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Resea de los sitios de accin

de los opiceos
El mecanismo de accin de los opiceos en los niveles medu-
lar y supraespinales es descrito por Willer y Le Bars [
234
] en
este tratado.
Receptores opiceos
Desde hace muchos aos se sabe que el efecto de los opi-
ceos reside en su accin sobre los receptores. En 1971 se
demostr la existencia de estos receptores [
81
]; con poste-
rioridad, tres equipos, de manera casi simultnea e inde-
pendiente, aportaron las pruebas en 1973 [
165, 200, 218
]. Poco
tiempo despus, aparecieron dos clasificaciones, la de Martin
et al [
134
] segn la cual existiran tres tipos de receptores en el
perro espinalizado (, y ) y la de Lord et al [
125
], segn la
cual habra dos tipos de receptor en el rgano aislado: el
leon de cobayo muy rico en receptores para los cuales la
morfina, la -endorfina y la naloxona tienen una fuerte afi-
nidad y el conducto deferente de ratn, muy rico en recep-
tores , que fijan muy especficamente las encefalinas. Los
receptores ya no se clasifican entre los receptores opi-
ceos, ya que son tambin sitios de unin de las molculas
alucingenas de la familia de las fenciclidinas. Actualmente,
la mayor parte de los autores aceptan que los receptores
opiceos seran de tres tipos , y . A cada tipo de recep-
tor le corresponde una familia de endomorfinas. Ninguna
de estas sustancias es especfica para uno de estos recepto-
res, sino que presentan una afinidad mayor o menor por
estos distintos receptores. Las endorfinas tienen una afini-
dad preferente por los receptores , las encefalinas por los
receptores y las dinorfinas por los receptores . Por otro
lado, estas tres familias principales de endomorfinas deri-
van de tres propptidos diferentes. La proopiomelanocor-
tina da origen a la -endorfina, la proencefalina A, a las
encefalinas, y la proencefalina B, o prodinorfina, a las
dinorfinas.
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Farmacologa de los opiceos
y de los antagonistas de la morfina
Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace ms de 4 000 aos
antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5 000 aos, los sumerios, que
ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus
granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar
hasta 1817 cuando Sertrner public la extraccin del principio activo del opio que
denomin morfina, de Morfeo, dios del sueo. Algunos aos ms tarde se aisl la
codena del opio. Hacia los aos 1850, se empez a utilizar la morfina en interven-
ciones quirrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil
norteamericana. En 1901, el japons Katawata inyect morfina en el espacio suba-
racnoideo, tcnica redescubierta 75 aos ms tarde [
137
]. Durante la primera mitad del
siglo veinte se sintetizaron distintos agonistas opiceos y agonistas antagonistas: N-
alilnorcodena, metadona, N-alilnormorfina, morfina, meperidina; luego, otras sustan-
cias opiceas durante la segunda mitad del siglo. La existencia de receptores de
opiceos fue demostrada desde principios de los aos 1970, evidencindose poste-
riormente la existencia de las endomorfinas y, por ltimo, ms recientemente, se clo-
naron de los tres receptores opiceos principales: , y . No obstante, a pesar de
la antigedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiceos y del cmulo
de trabajos dedicados a ellos, an quedan algunos interrogantes sobre su exacto
mecanismo de accin, junto con la imposibilidad hasta la fecha, sobre todo, de poder
disociar la analgesia y la depresin respiratoria.
M. Chauvin
Marcel CHAUVIN: Professeur des Universits, praticien hospitalier, Service
danesthsie-ranimation chirurgicale, hpital Ambroise-Par, 9, avenue
Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt cedex.
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Distintas sustancias, tanto agonistas como antagonistas,
actan sobre estos receptores con una afinidad y una selec-
tividad diferentes. La morfina y la naloxona se unen de
manera preferente con los receptores , aunque poco selec-
tivamente ya que interaccionan tambin con los receptores
y . En los estudios se utilizan agonistas y antagonistas
cada vez ms selectivos para definir estos receptores: la
DAGO ([D-ala2-MeFe4-gliol5] encefalina) y el CTOP, an-
logo de la somatostatina, agonista y antagonista respectiva-
mente de los receptores ; la DTLET (deltacefalina), la
DPDPE (D-Pen2-Dpen5-encefalina) y el BUBU (Tir-D-Cis
[StBu]-Gli-Fe-Leu-Tr [OtBul], agonistas, y el naltrindol,
antagonista de los receptores ; los compuestos U50 488 y
U69 593 selectivos para los receptores . La naloxazona,
derivado hidraxinado de la naloxona, es otro antagonista
de los receptores , que da origen a la subdivisin de stos
en dos subclases 1 y 2 [
163
]. Los receptores 1 tienen alta
afinidad para la morfina. Son responsables de la analgesia y
son bloqueados por la naloxona y naloxozona. Los recepto-
res 2, de baja afinidad, precisan de altas dosis de morfina
para su activacin, no son bloqueados por la naloxozona y
son responsables de la depresin respiratoria. Al igual que
los receptores , los receptores k se diferencian en subcla-
ses: 1, 2 y 3, segn su sensibilidad a distintos agonistas.
De este modo, la definicin de los receptores opiceos ha-
ba permanecido determinada segn criterios farmacolgi-
cos hasta 1992, por la utilizacin de ligandos de gran afini-
dad. Finalmente, recientemente, cuatro equipos han reali-
zado en modelos murinos la clonacin de los receptores
[
67, 111
], [
238
] y finalmente de los [
47
]. Estos tres receptores
tienen una estructura muy parecida. De unos 400 amino-
cidos, entre el 55 % y el 70 % de las secuencias, son simila-
res o idnticas, lo que confirma las hiptesis segn las cua-
les los receptores opiceos no son independientes unos de
otros, sino que forman complejos multirreceptores. Estos
receptores se parecen a otros receptores ya conocidos
(somatostatina, angiotensina, interleuquina-8), lo cual
explica que un ligando pueda actuar sobre varios recepto-
res de accin muy distinta. No obstante, la clonacin de
estos receptores debera conducir a la sntesis de sustancias
agonistas y antagonistas de gran selectividad.
Accin de los opiceos sobre las corrientes
inicas transmembrana [
59
]
Al fijarse a los receptores opiceos, los opiceos producen
efectos primarios sobre las membranas. Son principalmente
inhibidores aunque tambin pueden ser excitadores. En rea-
lidad, los receptores opiceos estn acoplados a una prote-
na G que inhibe (Gi) o estimula (Gs) la adenilciclasa. La
principal accin de la activacin de los receptores por los
opiceos es una inhibicin, con la consiguiente disminucin
de la concentracin intracelular de AMP cclico (cido ade-
nosinmonofosfrico), lo que da lugar a la abertura de los
canales de potasio y la hiperpolarizacin de las membranas.
Dicha protena G puede tambin actuar independiente-
mente del AMP cclico en el canal del calcio. Esta interac-
cin receptores-protena G se atribuye a los receptores y .
Por el contrario, los agonistas actuaran disminuyendo la
conductancia clcica por el cierre directo de los canales de
calcio. De este modo, el AMP cclico y el calcio intracelular
desempean el papel de segundos mensajeros para los opi-
ceos, como tambin sucede con muchos otros ligandos. En
particular, determinan la liberacin de neurotransmisores.
Estos efectos inhibitorios primarios pueden conducir a una
disminucin de la frecuencia de descarga de las neuronas
que da lugar a la inhibicin de la transmisin sinptica. No
obstante, los opiceos pueden tambin provocar efectos
excitadores, bien por una accin directa del intermediario,
sobre todo de la protena G, bien indirectamente por la inhi-
bicin de mecanismos inhibidores.
Muchos de estos segundos mensajeros, constituidos por un
flujo inico, el AMPc, el diacliglicerol, el inositol trifosfato,
son capaces de activar los genes FOS y JUN y de activar
rpidamente la produccin de las protenas correspon-
dientes, FOS y JUN. Estos genes se dicen de expresin
inmediata, denominndose tambin oncogenes dado
que se describieron inicialmente en tejidos cancerosos. Las
protenas FOS y JUN son dmeros que regulan la trans-
cripcin de numerosos genes, tales como los de la proen-
cefalina y la prodinorfina, y que participaran en los fen-
menos de neuroplasticidad, tambin llamada plasticidad
sinptica, al producir un aumento de la transmisin del
mensaje nociceptivo [
50
]. De este modo se ha demostrado
una produccin de protenas C-FOS en las neuronas del
asta dorsal de la mdula tras la aplicacin de estmulos
nociceptivos, trmicos, qumicos o elctricos. La morfina
administrada por va sistmica en la rata disminuye de
manera dependiente de la dosis este aumento de protenas
C-FOS en la mdula [
170
]. No obstante, cabe precisar el
carcter no especfico de la aparicin de estas protenas C-
FOS y C-JUN tras un estmulo nociceptivo. Aparecen en el
sistema nervioso, como en el hipocampo tras una crisis
comicial y en la retina tras exposicin a la luz, y fuera del
sistema nervioso en otras circunstancias.
Distribucin de los receptores opiceos
Las tcnicas de autorradiografa han permitido conocer
mejor los sitios selectivos de fijacin de los opiceos
logrndose una verdadera cartografa de dichos recepto-
res en las distintas estructuras del sistema nervioso central.
No obstante, la extrapolacin de los estudios en modelos
animales al hombre es imposible debido a variaciones
importantes de la distribucin de estos receptores entre
las especies.
Localizaciones medulares
Los receptores opiceos medulares estn situados principal-
mente en las lminas superficiales de la mdula, I (zona
marginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estando
presentes en menor nmero en las lminas ms profundas.
En la rata, el 70 90 % de estos receptores son de tipo ,
entre el 5 y el 30 % son y entre el 5 y el 9 %, [
59
]. Los
receptores opiceos se sitan en el extremo de las fibras C
y A (localizacin presinptica) y en las dendritas de las
deutoneuronas (localizacin postsinptica) correspondien-
tes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinpticas,
varan segn el tipo de receptor [
18
]. Se ha demostrado una
accin presinptica para los receptores y pero no para
los receptores [
18
]. El uso de antagonistas de los recepto-
res y ha demostrado su independencia de accin en la
mdula. Los dos receptores estn implicados en todas las
pruebas de antinocicepcin, excepto en las estimulaciones
qumicas viscerales para las cuales los receptores son
menos eficaces. Los efectos medulares de las sustancias
opiceas kapargicas parecen ser moderados.
Localizaciones supraespinales
A nivel supraespinal, los receptores opiceos estn presen-
tes en numerosas estructuras. Los receptores se encuen-
tran sobre todo en la sustancia periacueductal, los ncleos
dorsal y mediano del rafe, el estriado, el crtex (capas I y
III), el hipocampo y el tlamo. Los receptores se localizan
especialmente en el crtex (capas I, II y VI) y en el estriado
(putamen, globus pallidus) y los receptores , en el ncleo
accumbens, el hipocampo y el tlamo.
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
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Los opiceos se dividen en dos clases: los agonistas puros o
opioides y los agonistas antagonistas. Difieren en muchas
caractersticas, ya sea en la relacin dosis-efecto o en la
antagonizacin de las acciones de los opioides por los ago-
nistas antagonistas. Estas distinciones tambin determinan
sus usos, muy diferentes.
Agonistas opiceos
Los agonistas opiceos tienen las mismas propiedades far-
macolgicas, dependientes de la dosis, que se refieren
sobre todo a la analgesia, la depresin respiratoria y los
efectos digestivos. Difieren entre s principalmente por su
potencia, duracin y latencia de accin. Estos ltimos fac-
tores estn determinados por sus propiedades en relacin
con los receptores opiceos y por su difusin tisular.
Actividad in vitro
Al igual que todas las sustancias que actan sobre recepto-
res, los opiceos se definen por una afinidad y una actividad
intrnsecas.
La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza la
facilidad con la cual sta se fija a su sitio receptor especfico.
La afinidad de los opiceos por los receptores ha sido deter-
minada in vitro a partir de homogeneizados de cerebro [
123, 208
].
Se cuantifica por la inversa de la constante de inhibicin de la
unin estereoespecfica del sufentanilo tritiado en los recep-
tores . El sufentanilo forma parte de los opiceos de mayor
afinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen una
afinidad intermedia y la meperidina es de los que presentan
una afinidad ms dbil (cuadro I). Esta afinidad condiciona
en gran parte la potencia de accin, ya que se ha encontrado
una relacin lineal positiva entre la constante de inhibicin K
i
y la dosis analgsica eficaz en la rata [
123
]. De este modo, la
relacin de equipotencia entre el fentanilo y el sufentanilo no
es muy distinta de la relacin de afinidad por los receptores
de los dos opiceos.
La afinidad de los opioides por los receptores condiciona
tambin su vida media de disociacin. El sufentanilo, que
tiene una afinidad 16 veces ms elevada que la del fentani-
lo, tiene tambin una vida media de disociacin ms larga
(25 minutos frente a 1,2 minutos).
La actividad intrnseca es la actividad desarrollada por una
molcula fijada a un receptor. Los opioides, clasificados tpi-
camente como agonistas puros, deberan tener todos una
actividad intrnseca mxima. Por tanto, todos deberan desa-
rrollar un mismo efecto fisiolgico por la ocupacin de un
mismo nmero de receptores. Segn los estudios que utili-
zan un bloqueo irreversible [
2
] de los receptores por un
antagonista no competitivo (- funaltrexamina) o bien un
modelo de tolerancia [
76, 216
]. Los opioides no desarrollan la
misma actividad intrnseca. El sufentanilo y el alfentanilo tie-
nen una ocupacin proporcional de receptores ms baja que
la morfina, lo cual explica que la morfina es un agonista
menos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo.
Relacin entre las propiedades fisicoqumicas
y la difusin en el sistema nervioso central
Las cronologas de la accin de los opiceos dependen de
sus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC).
La fraccin difundible es la fraccin libre (no fijada a las
protenas plasmticas) y no ionizada. Depende del grado de
fijacin a las protenas plasmticas y del pKa (cuadro II).
Todos los opiceos son bases dbiles. Dado que el pKa de
alfentanilo es el ms bajo, su fraccin difundible es consi-
derable pese a su fijacin a protenas elevada [
148
]. El pKa
del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero
puesto que su fijacin a protenas es ms fuerte, su fraccin
difusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundi-
bles del fentanilo [
3, 22, 105, 148
] y del sufentanilo [
22, 148
] varan de
forma significativa con el pH plasmtico, teniendo en cuen-
ta sus valores de pKa. En cambio, la fraccin difundible del
alfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20
y 7,60 [
22, 105, 148
].
La difusin de la base no ligada a las protenas (fraccin
difundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el
volumen del compartimento central [
99
]. La difusin de los
opiceos a ambos lados de la barrera hematoenceflica es
pasiva, responde al gradiente de la concentracin trans-
membrana y se efecta de forma ms rpida cuanto ms
liposoluble sea la molcula. De este modo, cuando el agen-
te es muy liposoluble, la difusin transmembrana es consi-
derable y se alcanza rpidamente el equilibrio entre el plas-
ma y el SNC. En cambio, cuando el opiceo es poco liposo-
luble, no puede alcanzarse el equilibrio. Los opiceos difie-
ren en su liposolubilidad. La morfina es el menos liposolu-
ble; los otros opiceos son mucho ms liposolubles (cuadro
II), siendo los ms liposolubles el fentanilo y el sufentanilo.
La base es ligeramente ms liposoluble en el caso del fenta-
nilo que en el del sufentanilo. Sin embargo, dado que el
porcentaje de base para un pH de 7,40 es ms elevado en el
sufentanilo que en el fentanilo, la liposolubilidad del pri-
mero en el organismo es superior a la del segundo (cuadro
II). El alfentanilo est clasificado como uno de los opiceos
de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fenta-
nilo; la meperidina tambin pertenece a este grupo.
El volumen del compartimento central (V1) tambin deter-
mina la cantidad de molculas que difunden al SNC, ya que
esta difusin es dependiente de la concentracin. Cuanto ms
reducido es V1, ms alta es la concentracin inicial del fr-
maco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 par-
ticularmente pequeo, en comparacin con el fentanilo y el
sufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equi-
valentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayores
para el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo.
El ndice de difusin se expresa, por todas las razones ya
citadas, mediante la siguiente ecuacin:
F difundible x liposolubilidad
ndice de difusin =
V1
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Farmacologa de los opiceos
Cuadro I. Actividad de los opioides en los receptores . Segn
Leysen et al [
123
] y Stahl et al [
208
].
* K
I
: constante de inhibicin de la unin estereoespecfica de sufentanilo tritiado sobre
los receptores (en nM), que sirve para determinar la afinidad por los receptores.
Cuanto ms bajo sea el valor de K
I
, mayor afinidad tiene la molcula.
** no determinable debido al tiempo de disociacin sumamente rpido.
Morfina Alfentanilo Meperidina Fentanilo Sufentanilo
K
I
(nM)* 5,7 ** 173,5 1,6 0,1
Vida media de 5 < 1 1,2 25
disociacin lenta
(minutos)
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En el cuadro II se detallan los valores de los ndices de difu-
sin de distintos opiceos en relacin con la meperidina
tomada como referencia (ndice de difusin = 1).
El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores ndices de
difusin que la morfina y la meperidina. Como consecuen-
cia, existe un desfase importante para la morfina en la evolu-
cin de las concentraciones entre el SNC y el plasma [
102, 159
],
lo que no sucede con una sustancia muy difundible como
el fentanilo, para el cual el pico de concentracin en el
lquido cefalorraqudeo (LCR) se alcanza muy rpidamen-
te, en unos pocos minutos, siendo su disminucin en
el SNC paralela a la del plasma [
100
]. Estos datos farmacoci-
nticos explican la latencia de accin breve del fentanilo y
su corta duracin de accin cuando se inyecta una dosis no
muy grande. La disminucin del frmaco en el SNC se
efecta por redifusin del opiceo desde los sitios de
accin hacia el plasma y, a continuacin, hacia los mscu-
los [
101
] Los ndices de difusin del alfentanilo y el sufenta-
nilo son an ms elevados, de suerte que los picos de con-
centracin en el SNC deben ser an ms precoces que con
fentanilo. Adems, las latencias de accin son ms cortos,
particularmente para el alfentanilo [
188, 189
].
Por otra parte, se ha propuesto una hiptesis [
189
] para
explicar la corta duracin del efecto del alfentanilo segn
la cual existira una liposolubilidad necesaria y suficiente
para permitir la redifusin rpida y ptima de un opiceo
desde el SNC hacia el plasma. Tal sera el caso del alfenta-
nilo; todo aumento de la liposolubilidad por encima de este
valor no se traducira en una disminucin adicional de la
duracin de accin. Al contrario la prolongara. Una lipo-
solubilidad demasiado alta, como la del fentanilo o el sufen-
tanilo, determinara una fijacin importante en sitios inac-
tivos de naturaleza lipdica (fosfolpidos de membranas), lo
que dara lugar a difusiones sucesivas entre sitios especficos
(receptores opiceos) y no especficos, lo cual produce una
fijacin prolongada en los receptores opioides.
Estos fenmenos de difusin y redifusin afectan a la
duracin de accin independientemente de la vida media
de eliminacin (t 1/2 ), si las concentraciones mnimas
activas en los sitios de accin se alcanzan antes del final de
la fase de distribucin. En cambio, en el caso contrario, la
t 1/2 afecta a la duracin del efecto, situndose las con-
centraciones mnimas eficaces a lo largo de la fase de eli-
minacin (fig. 1). Estas dos situaciones dependen de la
dosis administrada.
Vida media de eliminacin, volumen
de distribucin y aclaramiento plasmtico
Al igual que para todos los frmacos, la vida media de elimi-
nacin es proporcional al volumen de distribucin (Vd) e
inversamente proporcional al aclaramiento total (Cl). El volu-
men de distribucin de los opiceos consiste principalmente
en el territorio muscular debido a su vascularizacin [
101
]. Es-
tas distribuciones y redistribuciones del opiceo en los ms-
culos dependen tambin de su liposolubilidad (cuanto ms
liposoluble es el opiceo, ms grande es el Vd). Por lo tanto,
no es de extraar que el volumen total aparente de distri-
bucin en el equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea 6 veces
menor que el del fentanilo o el del sufentanilo (cuadro III).
El gran volumen de distribucin del fentanilo es responsa-
ble de su larga vida media de eliminacin aunque su acla-
ramiento sea elevado. En realidad el factor limitante de la
eliminacin del fentanilo del organismo no es su metabo-
lismo heptico, sino el volumen de distribucin, siendo las
constantes de transferencia desde los territorios V2 y V3
inferiores a la constante de eliminacin. Por esto, la prime-
ra consecuencia del gran volumen de distribucin del fen-
tanilo es su acumulacin en el organismo, la cual se obser-
va en caso de dosis altas, nicas o acumuladas tras readmi-
nistracin o por infusin continua. De manera que a dosis
bajas, el fentanilo tiene una corta duracin de accin, pero
se convierte en un opiceo de duracin de accin muy larga
a dosis altas. La segunda consecuencia del gran Vdss es la
recirculacin del fentanilo desde el territorio muscular
durante el calentamiento de la fase de despertar por la
reversibilidad de la vasoconstriccin peroperatoria de este
territorio. Las recirculaciones dan lugar a picos secundarios
durante la fase de eliminacin [
140, 210, 213
] pudiendo, de esta
manera, participar en la depresin respiratoria secundaria
descrita con el fentanilo durante el perodo de despertar.
En cambio, el alfentanilo tiene un volumen de distribucin
mucho ms pequeo. Las consecuencias son las siguientes:
vida media de eliminacin corta aunque el aclaramien-
to sea menor que el del fentanilo;
ausencia de recirculacin;
acumulacin en los msculos mucho ms reducida que
para el fentanilo;
en cambio, la distribucin del alfentanilo se termina
rpidamente y la farmacocintica de este tipo de medica-
mento puede ser modificada mucho ms fcilmente por
retrasos en la eliminacin heptica (cuadro IV) que en el
caso del fentanilo [
69, 84, 98
].
De hecho, algunos autores [
208
] han contemplado la posibili-
dad de que el alfentanilo tenga una farmacocintica mucho
ms previsible que la del fentanilo debido a su t 1/2 ms
corta y menos susceptible de alargarse en caso de adminis-
tracin prolongada. Esta hiptesis ha sido desmentida por
varios estudios [
133, 194, 239
] en los que se ha mostrado que la
vida media de eliminacin del alfentanilo puede ser, en algu-
Cuadro II. Fraccin difusible e ndice de difusin (Segn
Meuldermans et al [
148
]).
*valores descritos tomando meperidina como referencia.
Morfina Meperidina Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo
pKa 7,9 8,6 6,5 8,4 8,0
Base (%) 23 7 89 9 20
Fraccin libre (%) 70 30 9 16 7
Fraccin difundible (%) 16,1 2,1 8 1,4 1,4
V1(I) 23 88 11 60 50
Coeficiente octanol/agua 1,4 39 128 813 1 778
(pH 7,40)
ndice* de difusin 1,1 1 100,0 20,4 53,5
(pH 7,40)
1 Concentraciones plasmticas de fentanilo tras una nica inyec-
cin intravenosa de 2,5, 10, 25 y 100 g/kg de fentanilo (Segn
Andrews y Prys-Roberts [
5
]).
Tiempo (h)
Umbral de recuperacin
de la ventilacin
espontnea
C
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)
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
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nos enfermos, mucho ms larga de lo previsto. Estos retrasos
de eliminacin dan lugar a la acumulacin de alfentanilo en
casos de administracin prolongada, haciendo imprecisa la
prediccin de las concentraciones plasmticas alcanzadas con
una infusin continua [
11, 131, 132
]. Corresponden a disminucio-
nes del aclaramiento plasmtico como consecuencia de ano-
malas de la actividad metablica de las enzimas que contribu-
yen a la degradacin del opiceo. El alfentanilo es metaboliza-
do en el hgado por enzimas especficas del citocromo P-450
[
150
]. Se calcula que el 10 % de los enfermos sin afectacion
heptica pueden presentar retrasos de metabolizacin del
alfentanilo como consecuencia de un polimorfismo gentico
de la sntesis de estas enzimas [
91, 119, 194
]. Se han observado tales
variaciones individuales de la actividad enzimtica del cito-
cromo P-450 con otras sustancias como la antipirina, la debri-
soquina y el cortisol.
El metabolismo heptico del alfentanilo est tambin alte-
rado en los casos de insuficiencia hepatocelular [
69
], de dis-
minucin del gasto cardaco [
42
] y de interacciones medica-
mentosas con cimetidina y eritromicina [
9, 10
], lo que signifi-
ca que el alfentanilo se debe administrar con precaucin al
enfermo en tratamiento con estos antibiticos.
Como consecuencia de los primeros estudios farmacocinti-
cos, el sufentanilo fue clasificado como intermedio entre el
fentanilo y el alfentanilo (cuadro III). En particular, pareca
acumularse menos que el fentanilo. De hecho, trabajos ms
recientes en los que se ha estudiado el sufentanilo en infu-
sin continua [
55, 97
] han revelado que se haba subestimado
su volumen de distribucin y que, por el contrario, su Vdss es
incluso mayor que el del fentanilo (cuadro V). Adems, en
caso de insuficiencia heptica, se ha demostrado que, al igual
que con el sufentanilo, la t 1/2 no se alarga en caso de
administracin de una dosis nica para una intervencin qui-
rrgica de una hora [
43
]. Esta distribucin del sufentanilo,
mayor que la del fentanilo, explica una disminucin plasm-
tica ms rpida y ms acusada y, por consiguiente, una vida
media de disminucin de las concentraciones particular-
mente corta en el compartimento central [
103, 197
]. Las con-
centraciones plasmticas se hacen rpidamente inferiores a
los umbrales plasmticos eficaces. De este modo, la duracin
de accin es ms corta que la del fentanilo y, en caso de admi-
nistracin en infusin continua, debera producirse una acu-
mulacin importante de sufentanilo en el organismo, capaz
de inducir un efecto prolongado tras finalizar su adminis-
tracin [
103, 196, 197
] para duraciones de infusin ms largas
que con fentanilo. En un modelo informatizado de simula-
36-371-A-10
Cuadro III. Principales caractersticas farmacolgicas de los opiceos.
a: Murphy y Hug [
155
] - b: Mather et al [
136
] - c: McClain y Hug [
141
]- d: Bovill et al [
23
] - e: Chauvin et al [
42
] - f: Bovill et al [
24
] - g: Schedewie et al [
185
].
Abreviaturas: t 1/2 : vida media de distribucin de la fase rpida. T 1/2 : vida media de distribucin de la fase lenta. T 1/2 : vida media de eliminacin. V
1
: Volumen del compar-
timento central. Vdss: volumen de distribucin en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmtico. E
H
: coeficiente de extraccin heptica.
Vida media
Distribucin
t 1/2
(min)
t 1/2
(min)
t 1/2
(min)
Inicial
(l/kg)
Total
(l/kg)
Aclaramiento
(ml/kg/min)
Metabolismo E
H
Eliminacin
Volumen de distribucin
Morfina
a
1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 Glucuronil
transferasa
Meperidina
b
3,3 3,1 0,60 2,8 12 P 450
Fentanilo
c
1,8 13,4 3,7 0,36 4,0 12,7 P 450 0,61
Alfentanilo
d
1,3 9,4 1,5 0,12 1,0 7,6 P 450 0,40
e
Sufentanilo
f
1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 P 450 0,80 g
Cuadro IV. Factores que modifican la famacocintica del alfenta-
nilo.
Factores que disminuyen el aclaramiento plasmtico
cirrosis;
insuficiencia cardaca;
edad superior a 70 aos;
ciruga abdominal;
cimetidina;
eritromicina;
-bloqueantes.
Factores que modifican la fraccin libre
sndrome inflamatorio;
insuficiencia renal.
Cuadro V. Parmetros farmacocinticos del sufentanilo adminis-
trado en infusin continua.
M DE
Abreviaturas: V
1
: volumen del compartimento central. V
2
y V
3
: volumen de los comparti-
mentos perifricos correspondientes. Vdss: volumen de distribucin en el estado de equi-
librio. Cl: aclaramiento plasmtico. 1 1/2 : vida media de eliminacin.
Hudson et al Cork et al
[
97
] [
52
]
V
1
(l/kg) 0,254 0,090
V
2
(l/kg) 0,616 0,146
V
3
(l/kg) 7,85 4,42
Vdss (l/kg) 8,72 4,47 3,91 1,89
Cl (ml/kg/min) 15,0 3,2 15,5 2,7
T 1/2 (h) 12,1 5,8 4,7 2,2
2 Simulacin del tiempo necesario para una disminucin del 50 %
de la concentracin plasmtica (vida media aparente) tras dura-
ciones variables de infusin continua de fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo y remifentanilo (Segn Egan et al [
66
]).
Duracin de la infusin (minutos)
Fentanilo
Alfentanilo
Sufentanilo
Remifentanilo
V
i
d
a

m
e
d
i
a

a
p
a
r
e
n
t
e

(
m
i
n
u
t
o
s
)
pgina 6
cin, Shafer y Varvel [
197
] han demostrado que, al suspender
la administracin en infusin continua, el tiempo de dismi-
nucin en el 50 % de la concentracin en V1 es siempre ms
corto con el sufentanilo que con el fentanilo. En cambio, al
final de una infusin continua de ms de ocho horas, el tiem-
po de disminucin del sufentanilo es ms largo que el de
alfentanilo. Este parmetro farmacocintico es la vida media
relacionada con el contexto clnico (context sensitive half time) [
95
].
Al no alcanzarse el estado de equilibrio, es independiente de
la vida media de eliminacin para estos opiceos despus de
infusiones de corta duracin (fig. 2). De esta manera, el per-
fil farmacocintico del sufentanilo se parece al de los agentes
con una extensa distribucin, tales como el propofol, lo que
explica por qu el sufentanilo podra adaptarse mejor que el
alfentanilo a una infusin continua de 3 4 horas.
Farmacocintica de la va peridural
Una sustancia administrada por va peridural tiene varias
posibilidades de difusin (fig. 3). Puede difundir sucesiva-
mente [
53
] a travs de la duramadre al LCR para luego fijar-
se en sitios especficos (receptores opiceos) y no especfi-
cos (fosfolpidos de membrana). Las otras vas son las
siguientes:
la difusin hacia las estructuras subyacentes y, como
mximo, supraespinales, mediante los movimientos del
LCR;
la reabsorcin vascular por los vasos peridurales;
la fijacin a las grasas del espacio peridural.
La importancia relativa de cada una de estas vas de difusin
depende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiceo.
Cuanto ms liposoluble es el agente, ms importante es su
fijacin a las grasas. Adems, cuanto ms liposoluble, ms
rpida es su resorcin vascular. Estos dos factores contribu-
yen a la disminucin de la cantidad de opiceo capaz de
atravesar las membranas menngeas para actuar en la mdu-
la. Por ltimo, se ha observado una relacin bifsica entre la
permeabilidad de las membranas menngeas y la liposolubi-
lidad [
17
]: hasta un valor de coeficiente de particin octa-
nol/agua de 150, cualquier aumento de liposolubilidad se
acompaa de un incremento de la permeabilidad. En cam-
bio, para todo incremento de liposolubilidad por encima de
este valor disminuye la permeabilidad. Estos resultados refle-
jan la doble composicin de la barrera hematomenngea:
acuosa (lquido extracelular) y lipdica (membrana celular).
Para alcanzar las neuronas, el opiceo debe difundir en estos
dos medios, lo que explica que los opiceos de liposolubili-
dad intermedia (alfentanilo, meperidina, hidromorfona)
difunden con la misma facilidad en un medio acuoso como
en uno lipdico, a diferencia de los opiceos muy liposolu-
bles (fentanilo, sufentanilo) y poco liposolubles (morfina).
Todas estas razones explican por qu se han determinado
concentraciones muy elevadas (1 000 a 5 000 ng/ml) en el
LCR lumbar tras la administracin por va peridural, en L3-
L4, de 2-4 mg de morfina; estos picos se alcanzan tarda-
mente (1h) y disminuyen lentamente. En cambio, con un
opiceo liposoluble, los picos en el LCR son comparativa-
mente ms bajos pero se alcanzan en pocos minutos y su dis-
minucin es rpida [
203
]. Para dosis de 2-4 mg de morfina
administrada por va peridural, las concentraciones plasm-
ticas son bajas y no tienen efecto sistmico, lo que no es el
caso para la administracin de 100 g de fentanilo o de 25
g de sufentanilo [
49
].
De este modo, cuanto ms liposoluble es el opiceo, ms se
acerca la dosis necesaria por va peridural a la utilizada en
administracin por va intravenosa [
44, 78
] y ms los efectos
analgsicos son de naturaleza sistmica, por lo que se
requieren soluciones con adrenalina para disminuir la
resorcin vascular [
87
].
Farmacocintica de la va transdrmica
La va transdrmica es una nueva va de administracin
propuesta para los opiceos liposolubles, especialmente el
sufentanilo. Los parches de fentanilo tienen una superfi-
cie de aplicacin variable para obtener velocidades de
liberacin de entre 25 y 100 g/h. La biodisponibilidad
del fentanilo por esta va puede alcanzar algunas veces el
100 % [
224
]. Esta va de administracin permite una libera-
cin progresiva, un aumento lento de las concentraciones
plasmticas seguido de una meseta de concentraciones a
las 24 horas de la administracin, como trmino medio.
Tras retirar el parche, las concentraciones plasmticas del
fentanilo disminuyen muy despacio, siendo la vida media
de disminucin mucho ms lenta que la vida media de eli-
minacin que se conoce para el fentanilo, ya que es de
alrededor de 15 horas. Corresponde a una vida media
de resorcin-difusin del frmaco entre los depsitos cut-
neos y subcutneos. Adems, existe una importante varia-
bilidad interindividual en la biodisponibilidad y, por con-
siguiente, de los valores de las mesetas de concentracin
obtenidas. Esta variabilidad obedece a diferencias indivi-
duales respecto a algunos parmetros (pH cutneo, espe-
sor de la piel, grosor del tejido adiposo, riqueza de vascu-
larizacin del tejido subcutneo).
La farmacocintica plasmtica lenta de la va transdrmica
hace que esta administracin sea incompatible con una titu-
lacin del efecto, lo que constituye una contraindicacin
para la analgesia postoperatoria. En cambio, puede ser til
en caso de prescripcin crnica si se adapta la posologa al
riesgo de acumulacin.
Se ha descrito la difusin transdrmica de la morfina con
reservorios oclusivos [
231
].
Propiedades farmacodinmicas
Efectos sobre el sistema nervioso central
Los opiceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC.
La depresin del SNC explica la analgesia, la depresin res-
piratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroence-
falogrficas. Las acciones excitadoras son principalmente la
miosis, las nuseas y los vmitos y la posibilidad de activa-
cin del sistema lmbico (amgdala e hipocampo).
Analgesia
La analgesia de los opiceos de la clase de los agonistas
puros es intensa, constante y dependiente de la dosis, mani-
festndose en relacin con todo tipo de dolor. La accin
antinociceptiva se caracteriza experimentalmente por un
aumento de los umbrales nociceptivos, independientemen-
te de la prueba utilizada: trmica, qumica, elctrica o de
presin. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINES), los opiceos son activos haya o no una lesin
inflamatoria. En la prueba de la carragenina, disminuyen
de forma dependiente de la dosis la fase 1 y la fase 2, lo que
confirma su doble mecanismo: presinptico, por bloqueo
de la conduccin aferente, y postsinptico, por hiperpolari-
zacin de las neuronas del asta posterior. En cambio, los
AINES tienen solamente una accin inhibidora parcial de
la fase 2 [
183
].
La principal diferencia entre los analgsicos de esta misma
clase reside en su potencia de accin (cuadro VI) o, dicho
de otra manera, en su dosis equipotente. La curva dosis-
efecto tiene forma sigmoidea con un elevado efecto mxi-
mo, ms o menos desplazado hacia la izquierda, segn que
el opiceo sea ms o menos potente. Las latencias de apari-
cin y las duraciones de la analgesia tambin difieren segn
el opiceo.
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
pgina 7
Efectos psicomotores
Los opiceos pueden provocar dos comportamientos opuestos:
bien un estado de sedacin, frecuente cuando el opi-
ceo se administra al paciente con dolor;
bien un estado de excitacin psicomotora ms frecuen-
te en ciertos casos: el anciano, el nio pequeo, el paciente
caqutico.
Efectos psicoafectivos
Las acciones psicoafectivas tambin pueden ser de dos tipos
distintos:
ms a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, los
opiceos crean sensaciones de euforia y de bienestar aso-
ciadas a una depresin de la emotividad y de la agresividad;
menos frecuentemente, los opiceos producen disforia,
con sensacin general de malestar, angustia y alucinaciones.
Efectos hipnticos
Los opiceos modifican el nivel de vigilancia debido a una
depresin selectiva del SNC, que se ejerce probablemente
sobre el sistema lmbico [
112
]. Sin embargo, no producen cons-
tantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descrito
algunos casos de recuerdo de la ciruga con dosis anestsi-
cas de morfina [
126
] y de fentanilo [
93, 154
] durante los perodos
de estimulacin nociceptiva intensa. En el animal, los opi-
ceos no provocan una disminucin del 100 % de la concen-
tracin alveolar mnima (MAC) de los agentes halogenados
[
156
]. Se han observado resultados idnticos en el hombre con
fentanilo [
142
] y sufentanilo (figs. 4 y 5) [
32
].
Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados
Las alteraciones electroencefalogrficas producidas por los
opiceos se parecen a las registradas durante el sueo [
25, 27,
188, 204
]: tras la administracin de una dosis de 100 g/kg de
fentanilo o de 15 g/kg de sufentanilo para inducir anestesia
en ciruga cardaca [
204
], aparece una disminucin de la fre-
cuencia y una prolongacin del ritmo alfa, seguida rpida-
mente de una actividad theta difusa y de la aparicin de algu-
nas ondas delta. La actividad delta se amplifica y disminuye
hasta hacerse amplia, continua y sincronizada en el 50 % de
los pacientes, al cabo de un cierto tiempo despus de la
induccin que varan segn el opiceo utilizado.
Los opiceos no alteran la latencia de los potenciales evoca-
dos visuales ni auditivos [
106
] citados. Asimismo su efecto es
mnimo sobre los potenciales evocados somestsicos [
19, 115
] y,
36-371-A-10
3 Vas de difusin de los opiceos administrados por va peridural (LCR: lquido cefalorraqudeo).
Arterias espinales
Grasas peridurales
Circulacin general
Cerebro
Cerebro LCR Venas peridurales
Opiceos en el
espacio peridural
A travs
de las meninges
Fijacin
no especfica
Astas posteriores
Difusin
Cuadro VI. Concentracin plasmtica (ng/ml) que permite el
bloqueo del estmulo doloroso peroperatorio para distintos proto-
colos de anestesia (Segn Shafer et al [
197]
).
Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo
(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
Induccin e intubacin
Tiopental 3,5 250-400 0,4-0,6
O
2
/N
2
O 8-10 400-750 0,8-1,2
Mantenimiento
N
2
O / a. halogenados 1,5-4 100-300 0,25-0,5
O
2
/ N
2
O 1,5-10 100-750 0,25-1,0
O
2
solo 15-60 1 000-4 000 2-8
Ventilacin espontnea
satisfactoria 1,5 125 0,25
4 Reduccin de la concentracin alveolar mnima (CAM) de isofluo-
rano para concentraciones crecientes de fentanilo. IC: intervalo
de confianza. (Segn McEwan et al [
143
]).
5 Reduccin de la concentracin alveolar mnima (CAM) de isofluo-
rano para concentraciones crecientes de sufentanilo. IC: interva-
lo de confianza. (Segn Brunner et al [
32
]).
Concentracin plasmtica
de fentanilo (ng
.
ml
-1
)
Concentracin plasmtica
de sufentanilo (ngml
-1
)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

d
e

i
s
o
f
l
u
o
r
a
n
o

(
%
)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

d
e

i
s
o
f
l
u
o
r
a
n
o

(
%
)
Sin movimiento
Movimiento
CAM
95 % IC
n = 73
Sin movimiento
Movimiento
CAM
95 % IC
n = 66
pgina 8
en particular, no modifican la validez de su interpretacin.
Esta caracterstica es particularmente interesante en neuro-
ciruga, ya que la monitorizacin intraoperatoria mediante
potenciales evocados somestsicos constituye un instrumen-
to de investigacin.
Efectos respiratorios
Depresin respiratoria
Los opiceos producen una reduccin, dependiente de la
dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estmulos hipoxmicos e hipercpnicos. La prdida de
sensibilidad de estos centros al CO
2
aparece, incluso, a partir
de las dosis analgsicas ms bajas [
8, 228
]. Durante pruebas de
estimulacin con CO
2
, las curvas que representan el volu-
men de ventilacin con respecto al CO
2
espirado se despla-
zan hacia la derecha con un aplanamiento de sus pendientes.
Los opiceos deprimen tambin los centros bulbares impli-
cados en la regulacin de la frecuencia respiratoria, lo que
se traduce en bradipnea, prolongacin de la espiracin y
respiracin peridica de tipo Cheynes-Stokes. Por encima
de cierta dosis aparece apnea. La bradipnea se acompaa
de un aumento compensador del volumen corriente, insu-
ficiente para evitar la hipercapnia. Los opiceos, sobre todo
tras su administracin raqudea[
117
], pueden disminuir el
volumen corriente debido a una probable depresin espe-
cfica de las neuronas responsables de la motricidad inter-
costal [
176
]. La manifestacin clnica de distrs respiratorio,
en estos casos, es una polipnea superficial. Tambin se han
descrito casos de apneas oclusivas, que producen disminu-
ciones de SaO
2
, con la administracin por va intravenosa
de opiceos en pacientes en ventilacin espontnea duran-
te el perodo postoperatorio [
36
]. Esta accin de depresin
respiratoria cursa paralelamente con la analgesia opioide y
no puede disociarse de ella. Est constantemente asociada
a una importante reduccin del grado de vigilancia. Todos
los opiceos a dosis equianalgsicas ejercen una depresin
respiratoria de la misma intensidad.
Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duracin
de la depresin respiratoria inducida por los opiceos:
la edad: la persona mayor es ms sensible a los efectos
depresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven;
el dolor: ste antagoniza la depresin respiratoria indu-
cida por los opiceos.
Rigidez torcica
Los opiceos pueden provocar rigidez muscular [
13, 58, 83
] cuya
aparicin puede a veces preceder la prdida de la concien-
cia [
58
], pudiendo tambin aparecer durante la fase de des-
pertar [
38, 80
]. Esta rigidez puede producir una disminucin
importante de la complianza torcica que imposibilite la
insuflacin pulmonar. Esta situacin se produce simultnea-
mente a la prdida de conciencia y a la amnesia [
215
]. La inci-
dencia de la rigidez varia segn el opiceo, en funcin de su
rapidez y potencia de accin y, para un mismo opiceo, de
acuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyeccin. Se puede
prevenir o antagonizar por la inyeccin de un frmaco cura-
rizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestsi-
co que emplee altas dosis de opiceos. Su mecanismo de
accin es probablemente supraespinal. Parece ser subcorti-
cal e involucrara principalmente los receptores situados
en las interneuronas, probablemente GABA-rgicas, del
ncleo caudado [
13
]. Las vas serotoninrgicas del ncleo del
rafe tambin podran estar implicadas [
229
].
Se han observado mioclonias parecidas a convulsiones epi-
lpticas, tras la administracin de fentanilo y sufentanilo [
26,
28, 109, 152, 179, 190
]. Pueden aparecer independientemente de la
dosis administrada. Estos episodios pueden empezar como
temblores de las extremidades, seguidos luego de movi-
mientos tonicoclnicos de las cuatro extremidades. El regis-
tro electroencefalogrfico simultneo con estos aconteci-
mientos no muestra anomala alguna [
26, 109, 190
], por lo que la
mayor parte de los autores descartan la hiptesis de que
constituyan una crisis epilptica, atribuyndolas a una
forma de rigidez muscular provocada por los opiceos.
Broncoconstriccin
Est relacionada con una accin directa ejercida sobre el
msculo liso bronquial, asociada para algunos opiceos con
la liberacin de histamina. De esta manera, la morfina y la
meperidina dan lugar con ms frecuencia a episodios de
disnea de tipo asmtico que el fentanilo. En realidad, lo que
se considera normalmente como broncoespasmo inducido
por el fentanilo no es ms que una rigidez torcica.
Depresin de la tos
Los opiceos tambin deprimen los centros de la tos. Esta
accin aparece incluso con las dosis ms bajas. No existe
relacin entre la depresin de la respiracin y la disminu-
cin de la tos [
108
]. Permite la buena tolerancia al tubo
endotraqueal pero expone al paciente con ventilacin
espontnea al riesgo de una obstruccin bronquial, que
requiere de fisioterapia respiratoria activa, sobre todo en el
perodo postoperatorio, sea cual sea la va de administra-
cin del opiceo.
Efectos cardiovasculares
En comparacin con los anestsicos generales los opiceos
tienen pocos efectos cardiovasculares.
Efectos sobre la frecuencia cardaca
Los opiceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyo
mecanismo es la estimulacin del ncleo del X par craneal
en el suelo del 4 ventrculo. La atropina suprime la bradi-
cardia inducida por los opiceos.
Efectos sobre los vasos
Los opiceos que producen liberacin de histamina provo-
can una vasodilatacin arteriolar y venosa, dependiente de
la dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H
1
y de
los receptores H
2
antagoniza el efecto hipotensor.
Los otros opiceos no alteran la precarga ni la poscarga,
cuando no existe hiperestimulacin del sistema simptico.
En cambio, en el caso contrario, como durante una situa-
cin de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiceo
aumenta la hipotensin arterial mediante la reduccin cen-
tral de esta hiperreactividad simptica.
Efectos sobre la contractibilidad miocrdica
Exceptuando la meperidina, los opiceos, ni siquiera a dosis
altas, producen en la prctica clnica depresin de la con-
traccin miocrdica.
Efectos sobre el tubo digestivo
Se describen a menudo efectos indeseables de nuseas y
vmitos en el curso de un tratamiento con opiceos, cuya
frecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el pero-
do postoperatorio [
227, 233
] como al iniciar un tratamiento
por dolor crnico [
71
]. Esta incidencia es idntica con todas
las vas de administracin: oral, intravenosa, subcutnea,
intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdrmica [
227
].
No obstante, la capacidad de los opiceos para provocar
nuseas y vmitos en un sujeto dado es variable [
71
]. Por
ello, es lgico cambiar de opiceo, en dosis equianalgsicas,
cuando el paciente desarrolla este cuadro [
71
].
Los mecanismos de las nuseas y los vmitos producidos por
los opiceos son tanto centrales como perifricos. La accin
central principal es la estimulacin de la zona quimiorre-
ceptora en el rea postrema [
108
]. Cualquier estmulo adicio-
nal sobre ella, como las aferencias vestibulares activadas
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
pgina 9
durante la deambulacin, agrava la incidencia de los vmi-
tos inducidos por los opiceos, lo cual explica por qu este
cuadro es muy marcado en el perodo postoperatorio tras
anestesia ambulatoria [
233
]. En realidad, an se desconoce el
mecanismo exacto de este aumento de la sensibilidad del
reflejo del vmito tras la estimulacin laberntica. No obstan-
te, parece poco probable que se trate de una activacin direc-
ta del sistema vestibular por parte del opiceo [
227
]. Parece
ms probable que se trate de una reduccin del umbral de
desencadenamiento del vmito a diversos estmulos, tras la
estimulacin de la zona quimiorreceptora. La accin emtica
de los opiceos se presenta tambin especialmente cuando
persiste un nivel elevado de dolor residual.
La accin perifrica consiste en el retraso del vaciado gs-
trico producido por la atona de las fibras longitudinales
gstricas y por la hipertona del ploro [
108
]. La presencia de
gran nmero de receptores opioides en el tracto gastroin-
testinal [
182
] y, sobre todo, en el antro pilrico, as como la
produccin de 5-hidroxitriptamina en el tejido gastrointes-
tinal debido a la morfina, [
35, 173
], son factores que sugieren
un mecanismo perifrico. En realidad, estas acciones gstri-
cas tambin estn mediadas parcialmente por el SNC, como
se ha demostrado en estudios en la rata. En este modelo
existe una disminucin de la motilidad gstrica tras la admi-
nistracin de dosis muy bajas de un opiceo por va intra-
cerebroventricular [
161
]. Esta accin depende del vago (X),
ya que se anula por vagotoma [
211
].
Los neurolpticos, tales como el haloperidol y el droperi-
dol, a dosis bajas, son los frmacos ms eficaces para tratar
estos efectos [
51
]. En cambio, la metoclopramida tiene una
efectividad inconstante [
129
]. Por ltimo, algunos autores
han propuesto la administracin de escopolamina [
116, 220
]
para reducir las estimulaciones vestibulares aferentes.
La combinacin de atona de las fibras longitudinales e
hipertona de las fibras circulares y de los esfnteres sobre el
resto del tubo digestivo, explica la aparicin de estrei-
miento y el aumento de presin en las vas biliares [
107
].
Efectos sobre el aparato urinario
Los opiceos aumentan el tono de las fibras circulares del
esfnter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de
las fibras longitudinales. Se observan estas acciones con ms
frecuencia con la administracin por va medular [
29
], pro-
duciendo retencin urinaria [
63
]. La incidencia es de entre
el 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina adminis-
trada por va peridural. Aparentemente, las sustancias
2
adrenrgicas y
1
antagonistas previenen la aparicin de
esta complicacin [
63
].
Efectos oftlmicos
Los opiceos ejercen un efecto mitico por estimulacin
central [
98
] del ncleo parasimptico de Edinger-Westphal
del nervio motor ocular comn (III). Con dosis altas, las
pupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiceos se
inhibe con atropina, ganglioplgicos y naloxona.
Tolerancia, dependencia fsica y drogodependencia
Estas distintas manifestaciones son consecuencia de admi-
nistraciones repetidas del opiceo y aparecen tras la inte-
rrupcin brusca de su administracin o la administracin
de un antagonista opiceo, pudiendo producirse un sn-
drome de abstinencia.
Estos tres trminos se refieren a fenmenos diferentes que
no deben confundirse:
La tolerancia, tambin llamada habituacin, se define
como la necesidad de incrementar la dosis para obtener los
mismos efectos. Todas las acciones de los opiceos, incluida
la depresin respiratoria, tienden a disminuir para una
dosis determinada.
En realidad, en el caso del dolor crnico a menudo es dif-
cil distinguir entre una verdadera habituacin y un agrava-
miento del proceso doloroso. No obstante, en modelos
experimentales [
205, 206
], se ha demostrado que la tolerancia
puede aparecer rpidamente, a los pocos das. Se ha obser-
vado lo mismo en enfermos en reanimacin [
195
]. Esta tole-
rancia puede aparecer sola, sin ir acompaada de depen-
dencia fsica o de drogodependencia.
La dependencia fsica no es sinnimo de drogodependen-
cia. Se trata de un estado fisiolgico caracterizado por un
sndrome de abstinencia tras la interrupcin brusca de la
administracin de un opiceo. Las primeras manifestaciones
consisten en lagrimeo, rinorrea, sudores o taquicardia. A
continuacin, durante las siguientes 12 a 72 horas, van apa-
reciendo progresivamente los siguientes fenmenos: espas-
mos abdominales, temblores, nuseas, vmitos, diarrea, des-
hidratacin y tendencia a la acidosis metablica, midriasis,
somnolencia entrecortada con fases bruscas de excitacin,
agresividad, inestabilidad excesiva e hipotensin arterial.
La drogodependencia (addiction en ingls) es la dependen-
cia fsica experimentada como un estado de necesidad o
compulsin, que empuja al sujeto a repetir indefinidamen-
te la administracin del producto a fin de experimentar sus
efectos psquicos y, a veces, con el propsito de evitar el
malestar de la abstinencia. Puede haber o no haber tole-
rancia [
237
]. La drogodependencia, que implica una actitud
compulsiva y una dependencia fsica es, por tanto, un fen-
meno diferente de la tolerancia y la dependencia fsica.
La drogodependencia es uno de los temores comnmente
desarrollados por algunos mdicos y que los disuade de rece-
tar un tratamiento antlgico con opiceos. En realidad, cuan-
do se receta el opiceo de manera apropiada es rara la apari-
cin de drogodependencia de tipo yatrognico. Este hecho
ha quedado confirmado en un estudio prospectivo [
168
] en el
que se encontraron nicamente 4 casos bien documentados
de drogodependencia entre 12 000 pacientes hospitalizados,
que reciban al menos un opiceo potente. Por otra parte, se
han hecho las mismas observaciones [
167, 217
] en el caso de
pacientes afectos de dolor no canceroso.
La hiptesis inicial para explicar el desarrollo de los fen-
menos de tolerancia fue postular una disminucin (down
regulation) del nmero de receptores [
60
]. En realidad, la
tolerancia aparece antes de dicha down regulation. Se trata-
ra ms bien de un desacoplamiento entre el receptor y la
protena G, que acta como segundo mensajero [
158
]. No
obstante, ciertas constataciones estn en desacuerdo con
esta teora, a pesar de su atractivo y de parecer explicar en
gran parte el fenmeno de la tolerancia. En particular, por-
que es posible provocar un sndrome de abstinencia en un
animal al que se ha vuelto tolerante a los opiceos, median-
te la administracin de naloxona, lo cual no se consigue en
el animal que no ha recibido opiceos.
En realidad, la tolerancia a los opiceos no parece estar pro-
vocada por una prdida de eficacia sino, ms bien, por una
respuesta compensadora de sistemas que se oponen a los
efectos de los opiceos. Se ha demostrado que estos siste-
mas son de la misma naturaleza que los fenmenos de sen-
sibilizacin central secundarios a la estimulacin de las
fibras C. De este modo, un antagonista de los receptores N-
metil-D-aspartato (NMDA) [
223
] reduce el desarrollo de tole-
rancia a la morfina. Un inhibidor de la NO sintasa parece
tener la misma propiedad [
1
]. Estos frmacos suprimen asi-
mismo el sndrome de abstinencia provocado por naloxona
en el animal tolerante a la morfina.
36-371-A-10
pgina 10
Efectos sobre el feto
Los opiceos pasan a travs de la barrera placentaria. El
ndice fetomaterno depende de la fijacin a protenas y del
pH plasmtico del feto. Al igual que para todas las bases
dbiles, el ndice fetomaterno es muy elevado (cerca de 1)
en caso de sufrimiento fetal.
Estudio analtico de los opiceos
Morfina
Propiedades fisicoqumicas (cuadro II)
La morfina es el opiceo menos liposoluble [
110
]. Se trata de
una base dbil, el 79 % de su concentracin est en forma
ionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principal-
mente a la albmina, presentando entre 30 y el 35 % de fija-
cin a protenas.
Metabolismo de eliminacin
Metabolismo
La morfina se metaboliza de tres modos principales: glucu-
roconjugacin, sulfoconjugacin y N-desmetilacin [
241, 242
].
La glucuroconjugacin es la principal va metablica [
241,
242
]. Transforma la morfina en derivados glucuroconjugados
en 3,6 o en 3 6, por la accin de la uridinadifosfato
(UDP)-glucuroniltransferasa. Cuantitativamente, la conju-
gacin en 3 es la ms importante. El derivado 3-glucuro-
conjugado tiene poca actividad farmacolgica. Tendra pro-
piedades antagonistas opioides y/o estimulara los recepto-
res NMDA [
104
]. El derivado 6-glucuroconjugado tiene acti-
vidad agonista opioide , cuya potencia es 13 veces la de
morfina cuando se administra por va intratecal en el ani-
mal [
30, 86, 162
]. Como los metabolitos son ms hidrosolubles y
ms polares que la morfina, atraviesan la barrera hemato-
menngea [
86, 243
], encontrndose en el LCR dos horas des-
pus de una inyeccin parenteral [
85
], lo que indica la posi-
bilidad de un efecto analgsico del metabolito 6-glucuro-
conjugado a partir de la primera administracin de morfi-
na. Por otra parte, este metabolito tiene una vida media de
eliminacin muy larga (10,5 horas) del LCR [
86
], lo que
hace suponer una acumulacin importante tras varias admi-
nistraciones sucesivas de morfina.
La morfina tambin se degrada en otros metabolitos meno-
res tales como normorfina y codena, los cuales pueden
tener actividad analgsica.
La metabolizacin de la morfina es rpida, como demuestra
el valor elevado de su aclaramiento metablico [
16, 155
]. El
principal lugar de degradacin es el hgado, lo que explica la
baja biodisponibilidad de la morfina oral (aproximadamen-
te entre el 20 y el 40 %) [
169, 183, 225
]. No obstante, tambin tiene
un metabolismo extraheptico [
20, 138
], probablemente renal,
porque la afectacin de la funcin heptica modifica poco la
vida media de eliminacin del frmaco [
139, 164
].
Eliminacin
Se elimina en la orina, principalmente en forma glucuro-
conjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a la
morfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados
y el 12 % a la normorfina [
21, 31, 240, 241, 242
]. Se realiza mediante
filtracin glomerular y excrecin tubular. Se elimina una
parte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe segn un
ciclo enteroheptico, de manera que es muy pequea la
fraccin glucuroconjugada que se elimina en heces.
Farmacocintica plasmtica
Va subcutnea e intramuscular
La absorcin de la morfina administrada por va intramus-
cular o subcutnea es rpida (vida media de absorcin de 7-
8 minutos) [
175, 209
], aunque inconstante, ya que los picos de
concentracin pueden aparecer entre 4 minutos y una hora
despus [
175, 209
]. Esta absorcin vascular errtica es respon-
sable de la importante variabilidad interindividual del efec-
to analgsico de la morfina intramuscular. El deltoides
tiene un flujo vascular ms elevado que otros grupos mus-
culares, lo que permite una absorcin vascular ms cons-
tante de los medicamentos.
Va oral
La absorcin de la morfina administrada por va oral es
importante y rpida, aunque su biodisponibilidad por esta
va es slo del 30 % en promedio [
88, 144, 169, 183, 225
]. Esta reduc-
cin se explica por el efecto de primer paso heptico. Sin
embargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede
variar considerablemente de un paciente a otro, en un
rango con extremos del 15 al 64 % [
183
]. Tal variacin cons-
tituye un factor adicional de variabilidad interindividual, lo
que confirma la importancia de la titulacin de la dosis til
de morfina por va oral.
El pico de concentracin plasmtica, tras la administracin
por va oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa se
alcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmticas
se mantienen eficaces durante 4 horas.
Los preparados orales de morfina de liberacin lenta permi-
ten obtener concentraciones plasmticas eficaces durante 12
horas y reducir el nmero de tomas a 2 cada 24 horas [
169, 225
].
Con esta presentacin, el pico de concentracin aparece al
cabo de 1 a 3 horas, lo que hace imposible la titulacin de la
dosis de morfina. La bsqueda de la dosis eficaz se suele efec-
tuar previamente a su administracin cada 4 horas, con mor-
fina en solucin acuosa o en forma de elixir.
Va intravenosa
Tras la administracin intravenosa, la concentracin plas-
mtica arterial alcanza casi inmediatamente niveles mxi-
mos ya que la captacin pulmonar es desdeable [
177
].
Despus la difusin tisular de la morfina es muy rpida y la
vida media de la fase de distribucin es de 3 a 11 minutos.
Tras 20 30 minutos, la vida media de disminucin aumen-
ta y corresponde a la de la fase terminal de eliminacin.
Estudios antiguos [
37, 209
] en los que se determinaba tanto la
morfina como los metabolitos glucuroconjugados, describan
vidas medias de eliminacin prolongadas, de ms de 3 horas.
En estudios ms recientes, en los que se utiliza una determi-
nacin radioinmunolgica ms especfica, se encuentran
vidas medias de eliminacin entre 2 y 3 horas [
46, 139, 155, 184
]. La
farmacocintica plasmtica tras una inyeccin intravenosa
responde as a una ecuacin bi- o triexponencial, lo cual
supone un modelo de dos o tres compartimentos.
El volumen de distribucin de la morfina es elevado, entre
3 y 4 l/kg, as como su aclaramiento plasmtico entre 23 y
33 ml/min/kg [
46, 139, 155
]. El efecto conjunto de estos dos
fenmenos explica la rpida disminucin de las concentra-
ciones plasmticas durante las fases de distribucin. Por
otra parte, si se confirmase la eliminacin principalmente
heptica de la morfina, el aclaramiento plasmtico se efec-
tuara por va heptica. En este caso sera prximo al flujo
plasmtico heptico, lo que explicara una elevada extrac-
cin heptica y un aclaramiento dependiente del flujo
heptico.
Factores de variacin de la farmacocintica
La farmacocintica de la morfina se puede ver modificada
por algunos factores, la distribucin tisular o la eliminacin.
Edad
Las personas mayores de 50 aos presentan concentracio-
nes de morfina una vez y media superiores a las de personas
ms jvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administracin
por va intravenosa [
16
]. Estas concentraciones iniciales ms
elevadas corresponden a una reduccin del volumen del
compartimento central [
160
]. Estas variaciones podran
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
pgina 11
explicar en parte la necesidad de reducir las dosis de mor-
fina en la persona mayor.
A partir de un ao, los nios no presentan diferencias de la
cintica de la morfina en comparacin con el adulto [
56
].
Durante los primeros das de vida y en el nio prematuro,
la vida media de eliminacin de la morfina se ve prolonga-
da por la disminucin de la capacidad funcional del hgado
para metabolizar la morfina [
56, 128
].
Modificaciones del equilibrio cido-base
La acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusin de
la morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan las
concentraciones cerebrales de morfina por distintas razo-
nes [
70, 136, 186
].
Insuficiencia hepatocelular
Las alteraciones de la funcin heptica no parecen modificar
en gran medida la farmacocintica de la morfina [
138, 139, 164
].
Insuficiencia renal
Don et al [
61
] han descrito casos de analgesia y de depresin
respiratoria prolongadas durante varios das (6 das), tras la
administracin de morfina a pacientes en anuria y con fun-
cin heptica normal. En los estudios realizados [
46, 77
] en el
paciente con insuficiencia renal no se observan alteraciones
de la farmacocintica de la morfina sin metabolizar, aunque
s confirman una importante acumulacin de metabolitos
glucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasma
como en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6-
glucuroconjugado observadas durante varias horas en el
enfermo con insuficiencia renal podran explicar por s mis-
mas la accin prolongada de la morfina [
77
].
Acciones farmacolgicas especficas de la morfina
La morfina posee las acciones farmacolgicas comunes a
los opiceos arriba descritas. Sus acciones especficas tienen
que ver con su potencia y cintica de actividad, as como
con la liberacin de histamina.
Potencia y cintica de actividad
La curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre la
de la meperidina y la de la dextromoramida. Las latencias
de aparicin, la rapidez de instalacin y las duraciones de la
analgesia mxima de la morfina estn entre las ms largas
de todos los opiceos, siendo de 15 minutos y 4 horas, res-
pectivamente.
Liberacin de histamina
La morfina provoca una liberacin de histamina que
depende de la dosis [
153
]. Aparece a partir de 1 mg/kg y se
hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaa de vaso-
dilatacin arterial y venosa [
127
]. Una premedicacin con
antagonistas de los receptores H
1
y H
2
[
96
] reduce en gran
medida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confir-
ma el papel de la histamina.
Aplicacin clnica
La morfina inyectable puede administrarse por va subcut-
nea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural.
A veces se utiliza como premedicacin, pero se administra
sobre todo en el perodo postoperatorio. Se realiza una titu-
lacin inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diez
minutos en la sala de recuperacin, mantenindose el nivel
con la administracin subcutnea de dosis individuales de 5
a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el mtodo de anal-
gesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled anal-
gesia) por va intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg y
con un perodo refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis de
morfina por va perimedular se han reducido considerable-
mente en los ltimos aos para disminuir la incidencia de
los efectos adversos, particularmente la depresin respira-
toria tarda, que ocurre entre 6 y 18 horas despus de la
administracin. Las dosis suficientes para cubrir las 24
horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por va peridural y de 0,05
a 0,2 mg por va intratecal.
La morfina se prescribe en el dolor crnico, normalmente
oncolgico, y preferiblemente por va oral. La solucin
acuosa (o elixir) administrada cada 4 horas, se utiliza al ini-
cio del tratamiento para buscar la dosis eficaz, cambiando
luego a la administracin de una formulacin de liberacin
prolongada cada 12 horas.
Meperidina o petidina
Propiedades fisicoqumicas
La liposolubilidad y la fijacin a protenas de la meperidina
son intermedias entre las de la morfina y el fentanilo (vase
el cuadro II).
La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es
la ms baja de todos los opiceos normalmente utilizados
(vase el cuadro I).
Metabolismo
La biotransformacin de la meperidina se realiza en el hga-
do (citocroma P-450) mediante una N-desmetilacin en
normeperidina, una hidrlisis en cido petidnico y norpe-
tidnico, y reacciones de N-oxidacin y de parahidroxila-
cin menos importantes [
64
].
Los metabolitos se conjugan para despus ser eliminados
en la orina. El metabolito principal es la normeperidina
que produce analgesia (la mitad de la producida por la
meperidina) y que es un potente agente psicoestimulante y
convulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puede
ocurrir una acumulacin peligrosa de normeperidina tras
la administracin de dosis altas o cumulativas de meperidi-
na o en caso de insuficiencia renal, as como tras su admi-
nistracin oral (efecto de primer paso heptico) [
216
].
Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizada
se elimina directamente en la orina; para niveles de pH nor-
males, se estima que la fraccin es del 5 % de la meperidi-
na administrada.
Farmacocintica
La vida media de eliminacin y el volumen de distribucin
son intermedios entre los de la morfina y el fentanilo (cua-
dro III).
Se ha estudiado la farmacocintica de la meperidina en dis-
tintas situaciones patolgicas [
64
]: la alteracin de la funcin
heptica (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 de 3,2
a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmtico [
113, 143
]. La
insuficiencia renal no modifica la cintica de la meperidina,
pero es responsable de la acumulacin de metabolitos acti-
vos (normeperidina), que provocan toxicidad [
64
]. La edad
influye en las concentraciones plasmticas de meperidina.
Son ms elevadas en la persona mayor y la fijacin plasm-
tica es inferior a 0,40 [
64
].
Farmacodinmica
La potencia de la meperidina es baja y la relacin de equia-
nalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La accin se
manifiesta ms rpidamente y dura menos tiempo que la
de la morfina. A diferencia de los otros opiceos, la mepe-
ridina provoca depresin cardiovascular. A dosis equianal-
gsicas, la hipotensin arterial producida por la meperidina
36-371-A-10
pgina 12
es ms frecuente y profunda que la de la morfina [
214
].
Varios mecanismos estn implicados en esta depresin,
aparte de la reduccin de la actividad simptica central,
presente como con todos los opiceos:
La meperidina es el nico opiceo capaz de ejercer un
efecto depresor miocrdico en las dosis utilizadas clnica-
mente; los estudios experimentales evalan este efecto
entre 100 y 200 veces superior al de la morfina [
214
]. Esta
depresin miocrdica se debe a un efecto estabilizador de
membrana y a una disminucin de la actividad ATPsica.
La liberacin de histamina provocada por la meperidina
es particularmente clara y explica la reduccin de las resis-
tencias arteriales sistmicas que se observa constantemente,
incluso en el caso de una disminucin importante del gasto
cardaco.
En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la mepe-
ridina y generalmente se presenta una taquicardia que se
puede explicar por el efecto atropnico de la meperidina o
por la intervencin refleja del sistema adrenrgico causada
por la hipotensin arterial. La importancia de estos efectos
hemodinmicos, dependientes de la dosis, limitan conside-
rablemente la utilizacin de este opiceo durante el pero-
do postoperatorio, estando comprendido el margen tera-
putico entre 0,3 y 1,5 mg/kg.
La actividad atropnica explica la ausencia de efecto miti-
co y la reduccin de las secreciones salivales y bronquiales.
Se ha encontrado para este opiceo una estrecha correla-
cin entre las concentraciones plasmticas y los efectos
farmacolgicos: la analgesia aparece en concentraciones
por encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de
800 ng/ml [
7
].
Interacciones
Se han descrito complicaciones imprevisibles y difcilmente
explicables (delirio, fiebre, excitacin, catatonia, convulsio-
nes) tras la administracin de meperidina a pacientes trata-
dos con inhibidores de la monoaminooxidasa [
202
].
Aplicacin clnica
La meperidina ya no se utiliza en ciruga general ni en obs-
tetricia. Las dosis por va intravenosa, intramuscular, o rectal
por supositorio, varan entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por va oral, no
se puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo de
provocar temblores, excitacin o convulsiones, debidas a la
acumulacin de normeperidina.
La duracin de accin, ms corta que la de la morfina,
requiere administraciones repetidas cada 2 3 horas.
Fentanilo
Propiedades fisicoqumicas [
148
]
A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustancia
muy liposoluble (cuadro II). Su pKa y peso molecular son
muy parecidos a los de la morfina. El ndice fetomaterno es
de 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente a
las 1-glucoprotenas cidas.
Metabolismo
El fentanilo se metaboliza en el hgado por el sistema de las
monooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilacin oxida-
tiva y la hidrlisis dan lugar a la formacin de diversos meta-
bolitos inactivos: norfentanilo, despropionilfentanilo, des-
propionilnorfentanilo, cido fenilactico.
Farmacocintica plasmtica (cuadro III)
Tras su administracin por va intravenosa, la disminucin
plasmtica del fentanilo es trifsica. Las dos primeras fases
son sumamente cortas y corresponden a la difusin del fr-
maco en la sangre y los tejidos muy vascularizados.
La vida media final, que corresponde a la de la fase de eli-
minacin, es ms larga, aproximadamente 3,7 horas [
141
].
Existe as un contraste entre la duracin de accin del fr-
maco y su muy lenta eliminacin. Como ya se ha mencio-
nado antes, esto se explica, por un lado, por la muy alta
liposolubilidad del frmaco, que atraviesa muy rpidamen-
te la barrera hematoenceflica en los dos sentidos lo que se
traduce en una accin corta del frmaco en dosis bajas. Por
otro lado, como la captacin del frmaco por los otros teji-
dos, sobre todo los msculos y el pulmn, es tambin rpi-
da, la eliminacin final del fentanilo es mucho ms larga,
aunque su aclaramiento plasmtico sea elevado.
La administracin de dosis altas o repetidas da lugar a una
acumulacin del frmaco en el organismo y prolonga la
accin del fentanilo que depende en este caso de los fen-
menos de eliminacin y no de la distribucin [
157
].
Se puede observar un segundo pico plasmtico simultneo
con una depresin respiratoria secundaria, independiente-
mente de la dosis administrada [
212
]. Algunos autores invo-
can un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinal
para explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo
(pKa = 7,7) se encuentra en el estmago principalmente en
forma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el
ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma no
ionizada que se difunde fcilmente a travs de la pared
intestinal hacia la circulacin portal. Segn otros autores se
tratara de una redistribucin desde ciertos tejidos, particu-
larmente el territorio muscular [
101, 141
].
Factores de variacin de la cintica
Equilibrio cido-base
Como en el caso de la morfina, las alteraciones de pH pro-
vocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfieren
en la distribucin del fentanilo. Sin embargo, son menos
importantes, principalmente porque el pKa del fentanilo es
ms bajo que el de la morfina [
3
].
Edad
En el paciente mayor, la vida media de eliminacin es ms
larga que en el paciente ms joven. Esto se debe a una dis-
minucin del aclaramiento sanguneo sin modificacin de
las fases iniciales de la distribucin [
14
]. En cambio, se
encontr en un estudio [
201
] que el Vdss y el Cl no estaban
modificados por la edad. Scott y Satanski [
191
] describen un
aumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificaciones
farmacocinticas en la persona mayor. En el nio el volu-
men de distribucin es superior y el aclaramiento ms ele-
vado que en la persona mayor.
Alteracin de las funciones heptica y renal
En el paciente con cirrosis [
84
] o insuficiencia renal [
135
], la
farmacocintica del fentanilo no est modificada. La dura-
cin de accin tampoco se prolonga en estas circunstancias.
Farmacodinmica
El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronolo-
ga de la analgesia y en la estabilidad hemodinmica. El fen-
tanilo es un potente analgsico central, aproximadamente
50 veces ms activo que la morfina. Por va intravenosa el
efecto analgsico empieza a los 30 segundos, llegando a ser
mximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20
30 minutos, al menos en el caso de una dosis baja y nica.
Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera a
dosis altas (hasta 75 g/kg), el fentanilo modifica la estabi-
lidad de la presin arterial. No provoca hipotensin arterial
durante la induccin, lo que ha permitido que se lo utilice
en lugar de la morfina a altas dosis en ciruga cardaca. Esta
propiedad se explica por la ausencia de liberacin de hista-
mina, independientemente de la dosis de fentanilo, a dife-
rencia de la morfina [
153
].
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
pgina 13
La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene rela-
cin con la potencia de accin del frmaco. Se han descrito
casos de depresin respiratoria secundarias hasta 4 horas
despus de la administracin de una dosis habitual [
12
]. Esto
puede ocurrir incluso despus de la administracin de dosis
bajas. A veces ocurren simultneamente con un segundo
pico plasmtico.
Al igual que con la morfina, se han descrito casos de nuse-
as, vmitos y tambin un aumento del tono bronquiolar y de
la presin de las vas biliares con el fentanilo [
107
], sin embar-
go, para esta ltima accin se ha descrito la aparicin de
taquifilaxis.
Aplicacin clnica
En el paciente hipertenso se puede administrar fentanilo
antes de la intubacin, a dosis de 5 a 7 g/kg para evitar una
reaccin adrenrgica secundaria al estmulo nociceptivo.
Durante la operacin, una dosis de 10 g/kg/3h es compa-
tible con una desintubacin postoperatoria. Durante la anes-
tesia analgsica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 g/kg.
Por va peridural, la posologa en el adulto es de 50 a 200 g.
Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta
4 horas despus de su administracin peridural.
Derivados del fentanilo
El alfentanilo y el sufentanilo son derivados sustituidos del
fentanilo.
Alfentanilo
Propiedades fisicoqumicas (cuadro II)
El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de la
meperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fen-
tanilo [
148
]. La fijacin a las protenas plasmticas es elevada
para el alfentanilo, principalmente con la 1-glucoprotena
cida. Se ha observado una relacin lineal entre la concen-
tracin de 1-glucoprotena cida y la fraccin libre de
alfentanilo no fijada a las protenas plasmticas [
135
]. El pKa
del alfentanilo es el ms bajo de todos los opiceos utilizados
(inferior a 7,40), lo que explica que, segn la ecuacin de
Henderson-Hasselbach, la mayora de las molculas del
alfentanilo estn en forma de base en el organismo, deter-
minando as un ndice de difusin elevado. Por otra parte,
con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio cido-
base no deberan influenciar la difusin intracerebral del
alfentanilo.
Metabolismo
El alfentanilo se metaboliza ntegramente en el hgado por
el sistema del citocromo P-450. Las principales vas metab-
licas son una N-desalquilacin y una O-desmetilacin oxida-
tivas [
149, 150
].
Farmacocintica
El volumen de distribucin del alfentanilo es seis veces
menor, en promedio, que el del fentanilo [
23, 69, 210
] (cuadro
III). Esto corresponde a una liposolubilidad ms baja y una
fijacin a protenas ms elevada. El aclaramiento plasmtico
del alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo, pero la
t 1/2 del alfentanilo es, en promedio, mucho ms corta
(90 minutos) [
23, 69, 210
]. Sin embargo, tras la inyeccin de una
nica dosis de alfentanilo inferior a 80 g/kg, la duracin de
accin no depende de la fase de eliminacin, sino que est
determinada nicamente por la fase de distribucin, como
lo demuestra la mayor parte de los estudios farmacocinti-
cos [
40
]. La vida media de eliminacin determina la duracin
de accin nicamente en el caso de readministracin o de
infusin continua [
194, 210
]. Se han observado retrasos
de eliminacin en algunos individuos sin que existiera afec-
tacin heptica [
133, 194, 239
]. Esto traduce un polimorfismo
gentico de las enzimas implicadas en su metabolizacin [
91,
119, 149, 150
].
Se han determinado las concentraciones plasmticas nece-
sarias en funcin del tipo de ciruga. Estas son de 200 ng/ml
en el caso de ciruga superficial y de 400 ng/ml para la ciru-
ga abdominal [
6
].
Factores de variacin de la farmacocintica
Se ha estudiado la farmacocintica del alfentanilo en diver-
sas circunstancias. En el nio de 4 a 8 aos el volumen de
distribucin es menor [
146
], habindose observado en otro
estudio llevado a cabo con nios ms pequeos (10 meses a
6 aos) un aclaramiento plasmtico ms elevado que en el
adulto [
181
]. En cambio, el aclaramiento plasmtico disminu-
ye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eli-
minacin [
90, 122
]. Tambin se ha demostrado que la persona
mayor es ms sensible al alfentanilo [
188
]. La alteracin de la
funcin heptica (cirrosis) aumenta la t 1/2 , que sube de
90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmtico
disminuye [
69
]. En caso de insuficiencia renal la farmacoci-
ntica del alfentanilo se modifica poco [
45
].
Farmacodinmica
El alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fen-
tanilo. La latencia de accin del alfentanilo es muy corta, un
tercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto mximo un
minuto despus de su administracin por va intravenosa.
En un estudio farmacodinmico en el que se compararon
fentanilo y alfentanilo, se confirm que este ltimo tiene
una vida media de equilibrio sangre-cerebro ms corta que
la del primero (1,1 frente a 6,4 minutos) [
189
]. Esta breve
latencia es de particular inters para la titulacin de la dosis
de alfentanilo, necesaria durante el perodo operatorio. Las
dosis de titulacin son de 250 g para el adulto. Su duracin
de accin es corta, un tercio de la del fentanilo. Como en el
caso del fentanilo, la duracin aumenta con la dosis admi-
nistrada. Con dosis de entre 5 y 10 g/kg se consigue una
duracin de analgesia quirrgica de entre 8 y 10 minutos;
dosis de entre 20 y 40 g/kg proporcionan una analgesia de
20 minutos.
Los efectos indeseables del alfentanilo son iguales a los des-
critos para el fentanilo. Con el alfentanilo existe tambin el
riesgo de depresin respiratoria, especialmente en caso de
administracin en infusin continua, y requiere la misma
vigilancia que el fentanilo en la sala de recuperacin[
118, 130,
193
].
Aplicacin clnica
El alfentanilo se presenta en forma de citrato. Teniendo en
cuenta sus propiedades, el alfentanilo parece estar especial-
mente indicado para intervenciones de corta duracin.
Dentro del campo de la anestesia de corta duracin, tiene
un lugar en la ciruga ambulatoria. Con ventilacin espon-
tnea, la dosis de induccin es de 5 a 10 g/kg, seguida de
reinyecciones de entre 2,5 y 10 g/kg cada 8 10 minutos.
En condiciones de ventilacin controlada, la dosis de induc-
cin es de 20 a 40 g/kg, seguida de reinyecciones de 20
g/kg cada 15 a 20 minutos.
En condiciones de anestesia balanceada de mediana y larga
duracin, de ms de 1 hora, es preferible administrar el fr-
maco en infusin continua, entre 0,5 y 2 g/kg/minuto.
En anestesia analgsica, las dosis utilizadas oscilan entre 600
y 1 200 g/kg. Necesitan una administracin de flujo cons-
tante y ventilacin postoperatoria.
36-371-A-10
pgina 14
Sufentanilo
Es otro derivado del fentanilo.
Propiedades fisicoqumicas
El sufentanilo es muy liposoluble[
148
]. A pH de 7,40, el coe-
ficiente de particin octanol/agua es ms elevado que el del
fentanilo (cuadro II). Su pKa es de 8,01, de modo que la
fraccin ionizada es del 80 % a pH de 7,40. La fijacin del
sufentanilo a las protenas plasmticas es del 92,5 %, varian-
do con el pH plasmtico en proporciones ms pequeas
que el fentanilo ya que su pKa es ms bajo [
148
].
Metabolismo
El sufentanilo se metaboliza ntegramente en el hgado por
las enzimas microsomiales, en desmetilsufentanilo y en
N-[4(metoximetil)-4]-N-fenilpropanamida (MPPP) siguien-
do dos vas principales: una N-desalquilacin y una O-des-
metilacin, segn estudios realizados en la rata y el perro
[
147
]. Estos metabolitos se excretan rpidamente en la orina
y la bilis despus de glucuroconjugacin. Uno de los dos
metabolitos, el desmetilsufentanilo, parece tener una acti-
vidad farmacolgica diez veces menor que la del sufentani-
lo, aunque igual a la del fentanilo [
92
]. Este metabolismo es
igual al del alfentanilo, realizndose segn el mismo poli-
morfismo [
230
] con la posibilidad, en algunos pacientes, de
que predomine la va de O-desmetilizacin [
230
].
Farmacocintica
Tras su administracin por va intravenosa, el sufentanilo se
distribuye rpidamente en el organismo. Las vidas medias de
distribucin, t 1/2 y t 1/2 , son cortas [
24, 57, 82
] (cuadro I).
El volumen total aparente de distribucin en equilibrio
(Vdss) probablemente ha sido infravalorado en los prime-
ros estudios [
24, 151
] (cuadro I). Tras su administracin en
infusin continua es mucho mayor [
52, 97
] (cuadro VI) e igual
al del fentanilo. La vida media de eliminacin (t 1/2 ) es
intermedia entre el fentanilo y el alfentanilo tras su admi-
nistracin en bolo [
24, 135
], siendo ms larga tras una infusin
continua (cuadro VI). No obstante, el coeficiente de la fase
de eliminacin, definido por la interseccin con el eje de
las ordenadas, es bajo, como consecuencia de una disminu-
cin rpida de las concentraciones durante la fase de distri-
bucin. Esto minimiza la importancia clnica de la t 1/2
en comparacin con el fentanilo y el alfentanilo [
103, 197
]. Por
otra parte, simulaciones basadas en los datos farmacocin-
ticos procedentes de otros estudios [
197
] realizadas con un
programa informtico, sugieren que el retorno de las con-
centraciones plasmticas a niveles compatibles con la venti-
lacin espontnea y un despertar satisfactorio, debera ser
ms rpida con el sufentanilo que con el alfentanilo, para
duraciones de infusin de hasta 8 horas.
Los nuevos aumentos de las concentraciones plasmticas
durante la fase de eliminacin son menos frecuentes que
con el fentanilo. nicamente han sido descritos tras la
administracin de sufentanilo en infusin continua [
97
], lo
que corresponde principalmente a su redistribucin a par-
tir de tejidos, sobre todo tejido muscular.
La eliminacin se realiza a partir del compartimento cen-
tral (V
1
) tras su redifusin desde el segundo y tercer com-
partimentos. El aclaramiento plasmtico es elevado, entre
11 y 15 ml/kg/minuto [
24, 52, 57, 82, 97, 135
], siendo la extraccin
heptica de 0,8 [
185
]. Este metabolismo rpido contrasta con
una eliminacin lenta cuyo factor limitante es la liberacin
tisular.
Factores de variacin de la farmacocintica
La farmacocintica del sufentanilo cambia poco en la per-
sona mayor. Las concentraciones plasmticas iniciales pue-
den ser ms elevadas en los pacientes de edad, probable-
mente por la reduccin del volumen del compartimento
central [
207
].
El aclaramiento plasmtico est disminuido durante el pri-
mer mes de vida [
82
]. Luego, durante los dos primeros
aos, el aclaramiento del sufentanilo es ms elevado que
en el adulto, siendo despus de los dos aos el mismo que
para el adulto. El volumen de distribucin aumenta en el
nio de corta edad en relacin con el aumento de la frac-
cin libre secundario a la disminucin de la concentra-
cin de 1-glucoprotena cida [
145
]. En el paciente con
hipocapnia por hiperventilacin [
187
], el volumen de dis-
tribucin aumenta en un 50 % y la vida media de elimina-
cin en un 60 %. La elevacin del pH se acompaa de un
aumento de la fraccin no ionizada y, por consiguiente, de
la liposolubilidad del sufentanilo.
La farmacocintica plasmtica del sufentanilo no parece
modificarse por la insuficiencia renal [
57, 72
] ni por la insu-
ficiencia hepatocelular [
44
].
Farmacodinmica
El sufentanilo es entre 5 y 13 veces ms potente que el fen-
tanilo, tras su administracin por va intravenosa. Sin
embargo, en dosis equiactivas, posee propiedades farma-
codinmicas y cronologa de accin poco diferentes a las
del fentanilo [
40
]. Su latencia de accin es un poco ms
corta que la del fentanilo (1 a 2 minutos). No obstante, en
un estudio farmacodinmico comparativo entre fentanilo
y sufentanilo, en el que se analiz la relacin entre las con-
centraciones plasmticas y su repercusin sobre el EEG,
no se observ diferencia alguna entre estos dos opiceos
con respecto a la vida media del equilibrio sangre-cerebro,
que estaba comprendida entre 6 y 7 minutos [
188
].
El sufentanilo proporciona una analgesia residual de gran
inters [
48, 75
]; sta es una tercera parte ms larga que la del
fentanilo a dosis equivalente. La depresin respiratoria y la
incidencia de rigidez torcica son iguales que para el fenta-
nilo. En la mayor parte de los estudios, los tiempos transcu-
rridos hasta el despertar y la desintubacin son iguales para
el sufentanilo y el fentanilo a dosis equipotentes [
58, 62, 95, 166,
226
]. Tambin se han descrito casos de depresin respirato-
ria secundaria durante la fase de despertar [
38, 80
].
La redistribucin rpida del sufentanilo tras su adminis-
tracin en bolo requiere recurrir a la infusin continua en
caso de intervenciones quirrgicas de ms de 1 hora [
41
].
Aplicacin clnica
El sufentanilo se presenta como clorhidrato de sufentani-
lo. Para intervenciones de corta o mediana duracin, se
debe utilizar en una dosis de 5 g/ml para obtener una
concentracin equivalente a la del fentanilo (50 g/ml).
Para las intervenciones de corta duracin las dosis son
obligatoriamente bajas, entre 5 y 10 g, que corresponden
a dosis de 50 100 g de fentanilo, aunque existe el ries-
go de rigidez muscular.
Durante la anestesia del paciente ventilado y curarizado,
la dosis de induccin por va intravenosa es de entre 0,3
y 1,5 g/kg. El mantenimiento del efecto anestsico se
consigue mediante la administracin repetida de bolos
intravenosos de 0,1 a 0,5 g/kg o con una infusin conti-
nua a dosis de entre 0,3 y 2 g/kg/hora. La dosis total
para 2 horas, compatible con la desintubacin al finalizar
la intervencin, normalmente no es superior a 2 g/kg.
La asociacin de agentes halogenados permite reducir
considerablemente las dosis de sufentanilo.
La baja concentracin de sufentanilo requerida (50
g/ml) hace que este frmaco est particularmente indi-
cado para las dosis potentes de las anestesias que no utili-
zan N
2
O ni agentes halogenados (anestesia analgsica) en
el caso de ciruga mayor o cardaca.
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
pgina 15
Al igual que otros opiceos, se puede combinar con un
anestsico local por va peridural durante el perodo pero-
peratorio. En ciruga general las dosis son de 20 a 50 g con
volmenes de 10 a 20 ml. No se debe sobrepasar la dosis de
30 g durante el parto. Se recomiendan dosis de entre 15 y
20 g asociadas con una solucin con adrenalina al 1/800
000 de bupivacana al 0,125 %.
Durante el perodo postoperatorio no est indicada la
administracin de sufentanilo por va intravenosa al pacien-
te en ventilacin espontnea; el riesgo de apnea hace que
su uso en estas circunstancias sea peligroso. Se ha propues-
to un modo de analgesia controlada por el propio paciente
con sufentanilo con esta va de administracin. Por va peri-
dural, una dosis en bolo de entre 25 y 50 g dura entre 4 y
6 horas, por lo que se necesitan dosis de mantenimiento
administradas en bolos repetidos o en infusin continua. El
sufentanilo presenta mayor potencia de accin cuando se
administra por va intravenosa que por va peridural, lo que
expone al paciente al riesgo de sobredosificacin en el caso
de rotura vascular durante su administracin por va peri-
dural.
Remifentanilo
Es un derivado opioide piperidnico de muy corta duracin
de accin [
180
]. Se est evaluando en ensayos de fase III. Es
un agonista de los receptores , y su afinidad y potencia de
accin son muy parecidas a las del fentanilo. Sus propieda-
des fisicoqumicas (pKa, liposolubilidad), as como el volu-
men del compartimento central son parecidos a los de
alfentanilo (cuadro VII), de manera que los ndices de difu-
sin de estos dos opiceos tambin son muy parecidos. Por
otra parte, la vida media del equilibrio sangre-cerebro del
remifentanilo es idntica a la del alfentanilo [
79
].
Lo original del remifentanilo radica en la rapidez de su
metabolismo, siendo su aclaramiento plasmtico de entre
25 y 300 l/hora, de modo que, sea cual fuere la duracin de
la infusin continua, la vida media aparente (context sensiti-
ve half time) [
65
] (fig. 2) y la vida media de eliminacin (cua-
dro VII) son de unos pocos minutos.
El metabolismo del remifentanilo es muy distinto al de los
dems opiceos existentes. Se degrada rpidamente por
accin de esterasas no especficas presentes en los glbulos
rojos y los tejidos. Este conjunto de caractersticas da lugar a
una duracin de accin extremadamente corta (10 minutos).
Antagonistas opiceos
Los antagonistas opiceos forman dos grupos distintos:
los agonistas-antagonistas (nalorfina, benzomorfanos,
buprenorfina, nalbufina), presentan un perfil de curva
dosis-respuesta que se parece al de los agonistas parciales.
El efecto mximo de la relacin dosis-respuesta es mucho
ms dbil que el de los agonistas puros para la depresin
respiratoria, pero tambin para la analgesia. De hecho, en
dosis equiactivas, todos los opiceos, agonistas o agonistas-
antagonistas, ejercen el mismo grado de depresin respira-
toria. Por otra parte, estas sustancias son antagonistas cuan-
do se administran despus de un agonista;
los antagonistas puros: cuando se administran de forma
aislada en dosis clnicas, estos productos carecen de efecto
agonista. Con respecto a los opiceos presentan un antago-
nismo competitivo. Para esta clase de opiceos, nicamente
se considerar la naloxona.
Agonistas-antagonistas
Ya no se utiliza como antagonista la N-alilnormorfina, debi-
do a que su poder antagonista es incompleto y limitado por
la aparicin de efectos disfricos.
La pentazocina ya tampoco se utiliza en el perodo posto-
peratorio. Produce manifestaciones psicoafectivas mal
soportadas que, segn los estudios afectan entre el 10 y el
50 % de los enfermos [
94, 236
], por encima de una dosis de 60-
80 mg de pentazocina, equivalente a 10 mg de morfina.
Posee tambin efectos hemodinmicos opuestos a los de la
morfina, que no son bien tolerados por los pacientes con
insuficiencia coronaria y cardaca [
4
].
Nalbufina
La nalbufina tiene una frmula qumica parecida a la de la
oximorfona y la naloxona.
Farmacocintica
La nalbufina tiene una liposolubilidad elevada, lo cual
explica su importante distribucin tisular [
192
]. Se absorbe
rpidamente por va intramuscular y subcutnea [
124
], alcan-
zndose los picos de concentracin a los 30 minutos. Su
aclaramiento plasmtico es elevado, prximo al del flujo
sanguneo heptico, de manera que la biodisponibilidad de
la va oral es muy baja y su vida media de eliminacin de 3
a 6 horas [
33, 124, 192
]. La nalbufina atraviesa rpidamente y de
forma considerable la placenta, siendo el ndice fetomater-
no de alrededor de 1 [
55, 235
].
Metabolismo
El metabolismo de la nalbufina es exclusivamente heptico.
Una proporcin muy grande es directamente glucurocon-
jugada y eliminada en orina.
Farmacodinmica
Los efectos farmacolgicos de la nalbufina se caracterizan
por sus propiedades agonistas de los receptores y sus pro-
piedades antagonistas de los receptores [
66
].
Acciones agonistas
Analgesia: el efecto mximo de la nalbufina sobre la anal-
gesia aparece a partir de una dosis de entre 0,3 y 0,5 mg/kg,
lo que corresponde a una dosis equivalente de morfina de
entre 0,15 y 0,25 mg/kg [
74
]. Este efecto mximo limita con-
siderablemente la eficacia analgsica de este frmaco en el
alivio del dolor postoperatorio intenso [
68, 121, 172
].
El efecto analgsico aparece a los 2 3 minutos de su admi-
nistracin por va intravenosa y a los 15 20 minutos tras
su inyeccin intramuscular o subcutnea. El pico del efec-
to se puede retrasar hasta 30 minutos tras su administra-
cin intravenosa. El efecto analgsico dura unas 4 horas en
promedio.
36-371-A-10
Cuadro VII. Parmetros farmacocinticos de remifentanilo tras su
administracin a dosis nica de 2,5, 15 y 30 g/kg.
Segn Westmoreland et al [
232
].
Vdss: volumen de distribucin en el estado de equilibrio.
Dosis (g/kg)
2 5 15 30
t 1/2 (min) 0,42 0,48 0,53 0,54
t 1/2 (min) 1,96 2,79 3,08 3,69
t 1/2 (min) 10,19 14,35 15,67 20,47
Vdss (l) 24,31 35,97 27,98 39,75
Cl (l/h) 246,6 283,5 279,4 296,8
pgina 16
Accin sobre el sistema respiratorio: la accin analgsica de
la nalbufina se acompaa de cierto grado de depresin res-
piratoria, observndose el efecto mximo a partir de una
dosis de 0,3 a 0,5 mg/kg, lo que equivale a la depresin res-
piratoria producida por una dosis de 0,15 a 0,25 mg/kg de
morfina [
74, 171, 178
]. En promedio, corresponde a una depre-
sin del 50 % de la respuesta ventilatoria al CO
2
. A dife-
rencia de lo que se ha observado con buprenorfina, la nalo-
xona es capaz de antagonizar la accin de depresin respi-
ratoria de la nalbufina.
Accin sobre el sistema cardiovascular: la nalbufina se
caracteriza por la ausencia de alteraciones hemodinmicas.
Esta estabilidad hemodinmica es particularmente til en
caso de insuficiencia cardaca o coronaria [
120
].
Somnolencia y vrtigo: al igual que los dems agonistas-
antagonistas, la nalbufina produce una sedacin ms mar-
cada que los agonistas puros a dosis equiactivas. Los efectos
psicomotores conocidos con pentazocina y butorfanol, tam-
bin se observan con nalbufina [
171
]. La frecuencia de estos
efectos adversos es muy superior a la descrita para los opi-
ceos agonistas puros.
Acciones digestivas: las nuseas y los vmitos son tan fre-
cuentes como con la morfina, pudiendo aparecer tarda-
mente, 2 horas despus de la inyeccin. La incidencia es del
5 al 10 %. La accin de la nalbufina sobre las fibras mus-
culares lisas es menor que la de los opiceos agonistas. El
tracto intestinal est poco alterado y la presin en las vas
biliares no aumenta de forma significativa [
141
]. Sin embar-
go, la nalbufina produce el mismo retraso que la morfina
en el vaciado gstrico mediante un aumento del tono pil-
rico [
198
].
Accin de produccin de toxicomana: la nalbufina tiene
una baja capacidad para provocar toxicomana. El sndro-
me de abstinencia en caso de interrupcin brusca de una
intoxicacin crnica es moderado, con pocos indicios de
drogodependencia.
Acciones antagonistas
Como todos los opiceos de esta clase, la nalbufina es una
sustancia con actividad antagonista cuando se administra
tras un frmaco agonista. Esta actividad antagonista es 25
veces menor que la de la naloxona.
Aplicacin clnica:
La nalbufina se presenta en forma de clorhidrato. Las dosis
normalmente utilizadas varan entre 0,20 y 0,40 mg/kg
cada 4 6 horas. El efecto analgsico no aumenta por enci-
ma de estas dosis.
Buprenorfina
La buprenorfina es un opiceo semisinttico derivado de la
tebana. Se caracteriza por poseer una actividad agonista
parcial de los receptores .
Farmacocintica [
33, 34
]
La buprenorfina es una sustancia extremadamente liposo-
luble que se difunde rpidamente en el organismo, espe-
cialmente a travs de la barrera hematoenceflica.
La administracin por va intravenosa responde a un mode-
lo de tres compartimentos, la vida media es de 2 minutos,
la vida media de entre 10 y 20 minutos y la t 1/2 de 310
minutos. Su duracin de accin no est correlacionada con
la vida media de eliminacin; se explica por la vida media
de disociacin muy larga de este frmaco de los receptores
opioides, por los que tiene gran afinidad.
Por lo general es bien absorbida cuando se administra por
va sublingual. Una dosis de 0,4 mg por va sublingual
corresponde a 0,3 mg por va intramuscular. No obstante,
para la buprenorfina se ha descrito una importante variabi-
lidad inter e intraindividual en la velocidad de resorcin
por esta ltima va de administracin [
199
].
Farmacodinmica
Acciones agonistas [
89
]
La buprenorfina produce analgesia cuya posologa ptima
es de entre 4 y 6 g/kg, que corresponde a una dosis equi-
valente de entre 0,1 y 0,2 mg/kg de morfina. Se alcanza el
efecto mximo a los 30-60 minutos y el efecto analgsico
dura de 6 a 8 horas. La utilizacin de dosis superiores se aso-
cia a una somnolencia muy intensa, as como a una inci-
dencia alta de nuseas y vmitos.
La depresin respiratoria de la buprenorfina se ha evalua-
do mediante estudios de la regulacin ventilatoria. Al igual
que los otros agonistas-antagonistas, la buprenorfina pro-
duce, en dosis equiactivas, el mismo grado de depresin
respiratoria que la morfina [
174, 219
]. Este hecho es tanto ms
importante de conocer cuanto que la naloxona no anta-
goniza la depresin respiratoria producida por buprenor-
fina [
73, 114
].
Los efectos hemodinmicos producidos por la buprenorfi-
na son moderados. En cambio, existen otros efectos secun-
darios, que dependen de la dosis y que aparecen sobre todo
al aumentar las dosis por encima de 3 6 g/kg. As, se han
descrito:
una accin sedante central con somnolencia, a veces
importante;
una accin euforizante muy neta, observndose a veces
efectos psicomotores idnticos a los que se describen con los
frmacos antagonistas-agonistas clsicos: disforia, alucinacio-
nes, excitacin, vrtigo, sensacin de ebriedad;
nuseas y vmitos;
reduccin del vaciado gstrico [
222
] y del trnsito intesti-
nal. La buprenorfina aumenta la presin del coldoco [
221
].
En cambio, la aparicin de drogodependencia tras su admi-
nistracin crnica es muy poco frecuente.
Efectos antagonistas
La buprenorfina es un frmaco con actividad antagonista.
En el animal este efecto es equivalente al de la naloxona. La
nica diferencia con ste ltimo reside en la cronologa del
efecto. Su aparicin con buprenorfina tarda ms (1 hora
despus de su administracin por va intramuscular), aun-
que dura ms (su duracin de accin es 9 veces mayor que
la de la naloxona) [
54
].
Aplicacin clnica
La posologa habitual de la buprenorfina es de 0,3 mg por
va intramuscular, subcutnea o intravenosa y de 0,4 mg por
va sublingual, cada 8 horas.
Naloxona
Propiedades fisicoqumicas
Es muy liposoluble [
110
]. Su peso molecular es de 363,83 y su
pKa de 7,82.
Metabolismo
La naloxona se metaboliza rpidamente en el hgado, prin-
cipalmente mediante glucuroconjugacin.
Farmacocintica
La reduccin de la concentracin plasmtica de la naloxo-
na (fraccin de anhdrido carbnico contenido en el aire
espirado) es muy rpida. Tras la administracin por va
intravenosa de 0,4 mg, la vida media de la fase inicial de dis-
tribucin es de 4 minutos y la de la fase de eliminacin es
Anestesia FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA
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de 64 minutos. Se difunde fcilmente por los tejidos y las
concentraciones en las estructuras cerebrales son entre 10
15 veces ms elevadas que las de la morfina. A diferencia de
la morfina, la relacin de concentraciones cerebrales/plas-
mticas es muy superior a 1, siendo la reduccin de la con-
centracin cerebral paralela a la de la concentracin plas-
mtica [
15
].
Farmacodinmica
Propiedades propias
La naloxona no presenta los efectos propios de los agonis-
tas-antagonistas en dosis habituales. Sin embargo, en ciertas
condiciones de hiperestimulacin de endomorfinas, puede
producir un efecto antagonista en ausencia de administra-
cin exgena de opiceos (acupuntura, estmulos elctricos
de baja frecuencia, dolor dental, etc.).
Propiedades antagonistas
Administrada en dosis bajas (0,1 a 0,4 mg), por va intrave-
nosa o intramuscular, la naloxona antagoniza rpidamente
los efectos de los opiceos. Su accin es mxima 2 minutos
despus de la inyeccin por va intravenosa. La duracin de
la accin es corta: 45 minutos como mximo tras la admi-
nistracin de 0,4 mg/70 kg por va intravenosa o 2 horas des-
pus de su administracin por va intramuscular. Su efecto
se traduce por remisin de la analgesia, antagonismo de la
depresin respiratoria, inhibicin de los efectos que provo-
can bradicardia e hipertensin y disminucin de la miosis.
En el caso de la naloxona, este antagonismo a menudo se
asocia a un fenmeno de overshoot, que se caracteriza por
un despertar brusco con excitacin, dolor, taquipnea,
taquicardia e hipertensin arterial. Por esto, es necesario
titular la dosis de naloxona, diluyendo 0,4 mg en una
jeringa de 10 ml, a fin de antagonizar la depresin respira-
toria sin eliminar el efecto analgsico. Los efectos hemodi-
nmicos se acompaan de un aumento del gasto cardaco
y de las resistencias arteriales sistmicas, que dan lugar a un
aumento del consumo de oxgeno miocrdico. Por ello,
debe evitarse el empleo de este medicamento en el pacien-
te con insuficiencia coronaria o cardaca o en el paciente
hipertenso.
Aplicacin clnica, presentacin
La naloxona se utiliza para antagonizar la depresin respi-
ratoria inducida por opiceos. Esta accin se acompaa
inevitablemente de una prdida del efecto analgsico. Para
reducir la incidencia del dolor postoperatorio, la dosis ini-
cial de naloxona se titula de la siguiente manera: se diluyen
0,4 mg en una jeringa de 10 ml y se administra 1 ml de esta
solucin por va intravenosa cada 3 minutos hasta que la
frecuencia respiratoria sea superior a 14 por minuto y la
FECO
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inferior al 7 %. La vida media de eliminacin de la
naloxona es muy inferior a la de todos los opiceos ya cita-
dos, lo cual supone el riesgo de que reaparezca la depre-
sin respiratoria. Por ello, tras la administracin de una
dosis inicial eficaz (entre 0,05 mg y 0,3 mg), es preciso
reforzar esta accin con la inyeccin intramuscular de una
dosis idntica, o con una infusin continua (3,3 g/minu-
to) de naloxona.
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Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: CHAUVIN
M. Pharmacologie des morphiniques et des antagonistes de la mor-
phine. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ra-
nimation, 36-371-A-10, 1995, 18 p.
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