FARMACOTECNIA

Por Santiago D. Palma y Daniel A. Allemandi

Introduccin
Los medicamentos son aplicados en la superficie
del ojo con dos propsitos: a) para el tratamiento
en el exterior del rgano de afecciones tales como
conjuntivitis, blefaritis, keratitis sicca, etc. o, b)
para el tratamiento intraocular de patologas como
glaucoma, uvetis, endoftalmitis, entre otras; don-
de es necesario la permeacin de los principios ac-
tivos a travs de la crnea.
Uno de los mayores problemas encontrados en la
administracin tpica de este tipo de medicamen-
tos es la prdida rpida y extensiva de la formula-
cin del rea precorneal en virtud del drenaje y
del recambio lagrimal. Por otra parte la crnea es
una barrera altamente eficiente y esto disminuye
notablemente la penetracin de frmacos por esta
va.
Despus de la instilacin de una gota oftlmica, menos
del 5% del frmaco aplicado atraviesa la crnea y alcan-
za tejidos intraoculares, mientras que la mayor parte del
mismo es absorbida sistmicamente va conjuntiva y
conducto nasolacrimal.
Est claro entonces que la biodisponibilidad y la
farmacocintica de drogas aplicadas en forma t-
pica en la superficie del ojo dependen de tres fac-
tores: i) la disposicin de droga en el rea precor-
neal (film lagrimal), ii) la permeabilidad del fr-
maco a travs de la crnea y iii) la eliminacin de
las drogas desde el ojo.
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La administracin de
medicamentos en la superficie
del ojo presenta importantes
desafios a ser resueltos.
Sin lugar a dudas una de
las grandes metas de la
investigacin y
desarrollo en esta area
es lograr aumentar la
concentracin
efectiva en el
interior del ojo de
los frmacos
aplicados en forma
tpica.
Avances en
la administracin
oftlmica
de frmacos
El drenaje nasolacrimal es el principal factor de la
rpida prdida del frmaco a nivel precorneal y a-
dems constituye la principal va de ingreso de la
droga a la circulacin sistmica posterior a una ad-
ministracin tpica. Es importante destacar que
para frmacos potentes la cantidad de droga que
alcanza la circulacin sistmica puede ser causan-
te de toxicidad. Un ejemplo de esto es el timolol.
Sumado a todo lo descripto anteriormente se
puede decir que la va ms efectiva para alcan-
zar el segmento posterior del ojo es la inyeccin
intravtrea. Este procedimiento tiene asociado
altos riesgos.
Primeros desarrollos
Desde comienzos de la dcada del 70 se vienen
desarrollando grandes esfuerzos para aumentar la
eficiencia en la administracin tpica de frmacos.
Los avances obtenidos se pueden dividir en dos
grandes reas: a) aumento de la biodisponibili-
dad y b) liberacin controlada de frmacos.
Los mtodos que se han estudiado para lograr
objetivos en la administracin oftlmica son
destacados en la tabla 1.
a) Aumento de la biodisponibilidad
Agentes viscosantes
El uso de agentes viscosantes es una de las es-
trategias ms utilizadas para aumentar el tiem-
po de residencia de la formulacin en el rea
precorneal y de este modo mejorar la biodispo-
nibilidad.
Generalmente se utilizan polmeros hidroflicos
como, derivados de la celulosa, polivinil alco-
hol, y cido poliacrlico.
La incorporacin de un agente viscosante es
conceptualmente algo sencillo y por este moti-
vo esta estrategia se utiliza desde los comienzos
de los aos 80. De todos modos cabe destacar
que si bien los estudios en animales (conejos)
han sido promisorios, los resultados en seres
humanos describen un mnimo efecto sobre la
biodisponibilidad de los frmacos estudiados.
En la actualidad estos agentes se utilizan para o-
frecer mayor confort al paciente o para obtener
fenmenos de bioadhesin.
Geles
Se podra definir la formacin de geles como un
caso extremo de agregado de agentes viscosan-
tes. Una gran cantidad de estos agentes forman
geles a altas concentraciones.
El aumento de la biodisponibilidad es relativamen-
te limitado y debido a la alta viscosidad pueden a-
parecer fenmenos de visin borrosa o dificultad
de parpadeo que reducen la aceptabilidad por par-
te de los pacientes. Cabe destacar que si bien en la
actualidad se ve un aumento en el mercado de es-
tas formulaciones, su aparicin es aun limitada.
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NUESTRAFarmacia 2006-N 45
Sistema Ventajas Desventajas
Agentes viscosantes Fcil manufactura
Administracin en forma de gota
Leve aumento del tiempo de residencia
precorneal.
Mnimos efectos en humanos como
aumentadores de la biodisponibilidad.
Geles Disminucin de la exposicin sistmica.
Leve aumento del tiempo de residencia
precorneal.
Mnimos efectos en humanos como
aumentadores de la biodisponibilidad.
Visin borrosa
Dificultad de parpadeo
Promotores de la absorcin
(enhancers)
Aumento de la permeabilidad
transcorneal
Irritacin ocular y toxicidad
Prodrogas Aumento de la permeabilidad
transcorneal
La prodroga es considerada una nueva
entidad por lo cual se exigen
exhaustivos estudios para ser
aprobadas.
Liposomas Administracin en forma de gota.
Biocompatible.
Biodegradable.
Potencial aumento de la
biodisponibilidad, reduccin de la
toxicidad, liberacin sostenida, liberacin
sitio-especfica.
Baja capacidad de carga de frmaco.
Escasa estabilidad acuosa.
Manufactura de preparaciones
estriles dificultosa.
Tabla 1
Promotores de la absorcin
Se han llevado a cabo un gran numero de estu-
dios para evaluar el uso de promotores de la ab-
sorcin como adyuvantes de las formulaciones
oftlmicas. Dentro de este grupo de compuestos
que en general disminuyen en forma reversible la
funcin barrera del epitelio (en este caso la cor-
nea) de absorcin, podemos citar: agentes que-
lantes, preservativos antimicrobianos, tensioacti-
vos y sales biliares. Los estudios que se desarro-
llan en la actualidad estn centrados en dilucidar
los mecanismos involucrados en este fenmeno y
establecer la toxicidad de los mismos cuando son
incorporados en formulaciones oftlmicas.
Prodrogas
El principio de las prodrogas es aumentar la
permeabilidad mediante la modificacin de la
hidrofilicidad (o lipofilicidad) del frmaco.
Si bien esta estrategia es sumamente til, en for-
mulaciones oftlmicas no ha tenido un impacto
importante en el mercado farmacutico.
Liposomas
Desde los aos 60 se evala el uso de liposomas
y otros sistemas vesiculares en formulaciones
farmacuticas. La aplicacin oftlmica no es u-
na excepcin a este fenmeno.
Los resultados obtenidos muestran que el uso
de liposomas es favorable para frmacos lipof-
licos pero no tanto para aquellos hidroflicos.
Las propiedades fisicoqumicas de las drogas
encapsuladas tienen impacto en la subsecuente
penetracin en los tejidos oculares. Cuando la
droga es hidrofilica, la efectividad del liposoma
se ve limitada por el rpido escape del frma-
co desde el interior del liposoma hacia el entor-
no acuoso.
b) Liberacin controlada de
frmacos.
Nanopartculas
Desde los aos 70 se pueden observar estudios
evaluando el uso de partculas polimricas de
tamao coloidal para la administracin oftlmi-
ca de frmacos.
Uno de los primeros sistemas estudiados consis-
ti en una partcula de ltex de celulosa acetato
ftalato cargada de pilocarpina. Estas nanopart-
culas (de un tamao promedio de 300 nm) fue-
ron suspendidas en una solucin acuosa (pH
4.5). Posterior a su administracin en el saco
conjuntival el sistema coagula por el cambio de
pH (7,4) y la pilocarpina es liberada lentamente.
Actualmente se trabaja intensamente en siste-
mas nanoparticulados biodegradables tales co-
mo nanoesferas o nanocpsulas.
Insertos
Los insertos slidos fueron introducidos en el
mercado farmacutico casi 60 aos atrs cuan-
do se aprob el uso en Inglaterra de un sistema
a base de gelatina conteniendo atropina. Aos
despus se comenz a valorar la potencialidad
de los insertos y consecuentemente se desarro-
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Tipo Descripcin
Insertos erosionables Estos sistemas se producen a partir de polmeros hidrofbicos pero biodegradables.
El frmaco se libera del sistema por erosin de la superficie del inserto.
Insertos solubles Se utilizan polmeros hidroflicos y solubles en agua. Los frmacos solubles
se liberan por difusin mientras que los frmacos menos solubles se liberan por
mecanismos de disolucin.
Sistemas hidroflicos
(insolubles)
Se utilizan polmeros hidroflicos pero insolubles en agua. Los frmacos solubles
se liberan por difusin mientras que los frmacos menos solubles se liberan por
mecanismos de disolucin.
Sistemas osmticos Se utiliza una matriz polimrica en donde el frmaco esta disperso en pequeos
compartimientos. Despus de la aplicacin en la conjuntiva del ojo, el inserto se
embebe del film lagrimal y se crea un gradiente osmtico que termina por disolver
y liberar el frmaco.
Insertos controlados
por membrana
Un core de frmaco es rodeado de una membrana polimrica hidrofbica.
La membrana controla la difusin de la droga desde el core hacia el exterior del inserto.
Tabla 2
Ejemplos de insertos oculares desarrollados
Uno de los
mayores
problemas
encontrados en
la administracin
tpica de este
tipo de
medicamentos
es la prdida
rpida y
extensiva de la
formulacin del
rea precorneal
en virtud del
drenaje y del
recambio
lagrimal. Por
otra parte la
crnea es una
barrera
altamente
eficiente y esto
disminuye
notablemente la
penetracin de
frmacos por
esta va.
llaron numerosos sistemas con polmeros de na-
turaleza variable, frmacos de distinto tipo y
mecanismos de liberacin diversos (ver tabla 2).
Si bien las ventajas de los insertos oculares son
indiscutidas, los mismos poseen un bajo nivel
de aceptacin por parte de los pacientes y esto
se hace muy marcado en el caso de los ancia-
nos. Este tipo de pacientes reportan dificultades
en la autoaplicacin del producto, sensacin de
cuerpo extrao en el ojo y imposibilidad de de-
tectar cuando por accidente el inserto se des-
prende del ojo.
En la tabla 2 se pueden observar los insertos o-
culares que se han desarrollado.
Consecuentemente se pueden citar dos insertos
exitosos en el mercado farmacutico, Ocusert

y Lacrisert
.
Desarrollos recientes.
Nuevos sistemas
y tecnologas
Es interesante analizar el siguiente estado de si-
tuacin en cuanto a los sistemas de liberacin
oftlmicos.
Despus de dcadas dedicadas al desarrollo de
nuevas alternativas se podra decir que las me-
tas se han reducido a: i) aumentar la biodisponi-
bilidad en el interior del rgano, ii) lograr libe-
racin sitio-especfica, iii) obtener sistemas de
liberacin sostenida. Sumando a esto se intenta
que las alternativas sean en la medida de lo po-
sible simples gotas oftlmicas (administracin
sencilla) que no causen visin borrosa y/o irri-
tacin.
Descripto esto, en la siguiente parte del presen-
te artculo se muestran los recientes avances en
el desarrollo de sistemas y tecnologas tendien-
tes a mejorar la administracin oftlmica de fr-
macos. En la tabla 3 se resumen las reas de in-
vestigacin ms frtiles e interesantes.
Un gel de formacin in situ se comercializa des-
de el ao 1994, Timoptic XE

, y algunas emul-
siones estn ya en el mercado farmacutico.
Por otra parte la investigacin y desarrollo de li-
posomas, nanopartculas y micropartculas con-
tinua en constante avance, siendo el principal
desafo lograr el salto de escala necesario para
la industrializacin de los sistemas.
Sumado a esto, tres grandes reas aparecen co-
mo muy promisorias, la liberacin de pptidos y
protenas, la administracin intraocular y el uso
de vehculos no acuosos.
Geles de formacin in situ (Gf)
Uno de los mayores avances en administracin
oftlmica de frmacos es sin duda la posibilidad
de obtener geles que puede administrarse como
gotas oftlmicas (droppable gels). Para esto se hi-
zo necesario el desarrollo de geles de formacin
in situ. Estos sistemas son lquidos antes de la ins-
tilacin y posteriormente cuando son administra-
dos sufren una transformacin en el film precor-
neal que los convierte en geles viscoelsticos. Las
caractersticas del medio donde son instiladas es-
tas gotas que hacen posible esta transformacin
son: el pH, la temperatura y la fuerza inica.
Algunos ejemplos de Gf que son reportados en
la literatura son:
Geles activados por cambio de pH. Estos sis-
temas contienen cido poliacrlico entrecru-
zado y derivados como carbomer y policar-
bfilo.
Geles activados por cambios de temperatura.
Polaxamers, metilcelulosa y smart hidroge-
les

.
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NUESTRAFarmacia 2006-N 45
Tabla 3
Areas de investigacin
y desarrollo ms productivas
Geles de formacin in situ
Emulsiones aceite en agua
Sistemas coloidales de liberacin de frmacos (liposomas y Nanopartculas)
Micropartculas
Se han llevado a
cabo un gran
numero de
estudios para
evaluar el uso de
promotores de la
absorcin como
adyuvantes
de las
formulaciones
oftlmicas.
Dentro de este
grupo de
compuestos que
en general
disminuyen en
forma reversible
la funcin
barrera del
epitelio (en este
caso la cornea)
de absorcin,
podemos citar:
agentes
quelantes,
preservativos
antimicrobianos,
tensioactivos y
sales biliares.
Geles activados por cambios en la fuerza i-
nica. Geltrite y alginatos.
Sumado a lo antes descripto, se han reportado
sistemas mixtos en donde sistemas activados
por cambios de temperatura (metilcelulosa) son
fsicamente combinados con materiales que su-
fren una transformacin por cambios de pH
(carbomer). El resultado final de esta combina-
cin es lograr el objetivo de tener un Gf con u-
na concentracin final de polmeros inferior.
Un ejemplo de la efectividad de los Gf es el Ti-
moptic XE

el cual se prescribe con la indica-

cin de instilar solo una vez al da en compara-
cin con la multidosis, dos o ms del Timoptic
tradicional.
Emulsiones aceite en agua
Las emulsiones han sido utilizadas extensamen-
te en ciencias farmacuticas para uso oral, pa-
renteral y dermatolgico. Sin embargo, en for-
mulaciones oftlmicas recin en la dcada de
los 80 se comenz a utilizar esta estrategia pa-
ra desarrollar nuevas formulaciones. Entre los
principales inconvenientes encontrados en el di-
seo de sistemas dispersos para administracin
ocular se puede citar:
Relativa dificultad para lograr emulsiones
con condiciones aceptables de esterilidad y
de tamao de gota dispersa.
Dificulta de obtener sistemas con estabilidad
a largo plazo.
Dificultad de obtener emulsiones con un alto
nivel de confort para el paciente.
La mayor parte de las emulsiones desarrolladas
para la va ocular emulan aquellas que se han
diseado para la va parenteral y por lo tanto u-
san fosfolpidos y tensioactivos no inicos (plu-
ronics) como emulsificantes.
Una importante cantidad de estudios demues-
tran que las emulsiones pueden ser efectivas pa-
ra mejorar aspectos relacionados a la adminis-
tracin ocular de frmacos, siendo estos siste-

mas tiles en el diseo de preparaciones de li-
beracin sostenida.
Un ejemplo de esto es la formulacin de pilo-
carpina en forma de emulsin donde se observa
la reduccin de la presin intraocular durante
un perodo de 29 horas en contraste con una for-
mulacin genrica que tiene efecto solo por 5
horas.
Las emulsiones aceite en agua (ac/ag) son par-
ticularmente tiles en la vehiculizacin de fr-
macos insolubles en agua. Previo al uso de e-
mulsiones para estos casos se dispona de sus-
pensiones o ungentos los cuales eran poco a-
ceptados por los pacientes debido a la visin
borrosa y a la incomodidad al parpadear que
producen.
En las emulsiones ac/ag, los frmacos insolu-
bles se ubican en la fase oleosa y se mantienen
en estado de solucin. Por otra parte teniendo
en cuenta que la fase externa es acuosa, se evita
la visin borrosa.
Los avances realizados en el rea de los proce-
sos aspticos y mtodos de produccin de for-
mulaciones estriles han abierto una interesante
ruta para poder utilizar sistemas emulsionados
en formulaciones oftlmicas.
Liposomas
En recientes estudios se ha podido comprobar
que los liposomas cargados positivamente incre-
mentan la retencin del frmaco en el rea pre-
corneal como as tambin la biodisponibilidad.
Utilizando la tcnica de la centellografa se pu-
do comprobar que el drenaje precorneal de lipo-
somas catinicos es mucho menor que aquellos
cargados negativamente o neutros.
La alta afinidad de los liposomas catinicos por
los tejidos oculares se atribuye a la superficie
corneal cargada negativamente (delgada capa de
mucina).
Se han desarrollado algunos liposomas recu-
biertos en la superficie con polmeros muco-
adhesivos y de ese modo se ha podido aumentar
la permanencia en el rea precorneal.
Sin embargo, el desarrollo de liposomas como
portadores de frmacos para la administracin
tpica ocular se ve seriamente restringida por la
baja capacidad de carga de este tipo de sistemas,
su inestabilidad y el complejo salto de escala a
los que deben someterse los liposomas para
convertirse en productos industriales. Una alter-
nativa donde el uso de estas vesculas puede re-
sultar promisorio es en el desarrollo de inyecta-
bles destinados a la administracin subconjunti-
val o intravtrea.
Nanopartculas
El uso de Nanopartculas apropiadamente for-
muladas puede ser una estrategia para dispo-
ner de sistemas de liberacin sostenida con un
prolongado efecto teraputico. Para lograr es-
te objetivo, las partculas diseadas deben ser
retenidas en el film precorneal posterior a la
administracin y el frmaco atrapado debe li-
berarse de la nanopartcula con una velocidad
apropiada. Si el frmaco se libera demasiado
rpido, se conspira contra la concentracin
sostenida a nivel precorneal, por otra parte si
el frmaco se libera demasiado lento la con-
centracin en lagrima puede ser demasiado
baja y de ese modo disminuir la penetracin
transcorneal.
Para poder retener las partculas en el sitio de a-
plicacin, las mismas deben ser necesariamente
diseadas con polmeros bioadhesivos, de no
ser asi, la eliminacin puede incluso ocurrir con
una tasa de eliminacin aun mayor que para u-
na solucin oftlmica convencional.
El potencial uso de Nanopartculas ha sido de-
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NUESTRAFarmacia 2006-N 45
Relativamente
un pequeo
grupo de
productos
innovadores
destinados a la
administracin
oftlmica de
frmacos han
sido introducidos
en el mercado
farmacutico en
los ltimos aos.
La perfomance
de estos nuevos
productos dista
mucho de ser
perfecta.
mostrado en diferentes trabajos tanto para fr-
macos hidroflicos como para aquellos hidrof-
bicos.
El mayor desafo constituye la necesidad de lo-
grar perfiles de estabilidad apropiados, un buen
control del tamao de las nanopartculas, y de la
velocidad de liberacin.
Al igual que para los liposomas estos sistemas
parecen ser una interesante alternativa para el
desarrollo de inyecciones destinadas al segmen-
to posterior del ojo humano.
Micropartculas
Las Micropartculas son portadores de frmacos
constituidos por partculas polimricas microni-
zadas cargadas de frmacos las cuales son sus-
pendidas en un medio adecuado.
Las molculas bioactivas pueden estar dispersas
en la matriz polimrica o bien unidas covalente-
mente al esqueleto polimrico.
Posterior a la instilacin, las micropartculas re-
siden en el film precorneal, y el frmaco se li-
bera por difusin, reaccin qumica y/o degra-
dacin-erosin polimrica.
Debido a que las micropartculas son de tamao
superior a las nanopartculas, estas tienen mejor
performance para la liberacin sostenida aunque
por un problema tambin de tamao puede que
resulten menos confortables para el paciente.
Las propiedades requeridas para los polmeros
destinados al diseo de micropartculas son: a)
biodegradacin, b) bioadhesin y c) biocompati-
bilidad.
Se han publicado un gran numero de trabajos
donde se utilizan micropartculas. Algunos e-
jemplos son: microesferas de metilprednisolona
entrecruzada qumicamente con steres del ci-
do hialurnico, microesferas de albminas o ge-
latina conteniendo pilocarpina, microesferas de
chitosan conteniendo aciclovir, etc.
Perspectivas futuras
Relativamente un pequeo grupo de productos
innovadores destinados a la administracin of-
tlmica de frmacos han sido introducidos en el
mercado farmacutico en los ltimos aos. La
perfomance de estos nuevos productos dista
mucho de ser perfecta.
Un sistema ideal debera lograr que el frmaco
alcance una concentracin efectiva en el tejido
afectado por un perodo de tiempo prolongado y
con una escasa o nula exposicin sistmica. Su-
mado a esto, los sistemas deben ser conforta-
bles y fciles de usar. Para esto, en el futuro la
aceptabilidad por parte de los pacientes ser u-
no de los mayores desafos a enfrentar.
En el presente artculo, se han discutido la ma-
yora de las potenciales estrategias a tener en
cuenta, muchas de las cuales son relativamente
de fcil manufactura, aunque otras son de com-
plejo escalado a nivel industrial.
Se prev que las combinaciones de estrategias
pueden ser alternativas interesantes. Ejemplo de
esto pueden ser liposomas combinados con Na-
nopartculas en geles oftlmicos o liposomas
con nanopartculas recubiertas con polmeros
bioadhesivos.
Fuentes:
1) Ansel H, Allen L and Popovich N."Pharmaceutical Dosage Forms and
Drud Delivery Systems" Seventh Edition. Eds. Williams and Wilkins
2) Mitra K."Ophthalmic Drug Delivery Systems" Eds. Marcel Dekker