DIJABETINA NEFROPATIJA

Radovi B. Golijanin Z. Tadi P. Pejovi B

Kliniki centar Istono Sarajevo, Bolnica Kasindo, Interna klinika B
U razvijenim zapadnim zemljama Diabetes mellitus je glavni etioloki faktor za nastanak terminalne
bubrene insuficijencije.
Dijabetina nefropatija se javlja kao komplikacija kod dijabetes tip I i II koji traje dugo vremena. Prvi znak
lezije bubrega je mikroalbuminurija. Kasnije se javlja manifestna proteinurija, porast azotnih materija u
krvi, pad jaine glomerulske filtracije (JGF), i na kraju potpuni gubitak bubrene funkcije.
Bolensici sa dijabetinom nefropatijom, kada se porede sa optom populacijom imaju vedi morbiditet i
mortalitet zbog pridruenih mnogih komorbiditeta posebno na kardiovaskularnom sistemu (sistemske
bolesti, promjenen na koronarnim i cerebrovaskularnim krvnim sudovima) .
Prema renalnim registrima Dijabetes mellitus (tip I i II) je vodedi uzrok za nastanak terminalne
bubrene insuficijencije. Posebno je zapaen porast u posljednjoj dekadi.
Rana detekcija bolesnika sa dijabetesom je vana zbog prevencije nastanka komplikacija osobito
terminalne bubrene insuficijencije (1)
U razvijenim zemljama se radi scrining metoda (mikroalbuminurija) i lijeenje hipertenzije u cilju
usporavanja progresije hronine bubrene insuficijencije ( HBI). Mikroalbuminurija se definie kao
ekskrecija albumina od 20-200ng/ml. Ona u sklopu dijabetine nefropatije korelira sa progresivnim
nastankom kardiovaskularnih bolesti Kod bolesnika sa dijabetesom i hipertenzijom javlja s ekod 31%
bolesnika. Uz prevalencu nefropatije 11% u USA. Hipertenzija je prisutna kod priblino 50% dijabetiara tip
II kada se postavi dijagnoza .
U SAD godinje lijeenje jednog bolesnika primjenom hemodijalize kota oko 60000$,
Povedanje incidence bolesnika sa terminalnom bubrenom insuficijencijom je 6% godinje. Kompletni
trokovi lijeenja u 2010 u SAD su iznosili 28 biliona $ (
U razvijenim zapadnim zemljama Diabetes mellitus je glavni etioloki faktor za
nastanak terminalne bubrene insuficijencije.
Dijabetina nefropatija se javlja kao komplikacija kod dijabetes tip I i II koji traje
dugo vremena.
Prvi znak lezije bubrega je mikroalbuminurija. Kasnije se javlja manifestna
proteinurija, porast azotnih materija u krvi, pad jaine glomerulske filtracije (JGF), i
na kraju potpuni gubitak bubrene funkcije.
Bolensici sa dijabetinom nefropatijom, kada se porede sa optom populacijom
imaju vedi morbiditet i mortalitet zbog pridruenih mnogih komorbiditeta posebno
na kardiovaskularnom sistemu (sistemske bolesti, promjenen na koronarnim i
cerebrovaskularnim krvnim sudovima) .
Prema renalnim registrima Dijabetes mellitus (tip I i II) je vodedi uzrok za
nastanak terminalne bubrene insuficijencije. Posebno je zapaen porast u
posljednjoj dekadi.
Rana detekcija bolesnika sa dijabetesom je vana zbog prevencije nastanka
komplikacija osobito terminalne bubrene insuficijencije (1)
U razvijenim zemljama se radi scrining metoda (mikroalbuminurija) i
lijeenje hipertenzije u cilju usporavanja progresije hronine bubrene
insuficijencije ( HBI).
Mikroalbuminurija se definie kao ekskrecija albumina od 20-200ng/ml.
Ona u sklopu dijabetine nefropatije korelira sa progresivnim nastankom
kardiovaskularnih bolesti
Kod bolesnika sa dijabetesom i hipertenzijom javlja s ekod 31% bolesnika.
Uz prevalencu nefropatije 11% u USA. Hipertenzija je prisutna kod
priblino 50% dijabetiara tip II kada se postavi dijagnoza .

U SAD godinje lijeenje jednog bolesnika primjenom hemodijalize kota
oko 60000$,

Povedanje incidence bolesnika sa terminalnom bubrenom
insuficijencijom je 6% godinje. Kompletni trokovi lijeenja u 2010 u SAD
su iznosili 28 biliona $ ( 2)

The American Diabetes Assotiation preporuuje da se bolesnici sa
dijabetesom tip II lijee primjenom ACE inhibitora i blokator a AT II
receptora u svrhu usporavanja progresije HBI.
Studije pokazuju da upotreba blokatora ATII receptora usporava progresiju
HBI neovisno o prisustvu ili odsustvu hipertenzije ( renoprotektivno
djelovanje).
Razliiti efekti hiperglikemije uestvuju u nastanku makro i
mikrovaskularnih komplikacija.
U Diabetes contol and complications trial (DCCT) naeno je da intezivna
metabolika kontrola, znaajno bolje regulisana glikemija usporava
progresiju nefropatije, mikroalbuminurije, retinopatije i neuropatije.
Uz to smanjuje se hiperfiltracija i uvedanje bubrega. Kontrola glikemije,
usporavanje progresije HBI, obezbeuje bolje preivljavanje i odlaganje
zapoinjanja lijeenja hemodijalizom (3. 8).
Patogenetski mehanizmi u nastanku dijabetine nefropatije
Dijabetina nefropatija predstavlja jednu od najteih mikroangiopatskih
komplikacija u dijabetes mellitusu (DM). Etipatogenetski mehanizmi
njenog nastanka su veoma kompleksni. U patogenezi uestvuju
metaboliki, hemodinamski, humoralni, genetski, inflamatorni faktori.
Pokretaki faktor je hronina hiperglikemija.
Ona je povezana sa pojavom komplikacija bolesti u dijabetesu tip I i II.
Intezivna kontrola glikemije ima veliki znaaj i korist na razvoj komplikacija
osobito kod dijabetine nefropatije.
Zadnjih godina u literaturi se navodi fenomen metabolic memory koji
kae da se efekti dobre kontrole glikemije odravaju i ako doe povremeno
do pogoranja.
Ovaj mehanizam nije potpuno jasan ali studije ukazuju da biohemijski
mehanizmi kao AGE produkti i molekulanri putevi ukljuujudi epigenetsjke
dogaaje imau ulogu u tome( 4).
Patogenetski mehanizmi nastanka dijabetine nefropatije se vezuju za razliite
matabolike promjene koji su vezani za poremedaj regulacije i povedane
koncentracije glukoze u krvi.
Ubrzanje neenzimatske glikolizacije stvaraju se krajnji glikolizirajudi produktu:
glikolizirani oblici bjelanevin i sloenih polisaharida. (AGE-s)
Aktivacija izoformi protein kinaze C( PKC) i oslobaanje visokoaktivnih kiseonikih
radikala koji se nagomilavaju u tkivima , osobito u bubrezima i vode ka evoluciji
DN. Aktivnost PKC je povedana u glomerulima, retini, aorti i srcu (eksperimentalne
zivotinje).
U isto vrijeme aktivira se proces lipidne peroksidacije sa posljedinim
nagomilavanjem oksidantnih lipoproteinskih spojeva .U ovom procesu nastaje
oksidacija lipoproteinskih struktura delijskih membrana kao i subcelularnih
struktura., osobito otedenje mitohondrija. Zbog toga dolazi do poremedaja
procesa oksidativne fosforialcije i nastanka dizbalansa energetskog metabolizma
delije.
Poliolski put razgradnje glukoze-akceleraciju aldolaza-reduktaza puta vodi ka
akumulaciji sorbitola u nerve.
Disfunkcija endotela

Proteinska alteracija je posljedica neenzimatske reakcije izmeu
povedanog nivoa glukoze u krvi i amino grupa bjelanevin-stvaraju se
glikolizirani rezidue koje se zovu AMADORI proizvodi.
Oni se transformiu u stabilne forme krajnje produkte glikolizacije (AGE).
Ovi proizvopdi se nagomilavaju prvo u mezangiju glomerula, a kasnije i u
drugim strukturama.
AGE se veu na delijsku povrinu preko receptora (RAGE) uslovljavajudi
ekspresiju vaskularnih adhezinih molekula (VCAM-1). Dolazi do povedane
interakciju endotela sa monocitima , aktivacije i proizvodnje faktora rasta i
proinflamatornih citokina .
Posebno je vana ekspresija RAGE na podocitima glomerula.
Ligand-receptor interakcija je vana u genezi dijabetine nefropatije. Za
RAGE se pored AGE produkata vee i amiloid to ima znaaja u patogenezi
promjena na krvnim sudovima.
Otedenja se deavaju u glomerulu na ednotelu, mezangijumu ali i na
podocitima.
Podociti cu delije koje sa vanjske strane pokrivaju sa svojim prstatim
produecima glomerulsku bazalnu membranu i igraju kljunu ulogu u
odravanju integriteta glomerulskog klubeta, ali i odravanju inegriteta i
funkcije filtracione barijere u bubregu.
U dijabetinom miljeu prstati produeci podocita se gube. Oni gube
podocitne specifne proteine kao to je nefrin.
Promjene na podocitima su kljune u nastamnku albuminurije u DM.
Otedenje podocita povedava izluivanje bjelanevina i u nedijabetiara
(druge glomerulske bolesti, starenje, nefroangioskleroza i dr)..

Kod bolesnika sa dijabetesom povedan je oksidativni stres i stvaranje
kiseonikih radikala (ROS).
Njihovo oslobaanje od strane delija u glomerulua ima znaajnu ulogu u
patogenezi DN i promjena na krvnim sudovima.
Oksidativni stres pojaava ove promjene utiudi na vaskularne strukture u
bubregu osobito endotelne delije.
Ovako izmijenjene endotelne delije pojaano stvaraju Vasular endothelial
growth factor (VEGF) . On je potentni citokin i povedava permeabilnost
kapilara za makromolekule.
VEGF se najvie stvara u endotelu i podocitima i u zdravom bubregu a ali
je pojaano u bubrezima dijabetiara.
Povedano stavaranje VEGF rezultira povedanom proteinurijom.
Angiotenzin II stimulira VEGF i njihov receptor.
Blokada AG II receptora lijekovima smanjuje proukciju VEGF i njihovih
receptora i na taj nain smanjuje porteinuriju ( terapija ACE/ blokatorima
At II receptora).
Linija ROS-VEGF - promjene na podocitima- povedana propustljivost glomerulske
bazalne membrane ima kljunu ulogu u nastanku dijabetinoe nefropatije.

Povedano stvaranje VEGF u dijabetinoj nefropatiji povezano jr sa hiperfiltracijom
u poetnim satijumima bubrenog otedenja i hipertrofije bubrega karakteristine
za tu fazu bolesti.

Stalno pisustvo VEGF u bubregu povezano je sa akumulacijom AGE produkata u
tkivima dijabetiar.

Najnovije sturije pokazuju da se ROS i VEGF stavraju i u proksimalnim tubulima.

ROS slue kao intracelularni messinger i sastavni signalni molekul u dijbetinom
bubregu. Zato je opravdana primjena antioksidanata u lijeenju ovih bolensika.
Antioksidansi inhibiraju stvaranj VEGF.

Ovaj proces je osobito izraen u kasnijim stadijumima HBI. Proteinurija
koja se javlja kao znak otedenja glomerulske bazalne membrane (GBM),
podocita i endotelijanih delija slui kao marker kardiovaskularnih
otedenja.
AGE-RAGE kompleks u dijabetinom glomerulu vodi ka endotelijalnoj
disfunkciji. Ona se u poetku odlikuje povedaim stvaranjem azot
oksida(NO) koji doprinosi hiperfiltraciji u prvoj fazi bubrenog otedenja.
Kasnije se javlja pojaano luenje endotelina koji je modan
vazokonstriktor.
Vana je uloga AT II u oksidativnom stresu dijabetiara koji vodi ka
povedanom stvarnaju NADH, a ovaj reaguje sa NO i stvara izuzetno
reaktivno jedinjenje peroksinitrat (ONOO).
Porast plazmatske koncentracije ovog jedinjneja pozitivno korelira sa
nivoom lipidnih peroksida, koncentracijom AGE produkata i stepenom
mikrovaskularnih produkata u bubregu( 5, 6 ).

Pojaan rad glomerula (hiperfiltracija) uz proteinuriju, glikoturiju zbog ouvane
glomerulotubulske ravnotee povedava rad tubulocita koje se oteduju.

Oni imaju sposobnost fibroblastne transformacije, migracije u intersticijum,
pretvaraju se u fibroblaste koji produkuju kolagen Tip I i tip IV i na taj nai
napreduje fibroza svih struktura glomerula, progresija HBI i u krajnjem stadiju
terminalna bubrena insuficijencija i potreba za lijeenje dijalizom.

U skopu metabolikih poremedaja u dijabetesu, javljaju se morfoloke promjene na
raznim dijelovima nefrona.

Promjene morfologije se odnose prevashodno na zadabljenju glomerulske
bazalne membrane kapilara glomerula, zatim zahvata mezangijum i dovodi do
njegove ekspanzije-javljaju se Kimmelstil-Wilsonovi noduli.

Na krvnim sudovima se javlja arteriolarna hijalinoza. U tubulima takoe
zadebljanje bazalne menbran, otedenje tubulocita, fibroepitelna transformacija.

U tumaenju promjena na strukturama glomerula i poremedaja funkcije bubrega najvedi
znaaj ima stepen difuznih sklerotinih promjena, koje zahvataju glomerule i mezangijske
strukture. Ako su one vede stepen HBI je vedi.
Veliina mezngijskih promjena korelira i sa stepenom proteinurije.
Uopte se moe redi da stepen poremedaja na nivou mezangijskih prostora i glomerulske
bazalne membrane korelira sa veliinom proteinurije i veliinom krvnog pritiska u sistemskoj
cirkulaciji.
Kod bolensika sa dugogodinjim dijabetesom i gore opisnaih promjena dolazi do smanjneja
bubrene funkcije.
Jednom uspostvaljena bubrena insuficijencija ne moe se zaustaviti, ali se moe usporiti
djelovanjem na faktore progresije i to:
hiperglikemija
hipertenzija
hiperlipidemija
mikroalbuminurija
manifestna proteinurija
puenje
gojaznost


Ova podjela je kljuna u terapiji i pristupu bolesnika sa HBI. U naoj grupi I st 17(18,8%) bol, II st
25(27.77%), III st 27( 30%), IV st 9(10%), V st 12( 13,3%). Zapaa se visoka statistika znaajnost izmedju
starosti, trajnja bolesti i stadijuma HBI.

Prvi i drugi stadijum nemaju znaajnih klinikih manifestacija. U tredem st kada je JGF <od 60 ml u min,
javlja se anemija, hiperetnzija. Poremedeni odnos minerala, porast iPTH. U ovom stadijumu ubrzano se
javljaju komorbiditeti koji povedavaju morbiditet i mortalitet bolesnika. Da bi se uticalo na progresiju
bolesti i usporiti je, potrebno je korigovati anemiju , minerlani dizbalans, hipertenziju.

U etvrtom stadijumu dolazi do retencije vode i Na, javlja se znaajna hipertenzija rezistetna na terapiju a
u petom stadijumu mora se zapoeti lijeenje hemodijalizom.

U populaciji nedijabetiara lijeenje hemodijalizom treba zapoeti kada je JGF 5-10 ml/min. Kod
dijabetiara je potrebo zapoeti aktivno lijeenje kada je JGF 20 ml/min jer je kod njih pojaana incidenca
komorbiditeta. Prisustvo komorbiditeta osobito na kardiovaskularnom sistemu povedava mortalitet u prvoj
godini lijeenja hemodijalizom.

U naoj grupi 10 bolesnika je DM tip I. Od tih samo je jedan zavrio na hemodijalizi. Od 80 bolesnika sa DM
tip II , jedanaest je u stadijumu V HBI pa su zapoeli lijeenje primjenom dijalize. Od toga se 10 lijei
primjenom HD, a 1 primjenom peritoneumske HD.
U cilju usporavanja progresije bolesti potrebno je:
Regulisti vrijednosti UK-a
Regulacija krvnog pritiska
Terpiju anemije
Hipoprotinemina dijeta
Antiproteinurina th
Prema preporukama.The Seventh Report of the Joint National Commitete on
prevention,detection, Evaluation and Treatment of Hypertension bolensici koji se lijee zbog
dijabetine nefropatije ciljni krvni pritisak je 110/75 mmHg(9).
Svi bolesnici u posmatranoj grupi imaju sistolno dijastolnu hiperetnziju( p<0,001) i to prema
JNC podjeli:
HTA-I: 5 bolesnika
HTA-II . 15 bolesnika
THA-III . 70 bolesnika
Svi nai bolesnicima ordinirnai su ACE inhibitori, balokatori At II receptora.
Ukoliko se ne postigne regulacija ukljuuju se i antagonist Ca
Pored toga bolesnici sa viim stepenom HBI lijee se i primjenom diuretika.
Sekundarnu anemiju smo lijeili primjenom humanog rekombinovanog
eritropoetin alfa kod 17 bolesnika uz predhodnu nadoknadu preparatima eljeza
per os.
Jedanaest bolesnika koji se lijee hemodijaliozom redovno u terapiji dobija
Eritropoetin beta.
Kod svih bolesnika smo pratili nivo proteinurije, kao znak lezije filtracione
barijere, ali i kao znak progresije HBI
Prema literaturnim podacima, kod nedijabetiara proteinurija veda od
1,0g/dnevno, a kod dijabetiara 0,5 g/dnevno smatra se brzoprogresivnom
bubrenom insuficijencijom .
U naoj grupi 15 bolesnika je imalo proteinuriju nefrotskog ranga, a 59
nenefrotsku proteinuriju( p<0.001).
esnaest bolesnika nije imalo manifestnu proteinuriju i ako je imalo bubrenu
insuficijenciju i hipertenziju. Nismo odreivali mikroalbuminuriju.
Korekciom anemije , hipertenzije, mineralnog dizbalansa, proteinurije, upotreba
hipoproteinske dijete usporava se progresija HBI i odgaa lijeenje primjenom
dijalize .
Dijaliza (HD i PD) optereduje zdravstvene fondove irom svijeta (10, 11).
Zakljuci
Neprekidni je porast u svijetu incidence i prevalence bolesnika sa dijabetesom osobito tip II.
Danas je to pored hipertenzije glavni etioloki faktor u nastanku terminalne bubrene
insuficijencije i potrebe za lijeenje primjenomom dijalize(HD i PD).

U etiologiji bolesti uestvuju epigenetski faktori, ali i mogobrojni faktori spoljanje
sredine(faktori rizika).
Na osnovu mnogih studija zakljuujemo da oksidativni stres ima znaajnu ulogu u
patogenezi ove bolesti. On nastaje kao posljedica poremedene homeostaze glukoze a
karakterie se hiperprodukcijom oksidanasa sa istovremnom povedanom potrpnjom
enzimskig sistema i njihovom poremedenom sintezom.

Ovo djeluje na vaskularno remodelovanje, kao i nastanak endotelne disfunkcije sa
posljedinim promjenama na kardiovaskularnom sistemu i povedane incidence KVB i HBI(Sy
cardiorenale).

S obzirom na velike trokove lijeenja bolesnika sa bubrenom insuficijencijom osobito kod
bolesnika na hemodijalizi , veoma je vano uticati na faktore progresije u cilju usporavanja
bolesti i odlaganja zapoinjanja lijeenja hemodijalizom.