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hepatología-farreras

hepatología-farreras

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HEPATOLOG\u00cdA
Recuerdo anat\u00f3mico
Anatom\u00eda macrosc\u00f3pica.El h\u00edgado es la v\u00edscera de mayor

tama\u00f1o del organismo y su peso en el individuo adulto es de unos 1.500 g. Ocupa una posici\u00f3n fisiol\u00f3gica fundamental, pues se halla interpuesto entre la corriente sangu\u00ednea que proviene del intestino y el resto del organismo.

La mayor parte del h\u00edgado se halla alojada debajo de la c\u00fapula diafragm\u00e1tica derecha. Su cara anterior est\u00e1 protegi- da por las \u00faltimas costillas del hemit\u00f3rax derecho, y su borde anterior aflora por debajo del reborde costal del mismo lado. Separada por el diafragma, su cara superior est\u00e1 en relaci\u00f3n con la pleura y el pulm\u00f3n derecho; su cara inferior, en la ca- vidad abdominal, se relaciona con el colon derecho, el duo- deno y el p\u00e1ncreas, y su cara posterior con el ri\u00f1\u00f3n derecho.

El h\u00edgado humano est\u00e1 constituido por una masa \u00fanica, di- vidida en dos l\u00f3bulos, derecho e izquierdo, delimitados por la dicotom\u00eda en el hilio hep\u00e1tico de las estructuras vascula- res aferentes (vena porta y arteria hep\u00e1tica). Visto por su cara inferior, se distinguen otros dos l\u00f3bulos de menor tama- \u00f1o, el l\u00f3bulo caudado y el l\u00f3bulo cuadrado. Toda su superfi- cie est\u00e1 recubierta por una doble membrana fibrosa, el peri- toneo visceral y la c\u00e1psula de Glisson. La ramificaci\u00f3n de las estructuras vasculares aferentes y de los conductos biliares eferentes permite subdividir cada uno de los l\u00f3bulos hep\u00e1ti- cos en cuatro segmentos. El l\u00f3bulo derecho se divide en una parte anterior y una posterior, cada una de las cuales, a su vez, se divide en segmentos superior e inferior. El ligamento falciforme divide al l\u00f3bulo izquierdo en dos partes, una me- dial y otra lateral que, a su vez, se dividen en los segmentos superior e inferior.

Lavascularizaci\u00f3n se realiza a trav\u00e9s de la vena porta y la
arteria hep\u00e1tica. La vena porta proporciona entre el 65 y el

85% de la sangre que llega al h\u00edgado, con una concentraci\u00f3n de ox\u00edgeno algo inferior a la de la sangre arterial, pero muy superior a la de la sangre venosa. Por ello, la oxigenaci\u00f3n de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas depende en un 50% del sistema portal. El 50% restante depende de la arteria hep\u00e1tica, que propor- ciona al h\u00edgado entre el 20 y el 35% de la sangre que llega al h\u00edgado. La sangre portal procede del bazo y del intestino, y la sangre arterial del tronco cel\u00edaco. Estos grandes troncos sangu\u00edneos penetran en el h\u00edgado por el hilio hep\u00e1tico, don- de cada uno de ellos se divide en dos ramas, derecha e iz- quierda, destinadas a la irrigaci\u00f3n de ambos l\u00f3bulos, en cuyo interior se realiza una dicotomizaci\u00f3n sucesiva en ra- mas cada vez m\u00e1s peque\u00f1as que terminan en una red vascu- lar com\u00fan, el sinusoide hep\u00e1tico. El drenaje venoso del h\u00edga- do se lleva a cabo a trav\u00e9s de v\u00e9nulas, las suprahep\u00e1ticas derecha e izquierda, que desembocan en un tronco suprahe-

p\u00e1tico com\u00fan, el cual desagua en la vena cava inferior, cer- ca del punto de entrada de \u00e9sta en la aur\u00edcula derecha. La anatom\u00eda vascular arterial y venosa permite reconocer la existencia de ocho segmentos. El segmento I corresponde al l\u00f3bulo de Spiegel, los segmentos II y III al l\u00f3bulo izquierdo, el IV al l\u00f3bulo caudado y los segmentos V-VIII al l\u00f3bulo dere- cho. Su conocimiento tiene gran inter\u00e9s en cirug\u00eda hep\u00e1tica.

En el mismo hilio hep\u00e1tico, punto de divisi\u00f3n de la porta y
la arteria hep\u00e1tica, se halla la confluencia de losconductos
biliares hep\u00e1ticos derecho e izquierdo, que forman el conduc-
to hep\u00e1tico com\u00fan.
Los vasoslinf\u00e1ticos intrahep\u00e1ticos terminan en glanglios
del hilio y abocan luego al conducto tor\u00e1cico.
Anatom\u00eda microsc\u00f3pica.La unidad microsc\u00f3pica cl\u00e1sica

del h\u00edgado es el lobulillo hep\u00e1tico, concepto introducido por KIERNAN(1833) a partir del estudio del h\u00edgado de cerdo. Cada lobulillo tiene un aspecto piriforme, en cuyo centro se dispo- ne la vena central del lobulillo, tributaria de las venas supra- hep\u00e1ticas, y en su periferia los espacios porta, que contienen las ramas portal y arterial, y el conducto biliar. Entre ambos sistemas vasculares se extienden las columnas o trab\u00e9culas de c\u00e9lulas hep\u00e1ticas y los sinusoides intercelulares. Desde los espacios porta, las ramas terminales de la vena porta y de la arteria hep\u00e1tica env\u00edan la sangre hacia los sinusoides, de los cuales pasa a las venas centrolobulillares debido al gra- diente tensional existente entre ambos territorios sangu\u00edneos (fig. 2.94). La masa hep\u00e1tica total est\u00e1 formada por el conjun- to de estas unidades estructurales.

Tras los estudios de RAPPAPORT(1958) se sustituy\u00f3 el ante- rior concepto de lobulillo hep\u00e1tico como unidad estructural por el de\u00e1cino, que ser\u00eda en realidad una unidad estructu- ral y funcional. Cada \u00e1cino est\u00e1 centrado por un espacio por- ta, con una rama portal y una arterial, que aportan sangre a los sinusoides de distintos lobulillos, con las venas centrolobulilla- res dispuestas en la periferia (fig. 2.95). Esta concepci\u00f3n expli- ca que, en situaciones de anoxia o defectos nutricios, las c\u00e9lu- las hep\u00e1ticas perilobulillares sean las menos afectadas y que en ellas se inicien los fen\u00f3menos de regeneraci\u00f3n.

En el estudio histol\u00f3gico del h\u00edgado es preferible utilizar el concepto de \u00e1cinos en lugar de lobulillos, porque facilita la comprensi\u00f3n de los mecanismos patog\u00e9nicos responsables de las lesiones hep\u00e1ticas.

Espacio porta.Es una estructura conjuntiva que est\u00e1 en

continuidad con la c\u00e1psula de Glisson y representa la trama de sost\u00e9n de los elementos vasculares. Contiene una rama de la vena porta, la arteriola hep\u00e1tica, el conducto biliar, ele- mentos linf\u00e1ticos, nerviosos y algunas c\u00e9lulas del sistema reti- culohistiocitario.

267
PARTE II

J. Rod\u00e9s Teixidor, J.M. S\u00e1nchez-Tapias, V. Arroyo P\u00e9rez, O. Beloqui, J.M. Bordas Alsina, J. Bosch Genover,
C. Bru Saumell, M. Bruguera Cortada, J. Bruix Tud\u00f3, J. Caballer\u00eda Rovira, R. Esteban, J.C. Garc\u00eda-Pag\u00e1n,
P. Gin\u00e9s Gibert, J. Guardia, J.I. Herrero Santos, A. Mas Ordeig, X. Monta\u00f1\u00e0 Figuls, M.T. Mu\u00f1oz Yag\u00fce,
A. Par\u00e9s Darnaculleta, J. Prieto Valtue\u00f1a, A. Rimola Castell\u00e1, E. Ros Rahola, J.A. Sol\u00eds Herruzo y J. Ter\u00e9s Quiles

Generalidades
J. Ter\u00e9s Quiles, J.M. S\u00e1nchez-Tapias, J.M. Bordas Alsina, C. Bru Saumell y X. Monta\u00f1\u00e0 Figuls

Los l\u00edmites del espacio porta son muy netos en condicio- nes normales y est\u00e1n constituidos por una capa de c\u00e9lulas hep\u00e1ticas denominada membrana limitante.

C\u00e9lulas hep\u00e1ticas.Las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas o hepatocitos tie-

nen una forma poli\u00e9drica de unos 30\u00b5m de di\u00e1metro. Su n\u00fa- cleo es central y \u00fanico, con uno o m\u00e1s nucle\u00f3los. El citoplas- ma tiene un aspecto granular y contiene gran cantidad de gluc\u00f3geno. En su interior pueden observarse pigmentos, ha- bitualmente lipofuscina, que se considera un pigmento de desgaste sin significado patol\u00f3gico. Las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas se disponen en l\u00e1minas de una c\u00e9lula de espesor, denominadas trab\u00e9culas, entre los espacios porta y las venas centrolobu- lillares, de un modo radiado. Se hallan sostenidas por una trama de fibras de reticulina y separadas entre s\u00ed por los sinu- soides.

Sinusoides hep\u00e1ticos.Constituyen una red vascular cuyos

l\u00edmites est\u00e1n representados por las paredes de las c\u00e9lulas he- p\u00e1ticas. Unen el territorio sangu\u00edneo portal y arterial con el suprahep\u00e1tico y ponen en contacto con las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas la sangre venosa procedente del intestino y del bazo y la san- gre arterial de la arteria hep\u00e1tica. El revestimiento sinusoidal est\u00e1 constituido por cuatro tipos de c\u00e9lulas: endoteliales, de

Kupffer, de Ito y las denominadas c\u00e9lulas con hoyos opit
cells.
C\u00e9lulas de Kupffer. Son c\u00e9lulas fagocitarias pertenecientes

al sistema reticulohistiocitario que bordean los sinusoides hep\u00e1ticos, sin constituir en realidad una pared. Entre ellas y las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas se hallar\u00eda el espacio de Disse, espacio virtual, que para algunos autores corresponder\u00eda al inicio de los linf\u00e1ticos hep\u00e1ticos.

C\u00e9lulas de Ito.En realidad se localizan en el espacio de

Disse. Estas c\u00e9lulas, denominadas tambi\u00e9n lipocitos, almace- nan en circunstancias fisiol\u00f3gicas la vitamina A. En determi- nadas situaciones adquieren capacidad fibrobl\u00e1stica.

C\u00e9lulas con hoyos opit cells. Se han descrito recientemen-

te en el h\u00edgado de rata y, por sus caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas (presencia de gr\u00e1nulos intracitoplasm\u00e1ticos), se les atribuye una posible funci\u00f3n endocrina.

Venas centrolobulillares.Situadas en el centro de los lobu-

lillos hep\u00e1ticos, representan la ra\u00edz de las venas suprahep\u00e1ti- cas. Est\u00e1n rodeadas por una capa de c\u00e9lulas hep\u00e1ticas y abo- can en ellas los sinusoides de cada lobulillo.

V\u00edas biliares intrahep\u00e1ticas.Se inician en los capilares bilia-
res, cuyas paredes est\u00e1n constituidas por las mismas c\u00e9lulas

hep\u00e1ticas. Se contin\u00faan con loscolangiolos, cuya pared est\u00e1 formada por c\u00e9lulas ductales, que son c\u00e9lulas epiteliales de forma c\u00fabica y gran n\u00facleo. Los colangiolos se contin\u00faan por los conductos biliares de los espacios porta, que conec- tan con conductos interlobulillares cada vez mayores hasta constituir los conductos hep\u00e1ticos derecho e izquierdo.

Ultrastructura hep\u00e1tica.Las c\u00e9lulas endoteliales de los si-

nusoides se hallan fenestradas, por lo que el plasma sangu\u00ed- neo, a trav\u00e9s del espacio de Disse, se encuentra en contacto con la superficie de los hepatocitos. El espacio de Disse est\u00e1 ocupado por fibrillas de col\u00e1geno que corresponden a las fi- bras de reticulina visibles con el microscopio \u00f3ptico. En este espacio se sit\u00faan las c\u00e9lulas de Ito.

Los hepatocitos son c\u00e9lulas poli\u00e9dricas de unas 25\u00b5m de di\u00e1metro medio. Dos o m\u00e1s de sus caras est\u00e1n dotadas de mi- crovellosidades y se hallan en contacto con el espacio de

Disse(polo sinuisoidal de los hepatocitos) (fig. 2.96). Las
caras restantes se hallan en estrecho contacto con las de los
HEPATOLOG\u00cdA
268
EP
VC
T
AH
VP
EP
CB
S
EP
Fig. 2.94.Estructura del lobulillo hep\u00e1tico (KIERNAN). AH: rama por-

tal de la arteria hep\u00e1tica; CB: conductillo biliar; EP: espacio porta; S: sinusoide; T: trab\u00e9cula de c\u00e9lulas hep\u00e1ticas; VC: vena centrolobuli- llar; VP: rama de la vena porta.

VC
VC
VC
EP
EP
EP
EP
AHVP
CB
Fig. 2.95.\u00c1cino hep\u00e1tico (RAPPAPORT). (V\u00e9ase la explicaci\u00f3n de las
abreviaturas en la fig. 2.94.)
C\u00e9lulas endoteliales
Sinusoide
C\u00e9lula de
Kupffer
C\u00e9lulas
endoteliales
Espacio de Disse
C\u00e9lula de Ito
C\u00e9lulas
endoteliales
Mitocondria
N\u00facleo
Lisosomas
Aparato
de Golgi
Capilar
biliar
Ret\u00edculo
endopl\u00e1smico
Fig. 2.96.Esquema de la ultrastructura de la c\u00e9lula hep\u00e1tica.

hepatocitos vecinos. Estas caras tienen labrados en su super- ficie unos surcos dotados de microvellosidades que, al yux- taponerse a surcos similares labrados en los hepatocitos ad- yacentes, delimitan unos canal\u00edculos que constituyen los capilares biliares (polo biliar de los hepatocitos). La estan- queidad de los capilares biliares est\u00e1 asegurada por la pre- sencia de complejos de uni\u00f3n en los puntos de contacto en- tre los dos hepatocitos que delimitan cada capilar.

Eln\u00facleo ostenta una doble membrana con poros que per-
miten intercambios con el citoplasma.

El ret\u00edculo endopl\u00e1smico corresponde a los microsomas ce- lulares. Aparece como un sistema de t\u00fabulos y ves\u00edculas limi- tado por membranas. En la superficie externa del ret\u00edculo endopl\u00e1smico rugoso se encuentran unos gr\u00e1nulos, denomi- nados ribosomas, que contienen \u00e1cido ribonucleico y se consideran la base morfol\u00f3gica de la s\u00edntesis proteica. El re- t\u00edculo endopl\u00e1smico carente de ribosomas se denomina ret\u00edculo endopl\u00e1smico liso y es el lugar donde se realiza la destoxicaci\u00f3n de ciertos f\u00e1rmacos, la s\u00edntesis de algunos es- teroides y enzimas y la conjugaci\u00f3n de la bilirrubina y de otras sustancias.

En el ret\u00edculo endopl\u00e1smico es, pues, donde se cumplen
la mayor\u00eda de las funciones espec\u00edficas del h\u00edgado.

Lasmitocondrias son formaciones redondeadas o alarga- das rodeadas de una doble membrana. La membrana inte- rior se repliega hacia dentro, formando las crestas mitocon- driales. Su misi\u00f3n es la producci\u00f3n de la energ\u00eda necesaria para el metabolismo celular, siendo aqu\u00ed donde se realizan los procesos de fosforilaci\u00f3n y parte del ciclo de Krebs.

Loslisosomas son cuerpos densos pericanaliculares que contienen enzimas hidrol\u00edticas y, probablemente, intervie- nen en los mecanismos de transporte de sustancias intracelu- lares.

El aparato de Golgi est\u00e1 formado por una serie de ves\u00edcu- las aplanadas y apiladas situadas en las proximidades de los capilares biliares, a las que se les ha atribuido funciones excretoras. Cabe considerar a los lisosomas y al aparato de Golgi como organoides celulares responsables del almacena- miento de sustancias que deben ser secretadas, intervinien- do quiz\u00e1s en el proceso activo de la excreci\u00f3n celular.

El resto del citoplasma contiene gr\u00e1nulos de gluc\u00f3geno, l\u00ed-
pidos y pigmentos.
Funcionalismo hep\u00e1tico
Metabolismo de la bilirrubina
Origen y formaci\u00f3n de la bilirrubina.La bilirrubina es un te-

trapirrol lineal liposoluble que procede del metabolismo del hem de varias prote\u00ednas. El 85% proviene de los hemat\u00edes cir- culantes maduros, destruidos en el sistema reticulohistioci- tario por conversi\u00f3n y posterior reducci\u00f3n de \u00e9sta a bilirru- bina.

Los mecanismos que determinan la conversi\u00f3n del hem de la hemoglobina en bilirrubina son poco conocidos. Se cree que la rotura de los enlaces alfa-metilo del anillo de la protoporfirina del hem da lugar a la p\u00e9rdida de un \u00e1tomo de carbono y a la formaci\u00f3n de una mol\u00e9cula de bilirrubina. La globina y el hierro de la hemoglobina se eliminan cuando la primera pasa a la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea, y el segundo al h\u00ed- gado en forma de dep\u00f3sito.

El 15% de la bilirrubina restante tiene un origen distinto, procede del catabolismo de hemoprote\u00ednas tisulares, como mioglobina, catalasas y citocromos, en particular el citocro- mo P450, y de la destrucci\u00f3n en la m\u00e9dula \u00f3sea de hemat\u00edes inmaduros. Este proceso, denominado eritropoyesis inefi- caz, es mucho m\u00e1s intenso en determinadas enfermedades, como la anemia perniciosa, porfiria eritropoy\u00e9tica, protopor- firia, talasemia, anemia siderobl\u00e1stica e intoxicaci\u00f3n por plo- mo y en un trastorno de causa no determinada, denominado hiperbilirrubinemia por cortocircuito.

Transporte plasm\u00e1tico y captaci\u00f3n celular de la bilirrubina.

Una vez formada, la bilirrubina pasa a la circulaci\u00f3n sangu\u00ed- nea y se une a la alb\u00famina para ser transportada hasta el polo sinusoidal de la c\u00e9lula hep\u00e1tica, evit\u00e1ndose de esta for- ma su entrada en los tejidos. En la c\u00e9lula hep\u00e1tica, la bilirru- bina se desprende de la alb\u00famina y pasa a su interior por la acci\u00f3n de dos prote\u00ednas citoplasm\u00e1ticas,Y (ligandina) yZ. Aunque ambas prote\u00ednas captan la bilirrubina, la prote\u00edna Y act\u00faa preferentemente cuando la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica es normal, y la Z cuando existe hiperbilirrubinemia. La capta- ci\u00f3n hep\u00e1tica de la bilirrubina es independiente de su conju- gaci\u00f3n.

Conjugaci\u00f3n intrahep\u00e1tica de la bilirrubina.La bilirrubina

se conjuga en el ret\u00edculo endopl\u00e1smico, transform\u00e1ndose en glucur\u00f3nido de bilirrubina. Esta conjugaci\u00f3n se realiza gra- cias a la transferencia de glucur\u00f3nido procedente del \u00e1cido uridindifosfato-glucur\u00f3nido (UDPGA), a la bilirrubina, en pre- sencia de una enzima, la glucuroniltransferasa, que act\u00faa como catalizador. Probablemente existe un segundo sistema enzim\u00e1tico que interviene en la conjugaci\u00f3n de la bilirrubi- na, ya que el principal pigmento biliar que se encuentra en la bilis es el diglucur\u00f3nido de bilirrubina.

De esta forma, la bilirrubina libre o no conjugada, sustan- cia t\u00f3xica para el organismo y liposoluble, se transforma, al conjugarse, en un producto at\u00f3xico y soluble en agua, capaz de ser eliminado por la bilis.

Transporte intrahepatocitario y excreci\u00f3n de la bilirrubina.

Una vez convertida en un pigmento hidrosoluble, la bilirrubi- na es excretada de la c\u00e9lula hep\u00e1tica al canal\u00edculo biliar por un mecanismo de transporte activo, en el que seguramente interviene alguna enzima de origen desconocido.

Circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica de la bilirrubina.La bilirrubina

excretada por la bilis llega al intestino despu\u00e9s de atravesar las v\u00edas biliares intrahep\u00e1ticas y extrahep\u00e1ticas. En su inte- rior, la bilirrubina conjugada se transforma de novo en bili- rrubina libre, la cual es absorbida por la mucosa enteral y, por un mecanismo de difusi\u00f3n pasiva, alcanza el sistema ve- noso portal, llega al h\u00edgado y es reexcretada por la bilis. De esta forma se establece la circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica de la bilirrubina. Parte de la fracci\u00f3n conjugada se transforma por la acci\u00f3n de las bacterias intestinales en estercobilin\u00f3geno, el cual es, en parte, reabsorbido por el colon, pasa a la circu- laci\u00f3n general y es reexcretado por el h\u00edgado a la bilis. La cir- culaci\u00f3n enterohep\u00e1tica de la bilirrubina y la del estercobili- n\u00f3geno son muy escasas. Diariamente se eliminan por las heces 100-200 mg del \u00faltimo. Una cantidad muy peque\u00f1a de \u00e9l no puede ser reexcretada por el h\u00edgado normal y es eli- minada por la orina en forma de urobilin\u00f3geno (menos de 4 mg/d\u00eda). Estas dos sustancias son oxidadas r\u00e1pidamente hasta formar productos qu\u00edmicamente iguales, la urobilina y la estercobilina (fig. 2.97).

Metabolismo de los amino\u00e1cidos y de las prote\u00ednas

En condiciones normales el h\u00edgado cataboliza m\u00e1s de la mitad de los amino\u00e1cidos ex\u00f3genos, procedentes de la hi- dr\u00f3lisis de las prote\u00ednas y de los p\u00e9ptidos alimentarios, trans- form\u00e1ndolos en urea. Otra fracci\u00f3n de amino\u00e1cidos ex\u00f3ge- nos es utilizada por el h\u00edgado para sintetizar prote\u00ednas, y el resto pasa a la circulaci\u00f3n general para difundir r\u00e1pidamente en el espacio extracelular y facilitar de este modo su capta- ci\u00f3n por las c\u00e9lulas de los diferentes tejidos y sistemas de la econom\u00eda.

La mayor\u00eda de las prote\u00ednas del organismo son continua- mente destruidas y resintetizadas. Este proceso metab\u00f3lico determina la producci\u00f3n end\u00f3gena de amino\u00e1cidos que se unen a los de origen ex\u00f3geno para formar unpool metab\u00f3li- co com\u00fan. El h\u00edgado constituye precisamente uno de los re- servorios m\u00e1s importantes de amino\u00e1cidos libres; de este modo se asegura la s\u00edntesis de las prote\u00ednas que emplea para su propia estructura y funci\u00f3n secretora, de las enzimas de membrana, cuya continua renovaci\u00f3n permite regular nu- merosas reacciones metab\u00f3licas, y de todas las prote\u00ednas

GENERALIDADES
269

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