L/O/G/O

Toksikoloka procena rizika

Kozmetiki proizvodi
7 . t e r m i n p r a k t i n e n a s t a v e
Doc. dr Danijela uki-osi
dakitox@pharmacy.bg.ac.rs
Kozmetiki proizvodi
gr. cosmos=urednost,
uravnoteenost, red, ali i
nakit, ukras, ulepavanje
Toksinost
Trovanja
Trovanja
Viegodinji izvetaji ukazuju da su trovanja
iji su uzrok kozmetiki proizvod i sredstva za
higijenu i negu na drugom mestu, odmah iza
analgetika!!!
DECA: kozmetiki proizvodi na 1. mestu uzronika trovanja
Vea povrina tela u odnosu na telesnu masu
Nedovoljna razvijenost barijerne funkcije koe
Nedovoljna razvijenost imuno sistema
Hemikalije u kozmetikim
proizvodima
778
313
376
218
148
4.Karcinogenost
5. Dejstvo na
reproduktivni
sistem
1. Akutna
toksinost
2. Mutagenost
3. Iritacija koe i
oka
NIOSH National Institute of
Occupational Safety and Health
Nacionalni institut za bezbednost i
zdravlje na radu
2983
Izloenost
Osoblje koje radi na
poslovima izrade i primene
odreenih kozmetikih
proizvoda i tretmana.
Korisnici razliitih usluga i
tretmana u salonima
lepote.
Indirektno osobe koje
koriste drugu vrstu usluge
u salonu (primer-farbanje).
Svakodnevno i tokom
celog ivota.
Radnici Radnici
Korisnici
usluga
Korisnici
usluga
Opta
populacija
Opta
populacija
Izloenost
Deca Mukarci ene
Procenjeno je da
dnevno koriste oko 12
razliitih kozmetikih
proizvoda i time su
izloene velikom broju
hemikalija, ak 168!
Procenjeno je da
dnevno koriste 6
proizvoda za higijenu i
negu
85 hemikalija
Tokom jednog dana
izloeni su putem
sredstva za higijenu i
negu oko 60 razliitih
hemikalija.
Savremeni nain ivota se ne moe zamisliti bez kozmetikih
proizvoda i sredstava za linu higijenu.
Putevi unosa
GIT GIT
Proizvodi za oralnu higijenu
Ruevi i sjajevi za usne
PLUA PLUA
KOA KOA
Parfemi
Lakovi za kosu, lakovi za nokte
Razliiti tretmani za negu i ulepavanje
Proizvodi u duem kontaktu sa koom
Proizvodi koji se spiraju sa koe
Mnoge hemikalije iz kozmetikih proizvoda udahnemo, progutamo i
apsorbujemo preko koe i sluzokoe (profesionalna izloenost i
izloenost opte populacije).
Male koliine-kumulativna
izloenost
Ponovljeno izlaganje, svakodnevna upotreba
Viestruka izloenost putem brojnih proizvoda
Izloenost u duem vremenskom periodu za
proizvode koji se ne spiraju sa koe: parfemi,
dekorativna kozmetika (minka), kreme
Bioakumulacija: deponovanje pojedinih
hemikalija u tkivima oveka
Najznaajniji toksini efekti
Sistemski efekti Alergije Iritacija
koe, sluzokoe i oka
kontaktni alergijski
dermatitis
fotoalergijski
kontaktni dermatitis
neki su poznati, a za
neke se sprovode
dodatna ispitivanja
Sistemski toksini efekti
Ubrzano starenje
Akne, astma, autoimune bolesti
Uroene anomalije, oteenja kostne sri
Dijabetes, poremeaj imunog sistema
Gojaznost, psorijaza, osetljiva koa
Gubitak pamenja, poremeaji spavanja
Neuroloki poremeaji
Hormonski disbalans, tumori
Regulativa
Novi Pravilnik u
pripremi! Trenutno
na snazi Pravilnik iz
1983. godine!
Food and Drug
Administration (FDA)-
www.fda.gov (1938. god.
Food, Drug and Cosmetic
Act)
Cosmetic Ingredient
Review (CIR)-
www.cir.safety.org
Environmental
Protection Agency
(EPA)-www.epa.gov
Kozmetika direktiva
76/768/EC
Uredba o
kozmetikim
proizvodima
1223/2009
9 aneksa
R
Srbija
EU SAD
Zahtevi za kozmetiki
proizvod EU 1223/2009
Odgovornost: Odgovornost:
proizvoa proizvoa a, a,
uvoznika, uvoznika,
zastupnika zastupnika
Uslov za stavljanje kozmetikog
proizvoda na trite - dokaz o njegovoj
bezbednosti za potroae, kada se
primenjuje pod normalnim i
predvidivim uslovima korienja.
Bezbedan Bezbedan
Kvalitetan Kvalitetan
Efikasan Efikasan
Obaveza proizvoaa i uvoznika da
poseduju izvetaj o bezbednosti
kozmetikog proizvoda, ukljuujui i
sirovine koje ulaze u njegov sastav.
Procenu bezbednosti kozmetikog proizvoda vri kvalifikovana osoba sa odgovarajuim obrazovanjem iz
oblasti farmacije, toksikologije, medicine na osnovu dokumentacije dostavljene od strane proizvoaa,
uzimajui u obzir hemijsku strukturu sirovina koje ulaze u sastav proizvoda, njihovu toksinost i nivo
izloenosti.
Izvetaj o bezbednosti
kozmetikog proizvoda
Anex 1 Anex 1
Bezbednost kozmetikog
proizvoda
Deo A Deo A
Deo B Deo B
Informacije o bezbednosti
kozmetikog proizvoda
Informacije o proceni
bezbednosti
Uredba o kozmetikim proizvodima EU 1223/2009
Specifinosti procene rizika
za kozmetike proizvode
Procena rizika za svaki sastojak proizvoda, s tim da se
ne sprovodi standardnom procedurom ve od sluaja do
sluaja case by case
Procena rizika za finalni proizvod zavisi od naina
primene to odreuje da li e supstanca biti uneta
peroralno, inhalirana ili apsorbovana preko koe.
Procena rizika se vri preraunavanjem margine
bezbednosti MoS=NOAEL/SED (poznavanje toksinosti
sastojaka i njihove apsorpcije preko koe) (Margin of safety-
MOS; Systemic Exposure Dose-SED)
Zamena in vivo testova alternativnim in vitro testovima
Rizik = toksinost x ekspozicija
Toksinost
svake sirovine
Hemijska
struktura
svake sirovine
Specifine
karakteristike
povrine na
koju se
kozmetiki
proizvod
primenjuje
Karakteristike
subpopulacije kojima je
proizvod namenjen
Nivo
ekspozicije
svakoj
sirovini
Kozmetiki
proizvod
Toksikoloka procena rizika za kozmetiki proizvod
Faktori ekspozicije koji utiu na
procenu rizika pri primeni kozmetikih
proizvoda
Oblik doziranja
Nain aplikovanja: utrljavanje, prskanje, pre razblaivanja, nakon
razblaivanja, pre ispiranja, itd.
Koncentracija sastojaka
Koliina proizvoda koja se nanosi pri svakom pojedinanom aplikovanju
Uestalost aplikovanja
Povrina koe koja je u kontaktu sa proizvodom
Mesto aplikovanja
Vreme koje je koa u kontaktu sa proizvodom
Aplikovanje na deo koe koji je izloen UV zracima
Koliina supstance koja se apsorbuje
Faktori koje se odnose na subjekat: godine
starosti, tip koe, osetljivost koe itd.
Kozmetike sirovine
Ugljovodonici (teni i vrsti parafin, beli vazelin, vosak)
Biljna ulja i masti, sintetska ulja
Voskovi (beli pelinji vosak, lanolin, jojobino ulje)
Zasiene i nezasiene masne kiseline, masni alkoholi,
silikonska ulja
Humektansi (glicerol, propilenglikol, teni polietilen glikoli
PEG 400)
Nejonski i anjonski emulgatori (natrijum lauril sulfat)
Kozmetiki aktivne supstance (vitamini, enzimi,
hijaluronska kiselina, -hidroksi kiseline, biljni ekstrakti,
UV-filtri, insekt-repelenti itd.)
Ostali sastojci (konzervansi, antioksidansi, mirisi, boje,
pigmenti)
Kozmetike sirovine-
toksinost
Parabeni
Parfemi/mirisi
Ftalati
Propilen glikol (PG)
Formaldehid
Hidrohinon
Petrolej, mineralno ulje
Natrijum-lauril-sulfat (Sodim Laureth Sulfate)
Dietanolamin (DEA)
Talk
1,4-dioksan
Olovo
Aneks II zabranjene supstance; Aneks III-supstance sa ogranienom primenom
Primeri
Parabeni
1
2
3 Lavandino ulje
Ftalati
Primeri
Parabeni
1
Procena rizika za butil-paraben
u koncentraciji od 0,15% u
kozmetikim proizvodima za
odrasle koji su u duem
kontaktu sa koom
International Journal of Toxicology, 27(Suppl. 4):182, 2008
Final Amended Report on the Safety Assessment of Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben,
Isopropylparaben, Butylparaben, Isobutylparaben, and Benzylparaben as used in Cosmetic Products1
Parabeni-procena rizika
2. faza Procena odnosa doza-odgovor 2. faza Procena odnosa doza-odgovor
1. faza Identifikacija hazarda 1. faza Identifikacija hazarda
3. faza Procena ekspozicije 3. faza Procena ekspozicije
4. faza Karakterizacija rizika 4. faza Karakterizacija rizika
- Da li butil-paraben izaziva toksine efekte?
- Koji se efekat smatra kritinim?
- Kako nivo ekspozicije (doza) utie na
identifikovani kritini efekat?
NOAEL
- Identifikovati populaciju (odrasli ili deca); put ekspozicije, uestalost, trajanje,
izvori ekspozicije
- Proraun dnevne dermalne izloenosti butil-parabenu SED
Izraunavanje margine bezbednosti
MOS=NOAEL/SED
Estri p-hidroksi-benzoeve kiseline
Konzervansi u preko 22 000 kozmetikih proizvoda (FDA, 2006)
dekorativna kozmetika, proizvodi za negu i oblikovanje kose,
preparati za brijanje,...
Najee korieni metil-, etil-, n-propil-, n- butil, izo-butil paraben u
koncentracijama od 0,01 do 0,3%.
Kombinovana primena meusobno i sa drugim konzervansima
Uredba o kozmetikim proizvodima 1223/2009 (max conc. parabena
0,4% - 1 estar) ili 0,8% - smea estara)
Praktino netoksini
Nisu karcinogeni i ko-karcinogeni, nisu genotoksini i nisu teratogeni
1. faza Identifikacija hazarda 1. faza Identifikacija hazarda
Darbre, 2004 (Journal of Applied Toxicology)
detektovani parabeni u tumornom tkivu dojke
PROESTROGENA AKTIVNOST usled potencijala da se veu za estrogeni
receptor
Karcinom dojke ?
Pokazano je da razliiti parabeni u in vitro i in vivo studijama imaju estrogeni
potencijal koji je 1000 do 100000 puta nii od potencijala17-estradiola
(metil < etil < propil < butil < izobutil << 17-estradiol)
REPRODUKTIVNA TOKSINOST za muki reproduktivni sistem
Butil-paraben - smanjenje broja spermatozoida, pokretljivosti, koncentracije
testosterona
NOAEL za butil-paraben 1000mg/kg/dan (CIR, 2005)
(kritini efekat-toksinost za muki reproduktivni sistem)
2. faza Procena odnosa doza-odgovor 2. faza Procena odnosa doza-odgovor
Systemic Exposure Dosage Systemic Exposure Dosage SED SED - - procenjena koli procenjena koli ina ina
(doza) (doza) butil butil- -parabena parabena koja se apsorbuje i ulazi u koja se apsorbuje i ulazi u
sistemsku cirkulaciju ( sistemsku cirkulaciju (p po o kg kg t.m t.m. ./ /da dan) n)
dermalna ekspozicija
proizvodi u duem kontaktu sa koom (krema za lice,
mleko za telo,...) 13,50 g/dan (COLIPA i SCCP, 2006)
koncentracija butil-parabena 0,15%
prosena telesna masa 60 kg
dermalna apsorpcija 50%
3. faza Procena ekspozicije
izraunavanje SED
3. faza Procena ekspozicije
izraunavanje SED
COLIPA Evropsko udruenje proizvoaa kozmetikih proizvoda
SCCP Scientific Committee on Consumer products Nauni odbor za proizvode iroke potronje
I (mg/dan) = dermalna izloenost supstanci tokom dana
DAp (%) = dermalna apsorpcija supstance izraena u procentima
60 kg t.m.= prosena telesna masa
SED = I (mg/dan) x DAp (%) x 10
-2
(mg/kg t.m./dan) 60 kg t.m.
3. faza Procena ekspozicije
izraunavanje SED
3. faza Procena ekspozicije
izraunavanje SED
SED butil-paraben = 20,25 mg/dan x 50 % x 10
-2
= 0,16875
(mg/kg t.m./dan) 60 kg t.m.
I (mg/dan) = 13,50g x 0,15 % x 10
-2
x 1000 (mg/g) = 20,25 mg/dan
4. faza Karakterizacija rizika
izraunavanje MoS
4. faza Karakterizacija rizika
izraunavanje MoS
Margina bezbednosti = NOAEL
SED
MOS (butil-paraben) = 1000 mg/kg/dan = 5926 >> 100
0,16875 mg/kg/dan
Zakljuak: MOS vei od 100, rizik je prihvatljiv.
Upotreba butil-parabena u koncentraciji od 0,15% u kozmetikim
proizvodima u duem kontaktu sa koom je bezbedna.
Primeri
2 Ftalati
Procena rizika za ftalata u
parfemu
An Investigation of Chemicals in Perfumes
Phthalates in cosmetic products, SCCP 1016/6, 2007.
Odreeni ftalati u parfemu:
di-izononil-ftalat (DINP) u koncentraciji od
30 mg/kg
di-izodecil-ftalat (DIDP) u koncentraciji od
37 mg/kg
Ftalati-procena rizika
2. faza Procena odnosa doza-odgovor 2. faza Procena odnosa doza-odgovor
1. faza Identifikacija hazarda 1. faza Identifikacija hazarda
3. faza Procena ekspozicije 3. faza Procena ekspozicije
4. faza Karakterizacija rizika 4. faza Karakterizacija rizika
- Da li ftalati izazivaju toksine efekte?
- Koji se efekat smatra kritinim?
- Kako nivo ekspozicije (doza) utie na
identifikovani kritini efekat?
NOAEL
- Identifikovati populaciju (odrasli ili deca); put ekspozicije, uestalost, trajanje,
izvori ekspozicije
- Proraun dnevne dermalne izloenosti ftalatima SED
Izraunavanje margine bezbednosti
MOS=NOAEL/SED
Ftalati u kozmetikim proizvodima
Ftalati u ambalai kozmetikih proizvoda
Nisu sastojak kozmetikog proizvoda (prisutni u parfemima kao fiksatori mirisa)
Aditivi u plastici (PVC) i drugim materijalima
Dietilheksil ftalat (DEHP), dibutil ftalat (DBP), butil benzil ftalat (BBP), di-izodecil ftalat
(DIDP), di-izononil ftalat (DINP), di-n-oktil ftalat (DNOP), i dr.
Globalna proizvodnja ftalata je procenjena na 5 biliona kg godinje
DIDP i DINP zabranjeni u igrakama i svim predmetima koji se mogu staviti u usta
Rezultati eksperimentalnih studija ukazuju da ftalati dovode do reproduktivnih i
razvojnih poremeaja kod ivotinja. Ove eksperimentalne studije su relevantne za
oveka, posebno za odojad, decu, trudnice i ene u periodu laktacije. Toksini efekti
ftalata na rast i razvoj se mogu ispoljiti i ranim pubertetom kod devojica i oteenjem
testisa kod deaka.
Ftalati Ftalati
DINP izaziva oteenja jetre praena poveanim nivoima
enzima jetre u serumu kao i apsolutnim i relativnim
poveanjem mase jetre i bubrega kod ivotinja oba pola.
NOAEL (di-izononil-ftalat - DINP) 15 mg/kg/dan (EFSA, 2005) -pacov
kritian efekat poveana masa organa jetre i bubrega
koncentracija 0,003%
samo dermalna ekspozicija
maksimalna dermalna apsorpcija 4% (Elsisi et al, 1989).
maksimalna dnevna izloenost kozmetikim proizvodima 17,79 g/dan
prosena telesna masa 60 kg
SED=17,79 x 0,003% x 10
-2
x 4% x 10
-2
x 1000 / 60 =
0,0003558 mg/kg/dan
DINP MoS= NOAEL / SED = 15 (mg/kg/dan)/0,0003558 (mg/kg/dan)
MoS=42158 >> 100
Izraunavanje MoS za DINP Izraunavanje MoS za DINP
NOAEL (di-izodecil-ftalat - DIDP) 15 mg/kg/dan (EFSA, 2005) pas,
oralno, 13 nedelja (LOAEL 77 mg/kg/dan i 88 mg/kg/dan oteenja
jetre)
koncentracija 0,0037%
samo dermalna ekspozicija
maksimalna dermalna apsorpcija 1% (Elsisi et al, 1989).
maksimalna dnevna izloenost kozmetikim proizvodima 17,79 g/dan
prosena telesna masa 60 kg
SED= 17,79 x 0,0037% x 10
-2
x 1% x 10
-2
x 1000 / 60 =
0,000009 mg/kg/dan
DIDP MoS= NOAEL / SED = 1666666>>100
Izraunavanje MoS za DIDP Izraunavanje MoS za DIDP
Zakljuak: Izraunate margine bezbednosti za oba ftalata u parfemima su iznad 100
te je rizik od DINP i DIDP u datim koncentracijama prihvatljiv.
Primeri
3 Lavandino ulje
Procena bezbednosti za
lavandino ulje u koncentraciji od
0,5 % u mleku za telo
Lavandino ulje (0,5%) u
mleku za telo za ene
Terpinen-4-ol
Lavandulil-
acetat
Beta-kariofilin
Ocimeni
Linalil-acetat
Linalol
0% 20% 40% 60% 80% 100%
4 %
5%
5 %
8 %
33%
30%
Sastav lavandinog ulja (Lavandula Angustifolia Oil) (literaturni
podaci)
Napomena: u razmatranje nisu uzeti sastojci koji su prisutni u koncentracijama <3%
1. faza Identifikacija hazarda
Da li komponente lavandinog ulja izazivaju
toksine efekte?
Koji se efekat smatra kritinim?
Izvori toksikolokih podataka: proizvoai,
nauna literatura, nauni komiteti, podaci iz in
vivo i in vitro studija, testovi toksinosti
2. faza Procena odnosa doza-
odgovor
Svetska zdravstvena organizacija daje podatak
za linalol NOAEL od 50 mg/kg/dan (oralno,
pacov, 90 dana)
Visoke dnevne doze linalola uzrokuju oteenja
jetre kritian efekat - hepatotoksinost
ta je sa drugim sastojcima
lavandinog ulja?
Linalil-acetat (evaluiran od strane OECD (SIDS,
2002)- NOAEL 64 mg/kg/dan
Hidrolizuje veoma brzo u telu na linalol i acetatni
anjon znatno manje toksinosti.
Uzimajui u obzir udeo linalola u linalil-acetatu
dobija se da je ukupan sadraj linalola u lavan
dinom ulju 56%.
NOAEL (za ukupni linalol) 50 mg/kg/dan /
56%=89 mg/kg/dan.
Ostale komponente...
Ocimeni strukturno veoma slini jedinjenjima za koja je
procenjena NOAEL 250 mg/kg/dan.
Terpinen-4-ol NOAEL 400 mg/kg/dan za kritian
efekat-nefrotoksinost.
Beta-kariofilin hemijski slian limonenu koji ima veliku
molekulsku masu (NOAEL za limonen 250 mg/kg/dan
za beta-kariofilin je jo vea NOAEL vrednost.
Lavandulil-acetat je estar alkohola koji ima slinu
hemijsku strukturu kao i drugi monoterpenski alkoholi i
pretpostavlja se da ima NOAEL veu od 250 mg/kg/dan.
NOAEL ???
Terpinen-4-ol
Lavandulil-
acetat
Beta-kariofilin
Ocimeni
Linalil-acetat
Linalol
0% 20% 40% 60% 80% 100%
4 %
5%
5 %
8 %
33%
30%
Sastav lavandinog ulja (Lavandula Angustifolia Oil) (literaturni
podaci)
NOAEL=89 mg/kg/dan
NOAEL=250 mg/kg/dan
NOAEL=250 mg/kg/dan
NOAEL>250 mg/kg/dan
NOAEL=400 mg/kg/dan
Ovaj primer pokazuje da je proces procene
rizika za kozmetike proizvode veoma
kompleksan i zahteva:
- dobro poznavanje regulatorne toksikologije i
procedura procena rizika,
- znanja o hemijskoj strukturi veoma sloenih
kozmetikih sirovina i njihovoj toksinosti,
- kao i znanja o samim kozmetikim
proizvodima.
3.
3.
faza
faza
Procena
Procena
ekspozicije
ekspozicije
Identifikacija populacije
Identifikacija puta ekspozicije
Identifikacija uestalosti ekspozicije
Identifikacija trajanja ekspozicije
Na bazi sakupljenih podataka radi se procena nivoa
ekspozicije (izraunavanje SED, odnosno doze koja se
resorbuje i koja moe ispoljiti sistemski efekat)
Koliina mleka za telo po danu = 123,2 mg/kg/dan
(podatak SCCS/1416/11 tabele 2 i 3)
A x C = Koliina lavandinog ulja aplikovanog svakog
dana 0,5% x 123,2=0,616 mg/kg/dan
Izraunavanje SED (ekspozicija mg/kg/dan x dermalna
apsorpcija) (50%)
SED=0,62x50%=0,308 mg/kg/dan
3.
3.
faza
faza
Procena
Procena
ekspozicije
ekspozicije
SED = A (mg/kg btm/dan) x C (%)/100 x DAp (%)/100
A-koliina aplikovanog kozmetikog proizvoda po danu
C-koncentracija supstance u proizvodu
DAp-dermalna resorpcija
4. faza Karakterizacija rizika
Margina bezbednosti = NOAEL(mg/kg/dan)
SED (mg/kg/dan)
MOS = 89 (mg/kg/dan) = 289
0,308 (mg/kg/dan)
ZAKLJUAK: MOS > 100, lavandino ulje u koncentraciji od 0,5% u mleku
za telo smatra se bezbednim.

Procena rizika izra

Procena rizika izra

unavanjem margine
unavanjem margine
bezbednosti nije primenljiva za efekte
bezbednosti nije primenljiva za efekte

bez
bez
praga
praga

ALERGENI
ALERGENI

CMR supstance
CMR supstance
L/O/G/O
Kraj praktine nastave!
Procena rizika po zdravlje ljudi
kolska 2012/2013