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metabolismo
6 OH
OH
5 6 OH
CH-CH2-NH-C(CH3)3 5
4 O 4 CH-CH2-NH-C(CH3
HO O
1´ CH2
1´ CH2
2´ CH3
2´ CH3
(-) Um
Bufuralol
outro problema que se põe é do control
hormonal da substituição em 1´.
Factores que afectam o
metabolismo
No caso de glutationa-transferases temos o exemplo do
naftaleno que é metabolizado a epóxidos estereoespecíficos
que vai originar quatro diferentes estereoisómeros.
O O
CitP450
+
GSH GSH-transferase
OH SG OH SG
SG OH SG OH
Factores que afectam o
metabolismo
Um exemplo de inversão de configuração é o
caso do fármaco anti-inflamatório Ibuprofen que
sofre passagem do seu enantiomorfo R para o S
que é o farmacologicamente activo.
CH3 CH3
CoA
CH COOH CH COSCoA
Hidrólise
R-Ibuprofen R-AcilCoA-Ibuprofen
Racemização
H H
C COOH C COSCoA
Factores que afectam o
metabolismo
B-FACTORES BIOLÓGICOS
Dentre os factores biológicos temos a considerar:
1-A espécie
2-A estirpe
3-O sexo
4-Os factores genéticos
5-Factores ambientais
6-Condições patológicas
7-Influências hormonais
Factores que afectam o
metabolismo
8-Idade
9-”Stress”
10-Dieta
11-Especificidade de orgãos e tecidos
12-Dose
13-Indução enzimática
14-Inibição enzimática
Factores que afectam o
metabolismo
1-ESPÉCIE
A toxicidade selectiva em função das espécies
é explorada comercialmente em antibióticos e
pesticidas. A avaliação da segurança de
xenobióticos, quando se faz a extrapolação da
toxicidade em animais para o homem,
apresenta um risco que tem de ser avaliado.
Temos vários exemplo sobre o assunto mas a
toxicidade aguda do TCDD
(tetraclorodibenzodioxina) apresenta diferentes
toxicidades em função da espécie biológica. O
LD50 para porco da Guiné é de 0,5-2 µ g/kg,
enquanto que para as galinhas é de 25-50
µ g/kg e para o macaco Rhesus < 70 µ g/kg.
Factores que afectam o
metabolismo
O metabolismo dos xenobióticos é diferente de
espécie para espécie.
Por exemplo os cães não têm capacidade de
acetilar os amino aromáticos não excretando
esses compostos nessa forma.
2-Estirpe
Existe diferenças entre estirpes da mesma
espécie na metabolização de xenobióticos. O
ratinho e o rato apresentam diferenças na duração
da acção do fármaco Hexobarbital
Factores que afectam o
metabolismo
3-SEXO
A acção de um grande número de xenobióticos está
dependente do sexo dos animais sobre os quais actua.
O insecticida organofosforado Paratião é duas vezes
mais tóxico nas fêmeas de ratos
A eliminação por conjugação na Fase II do 1-Naftol com
ácido glucurónico é maior nos machos do que nas
fêmeas de ratos.
Considera-se que a influência do sexo está
directameente dependente da acção das hormonas nos
sistemas metabólicos.
Factores que afectam o
metabolismo
4-FACTORES GENÉTICOS
No homem há muitos exemplos da influência da
variabilidade genética na resposta toxicológica.
Os factores genéticos podem afectar a toxicidade
de um xenobiótico de dois modos:
A-Influenciando a resposta ao xenobiótico
B-Afectando a distribuição do xenobiótico
Factores que afectam o
metabolismo
A-INFLUENCIANDO A RESPOSTA AO XENOBIÓTICO
DEFICIÊNCIA EM G6P DESIDROGENASE
A deficiência genética humana da G6P desidrogenase está
associada à susceptibilidade aos fármacos que induzem
anemia hemolítica.
Nos homens de raça negra entre 5%-10% apresentam
esta deficiência que é comum na área Mediterrânica em
certos grupos étnicos como os homens Judeus Sefárdicos
do Kurdistão, onde chega a tingir 53%.
Este fenómeno não é resultante da ausência da enzima
mas o resultado da existência de variantes da mesma.
Factores que afectam o
metabolismo
A reacção catalisada G6P 6Pgluconolactona
pela G6P-
desidrogenase leva à NADP NADPH
formação de 6-
fosfogluconolactona que GSSG
é o primeiro passo do Reductase
shunt das pentoses.
GSSG-Glutationa GSH GSSG
redutase
GPX-Glutationa GPX
peroxidase
Xenobiótico Xenobiótico
reduzido
Factores que afectam o
metabolismo
Por intermédio desta reacção os glóbulos
vermelhos mantêm os níveis de NADP e
Glutationa reduzida. Este processo protege a
hemoglobina de agentes aoxidantes que iriam
originar hemólise.
Numa situação de níveis baixos de NADP e
Glutationa reduzida ao tomarem o fármaco
primaquina ou expostos a vapores de fenilhidrazina
apresentam anemia hemolítica.
Um outro aspecto desta deficiência é o Favismo de
que se irá falar com mais pormenor.
Factores que afectam o
metabolismo
B-AFECTANDO A DISTRIBUIÇÃO DO XENOBIÓTICO
Deficiência na G6P-desidrogenase
Este aspecto é mais importante do que o primeiro, em
termos de toxicidade de xenobióticos.
A variabilidade da população humana torna a terapia
imprevisível e a avaliação de risco para os xenobióticos
muito difícil.
Numa escala de variabilidade, temos o caso do
Paracetamol, que pode ter respostas que variam numa
grandeza de dez, em voluntários humanos.
O Síndrome de Gilbert está associado à glucuronil-
transferase reduzida que reduz a capacidade de
conjugação de xenobióticos com a bilirrubina.
Factores que afectam o
metabolismo
A Síndrome de Gilbert é muito frequente e ocorre entre
5 a 7% da população. É causada por uma mutação no
gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a
mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente
em 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como
resultado da mutação (que tem mecanismos variados
de herança), a actividade da enzima UDP-glucuronil-
transferase está diminuida em diferentes graus (o que
faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de
pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25%
do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina
indireta (não conjugada) em bilirrubina direta
(conjugada).
Factores que afectam o
metabolismo
Fenótipo Acetilador
Um dos mais bem conhecidos factores genéticos que
influenciam a distribuição e metabolismo de
xenobióticos é o fenótipo acetilador.
É um facto conhecido há mais de trinta anos em
xenobióticos que sofrem biotransformação por
acetilação.
A substância mais estudada é o fármaco isoniazida
que sofre acetilação na sua biotransformação
Factores que afectam o
metabolismo
A existência de variações na enzima que origina a
reacção, na população humana, não segue uma
distribuição de Gauss mas a sua interpretação
sugere polimorfismo genético.
Este fenótipo acetilador pode ser classificado como:
1-Rápido
2-Lento
Dependendo da velcidade de acetilação dos
xenobióticos.
Conhece-se um grande número de fármacos que
apresentam perturbações no seu processo de
biotransformação como resultado deste fenótipo
acetilador.
Factores que afectam o
metabolismo
Temos como exemplo da acção do fenótipo
acetilador lento a Procainamida que origina
Lupús eritmatoso, porque não é rapidamente
metabolizada e excretada na sua forma
acetilada.
NH2 NHCOCH3
Procainamida
CNCCH2NH(C2H 5)2 CNCCH2NH(C2H 5)2
Factores que afectam o
metabolismo
As aminas aromáticas podem também sofrer
perturbações no seu processo de biotransformação
por acetilação devido ao fenótipo acetilador rápido,
produzindo fenómenos de mutagénese e
carcinogénese.
Factor de Hidroxilação
Na fase I da Biotransformação, verificou-se
recentemente que alguns passos de oxidação
podem estar perturbados geneticamente.
Factores que afectam o
metabolismo
Verificou-se que numa família, o anti-
convulsivante Fenilhidantoína que normalmente é
metabolizado por hidroxilação aromática e
excretado no seu conjugado com ácido
glucurónico, não sofre o primeiro passo
rapidamente mantendo-se na circulação
sanguínea e originando nistagmus (movimento
não controlado dos olhos), ataxia (falta de
coordenação dos movimentos) e disartria
(dificuldade em articular as palavras).
Factores que afectam o
metabolismo
Metabolismo do Alcool
Um outro metabolismo que é variável na população
humana é o do alcool. A população humana dos
Índios Canadianos é muito mais susceptível do que
a Caucasiana.
A velocidade de metabolização nos primeiros é de
0,101g/kg/h e nos segundos 0,145g/kg/h.
Esta situação parece dever-se a variantes da alcool
desidrogenase.
Factores que afectam o
metabolismo
Actividade da Esterase
As reacções de hidrólise O O
sofrem influência genética
(CH3)3N+(CH2)2-C-(CH2)2-C-O-(CH 2)2 N+(CH3 )3
como é o caso da enzima
plasmática, Succinilcolina
pseudocolinesterase que
inactiva o fármaco Colina
Succinilcolina,
transformando em duas
moléculas de colina e uma Colina
de ácido succínico.
COOH(CH2)2COOH
Ácido succínico
Factores que afectam o
metabolismo
5-FACTORES AMBIENTAIS
Há vários factores ambientais que podem
influenciar a distribuição de um xenobiótico,
aumentando ou diminuindo sua toxicidade.
Quando os sistemas enzimáticos ficam sujeitos a
um grande número de xenobióticos contaminantes
do ambiente, como pesticidas, aditivos alimentares
e produtos libertados nos locais de trabalho,
produzem-se modificações enzimáticas que
promovem alterações metabólicas que podem
conduzir a situações de toxicidade.
Factores que afectam o
metabolismo
6-CONDIÇÕES PATOLÓGICAS
A absorção de xenobióticos nos sistemas
gastro-intestinal e pele podem ser alterados
por síndromes de mal formação.
A distribuição de um xenobiótico, quando
absorvido, pode ser influenciada pelas
proteínas que o transportam e que podem
estar reduzidas numa situação de doença.
Factores que afectam o
metabolismo
A anestesia por Tiopental pode ficar
anormalmente prolongada, por diminuição
da albumina plasmática, devido a doença
crónica do fígado.
Doenças no fígado são um factor
potencial de anomalias na distribuição e
metabolismo de xenobióticos
Factores que afectam o
metabolismo
7-EFEITOS HORMONAIS
Para além das hormonais sexuais, outras
hormonas influenciam a distribuição e
metabolismo de xenobióticos.
No caso de perturbações na produção de insulina,
os diabetes podem induzir modificações na
proporção dos isoenzimas, no fígado.
As hormonas do pâncreas, da tiróide e da
pituitária, influenciam directamente a resposta do
fígado à metabolização de xenobióticos.
Factores que afectam o
metabolismo
8-IDADE
Sabe-se que capacidade de metabolização de
xenobióticos se mdifica com a idade.
Com a idade, a capacidade de transporte proteico
diminui e o organismo torna-se menos eficiente na
eliminação de substâncias que passam a apresentar
toxicidade.
Por exemplo o fármaco Lidocaína, que num recém-
nascido está ligada a proteína numa proporção de
20%, num adulto essa proporção atinge 70%.
Factores que afectam o
metabolismo
A barreira sangue-cérebro modifica-se com a idade, por exemplo
a morfina é três a dez vezes mais tóxica em ratos recém-
nascidos do que em ratos adultos.
A quantidade de água extracelular no corpo é também um factor
que varia com a idade e que tem influência na distribuição de
xenobióticos solúveis na água.
Um grande número de enzimas ligadas aos processos de
biotransformação apresentam concentrações diferentes com a
idade, sendo muitas vezes quase inexistentes nos recém-
nascidos e apresentando valores elevados nos adultos.
Factores que afectam o
metabolismo
9-STRESS
Por definição o Stress é o conjunto de
reacções do organismo a agressões
de ordem física, psíquica, infecciosas
e, outras, capazes de perturbar a
homeostase ou equilíbrio orgânico.
Por exemplo o stress devido ao frio
faz aumentar a hidroxilação de
compostos aromáticos, o mesmo
acontecendo com o ruído intenso.
Factores que afectam o
metabolismo
As enzimas mono-oxigenases
microsomais têm um ritmo diurno, nos
ratinhos e ratos, com o máximo de
actividade no início da fase escura, já
que são animais de vida nocturna.
Nos animais com vida diurna estas
enzimas têm um máximo de
actividade no início da fase luminosa.
Factores que afectam o
metabolismo
10-DIETA
A influência da dieta na distribuição e
metabolismo de xenobióticos apresenta
muitos factores a ter em linha de conta.
A presença na dieta de aditivos e
contaminantes pode influenciar por
inducção ou inibição um grande conjunto de
sistemas enzimáticos.
Factores que afectam o
metabolismo
Os caucasianos cuja dieta principal é carne têm uma
maior capacidade de eliminação do fármaco antipirina
do que os asiáticos vegetarianos.
A falta de proteínas é um dos aspectos mais bem
estudados na distribuição de xenobióticos.
A metabolização por N-demetilação do fármaco
Etilmorfina em ratos alimentados com uma dieta com
5% de proteínas é < 1 nmol de HCHO/100g/10min,
enquanto com numa dieta contendo 20% de proteína a
metabolização do mesmo fármaco sobe para 10,5 nmol
de HCHO/100g/10min.
Factores que afectam o
metabolismo
A acção carcinogénica das aflotoxinas diminuie
com a diminuição da proteína na dieta.
A deficiência em gordura na dieta, também origina
perturbações na acção das enzimas da Fase I do
processo de biotransformação.
Deficiências de minerais e de vitaminas na dieta
levam também a perturbações no metabolismo de
xenobióticos.
A diminuição de hidratos de carcono não parece
ter um grandee significado nestes mecanismos.
Factores que afectam o
metabolismo
11-ESPECIFICIDADE DE ORGÃOS E TECIDOS
A distribuição, localização e em algns casos o
metabolismo de xenobióticos pode depender das
características de certos tecidos ou orgãos.
Há bastantes exemplos de organotropia em
toxicologia mas o mecanismo que nesse orgão
torna tóxico o composto não é conhecido.
Factores que afectam o
metabolismo
A 6-hidroxidopamina é selectivamente tóxica para o os
terminais do nervo Simpático. A semelhança deste composto
com a nor-adrenalina e a dopamina fá-lo actuar como se delas
se tratasse.
Uma vez localizado na sinapse a 6-hidroxidopamina destrói
todos os terminais nervosos do sistema simpático, pensa-se por
transformação num derivado p-quinona
HO CH 2CH2NH 2 O CH 2CH2NH 2
OH HO O
HO
HO
HO CH 2CH2NH 2 HO CHCH2NH 2
Factores que afectam o
metabolismo
Certos carcinogéneos têm especificidade
para certos orgãos e tecidos, como é o
caso do trans-4-dimetilaminoestilbeno, que
induz tumores no tracto do ouvido, ou a
hidrazina que causa tumores nos pulmões.
Os orgãos que têm esta capacidade de se
ligarem a compostos que vão induzi-lhes
toxicidade diz-se que apresentam
capacidade de reserva funcional.
Factores que afectam o
metabolismo
12-DOSE
Como se viu no conceito Dose-Efeito, a dose é o
maior factor de risco de toxicidade de um
xenobiótico. O tamanho da dose pode influenciar a
distribuição do composto. Uma dose elevada pode
ficar mal distribuida e permanecer no local de
administração como num depósito.
Uma grande dose de um composto administrado
oralmente, pode não ser absorvida, dependendo da
relação entre a absorção e o time de trânsito no
tracto gastro-intestinal.
Factores que afectam o
metabolismo
Logo que o composto tóxico é absorvido , a
saturação da sua ligação às proteínas
plasmáticas pode levar a uma situação de
toxicidade, pois o excesso do tóxico já não
tem possibilidade de ligação e acumula-se,
excedendo o deu limite de toxicidade.
Factores que afectam o
metabolismo
13-INDUÇÃO ENZIMÁTICA
A indução enzimática é o aumento de produção
de uma enzima, ou da velocidade dos processos
enzimáticos, devido à presença de um indutor que
age por activação do gene responsável pela
síntese da enzima.
Um grande número de enzimas envolvidas no
metabolismo de substâncias estranhas aos
organismos sofrem indução.
Factores que afectam o
metabolismo
O resultado da indução enzimática é o aumento
da quantidade de enzimas porque a indução
origina a síntese de “novo” de proteínas.
Um grande número de substâncias têm
manifestado uma acção indutiva, sendo na sua
maioria substâncias orgânicas lipofílicas. As mais
importantes moléculas com efeitos indutores são
os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAH),
os bifenilos policlorados (PCB), dioxinas e os
barbitúricos.
Um dos mais potentes indutores é o TCDD
(tetraclorodibenzo-dioxina)
Factores que afectam o
metabolismo
A indução pode modificar a proporção de isoenzimas de
uma enzima. Por exemplo o fenobarbital pode induzir a
concentração dos Citocromos P450 três vezes no fígado e
dos seus isoenzimas 70 vezes.
Os barbitúricos podem causar por efeito indutivo:
1-Aumento do rectículo endoplasmático liso
2-Aumento do fluxo de sangue no fígado
3- Aumento do fluxo biliar
4-Aumento da síntese proteica
5-Aumento do tamanho do fígado
6-Aumento da síntese de fosfolípidos
Factores que afectam o
metabolismo
7-Aumento do conteúdo da célula em Citocromo P450
8-Aumento em NADPH da CYT P450 redutase
9-Aumento das glucuronosil transferases
10-Aumento das glutationa transferases
11-Aumento das epóxido hidrolases
12-Ocorrência da indução do CYT P450 na área
centrilobar do fígado.
No caso dos PAH não há influência sobre os fluxos
sanguíneo e da bílis, há um menor aumento do tamanho
do fígado e a indução do CYT P450 é também feita fora
da área centrilobar do fígado. Não há aumento da
síntese de fosfolípidos e a síntese das proteínas fica
ligeiramente aumentada. Outras enzimas sofrem a
acção indutiva dos PAH mas a NADPH CYT P450
redutase não é actuada.
Factores que afectam o
metabolismo
Com os indutores do tipo Clorofibratos (hipolipidémicos)
que diminuem a síntese de colesterol, dá-se a proliferação
dos perroxissomas e a indução de uma forma particular
do CYT P450 envolvido no metabolismo de ácidos gordos.
Outras enzimas envolvidas no metabolismo de lípidos
como as carnitina aciltransferases e catalases sofrem
aumento.
A acção dos indutores depende de vários factores:
A- Extrínsecos, como a dose e duração do contacto com o
indutor
B-Intrínsecos como a idade, o sexo, a espécie e tipo de
tecido exposto à sua acção.
Factores que afectam o
metabolismo
No caso do CYT P450 os mecanismos de indução devem
ser considerados tendo em conta os tipos de indutores.
Como a indução origina um aumento de síntese proteica
esta pode dar-se por vários mecanismos:
1-Aumento da síntese do mRNA ou do precursor rRNA
2-Aumento da estabilidade do mRNA ou rRNA
3-Diminuição da degradação do grupo hémico
4-Diminuição da degradação da apoproteína
5-Aumento do transporte de RNA
6-Efeitos na polimerase do DNA dependente do RNA
Factores que afectam o
metabolismo
A detecção do efeito indutivo pode ser observada de vários
modo:
1-Diminuição do tempo de semi-vida de um biocomposto
2-Diminuição da concentração de um biocomposto no
plasma
3-Mudanças na proporção de metabolitos
4-Mudanças no efeito farmacológico de um medicamento
Ex: aumento do tempo de sono por acção de um
barbitúrico
5-Mudança no efeito tóxico
6-Aumento no plama da γ -glutamil transferase
7-Aumento da excreção urinária do ácido D-glucárico
8-Aumento da excreção urinária do 6-β -hidroxicorticol nos
humanos
Factores que afectam o
metabolismo
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Contrariamente ao que se passa na indução a inibição
requer normalmente uma única dose. A interacção entre
diferentes tipos de xenobióticos ambientais e fármacos
pode ter consequências muito mais significativas em
termos de inibição enzimática do que de indução. A
inibição pode causar diminuição, aumento ou nenhuma
modificação da toxicidade de um composto estranho ao
organismo.
A inibição, em senso lato, pode ser definida como uma
diminuição da actividade de uma enzima in vivo ou in
vitro, causada pela presença de uma substância estranha.
Factores que afectam o
metabolismo
A inibição pode dividir-se em vários tipos:
A-Formação de complexos
B-Inibição competitiva por duas substâncias
diferentes ao mesmo centro activo
C-Destruição da enzima
D-Síntese reduzida da enzima
E-Efeitos alostéricos
F-Falta de cofactores
Factores que afectam o
metabolismo
A-Formação de complexos
Há um grande número de substâncias que
formam complexos estáveis com o CYT P450,
tais como piperonil butóxido (insecticida
sinergético de toxicidade IV)
CH3(CH23OCH2CH2OCH2CH2OCH2 O
NH 2
Anfetamina
IUPAC-2-fenil-1-propanamina
Triacetiloleandomicina
Factores que afectam o
metabolismo
B-Inibição competitiva
Dois compostos que sejam metabolizados
pela mesma enzima podem
competitivamente inibí-la. Temos como
exemplo o tratamento do envenenamento
com metanol usando como competidor o
etanol para a enzima alcool
dehidrogenase.
Factores que afectam o
metabolismo
C-Destruição da enzima
Os derivados halogenados
alcanos, compostos com
duplas e triplas ligações
Carbono-Carbono podem
destruir a CYT P450. Nesta
inibição designada por “Inibição
suicida” é o produto da reacção
Cloreto de vinilo Cl
que destrói a enzima. CH=C
Como exemplos desta acção
temos o cloreto de vinilo
(monómero do PVC) e o
Fluoroxeno (éter trifluoretilvinilico )
fluoroxeno (gás anestésico)
F3C O CH2
Factores que afectam o metabolismo
D-Efeitos alostéricos
Quando o Monóxido de carbono
interage como competitivo do
oxigénio para a hemoglobina
origina uma modificação
alostérica que afecta a ligação
deste último. COOCH 2CH3
Maleato de dietilo
E-Falta de Cofactores
A diminuição da glutationa no COOCH 2CH3
fígado por compostos como o
maleato de dietilo ou a inibição
da sua síntese pela butionina
sulfoximina diminuem a
possibilidade de um animal
conjugar compostos estranhos
por esta via.
butionina sulfoximina
Factores que afectam o
metabolismo
As duas maiores vias de eliminação de
paracetamol, a sulfatação e a
glucuronidação são inibidas pela
salicilamida, auentando muito a toxicidade
do primeiro.
Paracetamol
Salicilamida
Factores que afectam o
metabolismo
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