UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

BIOLOGIA MOLECULAR

FARMACOGENTICA Y VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LA
RESPUESTA A LOS MEDICAMENTOS

ENZIMAS METABOLIZADORAS DE MEDICAMENTOS
Las enzimas estn encaminadas a degradar productos tanto endgenos como exgenos
del metabolismo para evitar su acumulacin, para ello existen diferentes desarrolladas a lo
largo de la evolucin por lo que son proclives a polimorfismos genticos, de tal manera que
hay un sin nmero que metabolizan los frmacos de diferente manera entre la ms
importante CYP450 que influyen en su metabolismo o biotransformacion por medio de dos
fases, fase I que consiste en procesos de reduccin, hidrlisis y oxidacin en la cual se
implica fuertemente a las enzimas del citocromo p450 con sus diferentes familias, ubicadas
en diferentes tejidos y sustancias tanto endgenas como exgenas explicndose as las
diferencias farmacocinticas y farmacodinamicas de los diferentes frmacos.
Las reacciones de fase 2 que tienen que ver con el metabolismo derivado de las de primera
por ejemplo glucoronocunjugacion.
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ARGUMENTO (RESUMEN DE 3 ARTICULOS)
CITOCROMO P450
El descubrimiento del citocromo P450 se remonta a la dcada de los aos 50, en forma de
pigmento y en 1964 Omura y Sato, identifican la naturaleza hemoproteica del mismo el
cual se encontraba presente en los microsomas hepticos de diferentes especies de
mamferos y que tras ser reducido por NADPH, era capaz de unirse al CO, mostrando un
caracterstico pico de absorbancia en el espectro UV a 450 nm (pico de Soret). Por este
motivo a esta hemoprotena se la denomin citocromo P-450 (P por pigmento y 450 por su
pico de absorbancia en el UV).
Se encuentra ampliamente distribuido en animales, plantas, protistas y existe en la
naturaleza desde antes de la divisin entre organismos eucariotas y procariotas y adems
pronto se relacion su actividad con el metabolismo de gran nmero de xenobiticos como
drogas, pesticidas, procarcingenos anestsicos, sustancias endgenas como colesterol,
cidos biliares, esteroides, vitaminas liposolubles, tejidos como rin, pulmn, piel,
intestino, es particularmente activo en el hgado, identificadose ms de 7.700 secuencias de
P450 distribuidas en 866 familias, secuencias que se encuentran en animales y plantas,
aunque estos datos se encuentran en continua evolucin.
Los citocromos P450 son miembros de una superfamilia de hemoprotenas que activan
dioxgeno para catalizar la oxidacin de hidrocarburos inactivados mediante la siguiente:
R H + O2 + NADPH + H+ R O H + H2O + NAD (P)+
Nomenclatura.- los P-450 se identifican con las siglas CYP seguido de un nmero que
designa la familia, una letra que identifica la subfamilia y otro nmero que se corresponde
con el gen (por ejemplo, CYP1A1, CYP2C9).
Presentan una amplia versatilidad funcional, siendo capaz de catalizar una gran cantidad de
procesos y unirse a un nmero elevado de sustratos .Entre las reacciones catalizadas por el
citocromo se encuentran principalmente reacciones de oxidacin (N-oxidaciones, S-
oxidaciones, epoxidaciones), hidroxilaciones aromticas y alifticas, desalquilaciones,
desulfuraciones, desaminaciones y deshalogenaciones convirtindose en una herramienta
fundamental en la comprensin de la respuesta individual a los frmacos.
Con el fin de eliminar los xenobiticos, en el organismo se producen reacciones de
Biotransformacin que se las divide en fases,
Fase I se produce una modificacin del xenobitico por oxidacin, reduccin o hidrlisis,
dando lugar a la aparicin de grupos polares en la molcula, lo que se traduce en un
aumento de su hidrosolubilidad y por tanto una mayor facilidad para su excrecin
Las reacciones de Fase I pueden ser:
Reacciones de oxidacin. Tienen lugar preferentemente en la fraccin microsmica del
hgado y de otros tejidos, y en menor grado en la fraccin mitocondrial.
Reacciones de reduccin. Tienen lugar en la fraccin microsmica.
Reacciones de hidrlisis. Tienen lugar en el plasma y diversos tejidos.
En las de Fase II, el sustrato, que puede tratarse tanto de un xenobitico como un
metabolito proveniente de una reaccin de Fase I, se conjuga con una sustancia endgena,
lo que facilita su transporte en el organismo y su posterior excrecin. As como otras
enzimas, tambin pueden activar profrmacos u otras sustancias qumicas, pudiendo
incluso dar lugar a productos reactivos que pudieran daar la clula.
Para el metabolismo de frmacos las reacciones tienen lugar fundamentalmente en la
fraccin microsomal heptica (retculo endoplsmico liso de los hepatocitos), no obstante,
tambin ocurren en otros tejidos como SNC, rin, pulmn, intestino, aunque siempre en
menor proporcin que en el hgado.
Durante la administracin simultnea de dos o ms frmacos se pueden originar
interacciones metablicas que alteren la farmacocintica de al menos uno de los frmacos,
con las correspondientes implicaciones farmacolgicas y/o toxicolgicas.
Las interacciones farmacolgicas pueden ser FARMACOCINTICAS (cuando la llegada del
frmaco a su sitio de accin es modificada por el segundo frmaco), o
FARMACODINMICAS (cuando lo que se modifica es la respuesta).
Una de las interacciones ms notables es la que sufren las enzimas del citocromo P450,
generalmente por induccin o inhibicin de las mismas, acelerando el metabolismo o
disminuyndolo.
Una aspecto farmacolgico importante del citocromo es la a inhibicin enzimtica, podemos
definir los inhibidores enzimticos como aquellos agentes moleculares que interfieren en la
catlisis de una reaccin hacindola ms lenta o detenindola un ejemplo es la aspirina, la
cual inhibe el enzima que cataliza el primer paso de la sntesis de prostaglandinas,
compuestos que intervienen en procesos que producen dolor.

En general, los mecanismos inhibitorios pueden clasificarse en dos grupos

Alquilacin del hemo y/o protena.
Formacin de un complejo metablico intermedio (MI).

Los inhibidores enzimticos pueden ser reversibles e irreversibles dando lugar a los
siguientes tipos de inhibicin
Reversible: lo ms representativo es el inhibidor competitivo el cual compite con el sustrato
por el sitio activo del enzima. Mientras el inhibidor ocupa el sitio activo, impide la fijacin del
sustrato, inhibicin acompetitiva y la inhibicin mixta que a menudo se aplican a enzimas
con un solo sustrato pero que en la prctica slo se observan con enzimas que actan con
dos o ms sustratos.
Los inhibidores irreversibles son aquellos que se combinan con, o destruyen, un grupo del
enzima que es esencial para su actividad, o los que forman.
Una asociacin no covalente muy estable


COMENTARIO:
A travs de los artculos revisados se pudo comprender el mecanismo de accin de las
enzimas y la nomenclatura que conforma el citocromo p 450 as como su impacto clnico en
la farmacocintica y farmacodinamia de los medicamentos

BIBLIOGRAFIA:
Antonio Gallego Fernndez, Mara Asuncin de Sande Garca,et.al.ASPECTOS
FUNDAMENTALES DEL CITOCROMO P450.serie ciencia biomedicas.fundacion tejerina