[Frontiers in Bioscience 9, 1483-1499, 1

˚ de maio de 2004]

MIELITE TRANSVERSA: PATOGENIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTOChitra Krishnan ¹, Adam I Kaplin ², Deepa M. Deshpande ¹, Carlos A. Pardo ¹ and Douglas A. Kerr ¹

¹ Departamento de Neurologia, Centro da Mielite Transversa da Johns Hopkins, 600N. Wolfe Street Pathology 627C, Baltimore MD 21287-6965, ² Departamento de Psiquiatria e Ciência do Comportamento, Escola de Medicina da Johns Hopkins University, Osler 320, 600 N. Wolfe Street, Baltimore, MD 21287-5371

Tradução: Leonardo D. Gorito

ÍNDICE

1. Resumo2. Introdução3. O espectro das doenças neuroimunológicas4. História da Mielite Transversa (MT)5. Definição de mielite transversa5.1. Critérios da MT 5.2. Avaliação de miopatias agudas5.3. Diagnósticos diferenciais/mielopatias não-inflamatórias5.4. Diferença da Esclerose Múltipla6. A história natural da MT 6.1. Epidemiologia e apresentação clínica da MT 6.2. MT monofásica vs. MT recorrente6.3. Prognóstico7. Imunopatogenia da MT 7.1. Patologia geral da MT 7.2. Imunopatogenia da MT 8. Tratamento da MT 8.1. Esteróides intravenosos8.2. Troca de plasma8.3. Outros tratamentos imunomodulatórios8.4. Tratamento de longo prazo9. Especulações sobre tratamentos futuros da MT 10. Conclusões11. Reconhecimentos12. Referências

1. RESUMO

A mielite transversa (MT) é uma síndromeclínica na qual um processo imunomediado causa lesõesneurais na medula espinhal, resultando em vários grausde fraqueza, alterações sensoriais, e disfunçãoautonômica. A MT pode existir como parte de umadoença multifocal do sistema nervoso central (SNC) (e.g.EM), uma doença multisistêmica (e.g. lupus eritematososistemático), ou como uma entidade idiopática isolada.Neste artigo, nós iremos resumir esquemas recentes declassificação e diagnóstico (1), que fornecem umaestrutura para a conduta precoce de pacientes com MT.Adicionalmente, nós iremos revisar conceitos atuais sobrea história natural, a imunopatogenia, e as estratégias detratamento para pacientes com MT.

2. INTRODUÇÃO

A MT é uma síndrome rara com uma ocorrênciade 1 à 8 casos novos por milhão de pessoas por ano (2). AMT é caracterizada pela inflamação de origem focal namedula espinhal e as manifestações clínicas se devem àdisfunção neural resultante de vias motoras, sensoriais, eautonômicas que estão presentes na área inflamada ouque passam por ela. Freqüentemente, há uma bordarostral de disfunção sensorial e evidência de inflamaçãoaguda bem definidas, demonstradas por imágens damedula espinhal por ressonância magnética e por punçãolombar. Quando o nível máximo do déficit é alcançado,aproximadamente 50% dos pacientes têm perda de todosos movimentos de seus pés, praticamente todos ospacientes têm algum grau de disfunção da bexiga, e 80-94% dos pacientes sofrem de insensibilidade, parestesia,ou disestesia (2-7). Os sintomas autonômicos consistemna impulsão elevada de urinar, na incontinência intestinalou urinária, na dificuldade de evacuar, naevacuação incompleta ou na constipação intestinal, e nadisfunção sexual (8). Como a EM (9), a MT é amanifestação clínica de várias doenças, comapresentações e patologias distintas (10). Recentemente,nós propomos um esquema de diagnóstico e declassificação que há definido a MT como uma doençaidiopática ou como uma doença associada à uma doençainflamatória conhecida (e.g. esclerose múltipla, lupuseritematoso sistemático, síndrome de Sjogren, ouneurosarcoidose) (1). Pacientes com MT devem seroferecidos um tratamento imunomodulatório, comoesteróides e plasmaférese, apesar de não haver ainda umconsenso da estratégia mais apropriada. A maioria dos

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Mielite transversaTabela 1

. Espectro de Doenças Neuroimunológicas

DoençaAbreviaçãoReferências

MúsculoPolimiosite PM27DermatomiositeDM107Junção NeuromuscularMiastenia Grave MG25Nervo PeriféricoPolineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica PDIC108, 109Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Aguda PDIA/GBS13, 79Medula EspinhalMielite TransversaMT/MTA1, 3, 19, 36Paraparesia Espástica TropicalPET/MAH28, 29Rigidez Muscular Espasmódica RME24Medula Espinhal e Nervo ÓpticoNeuromielite óptica NMO26, 101Nervo ÓpticoNeurite óptica NO110Medula Espinhal e CérebroEsclerose Múltipla EM9Encefalomielite paraneoplásica –111, 112CérebroEncefalomielite Disseminada Aguda ADEM113Doenças pediátricas auto-imunes neuropsiquiátricas associadas à infecção estreptocócicaPANDAS20, 21Encefalopatia de Hashimoto –22Encefalite de Rasmussen ER114, 115pacientes com a MT tem a doença monofásica, mas até20% dos pacientes sofrerão de episódios inflamatóriosrecorrentes na medula espinhal (estudo de séries de casodo JHTMC, 11, 12).

3. O ESPECTRO DAS DOENÇASNEUROIMUNOLÓGICAS

Os achados clínicos, imunológicos, epatológicos em pacientes com a MT classificam estadoença junto com uma variedade de doençasneuroimunológicas (Tabela 1). Em cada doença, há umaalteração adquirida no sistema imunológico inato ouadquirido, resultando na disfunção e/ou na lesão celulardas células do sistema nervoso.Muitas das doençaspodem ser pós-infecciosas (MT, ADEM, SGB,PANDAS), sugerindo que o agente infeccioso induz aruptura da tolerância imunológica para auto-antígenos.Na SGB, um agente infeccioso precedente (muitas vezeso Campilobacter jejuni), pode codificar uma moléculaimitadora que parece com um hospedeiro gangliosideexpressado em nervos periféricos, resultando em lesõesimunomediadas (13-15). Na ADEM e na MT, a ativaçãode linfócitos T mediada por superantígenos pode ser umevento importante na ruptura da tolerância imunológica(16-190). NasPANDAS, evidências atuais sugerem que odesenvolvimentode anticorpos antineuronais seguido dainfecção com estreptococos beta-hemolíticos do grupo A(EBHGA) resulta nadisfunção do glângio basal (20, 21).Do mesmo modo, a NMO,a MT recorrente, a RME, aencefalomielite paraneoplásica, a MG,e a encefalopatiade Hashimoto, têm distúrbioshumorais proeminentes quepodem contribuir à disfunção neural(para pesquisas,veja (19, 22-26)). Outras doenças neste grupo, como apolimiosite, a PET/MAH, a encefalite de Rasmussen, e aMT, têm distúrbios proeminentes dos linfócitos T (parapesquisa, veja (27-29)). Foi mostrado recentemente que aEM tem múltiplos subtipos patológicos distintos comgraus diferentes de linfócitos T, macrófagos, anticorpos, econtribuições complementares (9). Em muitas das outrasdoenças, também é pouco provável que apenas umcomponente do sistema imunológico seja o únicoresponsável pela doença clínica, e uma mistura dadisfunção de linfócitos T, linfócitos B,macrófagos/células microgliais e até das células NKpodem contribuir à doença. Do mesmo modo, osmecanismos da lesão neural podem involver múltiplasvias, incluindo a destruição das células neurais peloslinfócitos T, a lesão das citocinas, a ativação de viasmicrogliais tóxicas, a deposição de imunocomplexos, e alesão neural excitotóxica ou apoptótica. Apesar da MTestar relacionada com várias doenças neuroimunológicas,as explicações dos detalhes distintos dessas doenças nãosão claras. Possíveis explicações incluem a representaçãoúnica de antígenos numa área focal da medula espinhal, otráfico distinto de células causadoras imunológicas numaregião específica da medulla espinhal, ou diferençasregionais específicas na resposta imunológica (porexemplo, a elaboração diferencial de citocinas ou aapresentação eficiente de antígenos no sistemaimunológico da medula espinhal).

4. HISTÓRIA DA MIELITE TRANSVERSA (MT)

Vários casos de “mielite aguda” foram descritosem 1882, e análises patológicas revelaram que alguns sedeviam à lesões vasculares e outros à inflamações agudas.(30). Subseqüentemente, a ocorrência de mais de 200casos deencefalomielite pós-vacinal foi relatada entre1922 e 1923 na Inglaterra, uma complicação da vacinaçãocontra varíola e raiva (31). Análises patalógicas de casosfataisrevelaram células inflamatórias e desmielinização

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Mielite transversaTabela 2

. Critérios Diagnósticos da MT

Critérios de inclusão

1. Desenvolvimento da disfunção sensorial, motora, ou autonômica atribuível à medula espinhal2. Sintomas e sinais bilaterais3. Nível sensorial claramente definido4. Inflamação da medula espinhal demonstrada pela pleocitose no LCR ou pelo índice elevado de imunoglobulina G oupeloaumento degadolínio (Se nenhum dos critérios inflamatórios estiverem presentes no ínicio dos sintomas, repita aavaliação com RM e PL entre2-7 dias após o início dos sintomas)

Critérios de exclusão

1. Histórico médico de radiação à espinha dorsal nos últimos 10 anos2. Distribuição arterial clara déficit clínico consistente com trombose da artéria espinhal anterior3. Etiologia compressiva extra-axial por neuroimágens (de preferência, uma RM da espinha dorsal,mas pode-se fazer umamielografia. Raio-X e TC da espinha dorsal não são adequados)4. Ausência de sinal anormal na superfície da espinhal dorsal consistente com a MAV5. Evidência clínica ou serológica de alguma doença do tecido conectivo (sarcoidose, doença de Behçet, síndrome deSjogren, LES, doença mista do tecido conectivo, etc) (Diagnóstico da MT associada com tecido conectivo)6. Histórico médico de neurite óptica clinicamente aparente (Diagnóstico de Neuromielite óptica)7. Manifestações do SNC por sífilis, doença de Lyme, HIV, HTLV-1, micoplasma, e outras infecções virais (e.g. HSV-1,HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, enterovíruses) (Diagnóstico de mielite infecciosa)8. Progressão ao estado crítico em menos de 4 horas desde o início dos sintomas9. Progressão de sintomas continua após 21 dias do início dos sintomas10. Anormalidades na RM do cérebro e da medula espinhal indicam EM e a presença de bandas oligoclonais no LCR(Indica MT associada com EM. Aplique o critério McDonald para definir definitivamente a EM)MAV= malformação arteriovenosa; LES = lupus eritematoso sistemico; HTLV-1= vírus linfotrópico da célula T humana dotipo 1; HSV= vírus simples do herpes; VZV= vírus varicela-zoster; EBV= vírus Epstein-Barr; CMV= citomegalovirus; HHV=vírus herpético humanoao invés da patologia vascular descrita em relatosanteriores. Relatos subseqüentes enfatizam que a MTpode ser uma resposta “alérgica” pós-infecciosa já queem muitos pacientes, “a febre tinha baixado e a brotoejatinha começado a desaparecer" quando os sintomas damielitecomeçaram (32). Vários casos foram entãorelatados durante as próximas duas décadas nos quaisagentes infecciosos, incluindo sarampo, rubéola, emicoplasma, foram diretamente isolados do líquidoespinhal de pacientes com MT, sugerindo que a infecçãodireta da medulaespinhal podia estar presente em algunspacientes (33, 34). Foi em 1948 que o Dr. Suchett-Kaye,um neurologista inglês do Hospital St. Charles emLondres utilizou pela primeira vez o termo “mielitetranversa aguda” (35) ao relatar um caso de paraparesiarapidamente progressiva com um nível sensorial torácico,ocorrendo como umacomplicação pós-infecciosa depneumonia.A mielopatia transversa aguda (que incluicausas não-inflamatórias)e a MT têm sido usadasfreqüentemente de modo passível de mudança por toda aliteratura publicada. Um relato estabeleceu o seguintecritério para a mielopatia transversa: disfunção bilateralda medula espinhal se desenvolvendo durante um períodode 4 semanas com um nível sensorial superior bem-definido, nenhuma doença antecedente, e exclusão deetiologias compressivas (10). Subseqüentemente, essescritérios foram alterados para incluir somente aquelespacientes que desenvolveram um alto grau de disfunçãomotora, sensorial e esfinctoriana em menos de 14 dias,enquanto que os pacientes com outras doençasneurológicas ou doenças sistemáticas subjacentes foramexcluídos (4). Outros autores então definiram a MT comouma paraparesia que se desenvolve agudamente (semespecificação de um tempo para o déficit máximo) comachados sensoriais bilaterais, uma função esfinctorianadefeituosa, um nível espinhal segmental de distúrbiosensorial, um percurso estável não-progressivo (paradistinguir da paraparesia espástica progressiva), enenhuma evidência clínica ou de laboratório de umacompressão da medula espinhal (2). Os pacientes foramexcluídos se eles tinham paraparesia espástica progressiva,um déficit sensorial incompleto ou síndrome de Brown-Séquard, sífilis, trauma dorsal severo, câncer metastáticoou encefalite. Para separar ainda mais as doenças cometiologias distintas, os critérios sugeridos para a MTforam revisados para incluir somente aqueles pacientesque progrediram para o déficit máximo em menos de 4semans e para excluir outras doenças conhecidas,incluindomalformações arteriovenosas da medulaespinhal, infecção do vírus linfotrópico da célula Thumana do tipo 1 (HTLV-1), e sarcoidose (3). Com o usodesses critérios, os casos de MT foram classificadoscomo parainfecciosos, relacionados à EM, isquemia damedula espinhal, ou idiopáticos.Mais recentemente, mielopatias não-compressivas agudas foram classificadas de acordo comum esquema etiológico (36)-1) aquelasrelacionadas à EM, 2) doença sistêmica (e.g. lupuseritematoso sistêmico [LES], síndrome antifosfolipídeo,doença de Sjögren), 3) pós-infecciosa, 4) mielopatiaradiante atrasada, 5) infarto da medula espinhal, e 6)mielopatia idiopática. A presença de EM ou de umadoença sistêmica foi determinada por critériospadronizados (37-39), enquanto que as mielopatiasparainfecciosas foram diagnosticadas com base naserologia positiva de IgM ou num aumento de quatro oumais vezes do nível de IgG em dois testes sucessivos num

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