UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA

FACULTATEA DE MEDI CI NA GENERALA

Scoala doctorala



STUDI UL MODI FI CARI LOR BI OLOGI CE SI I MAGI STI CE LA UN LOT DE PACI ENTI
RECENT DI AGNOSTICATI CU SCLEROZA MULTI PLA

PLAN DE PROIECT DE CERCETARE STIINTIFICA



CONDUCATOR STI I NTI FI C:
PROF. UNI V. DR. I LEANA I ON

DOCTORAND:
Anabella- Cristiana Stefanescu




I NTRODUCERE
Scleroza multipla este o afectiune demielinizanta inflamatorie ce ataca SNC, cu debut la
adultul tanar, cu varsta cuprinsa intre 20-40 ani, cu afinitate mai mare pentru sexul feminin,
raportul barbati femei 3:1. Este cea mai frecventa afectiune neurologica ce determina invaliditati
majore la adultul tanar. Prevalenta este de 80 la 100.000 locuitori in nordul Europei, iar in tara
noastra prevalenta bolii este de 35-40/100.000 locuitori. Desi la 60% din pacienti cursul initial al
bolii are o evolutie fluctuanta, cu recuperare complete intre pusee, dupa un numar variabil de ani
de la debut evolutia este progresiva, fara recuperare completa dupa pusee, si cu handicapuri care
se inrautatesc gradual. La 5 ani de la debut, 30% din pacienti sunt inapti de a duce o viata
normala, iar dupa 10 ani de evolutie aceasta valoare creste la 50%. Desi cercetarile in medicina
au cunoscut progrese mari in ultimii ani, cauza exacta a acestei boli nu este cunoscuta, existand
doar ipoteze referitoare la etiologia acesteia. Din acest motiv nu exista in present un tratament
curative al afectiunii, exista tratamente imunomodulatoare si imunosupresoare care au drept scop
alungirea intervalului dintre pusee si intarzierea momentului instalarii unor invaliditati majore.
Aceasta boala continua sa fie printre principalele puncte de interes in studiile neurologice
ce se desfasoara la nivel mondial, din aceasta cauza am decis sa studiez in teza de doctorat
principalii factori care ar putea influenta prognosticul pe termen lung al bolii.

CUPRINS
Desi cauza exacta a bolii nu este cunoscuta, se presupune ca la baza leziunilor
demielinizante stau mecanisme autoimmune indreptate impotriva proteinelor mielinei, mediate
de limfocitele T si declansate de factori exogeni inca incomplete elucidat, la acestea asociindu-se
un proces de degenerescenta si o functie oligodendrocitara anormala. Procesul de degenerescenta
axonala care se desfasoara in paralel are o evolutie progresiva. Au fost deasemenea incriminati in
ca factori etiologici si infectia cronica cu virusul Epstein-Barr si nivelul scazut de vitamina D,
insa cercetarile effectuate pana la acest moment nu au putut stabili cu certitudine daca acesti
factori sunt factori declansatori ai bolii.
Scleroza multipla este caracterizata prin episoade repetate de inflamatie si demielinizare
focala cu localizari multiple, cerebrale si spinale, astfel incat leziunile pot aparea oriunde la
nivelul substantei albe a SNC si la nivelul fibrelor care traverseaza substanta cenusie, scoarta
cerebrala si ganglionii bazali. Leziunile se pot afla in diferita stadii evolutive, deseori ele
coexista cu focare de remielinizare incompleta care au ca rezultat final cicatricea astrogliala.
Tocmai datorita faptului ca leziunile pot aparea in orice regiune a SNC, simptomatologia si
semnele clinice in scleroza multipla variaza fiind dintre cele mai diverse.
Manifestarile clinice cele mai sugestive pentru scleroza multipla se pot imparti in
urmatoarele categorii:
a) Anomalii senzitive: parestezii, semn LHermitte
b) Anomalii motorii: deficit motor de tip piramidal (paraplegie, tetraplegie), spasticitate,
contractii spastice
c) Anomalii vizuale- Nevrita optica- pierderea monoculara a vederii, insotita sau nu de
durere si scotom central
d) Anomalii cerebeloase- ataxie, tremor si dizartrie cerebeloasa
e) Anomalii ale functiilor trunchiului cerebral- diplopie, dizartrie, disfagie, disfonie,
vertij, oftalmoplegie internucleara
f) Simptome cu aparitie in stadii avansate de boala- anomalii sexuale, disfunctii
cognitive, disfunctii vezicale
Avand in vedere ca nu exista un simptom, semn sau investigatie paraclinica
patognomonica pentru scleroza multipla, diagnosticul in prezent se stabileste cu ajutorul
semnelor clinice si al examinarilor paraclinice. In vederea stabilirii cu acuratete mare a unui
diagnostic, au fost elaborate criteriile McDonald (revizuite in 2005) care au la baza examenul
clinic amanuntit si obiectivarea diseminarii in timp si spatiu a leziunilor cu caracter inflamator
(evaluate imagistic prin RMN cerebral si spinal, cu substanta de contrast).
Examenul RMN cerebral si spinal este investigatia imagistica de elective pentru
diagnosticarea sclerozei multiple, si pentru urmarirea evolutiei bolii, si stabilirea prognosticului
bolii. Leziunile demielinizante pot fi localizate la orice nivel al SNC , dar localizarile de
predilectie sunt regiunile periventriculare, incluzand corpul calos, nervul optic, trunchiul cerebral
(characteristic la nivelul ventriculuilui IV), leziunile juxtacorticale si corticale fiind deasemenea
descoperiri obisnuite. Cu ajutorul RMN este posibila descoperirea unor noi leziuni
demielinizante sau a unei vechi leziuni aflate in extindere.
Examinarea LCR este importanta dar nu fundamentala pentru diagnostic, modificarile
existente vin in sprijinul diagnosticului de certitudine insa nu sunt patognomonice pentru
scleroza multipla. Ghidurile de diagnostic si tratament pentru scleroza multipla au inclus
modificarile LCR intre criteria insa cel mai recent ghid de diagnostic si tratament in Neurologie
exclude acest criteriu, deoarece astfel de modificari se pot intalni in alte afectiuni decat scleroza
multipla. Cu toate acestea urmatoarele modificari in analiza LCR sunt considerate sugestive
pentru diagnostic: proteinorahie usoara (<0.8g/l), pleiocitoza moderata (<50/mmc), cantitate
crescuta de IgG, cu un index >0.7 (comparativ cu valoarea de IgG si albumina din ser),
distribuitie oligoclonala a IgG la electroforeza in gel de agaroza in LCR nu si in ser.
Potentialele evocate vizuale reprezinta o analiza electrofiziologica de importanta mare la
pacientii la care manifestarile clinice sugestive pentru scleroza multipla, la care examenul RMN
al nervilor optici este normal.
In ceea ce priveste evolutia bolii, aceasta are un caracter fluctuant, ceea ce a permis
clasificarea in 4 tipuri:
Forma recurent remisiva, caracterizata de pusee clinic certe, cu recuperare
clinica completa, sau incompleta. Recaderea poate dura zile, saptamani, sau luni,
cu revenire partial sau complete, fara progresia semnelor clinice. Sunt 3 tipuri de
recaderi aproape tipice pentru SM si anume nevrita optice, mielopatia
caracterizata de sindrom senzitiv cu nivel superior sau care poate asociat chiar si
deficit motor de tip paraparetic sau tetraparetic, si manifestari clinice de afectare
de trunchi cerebral. Forma RR este cea cu care sunt diagnosticati marea majoritate
a pacientilor in special cei cu varste cuprinse intre 20-30 ani.
Forma secundar progresiva, caracterizata prin recuperare partial dupa pusee, si
progresie continua intrerupta sau nu de pusee, ocazional cu o faza de platou.
Reprezinta transformarea formei recurrent remissive dupa la pacientii cu SM
diagnosticati de aprox. 10 ani.
Forma primar progresiva se caracterizeaza de progresie continua de la debut, cu
posibile ameliorari de scurta durata. Aceasta forma caracterizeaza SM cu varsta
de debut 40 ani, cu afectare severa a maduvei spinarii de la inceput.
Forma progresiva cu recurentecaracterizata de progresie continua de la debutul
bolii, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fara recuperare
complete.
Dupa diagnosticarea SM este important sa sa se stabileasca forma de boala si sa se
efectueze scorul EDSS ( Kurtzke Expanded Disability Status Scale), pentru stabilirea
prognosticului evolutiv al pacientului si pentru stabilirea conduitei terapeutice.
Scala EDSS include 8 sisteme functionale, fiecare dintre ele avand un anumit scor de
semne si sismptome pentru functii neurologice diferite. Cele 8 sisteme functionale sunt:
pyramidal, cerebelos, trunchi cerebral, sensorial, vezical, intestinal, visual, cerebral.
Deoarece nu se cunoaste exact cauza bolii, nu exista in present un tratament etiologic
care sa duca la vindecarea bolii. Tratamentul actual incearca sa modifice evolutia naturala a bolii
si anume sa mareasca distant dintre recaderi, sa alungeasca durata si diminuarea puseului, sa
reduca numarul de leziuni cerebrale accumulate si invalidarea neurologica.
Posibilitatile terapeutice actuale se impart in trei categorii: tratamente care modifica
evolugtia bolii (imunomodulator imunosupresor, anticorpi monoclonali), tratamentul puseului
care se face cu doze mari de glucocorticoizi i.v. administrati in cure scurte , si tratamentul
simptomatic si recuperator.
Scleroza multipla nu urmeaza un curs tipic. In timpul fazelor initiale ale bolii leziunile de
tip inflamator existente pot fi asimptomatice. Daca anumiti pacienti cu forma recurrent remisiva
pot ramane in acest stadiu, la cei mai multi dintre ei evolutia este spre forma secundar
progresiva, moment in care scorul EDSS incepe sa creasca. Cu toate ca exista scorul EDSS de
evaluare a prognosticului, exista si alti factori indicatori ai evolutiei benigne sau maligne, nu se
polate spune cu exactitate in cat timp un pacient va trece de la o faza la alta a bolii, si incat timp
va ajunge sa isi piarda capacitatea de a se misca sau de a merge, fiind obligat sa utilizeze un
scaun cu rotile.
Pe langa factorii de prognostic deja cunoscuti studii recente efectuate in SUA au
evidentiat o posibila legatura intre nivelul de cholesterol si activitatea leziunilor demielinizate
evidentiate imagistic.
Lipidele sunt implicate in reglarea functiilor neural prin mecanisme locale care sunt
conectate cu un metabolism lipidic systemic. HDL si LDL joaca un rol important in transportul
colesterolului si lipidelor. In conditii fiziologice, concentratii mari de HDL si LDL sunt prezente
in SNC ca rezultat al transportului prin bariera hematoencefalica. Apolipoproteina A-I, o
component majora a HDL-ului plasmatic este sintetizata in endoteliul vascular. HDL are efecte
imunomodulatoare si antioxidante asupra celulelor endoteliale, si s-a dovedit ca inhiba
producerea de cytokine proinflamatoare ( interleukina 1 beta si TNF). Apolipoproteina A1 si
paraoxanaza sunt asociate cu HDL si ii sporesc efectele antiinflamatoare si antioxidante.
Dislipidemia poate potenta procesele inflamatoare la nivelul endoteliului vascular.
Asocieri intre dislipidemie si inflamatie este cunoscuta in cazul aterosclerozei, boli cardio-
vasculare, sindrom metabolic, obezitate. La pacientii cu neuromielita optica au fost identificate
cresteri semnificative ale nivelului colesterolului total, trigliceridelor si valori mai scazute ale
LDL decat la lotul martor.
In literatura sunt putine date care sa evidentieze efectul colesterolului seric si
trigliceridelor, precum si al HDL, si LDL in progresia bolii.valori crescute ale acolesterolului au
fost associate cu cresterea numarului de leziuni demielinizante captante de substanta de contrast
la examinarea RMN, la pacientii cu sindrom clinic izolat in antecedente. Pacientii cu SM au o
incidenta mai mare a hipercolesterolemiei si valori scazute ale paraoxanazei 1(enzima
antioxidanta asociata HDL) in timpul recaderilor.






OBI ECTI VELE STUDI ULUI SI MOTI VATI E

Identificarea unor corelatii intre modificarile valorilor fractiunilor lipidice si
progresia bolii
Incercarea de a identifica daca exista o directa proportionalitate intre nivelul
crescut al colesterolului seric si fractiunilor lipidice si aspectul leziunilor
demielinizate pe examinarea RMN, ceea ce ar putea orienta catre un nou factor
predictiv al evolutiei bolii
Incercarea de a identifica o corelatie intre valorile colesterolului si posibilelor
modificari vasculare la loturile studiate
Incercarea de a identifica o corelatie intre prezenta benzilor oligoclonale in LCR
la pacienti de la debutul bolii si o evolutie nefavorabila
Indentificarea existentei factorilor de risc precum nivel crescut al titrului IgG
impotriva santigenului nuclear Epstein Barr, si nivel scazut al vitaminei D la
pacientii studiati
Stabilirea unor corelatii intre modificarile cognitive si modificarile EEG
Demonstrarea unei asocieri intree scorul EDSS si aspectul RMN al leaziunilor
demielinizante la pacientii studiati


MATERI AL SI METODA
Studiul pe care intentionez sa il efectuez se va desfasura pe o perioada de 3 ani, va cuprinde 3
loturi de pacienti, internati in sectia de Neurologie a Spitalului Clinic Judetean de Urgenta
Constanta, carora li se va cere consimtamantul pentru includerea in studiu :
- Lotul 1 va include pacienti cu o vechime a diagnosticului < 1an, fara a fi beneficiat de
tratament imunomodulator.
- Lotul 2 va include pacienti cu o vechime a diagnosticului <2 ani, care beneficiaza de
tratament imunomodulator.
- Lotul 3- lot martor.
Metodele de studiu cuprind:
A. Evaluarea clinica
B. Evaluarea paraclinica de laborator
C. Evaluare vasculara
D. Evaluare imagistica
E. Evaluare electrofiziologica

A. Evaluarea clinica presupune parcurgerea urmatoarelor etape:
- antecedente heredo-colaterale si patologice
- istoric si anamneza
- examen clinic general pe aparate si sisteme
- examen neurologic amanuntit
- examen neuropsihologic (folosind MMSE- Mini Mental State Examination si testul
ceasului
B. Evaluarea paraclinica implica:
- recoltarea de sange si determinarea hemogramei, colesterolului total , fractiunilor
lipidice HDL, LDL, trigliceridelor, Ig G virus Epstein Barr, vitamina D, albuminei.
- Efectuarea punctiei lombare si determinarea albuminorahiei, proteinorahiei, IgG, cu
stabilirea existentei distributiei oligoclonale a Ig G in LCR
C. Evaluarea vasculara folosind echografia Doppler transcraniana, si extracraniana pentru
sistemul carotidian si vertebral, precum si Angio RMN
D. Evaluarea imagistica- folosind examinarea prin rezonanta magnetica nucleara a
creierului si maduvei cu substanta de contrast.
E. Evaluarea electrofiziologice- folosind electroencefalograful.

ELEMENTUL ORIGINAL

Elementul original este reprezentat de incercarea de a stabili daca valorile ridicate
ale colesterolului total, HDL si LDL ar putea reprezenta un posibil factor predictiv al
evolutiei pacientului cu scleroza multipla.




BI BLI OGRAFI E

Bibliografia va fi prezentata la sfarsitul fiecarui capitol, cu in ordinea citarii in text. La
sfarsitul lucrarii va fi prezentata in ordine alfabetica