapat dikatagorikan menjadi beberapa kelompok, yaitu penghambat dinding
sel bakteri atau "ungi, penghambat membran sel, penghambat sintesis asam nukleat,
dan penghambat "ungsi ribosom 53abel '..%7. #gen antimikroba dapat berupa
bakteri8"ungisida 5membunuh bakteri8"ungi7 atau bakterio8"ungistatis 5menghambat
pertumbuhan bakteri8"ungi7. #gen bakterisida lebih e"ekti", tetapi agen bakteriostatis
lebih menguntungkan karena dapat mengembangkan sistem pertahanan inang untuk
meghnacurkan in"eksi mikroba.
Tabel 20.1 Mekanisme aksi agen antimikroba
Lokasi Aksi Age A!imikroba
Meg"amba! si!esis #i#ig sel
Menghambat en0im biosintesis
Berkombinasi dg molekul karier
Berkombinasi dg substrat dinding sel
Menghambat polimerasi dan
perlekatan peptidoglikan baru
Meg"amba! membra sel
!isorganisasi membran sel
Memproduksi pori di membran
Mengubah struktur membran "ungi
Meg"amba! si!esis asam $klea!
Menghambat metabolisme nukleotida
#gen perusak "ungsi !9# template
Penghambat replikasi !9#
Penghambat :9# polimerase
Meg"amba! %$gsi ribosom
Menghambat subunit *.4
Menghambat subunit ;.4
Meg"amba! me!abolisme %ola!
Menghambat asam pteroat sintase
Menghambat dihidro"olat reduktase
Fosfomycin, Cycloserine
Bacitracin
Vanomycin
Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem,
Monobactam
Tyrocidin, Polymyxin
Gramicidin
Polyene (amphotericin)
Imidaole (!etoconaole, fl"conaole)
#denosine arabinoside $ #cyclo%ir (%ir"s),
Fl"cytosine (f"n&i)
Intercalatin& a&ent, Chloro'"ine (parasite)
("inolone, )itroimidaole
*ifampin
+treptomycin, ,anamycin, Gentamycin,
#mi!acin, +pectinomycin, Tetracycline
Chloramphenicol, Clindamycin, F"s"dic
acid, -rythromycin
+"lfonamide
Trimephoprim
Peg"amba!a Si!esis Di#ig Sel
Bakteri dibekakan menjadi ' kelompok berdasarkan properti dinding selnya, yaitu
6ram positi" dan 6ram negati". !inding sel bakteri gram positi" mengandung
peptidoglikan, asam teikoat dan teikuronat, mengandung 5atau tidak7 amplop
5pembungkus7 polisakarida atau protein. !inding sel bakteri gram negati" mengandung
peptidoglikan, lipopolisakarida, pipoprotein, "os"olipid, dan protein. /okasi kritis
penyerangan agen anti dinding sel adalah peptidoglikan 56ambar '..'7. Peptidoglikan
merupakan lapisan esensial bagi keberlangsungan hidup bakteri pada lingkungan
hipotonis. Kerusakan lapisan ini mengakibatkan kerusakan kekakuan dinding sel bakteri,
sehingga menyebabkan kematian.
Gam
bar 20.2 Mekanisme aksi agen antimikroba dalam menghambat sintesis dinding sel
bakteri
4intesis peptidoglikan melalui * tahapan. 3ahap pertama adalah sintesis
prekursor peptidoglikan dan aransemen awal prekursor peptidoglikan di sitoplasma.
4ejumlah agen antimikroba dapat mengganggu proses ini. )os"omisin memblok kerja
en0im piru<iltrans"erase. 4ikloserin menghambat alanin rasemase dan !$alanil$!$alanin
sintase. 3ahap kedua adalah katalisasi en0im terikat membran. Basitrasin 5antibiotik
peptida7 berinteraksi dengan deri<al undecaprenil alkohol, mencegah trans"er lanjut
muramilpentapeptida dari prekursor nukleotida ke peptidoglikan. 3ahap ketiga adalah
polimerisasi dan perlekatan peptidoglikan ke dinding sel. #ntibiotik $laktam 56ambar
'..*7 seperti penisilin, ce"alosporin 5o(ace"em, ce"amisin7, penem, thienamisin
5carbapenem7, dan a0treonam 5monobaktam7 menghambat "ormasi dinding sel melalui
protein$potein pengikat penisilin. Beberapa antibiotik $laktam membentuk septum di
antara sel anakan, sehingga dihasilkan sel "ilamen panjang dan mudah mati. Pengikatan
protein pengikat penisilin lainnya dapat mengakibatkan rapid$lisis. #0treonam hanya
mengikat protein pengikat penisilin bakteri gram negati", sehingga tidak memberi e"ek
pada bakteri gram positi". =anomisin menginterupsi sintesis dinding sel melalui
pembentukan kompleks dengan residu !$alanin prekursor peptidoglikan. Kompleks ini
menghambat trans"er peptidoglikan dari pembawa lipid ke rantai 5tumbuh7 peptidoglikan.
9amun <anomisin tidak mampu menembus membran luar bakteri gram negati".
Gambar 20.& 4truktur dasar antibiotik $laktam. : dan :> merupakan representasi
senyawa rantai karbon. ? dapat berupa hidrogen maupun gugus metoksi. Penicilin dan
cephalosporin8cephamycin dingunakan untuk bakteri gram positi" dan negati".
Monobactam hanya menghambat basilus gram negati" aerob. Cla<ulanic acid
menghambat $laktamase. 3hienamycin menghambat berbagai bakteri aerob dan
anaerob
Peg"amba!a '$gsi Membra sel
Membran biologi terdiri atas lipid, protein, dan lipoprotein. Membran sel berperan
sebagai pembatas 5barrier7 di"usi molekul air, ion, nutrien, dan sistem transport.
Beberapa agen antimikroba dapat mengakibatkan disorganisasi membran lipid ganda.
#gen antimikroba dapat dikelompokan menjadi agen kationik, anionik, dan netral.
Polimiksin B dan E menghambat bakteri gram negati" yang memiliki lipid permukaan
bermuatan negati". #kti<itas polimiksin dinetralisir oleh Mg
'@
dan Ca
'@
melalui kompetisi.
Pada dasarnya polimiksin mendisorganisasi permeabilitas membran sel, sehingga asam
nukleat dan kation keluar dan sel mati. Polimiksin jarang digunakan karena berpotensi
toksis terhadap ginjal dan sistem sara". 6ramisidin menghasilkan pori pada membran
dan biasanya digunakan secara topikal 5lapisan permukaan7.
Membran "ungi berisi sterol, sedangkan bakteri tidak memilikinya. #ntibiotik
polien yang mampu mengikat sterol membran mengakibatkan perubahan permeabilitas
membran "ungi. 2al ini mengakibatkan terjadinya asidi"ikasi internal, kebocoran protein
sel, dan kehilangan ester "os"at, asam organik, dan nukleotida. Meskipun berbagai
antibiotik polien ditemukan, tetapi hanya am"oterisin B 56ambar '..*7 yang digunakan
luas. 9istatin digunakan sebagai agen topikal. 4enyawa lain yang mengganggu sintesis
membran "ungi adalah imida0ol, mikona0ol, ketona0ol, clotrima0ol, dan "lukona0ol.
4enyawa$senyawa ini menghambat inkorporasi subunit ergosterol, sehingga dapat
langsung merusak membran.
Gambar 20.( 4truktur am"oterisin B
Peg"amba!a Si!esis Asam N$klea!
#gen antimikroba dapat mengganggu sintesis asam nukleat pada le<el berbeda.
Mereka dapat menghambat sintesis nukleotida, mengncegah "ungsi template !9#, dan
menghambat en0im polimerase dalam replikasid an transkripsi.
Mengganggu 4intesis 9ukleotida
4ejumlah agen mengganggu sintesis purin dan pirimidin atau mengubah
pengunaan nukleotida. Beberapa agen berperan sebagai analog nukleotida sehingga
terinkorporasi pada polinukleotida. )lusitosin 5./fl"orocytosine7 merupakan agen
anti"ungi khususnya antikhamir. )lusitosin di dalam sel "ungi berubah bentuk menjadi ;$
"luoroarac"l yang menghambat en0im timidilat sintase, sehingga menghasilkan de"isit
timin dan sintesis impaired !9#. #denosin arabinosida menghambat sintesis nukleotida
<irus. #denosin arabinodida berperan sebagai analog !#3P, sehingga menghambat
!#3P berinkorporasi pada !9#. #siklo<ir juga merupakan analog nukleotida. #siklo<ir
menghambat kerja en0im timidin kinase pada <irus herpes.
Menghambat )ungsi 3emplate !9#
4ejumlah substansi mengikat !9# melalui interkalasi. Klorokuin dan mirasil !
5l"canthone7 masing$masing menghambat plasmodia dan schistosoma. #gen ini
berinterkalasi dengan !9# sehingga menghambat sintesis asam nukleat. Pewarna
akridin seperti pro"la<in juga bekerja melalui mekanisme interkalasi, tetapi tidak
digunakan karena bersi"at toksis dan karsinogenesis pada mammalia.
Menghambat Polimerase terpandu !9#
:i"amisin merukana kelompok antibiotik yang menghambat :9# polimerasi
terpandu !9# 56ambar '..;7. :antai polipeptida :9# polimerase melekat pada "aktor
spesi"itas untuk mengenali tempat promotor untuk inisiasi transkripsi. :i"ampin mengikat
nonko<alen kuat subunit :9# polimerase dan mengganggu spesi"itas proses inisiasi.
9amun ri"ampin tidak memberi e"ek ketika polimerasi telah berlangsung.
Gambar 20.) 4truktur :i"ampin
Menghambat :eplikasi !9#
!9# girase dan topoisomerase merupakan en0im sasaran agen antimikroba.
!9# girase berperan dalam menetralisir tekanan torsional 5e"ek supercoiling7 selama
replikasi !9#. #sam nalidiksat 56ambar '..-7 berinteraksi dengan !9# girase,
sehingga menghambat ikatan antara subunit # !9# girase dan !9#. Penghambatan ini
berakibat "atal dan menyebabkan kematian bakteri. #gen antimikroba kelompok
kuinolon lainnya seperti cipro"loksasin dan o"loksasin juga berinteraksi dengan !9#
girase. Kelompok nitroimida0ol seperti metronida0ol mampu memecah pita ganda !9#
menjadi "ragmen$"ragmen !9# 56ambar '..A7. Metronoda0ol mampu menghambat
pertumbuhan bakteri anaerob dan proto0oa.
Gambar 20.* 4truktur antibiotik kelompok kuinolon. #sam nalidiksat hanya menghambat
bakteri gram negati" aerob.6ugus "luorin memberi e"ek mematikan terhadap bakteri
gram positi", gugus pipera0in meningkatkan akti<itas antimikroba terhadap
Entero<acteriaceae dan gugus pipera0in dan siklopropil memberi akti<itas antimikroba
terhadap Pse"domonas.
Gambar 20.+ Mekanisme metronida0ol dalam memecah !9# menjadi beberapa
"ragmen
Peg"amba!a '$gi Ribosom
4ejumlah agen antibakteri bekerja menghambat "ungsi ribosom. :ibosom bakteri
terdiri atas ' subunit, yaitu subunit besar 5;.47 dan kecil 5*.47. Kedua subunit ribosom
ini merupakan sasaran agen antibakteri dan tidak berpengaruh terhadap ribosom sel
inang. 4elain kedua subunit ribosom, protein ribosom juga merupakan sasaran agen
antibakteri.
Gambar 20., 4truktur antibiotika aminoglikosida
#gen antibakteri kelompok aminoglikosida 56ambar '..B7 mampu mengikat
subunit ribosom spesi"ik. 6ugus hidroksil 5C27 dan amin bebas 5927 dari aminoglikosida
mampu mengikat protein khusus ribosom. 4treptomisin merupakan antibakteri kelompok
aminoglikosida pertama kali dipelajari. 4treptomisin mengikat protein 4%' pada subunit
kecil ribosom, sehingga menyebabkan ribosom salah menterjemahkan urutan nukleotida
m:9# 56ambar '..&7. 4ekarang streptomisin jarang digunakan kecuali untuk mengobati
tuberculosis. #minoglikosida lainnya tidak hanya mengikat protein 4%' ribosom *.4,
tetapi juga mengikat protein /- ribosom ;.4.
4pektinomisin merupakan antibiotik aminosilitol 5berkerabat dengan
aminogliksida7 mengikat protein lain pada ribosom. #ntibiotik ini bersi"at bakteriostatis
bukan bakteriosida dan biasanya digunakan untuk mengobati pasien gonorrhea yang
resisten penisilin.
3etrasiklin 56ambar '..%.7 merupakan antibiotik yang mengikat ribosom *.4
khususnya menghambat asosiasi antara aminoasil$t:9# dan #$site dari ribosom *.4.
tetrasiklin merupakan antibiotik spektrum luas dan mampu menghambat bakteri,
chlamida, dan mikoplasma.
Gamb
ar 20.- Mekanisme penghambatan sintesi protein oleh antibiotik amninoglikosida
Gambar 20.10 4truktur tetrasiklin dan tempat modi"ikasi turunan tetrasiklin
3erdapat * kelompok obat penghambat ribosom ;.4, yaitu kloram"enikol,
makrolida, dan linsinoid. Kloram"enikol merupakan agen bakteriostatis dan menghambat
bakteri gram positi" dan negati". Kloram"enikol menghambat proses pemanjangan
peptida saat translasi dengan mengikat en0im peptidiltrans"erase ribosom ;.4.
Makrolida menghambat ribosom ;.4 melalui proses salah pemasangan pada proses
pemanjangan peptida. Makrolida penting adalah eritromisin yang menghambat bakteri
gram positi" seperti 0aemophil"s, Mycoplasma, Chlamydia, dan 1e&ionella. Makrolida
baru dan lebih kuat akti<itas antibakteri daripada eritromisin adalah a0itromisin dan
claritromisin. /insinoid berperan sama seperti makrolida. /insinoid penting adalah
clindamisin. Baik makrolida dan linsonoid merupakan agen bakteriostatik dan hanya
menghambat pembentukan rantai peptida.
Peg"amba!a Lai.a
3rimethoprim dan sul"onamida mengganggu metabolisme "olat pada sel bakteri
dengan memblok 5kompetisi7 biosintesis tetrahidro"olat 56ambar '..%%7. Bakteri dan
parasit proto0oa biasanya kehilangan sistem transport untuk mengambil asam "olat dari
lingkungannya. Biasanya mereka menyintesis asam "olat. )olat merupakan prekursor
asam nukleat 5!9#, :9#, t:9#7.
Gamba
r 20.11 4truktur sul"olamida dan trimetoprim dan tempat penghambatannya pada
metabolisme "olat.
RESISTENSI BAKTERI
Bakteri mampu mengembangkan resistensi terhadap agen antimikroba. 3erdapat
beberapa cara untuk mengembangkan resistensi. 4tudi awal menunjukkan bahwa
perkembangan resistensi bakteri terhadap agen antimikroba melalui mutasi tahap
tunggal 5sin&le step m"tation7 kromosom. Mutasi satu asam amino pada en0im pteridin
sintase dapat menghasilkan resistensi bakteri terhadap sul"onamida. Mutasi tahap
tunggal juga teramati pada resistensi terhadap streptomisin. +hi&ella dysenteriae
mampu mengembangkan resistensi terhadap beberapa antibiotika 5sul"onanida,
tetrasiklin, dan kloram"enikol7. Proses resistensi multi antibiotik merupakan proses
mutasi plasmid, bukan mutasi kromosom. 3ipe resistensi ini disebut resistensi
termediasi plasmid 53abel '..'7. :esistensi termediasi plasmid terjadi pada semua
bakteri. Bakteri memiliki transposon yang dapat disisipkan ke plasmid dan kromosom.
:esistensi termediasi transposon merupakan mekanisme resistensi yang ditemukan
pada beberapa tahun yang lalu.
Tabel 20.2 :esistensi termediasi plasmid
A!ibio!ik Mekaisme
resis!esi
Mikroba resis!e
Penisilin, ampisilin,
carbenisilin
Cksasilin, metisilin
Ce"alosporin
Kloram"enikol
3etrasiklin
#minoglikosida
5streptomisin, neomisin,
kanamisin, tobramisin,
amikasin7
Makrolida$/inkonoid
5eritromisin, clindamisin7
3rimetoprim
4ul"onamida
)os"omisin
=anomisin
2idrolisis $laktamase
2idrolisis $laktamase
$/aktamase
#setilasi
Blok permeabilitas
#setilasi, "os"orilasi,
adenilasi
Mengubah '*4 :9#
Mengubah dihidro"olat
reduktase
Mengubah tetrahidro$
pteroat sintase
Mengubah glukosa
Protein baru
4taphylococcus, enterococcus,
enterobakteriaceae,
pseudomonas, bacteroid
Enterobakteriaceae,
pseudomonas
4taphylococcus, pseudomonas,
bacteroid, enterobakteriaceae
4taphylococcus, enterococcus,
streptococcus, pseudomonas,
enterobakteriaceae
4taphylococcus, enterococcus,
streptococcus, pseudomonas,
enterobakteriaceae, bakteroid
4taphylococcus, enterococcus,
pseudomonas,
enterobakteriaceae
4taphylococcus, enterococcus,
bakteroid
4taphylococcus,
enterobakteriaceae
4taphylococcus, enterococcus,
pseudomonas, streptococcus,
enterobakteriaceae
4taphylococcus,
enterobakteriaceae
Enterococcus
#gen antimikroba menghasilkan tekanan selekti" pada kromosom dan plasmid.
Pemberian antibiotik dapat membunuh bakteria rentan dalam suatu populasi, tetapi tidak
mampu membunuh bakteri resisten. Bakteri resisten ini kemudian berkembang dan
memperbanyak diri. !ipandang pada sisi epidemologi, mutasi termediasi plasmid
merupakan jenis mutasi terpenting. 2al ini karena plasmid mudah ditrans"er, stabil,
meliputi resistensi banyak kelompok antibiotik, dan merupakan karakteristik mikroba
yang mampu mengin"eksi dan mengkoloni sel inang rentan.
Mekanisme dasar mikroba resisten terhadap agen antimikroba adalah mengubah
reseptor agen, menurunkan pintu masuk agen, menghancurkan atau menonakti"kan
agen, mengembangkan jalur metabolisme resistensi. Bakteri mampu mengembangkan
lebih dari satu mekanisme tersebut.
Per$ba"a Rese/!or
:esistensi $/aktam
Pada tahun %&AA ditemukan +treptococc"s pne"moniae galur resisten penisilin
6 di #"rika 4elatan. Plasmid tidak bertanggung jawab terhadap resistensi ini. Protein
pengikat penisilin pada +2 pne"moniae galur resisten penisilin telah berubah, di mana
penisilin terikat lemah. Perubahan protein pengikat penisilin juga teramati pada
+taphylococc"s a"re"s. Mikroba +taphylococc"s resisten metilsilin juga resisten
penisilin, ce"alosporin, dan carbapenem.
:esistensi =anomisin
Elemen transposabel tertentu mengkode en0im penyintesis dinding sel khusus.
4truktur en0im ini berubah dari rantai !$#la$!$#la menjadi !$#la$!$/ac, di mana tidak
mampu mengikat <anomisin dan memungkinkan sintesis dinding sel berlangsung
meskipun terdapat <anomisin. :esistensi <anomisin ditemukan pada bakteri
enterococcus, tetapi tidak ditemukan pada isolat multi resisten +2 a"re"s.
:esistensi Makrolida$/inkomisin
:esistensi makrolida$linkomisin teramati pada isolat +taphylococc"s dan
+treptococc"s. :esistensi ini akibat metilasi ' adenin pada komponen '*4 dari :9#
;.4. :esistensi ini termediasi plasmid dan dikode pada transposon. :9# termetilasi
mengikat makrolida$linkomisin lebih lemah daripada :9# taktermetilasi. :esistensi ini
diinduksi oleh eritromisin dan clindamisin. Induksi eritromisin lebih kuat daripada
clindamisin.
:esistensi :i"ampin
:esistensi ri"ampin pada bakteri disebabkan oleh perubahan % asam amino pada
en0im :9# polimerase terpandu !9#. !erajat resistensi berhubungan dengan derajat
perubahan en0im ini. Pada umumnya terdapat indi<idu resisten dalam populasi bakteri,
sehingga resistensi berkembang melalui seleksi alam selama terapi ri"ampin. :esistensi
ri"ampin alami juga terjadi pada enterobacteriaceae dan )eisseria menin&itides2
:esistensi 4ul"onamida$3rimetoprim
Perubahan struktur en0im dihidropteroat sintase dapat memperlemah pengikatan
sul"onamida dan memilih mengikat asam p$aminoben0oat. :esistensi sul"onamida
disebabkan oleh mutasi titik atau akuisisi plasmid pengkode en0im dihidropteroat
sintase. :esistensi trimetoprim disebabkan oleh perubahan struktur en0im dihidro"olat
reduktase, sehingga mengikat lemah trimetoprim. :esistensi trimetoprim termediasi
plasmid dan transposon.
:esistensi Kuinolon
:esistensi kuinolon disebabkan oleh mutasi pada subunit # atau B !9# girase.
:esistensi "luorokuinolon sebagian besar disebabkan oleh mutasi kromosom.
Mekanisme multi resisten isolat tunggal bakteri dapat memicu resistensi tinggi terhadap
berbagai "luorokuinolon.
Pe$r$a Pi!$ Mas$k Age
:esistensi 3etrasiklin
Pengambilan tetrasiklin oleh anggota enterobacteriaceae melalui ' "ase.
Pertama, tetrasiklin mengikat permukaan sel dan masuk ke ruang periplasmik secara
di"usi. )ase ini cepat dan tidak bergantung pada energi. Kedua, tetrasiklin menembus
membran sel mungkin melalui mekanisme proton moti%e force.
:esistensi tetrasiklin teramati pada bakteri gram positi" dan negati". Pada
kebanyakan kasus resistensi tetrasiklin melalui perubahan urutan nukleotida plasmid
dan tidak terinduksi. :esistensi konstituti" pada Prote"s spp. melalui perubahan
kromosomal. Plasmid resisten tetrasiklin ditemukan pada kebanyakan bakteri enterik. 02
Infl"enae, +taphylococc"s a"re"s, dan +treptococc"s faecalis memiliki plasmid
resisten tetrasiklin. +treptococc"s pne"moniae, +treptococc"s a&actiae, dan Clostridi"m
difficile memiliki kromosom resisten tetrasiklin.
Pada dasarnya resistensi tetrasiklin merupakan akibat penurunan akumulasi
tetrasiklin. #kti<itas penurunan pengambilan dan peningkatan pembuangan dapat
menurunkan akumulasi tetrasiklin dalam sel.
:esistensi )os"omisin
)os"omisin dan "osmidomisin dapat menghambat sintesis dinding sel dan masuk
ke dalam sel melalui sistem transport gliserol "os"at atau glukosa -$"os"at. Bakteri gram
positi" yang memiliki sistem transport glukosa -$"os"at buruk, tidak mengambil agen ini.
:esistensi "os"omisin biasanya akibat mutasi kromosomal. :eistensi "os"omisin akibat
plasmid dan transposon terjadi pada +erratia marcescens2
Gambar 20.12 Mekanisme resistensi aminoglikosida melalui modi"ikasi agen.
:esistensi #minoglikosida
Modi"ikasi aminoglikosida dapat menyebabkan penurunan pengambilan
aminoglikosida oleh bakteri 56ambar '..%'7. Modi"ikasi ini dilakukan oleh sejumlah
en0im. 6ugus hidroksil dan asam amino bebas pada aminoglikosida merupakan bagian
esensial untuk mengikat protein ribosom. 4ejumlah en0im dapat mengasetilasi gugus
amino bebas dan mem"os"orilasi atau mengadenilasi gugus hidroksil. En0im$en0im ini
biasanya berada pada ruang periplasmik. 4elain memodi"ikasi agen, resistensi
aminoglikosida dapat terjadi melalui perubahan tempat pengikatannya di ribosom *.4,
tetapi hal ini jarang terjadi.
Mekanisme modi"ikasi aminoglikosida ditemukan pada bakteri gram positi"
seperti +2 a"re"s, +2 faecalis, dan +2 pyo&enes. Mikroba anaerob Bacteroid biasanya
resisten aminoglikosida, karena tidak memiliki sistem transport bergantung oksigen
untuk mentransport agen menembus membran sel2 Beberapa an&&ota
enterobacteriaceae dan P2 a"r"&inosa resisten aminoglikosida melakukan modi"ikasi
protein porin, sehin&&a amino&li!osida tida! dapat mas"!2
Per$saka a!a$ Peoak!i%a Age
:esistensi Kloram"enikol
Banyak bakteri gram positi" dan negati" resisten kloram"enikol. :esistensi ini
akibat akti<itas en0im kloram"enikol transaetilase yang mengasetilasi gugus hidroksil
kloram"enikol. En0im ini merupakan en0im sitoplasmik, sehingga mekanisme
penonakti"an terjadi di dalam sitoplasma bukan di ruang periplasma. Kloram"enikol
terasetilasi mengikat lemah ribosom ;.4.
:esistensi $/aktam
Mekanisme resistensi $laktam merupakan akibat akti<itas en0im penisilinase.
En0im ini menyerang senyawa $laktam seperti penisilin, ce"alosporin, carbapenem, dan
monobaktam. Karena menyerang senyawa $laktam, maka en0im ini disebut $
laktamase. En0im $laktamase menyerang nukleus senyawa $laktam 56ambar '..%*7.
En0im $laktamase dikode dari plasmid atau kromosom dan en0im ini merupakan en0im
konstituti" maupun en0im indukti". En0im $laktamase terdistribusi luas di alam 53abel
'..*7 dan pengelompokan en0im ini biasanya berdasarkan senyawa yang diserang
seperti penisilinase, ce"alosporinase, dan lainnya. Pada bakteri gram positi" semua
en0im $laktamase merupakan en0im ekstrasel, sedangkan pada bakteri gram negati"
merupakan en0im periplasmik. 3abel '..' memuat da"tar mekanisme resistensi mikroba
terhadap antibiotik
Gambar 20.1& /okasi penyerangan en0im $laktamase
Tabel 20.& !istribusi en0im $laktamase di alam
0eis e1im Mikroba
2!erko#e kromosom3
Mikroba
2!erko#e /lasmi#3
Penisilinase
Ce"alosporinase
indukti"
Ce"alosporinase
konstituti"
$/aktamase
spektrum luas
Ce"uroksimease
Cksasilinase
Carbenisilinase
Ce"otaksimase
4emua $laktam
Bacill"s sp2
)ocardia
Mycobacteri"m
-nterobacter
Citrobacter fre"ndii
+erratia marcescens
Pse"domonas aer"&inosa
Mor&anella mor&anii
Pro%idencia
-nterobacter
Citrobacter fre"ndii
#cinetobacter
Bacteroid
,lebsiella
Bacteroid
1e&ionella
Moraxella
Prote"s
Pse"domonas cepacia
3anthomonas maltophila
+treptococc"s a"re"s
+treptococc"s epidermis
+taphylococc"s hemolytic"s
-nterococc"s faecalis
-nterobacteriaceae
0aemophil"s
)eisseria &onorrhoae
Pse"domonas
-2 coli
-nterobacteriaceae
-nterobacteriaceae
Pegembaga 0al$r Me!abolisme Resis!e
3idak ada dinding sel yang tersintesis resisten $laktam, tetapi beberapa bakteri
khususnya 4treptococcus kehilangan en0im hidrolisis untuk pembentukan dinding sel
baru, sehingga $laktam tidak melisis bakteri ini.
Candida tertentu dan khamir Cryptococc"s resisten "lusitosin, karena mereka
tidak mampu mengubah "lusitosin ke bentuk akti" 5"luorourasil7. )ungi lainnya resisten
polien dan inida0ol karena menyintesis komponen membran melalui jalur metabolisme
berbeda.
KEMOTERAPI ANTI4IR5S
4pesi"isitas replikasi <irus merupakan kunci dalam kemoterapi anti<irus. 4emula
sulit menginterupsi siklus replikati" <irus tanpa mempengaruhi metabolisme sel inang.
9amun setelah diketahui adanya beberapa kejadian siklus replikati" <irus yaitu replikasi
<irus dikontrol en0im <irus spesi"ik dan siklus replikati" tidak terjadi di sel normal.
4ecara sistematik, siklus replikati" <irus terdiri atas %. tahap 56ambar '..%+7,
yaitu penempelan 5adsopsi7, penetrasi, pelepasan pembungkus 5"ncoatin&7, transkripsi
awal, translasi awal, replikasi genom <irus, transkripsi akhir, translasi akhir, asembling,
dan pelepasan partikel <irus. Penempelan, penetrasi, dan pelepasan bungkusan
merupakan kejadian khusus bagi <irus dan tidak terjadi di sel inang normal. 3ahap
replikasi <irus yang dikontrol en0im khusus <irus adalah transkripsi :9#@ ke !9#,
replikasi !9# ke !9#, dan pemutusan proteolitik protein prekursor <irus. Berbagai
tahapan dalam siklus replikati" di sel terin"eksi merupakan sasaran kemoterapi.
Gambar 20.1( 4iklus replikati" <irus
#gen anti<irus yang telah disahkan dan beredar luas, adalah amantadine,
rimantadine, riba<irin, ido(uridine, tri"luridine, <idarabine, acyclo<ir, ganciclo<ir,
"oscarnet, 0ido<udine, didanosine, 0alcitabine, sta<udine, "amciclo<ir, dan <alaciclo<ir
56ambar '..%;7. !osis dan <irus sasaran agen anti<irus dapat dilihat pada 3abel '..+,
sedangkan mekanisme aksi agen anti<irus dapat dilihat pada 3abel '..;.
Gambar 20.1) 4truktur agen anti<irus komersial
Tabel 20.( !osis dan <irus sasaran agen anti<irus
Age a!i6ir$s Dosis 4ir$s sasara7Pe.aki!
#gen anti$my(o<irus
#mantadine
:imantadine
:iba<irin
#gen anti$herpes<irus
Ido(uridine
3ri"luridine
=idarabine
#cyclo<ir
6anciclo<ir
)oscarnet
)amciclo<ir
=alaciclo<ir
#gen anti$retro<irus
Dido<udine
!idanosine
Dalcitabine
4ta<udine
#l"a$Inter"eron
'.. mg8hr, PC
'.. mg8hr, PC
'. mg8hr, aerosol 5*$- hari7,
topikal
.,%E tetes mata, topikal
%E tetes mata, topikal
*E salep mata, topikal
%; mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I=
%; mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I=
%. mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I=
*E salep mata, topikal
;E salep, topikal
;('.. mg8kg8hr 5;$%. hr7, PC
*. mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I=
%; mg8kg8hr 5ma( A hr7, I=
'(; mg8kg8hr 5%+$'% hr7, I=
*(-. mg8kg8hr 5%+$'% hr7, I=
*(';., ;.., A;. mg8hr 5ma( A
hr7, PC
*(%... mg8hr 5ma( A hr7, PC
*('.. mg8hr, PC
'(%';, '.., atau *.. mg8hr, PC
*(.,*A; atau .,A; mg8hr, PC
'(*. atau +. mg8hr, PC
%(%.
-
unit intralesi *(8mg ( *w
;(%.
-
unit 4C8IM *(8mg ( +b
*(%.
-
unit 4C8IM *(8mg ( -b
In"luen0a #
In"luen0a #
:4= pada bayi
2erpetik keratitis
2erpetik keratitis
2erpetik keratitis
2erpetik ense"alitis
2erpetik neonatal
In"eksi =D= pd pasien
terkompromi imun
2erpetik keratitis
2erpes kelamin
2erpes noenatal
2erpetik ense"alis
In"eksi 24= pd pasien
terkompromi imun
In"eksi CM= pd pasien
terkompromi imun
In"eksi CM= pd pasien
terkompromi imun
2erpes Doster
2erpes Doster
#I!4 F #I!4$related
#I!4 F #I!4$related
#I!4 F #I!4$related
#I!4 F #I!4$related
Condyloma acuminatum
2epatitis B
2epatitis C
PC G per oral
I= G intra <ena
b G bulan
hr G hari
mg G minggu

Ama!a#ie #a Rima!a#ie
Pengunaan klinis amantadine dan rimantadine terbatas pada pro"ilaksis dan
terapi awal in"eksi <irus in"luen0a #. Pro"ilaksis in"luen0a merupakan indikasi khas
pasien terkompromi imun, dan orang alergi <aksin in"luen0a. #mantidine menghasilkan
e"ek samping terhadap sistem sara" pusat, seperti halusinasi dan disorientasi.
:imantadine menghasilkan sedikit e"ek samping daripada amantidine 5jika
menggunakan dodis sama7. =irus in"luen0a # mampu mengembangkan resistensi
terhadap amantidine dan rimantidine.
Tabel 20.) Mekanisme aksi dan sasaran utama agen anti<irus
Age a!i6ir$s Mekaisme aksi Sasara 5!ama
#mantadine, rimantadine
:iba<irin
Ido(uridine
3ri"luridine
=idarabine
#cyclo<ir
6anciclo<ir
Dido<udine, dindanosine,
0alcitabine, sta<udine
)oscarnet
Belum diketahui
)os"orilasi oleh en0im sel
)os"orilasi oleh en0im sel
)os"orilasi oleh thimidin
kinase sel
)os"orilasi oleh en0im sel
)os"orilasi oleh thimidin
kinase <irus, "os"orilasi oleh
en0im sel
)os"orilasi oleh protein
kinase <irus, "os"orilasi oleh
en0im sel
)os"orilasi oleh en0im sel
Belum diketahui
Penetrasi, uncoating, asembling
Menghambat ;>capping m:9#
<irus, menghambat IMP
dehidrogenase
Inkorporasi ke !9#
Menghambat thimidilat sintase
Inkorporasi ke !9#,
menghambat !9# polimerase
3erminasi rantai !9#
Menghambat !9# polimerase
<irus
Menghambat transkriptase$balik,
terminasi rantai !9#
Menghambat !9# polimerase
<irus F transkriptase$balik
Riba6iri
Meskipun e"ekti" untuk in"eksi ortho$ dan paramy(o$<irus, riba<irin hanya
disetujui untuk pengobatan in"eksi <irus respiratory syncytial 5:4=7 pada bayi. #gen ini
dimasukan ke tubuh melalui inhalasi. Partikel riba<irin kecil 5diameterG %$* m7 sehingga
dapat mencapai saluran perna"asan bawah.
Iso8$ri#ie #a Tri%l$ri#ie
Karena bere"ek samping myelos"ppressi%e, mutagenik, dan teratogenik, maka
ido(uridine dan tri"luridine hanya digunakan secara topikal. 3ri"luridin lebih e"ekti"
daripada ido(uridine ketika digunakan untuk mengobati herpetik keratitis mata.
Ido(uridine dapat digunakan untuk pengobatan lesi kulit herpetik.
4i#arabie
=idarabine digunakan baik secara topikal maupun sistemik untuk pengobatan
in"eksi <irus herpes simpleks. Kekurangan serius <idarabine adalah kelarutan lemah
pada media akuosa, sehingga memerlukan banyak <olume cairan jika digunakan secara
intra<ena. =idarabine menghasilkan e"ek samping toksis, yaitu tremor, ataksia, sei0ure,
myalgia, nausea, <omiting, dan diare.
A9.9lo6ir: 4ala9i9lo6ir: #a 'am9i9lo6ir
#cyclo<ir digunakan dalam mengatasi in"eksi <irus herpes, yaitu herpes kelamin,
herpetik ense"alis, dan in"eksi 24= dan =D= pada pasien terkompromi imun. #cyclo<ir
dapat digunakan secara topikal, oral, maupun intra<ena. 24= dan =D= mampu
mengembangkan resistensi terhadap acyclo<ir. =alaciclo<ir dan )amciclo<ir merupakan
agen antimikroba untuk pengobatan in"eksi 24= dan =DD= secara oral.
Ga9i9lo6ir #a 'os9are!
6anciclo<ir merupakan pilihan untuk pengobatan in"eksi cytomegalo<irus 5CM=7
pada pasien #I!4 atau pasien de"isiensi imun lainnya. Karena e"ekti"<itas oral rendah
5*E7, maka ganciclo<ir diberikan secara intra<ena. E"ek samping terapi ganciclo<ir
adalah granulositopenia dan tombrositopenia. )oscarnet merupakan agen alternati"
digunakan untuk pengobatan in"eksi CM=, khususnya CM= retinitis pada pasien
terkompromi imun.
;i#o6$#ie: Di#aosie: ;al9i!abie: #a S!a6$#ie
Dido<udine digunakan untuk pengobatan in"eksi 2I=$% atau 2I=$'. Dido<udine
terserap baik secara oral 5-.E7 dan cepat tersirkulasi. E"ek samping serius 0ido<udine
adalah anemia$ dan leukopenia$megaloblastik. !idanosine, 0alcitabine, dan sta<udine
telah digunakan untuk pengobatan in"eksi 2I=. Ketiga agen anti<irus memiliki e"ek
samping toksis, ayitu neuropati peri"eral dan pankreastitis. Kombinasi 0ido<udin,
didanosine, dan 0alcitabine digunakan untuk meningkatkan e"ekti<itas dan mengurangi
toksisitas.
KEMOTERAPI ANTI'5NGI
Pengembangan agen anti"ungi tertinggal dari pengembangan agen antibakteri.
2al ini karena konsekuensi struktur "ungi mirip dengan struktur mammalia. )ungi adalah
organisme eukariota, sehingga agen anti"ungi dapat menghasilkan e"ek toksis pada
inang. 4elain itu, "ungi tumbuh lambat dan berbentuk multisel, maka cukup sulit
mengatasi "ungi dibandingkan bakteri.
3erlepas dari keterbatasan, sejumlah perkembangan positi" telah terjadi pada
penemuan agen anti"ungi. 3erdapat * kelompok agen anti"ungi, yaitu polien, a0ol, dan
antimetabolit. 3abel '..- merangkum sejumlah agen anti"ungi penting dan umum
digunakan
Tabel 20.* #gen anti"ungi utama dan pengunaannya
Age Mikosis sis!emik Mikosis o/or!$is
A!i%$gi Koki#ioi#o
mikosis
<is!o
/lasmosis
Blas!o
mikosis
Parakoki
#iomikosis
As/er
gilosis
=a#i
#iasis
Kri/!o
kokosis
Derma!o
%i!osis
Polie
#m"oterisinB @ @ @ @ @ @ @ $
9istasin
Pimarisin
Imi#a1ol
Clotrima0ol
Mikona0ol
Ketokona0ol
Tria1ol
Itrakona0ol
)lukona0ol
A!i
me!aboli!
;)lucrositosin
$
$
$
$
@
@
@
$
$
$
$
$
@
@
H
$
$
$
$
$
@
@
H
$
$
$
$
$
@
@
H
$
$
$
$
$
$
@
$
@
mc
$
mc
mc
@
mc
@
@
$
$
$
$
$
@
@
@
$
$
@
@
@
@
@
$
mc G mukokutan 5bukan sistemik7 candidiasis
Polie
4emua antibiotik polien diproduksi oleh +treptomyces2 Polien berinteraksi
dengan sterol membran sel dan membentuk kanal membran, sehingga sel berlubang
56ambar '..%-7. #gen anti"ungi polien, yaitu nistatin, am"oterisin B, dan pimarisin.
Gambar 20.1* Mekanisme umum agen anti"ungi
#m"oterisin B merupakan agen anti"ungi untuk mengobati mikosis "atal dan
mikosis lainnya. #m"oterisin B berspektrum luas untuk mengobati in"eksi kapang dan
khamir, termasuk jamur patogen dimor"is Coccidioides immitis, 0istoplasma
caps"lat"m, Blastomyces dermatitidis, dan Paracoccidioides brasiliensis2 #gen ini
merupakan pilihan utama untuk mengobati in"eksi mukosa oportunis Candida spp.,
Cryptococc"s neoformans, #sper&ill"s spp., dan Dygomycetes. :esistensi terhadap
agen ini jarang ditemukan.
9istatin merupakan agen anti"ungi pertama yang sukses dikembangkan dan
masih digunakan sampai sekarang. 9istatin menghasilkan e"ek samping toksis. Cleh
karena itu, penggunaannya dibatasi secara topikal. 9istatin e"ekti" mengobati in"eksi
khamir, seperti Candida sp.
Pimarisin 5natamisin7 merupakan polien lainnya dan digunakan secara topikal.
Pimarisisn digunakan untuk mengobati in"eksi super"isial mikosis pada mata. Pimarisin
e"ekti" mengobati in"eksi khamir dan kapang.
A1ol
#gen anti"ungi a0ol debedakan menjadi ' kelompok berdasarkan jumlah molekul
nitrogen pada struktur cincinnya, yaitu imida0ol 5' nitrogen7 dan tria0ol 5* nitrogen7.
Imida0ol e"ekti" secara klinis adalah clotrima0ol, mikona0ol, dan ketokona0ol. )ua tria0ol
penting, yaitu itrakona0ol dan "lukona0ol. 4ecara umum, a0ol menghambat en0im
bergantung sitokrom P+;.. En0im ini terlibat dalam biosintesis sterol membran.
Ketona0ol dapat digunakan secara oral maupun topikal dan memiliki akti<itas
anti"ungi cukup luas. Ketona0ol e"ekti" mengobati candidiasis mukosa dan mikosis kutan
termasuk in"eksi dermato"it, pityriasis <ersicolor, dan candidiasis kutan. Ketona0ol tidak
e"ekti" untuk pengobatan aspergilosis atau in"eksi sistemik khamir.
3ria0ol mengantikan peranan am"oterisin dalam mengobati mikosis sistemik.
)lukona0ol secara rutin digunakan untuk mengobati candidemia non$neutropenik,
kriptokokosis, dan kokidioidomikosis. )lukonasol digunakan secara oral.
#0ol tidak menghasilkan e"ek samping serius, tetapi pengunaan jangka panjang
dapat bere"ek toksis pada hati. 3oksisitas hati dijumpai pada pengunaan ketokona0ol,
tetapi tidak serius pada pengunaan tria0ol.
)>'l$orosi!osi
#gen antimetabolit "ungi yang tersedia, adalah ;$"luorositosin. ;$"luorositosin
menghambat sintesis !9# dan :9#. 9ukleotida !9# dikon<ersi menjadi ;$"luorourasil.
4edangkan nukeotida :9# dikon<ersi menjadi ;$"luorouridin tri"os"at dan ;$
"luorodeoksiuridin mono"os"at. ;$)luorositosin jarang digunakan sebagai pengobatan
tunggal, tetapi lebih sering dikombinasikan dengan agen anti"ungi lain. Kombinasi ;$
"luorositosin dan am"oterisin B merupakan pilihan untuk mengobati meningitis
kriptokokal dam mikosis lainnya.
Age A!i%$gi Lai
6riseo"ul<in merupakan agen anti"ungi produksi Penicilli"m &riseof"l%"m. 4ecara
in <itro e"ekti" terhadap dermato"it dan menjadi pilihan untuk pengobatan in"eksi kronis
Trichophyton r"br"m. 6riseo"ul<in menghambat proses mitosis "ungi. Kalium iodida
dapat digunakan untuk pengobatan sporotrikosis kutan dan sporotrikosis lim"okutan.
Kalium iodida tidak e"ekti" terhadap +porothrix schenc!ii secara in <itro. 9a"ti"in dan
terbina"in merupakan agen anti"ungi kelompok alilamin. Mereka menghambat sintesis
ergosterol pada tahap sIualen epoksidase.