Introduccin

El desequilibrio entre ingesta y gasto

energtico, que origina la obesidad
est influenciado por una
predisposicin gentica adems de las
posibles interacciones con el estilo de
vida (dieta, actividad fsica, etc.).


La regulacin del peso corporal
constituye un proceso dinmico y
complejo controlado por mltiples
genes que afectan a mecanismos
fisiolgicos.
Aspectos genticos de la obesidad infantil
Vol. VI - N 1. enero-mayo 2003
Introduccin
La obesidad es el
resultado de un balance
energtico positivo,
mantenido a lo largo del
tiempo, que se
caracteriza
fundamentalmente por
un depsito excesivo de
grasa en el tejido
adiposo
Aspectos genticos de la obesidad infantil
Vol. VI - N 1. enero-mayo 2003
La Epidemia del Siglo XXI
La prevalencia est aumentando de forma
alarmante en todo el mundo y en todas las edades.

Las complicaciones aparecen cada vez antes, son ya
visibles en nios y adolescentes: problemas
psicolgicos, de adaptacin social, ortopdicos,
hiperlipidemia, hipertensin, apneas del sueo...

ms de un billn de adultos con sobrepeso, y al menos
300 millones de ellos son obesos.
Revista Pediatra de Atencin Primaria
Volumen XI. Suplemento 16, 2009
Epidemiologia
Mxico, las tasas de
obesidad son
intermedias (18.6% en
hombres y 28.1% en
mujeres.

La evidencia cientfica
actual indica que los
factores genticos
estn involucrados en
el desarrollo de
obesidad en
aproximadamente 30
a 40%
Epidemiologa y gentica del sobrepeso y la obesidad. Perspectiva de Mxico en el contexto mundial.
Vol. 65, noviembre-diciembre 2008, p. 421-430.
Prevalencia de Obesidad
Estudio CARMELA (Cardiovascular Risk factor Multiple Evaluation in Latin America),
Genetica de la Obesidad
El componente gentico resulta ser el factor
determinante de algunos sndromes congnitos y
supone un elemento de riesgo para distintas
enfermedades como la obesidad.


Los estudios de segregacin de ncleos familiares, de
individuos adoptados y entre gemelos, as como de
ligamiento y asociacin gentica, corroboran la
afirmacin de que el riesgo de obesidad es mayor en
los descendientes de personas obesas

Gentica de la obesidad en humanos: rumbos de investigacin.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Gentica de la Obesidad
enfermedades monognicas de transmisin
mendeliana tambin indican que la obesidad
puede ser un rasgo caracterstico compaante
en enfermedades:
Autosomico-dominantes (Prader-Willi, Schinzel),
Autosomico-recesivas (Bordet-Bield, Ahiston, Cohen)
ligadas al cromosoma X (Wilson-Turner).
Gentica de la obesidad en humanos: rumbos de investigacin.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Gentica de la Obesidad
Gentica de la obesidad en humanos: rumbos de investigacin.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
IMC
Etiologia
Genes
Monogenicos Genes susceptibles
Tasa metablica Cultura

Ejercicio Ingesta energetica
Factores ambientales
Obesidad y genes
VOX PAEDIATRICA, 10,2 (40-45), 2002
Causas potenciales de obesidad por alteraciones de
genes que se expresan en el tejido adiposo.
Gentica de la obesidad en humanos: rumbos de investigacin.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genes implicados en el metabolismo
energtico
Genes intervienen en el
mantenimiento estable
del peso y la grasa
corporal a travs de:

1. pptidos y monoaminas
involucrados en la regulacin
del apetito,
2. variaciones individuales en el
metabolismo basal, efecto
trmico de los alimentos o
actividad fsica espontnea,
3. utilizacin metablica
especfica de nutrientes
energticos y
4. procesos de diferenciacin y
metabolismo de los adipocitos
Gentica de la obesidad en humanos: rumbos de investigacin.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genes implicados en el control del balance
energtico
Nutrigenmica y obesidad.
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48, N 2, 2004, 36-48
Los genes ms frecuentemente identificados
con variantes asociadas con fenotipos de
obesidad, en la mayora de las poblaciones,
entre ellas la mexicana, son el del
receptor adrenrgico beta 3 (ADRB3),
receptor de la leptina (LEPR) y el del receptor activado
por proliferadores de peroxisoma gamma (PPAR-G),
Lo que sugiere que, independientemente de la
raza, estos genes tienen un impacto importante
sobre el desarrollo de la obesidad.
Chen L, Velasco-Mondragn HE, Lazcano-Ponce E, Collins, A, Shugart YY. Effect of the peroxisome proliferators-activated receptor
(PPAR) gamma 3 gene on BMI in 1 210 school students from Morelos, Mexico. Pac Symp Biocomput. 2006; 11: 467-77.
N Engl J Med 2010;363:2339-50. december 9, 2010
N Engl J Med 2010;363:2339-50. december 9, 2010
Regulacin de la ingesta
Los mecanismos de control de ingesta son extremadamente complejos e
implican una respuesta a la necesidad de nutrientes que tiene el organismo.
ALIMENTACIN
Seales que modulan la ingesta
Se dividen en tres grupos:
Seales sensoriales
Seales del tubo digestivo
Seales postprandiales
Seales reguladoras energticas
Todas las seales alcanzan
centros nerviosos superiores
e informan al Hipotlamo.

El control de ingesta depende
de ncleos cerebrales
destacando:

Ncleo hipotalmico
paraventricular
Ncleo ventromedial
Hipotlamo lateral
Ncleo arqueado
Seales orexgenas
En las seales del apetito
participan
neuromoduladores,
neurotransmisores,
vas y receptores, algunos
ejemplos son:

Neuropptido Y (NPY)
Grelina
Galanina
Pptidos opioides endgenos
MCH
Orexinas
cido g-amino butrico

Dentro de las seales anorexgenas
estn:

Leptina
CART
Pptidos de la familia CRH
Neurotensin
GLP-1
Melacortina
Protena agouti

Leptina
Leptina, del griego
leptos, que
significa delgado,
Douglas Coleman
(del Laboratorio
Jackson en Maine)
y Jeffrey Friedman
(de la Universidad
de Rockefeller),
por la
identificacin y
aislamiento de la
leptina.

Leptina
Protena de 167 aa con una secuencia
seal de 21 aa que se divide antes de
pasar al torrente sanguneo.

Sigue un patrn de secrecin pulstil con
una duracin de 30 min. Relacionado con
el patrn de secrecin de ACTH y cortisol.

Las concentraciones son ms altas en
mujeres que en varones lo que provoca la
diferencia de depsitos subcutneos ms
abundante en el sexo femenino que
expresa ms leptina que la abdominal;
efecto inductor de los estrgenos y
represor de los andrgenos.
Leptina
El gen ob est en el cromosoma 7.

Leptina se secreta en el tejido adiposo, placenta, tejidos fetales, estmago,
msculo esqueltico y cerebro.

El ayuno disminuye concentraciones de la hormona y la sobrealimentacin el
aumento sin cambios, evidentes en el sistema adiposo.

L a estimulacin adrenrgica inhibe la expresin de leptina y el SNS media la
supresin ante estmulos como el fro, Tabaco y el ejercicio.

Los glucocorticoides aumentan la expresin tanto e Humanos como en
ratones.
Leptina
La leptina est sujeta a regulacin por citocinas como el TNF-,
IL-1 y LIF.

Los estrgenos aumentan su produccin y la testosterona la
disminuye. La hormona tiroidea influye tambin.

El receptor OB-R tiene varias isoformas OB-Ra, b,c,d y e.

La isoforma b est detectada en el cerebro, plexo coroideo,
hgado, corazn, pulmn, intestino, testculos, ovarios, tero,
bazo, tej. adiposo, msculo esqueltico, estmago, piel, hueso,
vejiga y suprarrenales.

Est implicada en la regulacin de la presin arterial,
hematopoyesis, reproduccin, inmunidad, angiognesis y
regulacin de la ingesta.
Leptina
Las mutaciones del gen ob causan obesidad extrema desde edades
tempranas.
La primera familia de origen paquistan era a causa de una delecin de un
nucletido en el codn 133 originando una protena que sufra degradacin
antes de ser secretada.
La segunda familia, tres hermanas con splicing del exn 16 provocando un
receptor truncado capaz de unirse a leptina pero no de transducir la seal.
Mutaciones del gen Leptina
Mutaciones en el Receptor de la Leptina
Grelina
Pptido de 28 aa, liberador de la hormona
de crecimiento. Posee un fuerte poder
orexgeno.

La inmunorreactividad de sta se ubica en
el fundus gastrico contribuyendo a las
seales de saciedad desencadenas por la
Ingesta, a corto y largo plazo.

En ayuno est elevada, su administracin
provoca hiperglucemia.

En obesos se encuentra disminuida y la
mutacin Arg51Gln est asociada a la
disminucin de la hormona y por lo tanto
a la obesidad, hipertensin y diabetes.


Neuropptido Y
Compuesto por 36 aa, est
expresado en el ncleo arqueado del
hipotlamo.

Potente estimulador del apetito que
se ve aumentado durante el ayuno.

Receptores principales son el Y1 y Y5

Interviene en la reproduccin e
influye sobre el sistema circulatorio

Los ratones carentes de los
receptores desarrollan obesidad pero
en humanos las mutaciones de los
receptores y/o en NPY no se
relaciona con la obesidad.

Neuropptido Y
Orexina
Son de dos tipos OX1R y OX2R,
se expresan en neuronas
situadas lateralmente del
hipotlamo.

Codificadas por el gen prepo-
orexina que es regulado por la
leptina y la glucemia.

En ratones los que carecen de
ella
son obesos y presentan
narcolepsia por lo que sta
hormona tambin est implicada
en el sueo.

AgRP
(el pptido relacionado agouti)
Expresado en el ncleo
arqueado, estimula el apetito y
la ganancia de peso corporal.

Su expresin se suprime con
leptina

Tambin se encuentra en la
circulacin sangunea con
concentraciones elevadas en
obesos

El polimorfismo A67T en el
tercer exn del gen que
codifica el AgRP en humanos
no est asociado a fenotipos de
obesidad o diabetes.
POMC
(Proopiomelanocortina)
Proopiomelanocortina es una
prohormona peptdica expresada en
cerebro.

Intervienen en funciones
adrenocorticales, sistema inmune, SNC,
SNP, pigmentacin y regulacin de
reservas energticas.

Inhibe el apetito tras su unin al receptor
MC3R Y MC4R.

Las mutaciones de MC4R provocan
fenotipos de obesidad mrbida en
edades tempranas.
Mutaciones del gen POMC
MCH (melanin-concentrating hormone)
Neuropptido con accin orexgena, su concentracin se eleva en
el ayuno y en ratones obesos.

Los antagonistas de la MCH disminuyen el apetito causando
efectos antidepresivos y ansiolticos.

Las alteraciones genticas en MHC pueden afectar el apetito y
peso corporal en humanos.
CART
(transcrito regulado por cocana y anfetamina)
Su gen se localiza en el
cormosoma 5 y codifica la pt. de
116 aa.

Neuropptido que se expresa en
Cerebro, reduce el apetito e
induce a la prdida de peso.

Tambin se localiza en SNS
regulando
termognesis, gasto energtico,
comportamiento locomotor y en
respuesta al estrs.

La mutacin Leu34Phe produce
un genotipo obeso y disminucin
del gasto energtico.
Regulacin del gasto energtico
Para la supervivencia un factor importante es la capacidad de mantener
un continuo suministro de energa a pesar de las fluctuaciones en la
cantidad
de energa disponible en el entorno.
Organismos
superiores
Almacenan
energa
Triglicridos
Tejido
adiposo
El gasto energtico se compone de:

Metabolismo basal

Efecto termognico de los alimentos

Efecto trmico del ejercicio

Termognesis adaptativa
PPARs
Son factores de transcripcion que dependen de un
ligando perteneciente a la superfamilia de receptores
nucleares de hormonas.

Sus ligandos naturales son los cidos grasos y
productos de su metabolismo por lo que traducen
estmulos nutricionales, metablicos y
farmacolgicos en cambios en la expresin gnica.

Participan en la homeostasis energtica a traves de
acciones reguladoras sobre el metabolismo lipdico y
glucdico, procesos inflamatorios, procesos tumorales,
procesos de reproduccin y desarrollo embrionario.
PPARa
Desempea un papel importante en la b-oxidacin de cidos grasos y su
expresin es abundante en los tejidos con elevado catabolismo de los mismos.

Reducen las concentraciones plasmticas de lipoprotenas ricas en triglicridos
con aumento de las HDL.

Reprimen la expresin de molculas de adhesin inducidas por citocinas,
inhiben proliferacin de clulas del msculo liso vascular y la concentracin de
protenas de la fase aguda y aumentan el transporte inverso de colesterol en
macrfagos.
PPARd
Se expresa en multitud de
tejidos.

Participan en el desarrollo de
algunos tumores,
diferenciacin de clulas del SN
y en procesos inflamatorios
adems de la regulacin del
peso corporal.

El gen que codifica a la PPARd
se ha encontrado en algn
polimorfismo que afecta las
concentraciones plasmticas de
colesterol.