ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

INFLAMATIA
Inflamatia = reacie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata de diversi factorii nocivi:
Traumatisme fizice sau chimice
Microbi
Alergeni
Reactii autoimune

INFLAMATIA
Semnele inflamaiei
Roea
Cldur
Tumefiere
Durere
Impotena funcional

INFLAMATIA
Reactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diveri mediatori:
1927 - HISTAMINA
1960 - BRADIKININA
1975 - PROSTAGLANDINELE
1980 - TROMBOXANII
1981 - RADICALII LIBERI
INFLAMATIA
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE


Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in tratamentul:
durerii , febrei, inflamatiei

analgezice, antipiretice, antiinflamatorii

Mecanismul de actiune al AINS:
impiedicarea sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de la acidul arahidonic

Metabolismul acidului arahidonic
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic
Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul
ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu


Denumirea prostaglandinelor
Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii




inflamatie functii fiziologice
Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor si leucotrienelor
Sinteza si efectele prostaglandinelor

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor

Alte efecte:
hipertermie
efect nociceptiv
reglare somn
mentinerea la fat a canalului arterial
scaderea presiunii intraoculare
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE
Mecanismul de actiune al AINS



INHIBITIA CICLOOXIGENAZEI
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE


TIPURI DE CICLOOXIGENAZE



Ciclooxigenaza(COX1)
= ciclooxigenaza constitutiva
Localizare in stomac, rinichi, trombocite

Ciclooxigenaza tip II (COX2)
= ciclooxigenaza indusa
Se formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNF
TIPURI DE CICLOOXIGENAZE
Mecanismul de actiune al AINS
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic glucocorticoizi
AINS Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul
ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu


CLASIFICAREA AINS

Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

CLASIFICAREA AINS

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

1) Salicilaii
Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Diflunisal
2) Derivai de paraaminofenol
Fenacetina
Paracetamolul
3) Derivai de pirazolon i pirazolidindion
Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul)
4) Derivai de acid acetic
Indometacina
Sulindacul
Etodolacul


1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

5) Derivai arilacetici
Tolmetinul
Ketorolacul (Ketorol)
Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic
Aceclofenacul (Aflamil)

6) Derivai de acid arilpropionici
Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg),
Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)
Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)
Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza
7) Fenamaii
Acidul flufenamic
Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)
Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)
8) Oxicamii (derivai de acid enolic)
Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)
Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)
Meloxicamul (Movalis cp 15mg)


2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2


Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

Nimesulid (Aulin cp. 100mg)

Nabumetona (Nabucox cp. 1g)
3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)

Valdecoxib (Bextra)

Parecoxib (Dynastat)
Efecte farmacologice ale AINS

antiinflamatoare: RAA. PR, SA
Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai antipretice si
analgezice
analgezice
cresc pragul sensibilitatii dureroase
pentru dureri mici sau moderate
antipiretice
prin inhibare prostaglandine din hipotalamus
antiagregante plachetare (aspirina n doze mici)
inhibiia contractiile uterului = efect tocolitic
protectia impotriva razelor UV
inhibiia dezvoltarii a cancerului de colon
Indicatiile AINS

1. Antiinflamatorii
boli reumatice
reumatismul articular acut
poliartrita reumatoida
spondilita anchilozanta
artroze
lombalgie
artrite
periartrite
tendinite
Indicatiile AINS

2. Analgezice
cefalee
dismenoree
nevralgii
mialgii

NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare

Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen




Indicatiile AINS

3. Antipiretice
ibuprofen mai ales
NU metamizol (algocalmin) pentru c are efecte toxice medulare (aplazie medular)

4. Antiagregante aspirina n doze mici

5. Accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut
indometacin
ibuprofen


Efectele nedorite ale AINS
dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS
ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam

singerarare

agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal

retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC, edeme, ascita

nefropatie: fenacetina , paracetamol



Efectele nedorite ale AINS
Efectele nedorite ale AINS

inchiderea prematura de canal arterial

prelungirea sarcinii

scaderea functiilor spermatozoizilor

scaderea rezistenta organismului in infectii

crize de astm bronsic

alergii, soc

Efectele nedorite ale AINS
Inhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei



au puine reacii adverse
Reactii
adverse
la AINS
Efectele adverse ale AINS
Interactiuni medicamentoase
AINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie

Particularitatile farmacologice ale unor AINS
Aspirina i acidul salicilic
Acidul acetilsalicilic
ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)
Cel mai folosit AINS.
Particulariti comparativ cu celelalte AINS.
gruparea acetil a aspirinei este cedat COX.
se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit activ al aspirinei
COX (prin acetilare) trece din form activ n form inactiv => nu mai determin sinteza de PG i Tx
Comparativ cu alte AINS aspirina inhib ireversibil COX.
ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)


Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doze mici (50 150mg/zi)

inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol proagregant)

inhiba reversibil COX endoteliala (care poate s fie resintetizat) i care este responsabil de sinteza de
PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)
=> actiune antiagreganta cu o durata de actiune de10 zile

ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

actiunea antiagreganta duraz aprox. 10 zile

Indicaii prevenirea trombozelor arteriale => prevenirea IMA i AVC

Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mrete sperana de via.

Folosirea concomitent a altor AINS, (ibuprofenul) => se mpiedica efectul antiagregant al aspirinei (prin
mpiedicarea acetilrii COX1)

Se poate asocia cu diclofenacul care nu mpiedic efectul antiagregant al aspirinei

se asociaz obligatoriu cu coxibi care nu au aciune pe COX1.


ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doze medii (1,5 2g/zi) analgezic, antipiretic
Nu se administreaza cind T < 39C
Trebuie evitata la copii cu infecii virale pt. ca poate determina sindrom Reye (hepatita acut grav i
encefaplopatie, moarte)

doze mari peste 3g/zi antiinflamator

doze f.mari actiune anticancerigena

Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit n dermatologie n tratamentul leziunilor scuamoase i
hiperkeratozelor.
ASPIRINA
Reactii adverse
Dureri epigastrice, voma
Pierderi singe prin scaun mecanisme multiple
Tinitus la doze mari
Toxicitate hepatica si renala la doze mari (Sindrom Reye la copil)
Reactii alergice incrucisare cu alte AINS
Astm indus de aspirina
Salicilism la doze mari, timp indelungat
Ameteli, greata, voma
Tinitus, tulburari de vedere
Somnolenta sau excitatie
Hipertermie
Acnee


ASPIRINA
Intoxicatia acuta cu aspirina
Semne
Tulburari neuropsihice
Hipertermie
Convulsii, coma, colaps
Dezechilibre metabolice
Doze mari alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de mica durata
Doze toxice acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza metabolica prin metabolitii
activ
ASPIRINA
Intoxicatia acuta cu aspirina
Tratament
Combaterea hipertermiei prin impachetari reci
Combaterea dezechilibrelor metabolice
Bicarbonat de sodiu
Combate acidoza
Creste aliminarea renala a salicilatilor
Tratament simptomatic

Paracetamolul (acetaminofen)

Este utilizat ca analgezic i antipiretic.

Este medicamentul de prim intenie n tratamentul artrozelor.
Numai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n tratamentul artrozei.

Paracetamolul (acetaminofen)

Nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite gastroduodenale.

Mecanismul de aciune const n inhibiia preferenial a COX3 din SNC.

Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3 grame, repartizat n mai multe prize.
Paracetamolul (acetaminofen)
Intoxicaia acut cu paracetamol

n ficat se produce epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea paracetamolului prin conjugare => formarea
de metabolii toxici => necroz hepatic, moarte

antidotul eficace = acetilcisteina
aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamolului
acetilcisteina trebuie administrat n primele 8 ore de la igerarea paracetamolului nainte de formarea metaboliilor
toxici.

Paracetamolul (acetaminofen)

Fenacetina = precursorul su metabolic al paracetamolului

puin folosita astzi (mai ales n combinaii)

determin nefrit interstiial (paracetamolul determin mai puin nefrit interstiial)

Mesalazina
(mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
Propietile antiinflamatorii la nivelul colonului
Indicaii: boala Chron i rectocolita hemoragic

Mecanismul de aciune
mai puin cunoscut,
se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.

Mesalazina
(mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
A fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin sau salazopirina)
sulfamid antibacterian neresorbabil
permite mesalazinei s ajung n colon fr s fie absorbit
n colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina.
Noi forme farmaceutice
mpiedic absorbia intestinal a mesalazinei + o eliberez la nivelul colonului (fr s fie asociat sufasalazinei).
Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)
Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu inhibitorii neselectivi de COX
(AINS convenionale).

Avantaje
determin mai puine efecte nedorite (tulburri digestive, sngerri i de favorizarea crizelor de astm)
Dezavantaje
Mai ales la bolnavii cardiovasculari
Complicaii cardiovsculare uneori fatal

Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)
Celecoxibul i etoricoxibul
sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide.
Parecoxibul
condiionat sub form injectabil, este folosit i n dureile postoperatorii.
Rofexoxibul
a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii grave de tipul infarcului de miocard.
Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)
Rofecoxibul (Vioxx)
a fost scos de pe pia
a determinat tromboze datorit efectului proagregant
Mecanismul efectului proagregant
inhib sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)
+
nu inhib sinteza de TXA2 sintetizai numai pe calea COX1 (care au efect proagregant).
a + b = efect predominant proagregant
Folosirea celorlalali coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden.
se asociaz la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.


Medicaia antigutoas

Guta = artrit determinat de depunerea de urai n cartilaje i articulaii (mai ales la haluce) datorit creterii acidului uric n plasm

Acidul uric rezult din catabolismul purinelor
Cnd concentraia acesteia acidului uric crete (hiperuricemie) se depune n esuturi,
n special la articulatiil
renal (calculi renale)
la nivelul pielii (tofi gutoi)
O reacie inflamatorie se dezvolt n jurul acestor depuneri de urai

Hiperuricemie acute pot fi observate
boli maligne,
la nceputul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice = sindrom de liz tumoral)
consum de alcool, exces de carne, boli renale

Medicaia antigutoas
Patogenie gut
Depunere de urai n cartilaje i articulaii
Fagocitarea cristalelor urailor de sinoviocite
Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomale
Chemotactism pt. macrofage i neutrofile
Fagocitarea cristalelor de macrofage i neutrofile
Eliberarea de noi molecule inflamatorii
Scderea pH local care favorizeaz depunerea de noi urai
Medicaia antigutoas
Tratamentul gutei
Obiective
Scaderea concentraiei de acid uric
Inhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidaz)
ALOPURINOL
Creterea eliminrii de acid uric (uricozurice)
Tratamentul crizei de gut
COLCHICIN
AINS
Scaderea concentraiei de acid uric
ALOPURINOLUL
Analog purinic
Mecanism de aciune
Inhib xantinoxidaza care determin formarea de acid uric din xantin i hipoxantin (care precipit mai puin dect acidul
uric).
Indicaii
Gut
Hiperuricemia din boli maligne sau renale
ALOPURINOLUL
Efecte nedorite
Atacuri de gut la nceputul tratamentului =>
asocierea cu colchicin sau AINS
administrarea de lichide (diureza de 3 l) pt. a mpiedica precipitarea xantinei
Erupii cutanate 3%
Tulburri digestive
Interaciuni medicamentoase la nivelul metabolizrii scade metabolizarea 6-mercaptopurinei i azatioprinei

URICOZURICE
Mecanism de aciune
Doze mari - inhib reabsorbia la nivelul TCP a acizilor organici
Doze mici inhib secreia tubular de acid uric
PROBENECIDUL
Risc de depunere de calculi => necesar diurez de 3l/zi
Inhibitor tubular al secreiei de penicilin
SULFINPIRAZONA
Derivat de fenilbutazon
Uricozuric i antiinflamator
Tratamentul crizei de gut
COLCHICINA
Alcaloid din Colchicum autumnale (brndua de toamn)
Mecanism de aciune
Se leag de tubulina => mpiedica polimerizarea ei n microtubuli => nu se mai formeaz fusul mitotic (toxic al fusului)
Efecte farmacologice
Inhibiia migrarii leucocitare i a fagocitozei
Inhib sinteza i eliberarea de LTB4
Tratamentul
gutei
COLCHICINA
Indicaii
Atacul de gut
Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)
Efecte nedorite
Diaree, grea n administrarea n crize
Leucopenie, anemie aplastic, alopecie n trat. cronic
Prezentare:
Colchicin cp 1 mg
Doze
n crize
Iniial 1cp, apoi cp la 3 ore pn la dispariia durerii sau apariia diareei
Doza maxim 4 mg
Doz letal de la 8mg => indice terapeutic mic
Profilactic 1cp seara pn la dispariia tofilor (maxim 6 luni)