El Método de Las Desconexiones o Método Del Sintón

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NO

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W

Rivera
Muoz

2009

El Mtodo de las Desconexiones
(Mtodo del Sintn)

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com 2009
1

PRLOGO

El anlisis retrosinttico ideado y propuesto en la dcada de los 60 por J. E. Corey, se ha
constituido en un verdadero nuevo paradigma de la sntesis orgnica, que progresivamente
viene siendo asumido por los diversos autores de los libros ms actualizados de qumica
orgnica del nivel superior de enseanza.
Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de sntesis que se
producen en varias etapas, son todava encarados de una manera tradicional, lo que coloca
en un verdadero conflicto a todo estudiante, que aborda el aprendizaje de los mismos, con
la esperanza de encontrar correspondencia plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento
de la reactividad de los compuestos orgnicos.
Son muy pocas las publicaciones en espaol, que estudian y asumen la metodologa de la
retrosntesis en la resolucin de problemas de sntesis orgnica. Los aportes de S. Warren
con su Diseo de Sntesis Orgnica (Introduccin programada al mtodo del sintn) y la
de Borrell Diseo de Sntesis Orgnica, as como las publicaciones internas de la
Universitat de Jaen El mtodo de las desconexiones, y el curso en lnea de Sntesis
Orgnica de la Universidad de Antioquia, cuyo responsable es G. A. Escobar, son el
esfuerzo mas destacable que se han producido.
La experiencia o experticia acumulada en la enseanza de la sntesis orgnica, por muchos
aos, en la docencia universitaria de la Universidad Autnoma Tomas Fras de la ciudad de
Potos, permite al autor, poner a consideracin de los estudiantes de las diferentes Carreras
donde se aborda la sntesis orgnica, la presente obra enmarcada en la metodologa del
anlisis retrosinttico y el uso del mtodo de las desconexiones o mtodo del sintn en la
resolucin de problemas de molculas orgnicas de nivel de profundidad diverso.
2

Ya se han publicado con anterioridad, Introduccin a la Sntesis Orgnica, El mtodo
del rbol de Sntesis y El mtodo de las Hojas de Sntesis, enfocados en el paradigma
retrosinttico, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de la Carrera de
Qumica y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de
la qumica orgnica.
El mtodo de las desconexiones (o mtodo del sintn), abarca la mayora de los grupos
funcionales y se hace una profundizacin del uso de los enoles y enolatos en las
condensaciones de los compuestos carbonlicos. Por otro lado, tambin se ha incluido, la
seccin dedicada a la sntesis de compuestos heterocclicos simples y fusionados, como un
prembulo a la sntesis de frmacos.
Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la
bibliografa que se hace mencin y se ha consultado, sin embargo los problemas y diseos
de sntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del autor y desde luego los mismos
no son nicos, como bien puede comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores
que desean aprender o profundizar sus conocimientos de sntesis orgnica dentro la
metodologa del anlisis retrosinttico. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito
la misma.

Wilbert Rivera Muoz
Potos, 2009.

3

CONTENIDO

Pg.
1. Metodologa de la Sntesis Orgnica . 4
1.1. La metodologa del anlisis retrosinttico 5
1.1.1. Anlisis retrosinttico
1.1.2. Mtodo de las desconexiones o mtodo del sintn
2. Estrategia general del mtodo de las desconexiones . ... 9
2.1. Principios generales para la formacin de enlaces C-C . 9
2.2. Reglas para una buena estrategia 12
2.3. Sintones electrfilos y nuclefilos .. 12
2.3.1. Sintones electrfilos
2.3.2. Sintones nuclefilos
3. Formacin y desconexin de enlaces C-X (heterotomos) ............................... 20
3.1. Formacin y desconexin de un grupo C-X .. 20
3.2. Desconexin de dos grupos C-X . 23
4. Desconexin C-C, va la desconexin de un grupo funcional . 25
4.1. Desconexin de alcoholes simples . 25
4.2. desconexin de olefinas simples 26
4.3. Desconexin de aril cetonas .. 27
4.4. Desconexiones de C-carbonlicos 27
4.4.1. Formacin de enolatos
4.4.2. Equivalentes sintticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilacin de enolatos
5. Desconexiones lgicas C-C, va la desconexin de dos grupos funcionales . 34
5.1. Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado 34
5.1.1. Compuestos -dicarbonlicos
5.1.2. Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones intramoleculares
5.1.3. -hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos ,-insaturado carbonlicos
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexin 1,5-dioxigenado . 40
6. Desconexiones ilgicas C-C, va la desconexin de dos grupos funcionales 44
4

6.1. Compuestos con relacin 1,2-dioxigenado 44
6.1.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado .. 46
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetnicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres
6.2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos
6.2.2.1. Adicin de triple enlace
6.2.2.2. Adicin del grupo COOR como grupo activante
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
7. Compuestos 1,6-difuncionalizados .. 58
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados . 58
7.2. Oxidacin de Baeyer-Villiger . 62
7.3. Transposicin de Beckmann 67
8. Formacin de sistemas heterocclicos 70
8.1. Ciclacin intramolecular . 70
8.1.1. Modelos para la ciclacin intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo -insaturado
8.1.1.3. Modelo -carbonilo
8.1.2. El grupo ciano en la sntesis de heterociclos
8.1.3. Heterociclos con varios heterotomos
8.1.3.1. heterotomos a distancia (1,2)
8.1.3.2. Heterotomos a distancia (1,3)
8.2. Ciclacin intermolecular .. 84
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
8.2.2. Reaccin de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados 91
8.3.1. Sntesis de Quinoleinas
8.3.1.1. Sntesis de Combes
8.3.1.2. Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr
8.3.1.3. Sntesis de Skraup
8.3.1.4. Sntesis de Dbner-Miller
8.3.1.5. Sntesis de Friedlnder
8.3.2. Sntesis de Isoquinoleinas
5

8.3.2.1. Sntesis de Pomeranz-Fritsch
8.3.2.2. Sntesis de Bischler-Napieralski
8.3.2.3. Sntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Sntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Sntesis de Benzodiazinas
8.3.3.1. Sntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Sntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Sntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Sntesis de quinoxalinas
8.3.4. Sntesis de Indoles
8.3.4.1. Sntesis de Fischer
8.3.4.2. Sntesis de Bischler
8.3.4.3. Sntesis Reissert
8.3.4.4. Sntesis de Leimgruber-Batcho
8.3.5. Sntesis de Benzofuranos
8.3.6. Sntesis de Benzotiofenos
Referencias Bibliogrficas .. 121

6

CAPITULO 1
METODOLOGAS DE LA SNTESIS ORGNICA
Una estructura conocida, pero an no sintetizada es para el qumico lo
que para otros hombres puede representar una montaa todava no
escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta an
no alcanzado. R. B. Hoodward. P. N. de Qumica 1965
Las metodologas para encarar una sntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del
tiempo y el desarrollo de la misma qumica orgnica como ciencia, de ah que se pueden
mencionar las siguientes:
Metodologa de la asociacin directa
Metodologa de la aproximacin intermedia
Metodologa del anlisis lgico
La metodologa de la asociacin directa, fue la que llev en el siglo XIX y principios del
XX a la obtencin de muchas molculas de inters, como el .terpineol (Perkin 1904),
alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsn 1917). En esta metodologa, se
reconoce directamente en la estructura de la molcula objetivo (MOb), una serie de
subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la
molcula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
En esta metodologa, generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso,
lo que exige del qumico conocimientos bastos sobre reacciones orgnicas y ante todo
mucha experiencia en sntesis, para poder asociar una reaccin especfica al objetivo de
ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el
conocimiento de reacciones para formar molculas polciclicas y en un planteamiento
detallado que permitiera aplicar esos mtodos.
Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias
a la formulacin de los mecanismos de las reacciones orgnicas, la introduccin del anlisis
conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos
cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos
reactivos selectivos.
Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posible gracias a la evaluacin
previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermedios
reactivos, efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos conformacionales y
7

estereoelectrnicos. A pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como
un caso especial y con un anlisis individualizado.
Se haca bastante uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de solucin de
problemas, se insista mucho en que la sntesis qumica se asemejaba ms a un arte. Uno de
los grandes representantes de esta corriente es el qumico y premio Nbel (1965) R.B.
Hoodward, (por su aporte a la sntesis orgnica). Dentro sus aportes es bueno destacar la
sntesis de molculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
En cambio la metodologa del Anlisis Lgico, tiene como uno de sus propulsores y
defensores a otro qumico orgnico contemporneo. J. E. Corey, tambin premio Nbel por
su aporte a la sntesis. La metodologa creada por este qumico, supone la eleccin y
aplicacin de una determinada estrategia como el empleo tctico de los diferentes recursos
que la moderna qumica orgnica nos ofrece y constituye una metodologa limitada
nicamente por las fronteras de la qumica y el poder creador de la inteligencia humana
1

El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura
molecular de la Molcula Objetivo (MOb) y de las molculas precursoras generadas en
sentido antittico. La mejor aplicacin se ha encontrado en una serie de Software creados,
para generar las diferentes rutas de sntesis.
El mtodo se conoce como el mtodo de las desconexiones o el mtodo del sintn y
se basa en un nuevo paradigma de la qumica orgnica y particularmente de la sntesis
orgnica, conocida como la RETROSNTESIS.
Por otro lado, la metodologa de anlisis lgico, ha permitido la creacin de varios software
para automatizar las sntesis de una infinidad de compuestos orgnicos.
El recuadro que a continuacin se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad en este
campo:
Nombre del
programa
Distribuidor
Plataforma
de uso
Funciones del programa
CAMEO
LHASA UK,
University of Leeds
Vax/VMS,
UNIX, Mac
Prediccin de productos de reacciones
orgnicas dadas materia prima y
condiciones de reaccin. Corroboracin de
rutas sintticas y retrosintticas
CAOS (Computer-
Assisted Organic
Synthesis)
CAOS/CAMM
Center, The
Netherlands
UNIX
Planeacin de sntesis, obtencin de
reacciones y bases de datos espectrales

1 SERRATORA F. HEURISK. Introduccin a la Sntesis Orgnica. Pg. 37
8

CHIRON (CHIRal
synthON)
CAOS/CAMM
Center, The
Netherlands
UNIX
Programa interactivo para el anlisis de la
estereoqumica en las molculas y para la
seleccin de precursores en sntesis
orgnica
LHASA
(Logic and Heuristics
Applied to Synthetic
Analysis)
University of Leeds,
School of Chemistry

Programa para la planeacin eficiente de
rutas sintticas, con anlisis retrosinttico
React3.21
Ohio Supercomputer
Center
Mac
Programa para modelar y ajustar
mecanismos de reacciones qumicas
SYNGEN
(SYNtesis
GENeration)
Brandeis University PC/Linux
Es el nico programa con generacin
automtica de los ms cercano posible a
rutas de sntesis orgnica.
SYNLIB (SYNthesis
LIBrary) 3.2
CAOS
SGI, MAC, X
Windows
Programa para sntesis orgnica.
SYNTREE
University of
Liverpool
DOS Programa para explorar sntesis orgnica.
CHAOS. Computerization and Heuristic Applied to Organic Sntesis, es un programa de
enfoque emprico enteramente desarrollado en la Universidad de Barcelona, bajo la
direccin del Prof. Flix Serratosa. No obstante, la mayora de los qumicos orgnicos,
planean las sntesis que encaran, con un mnimo de anlisis lgico, haciendo uso
simultneamente de las metodologas de la asociacin directa y de anlisis lgico, lo
que origina consiguientemente la metodologa de la aproximacin intermedia.
Los mtodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodologa de la
aproximacin intermedia, son:
El mtodo del rbol de sntesis y
El mtodo de las Hojas de sntesis
1. 1. LA METODOLOGA DEL ANLISIS RETROSINTTICO
Se dice muy acertadamente que el corazn de la sntesis orgnica es el diseo de rutas
sintticas para la preparacin de una molcula. La sntesis ms sencilla, es aquella en la que
la molcula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles,
en una sola reaccin (etapa).Sin embargo, en la mayora de los casos las sntesis no son tan
sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo en
la molcula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar,
cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado
correspondiente, con la estereoqumica prevista en la estructura de la molcula objetivo.
9

1.1.1. Anlisis Retrosinttico
La metodologa para un enfoque sistemtico para el diseo de una ruta de sntesis de una
molcula, fue ideada por Elas James Corey (por el que obtuvo el Premio Nobel de
Qumica en 1990), la misma requiere someter a la molcula objetivo, a un ejercicio
intelectual de abstraccin, llamado anlisis retrosinttico. Esto implica una evaluacin de
cada grupo funcional en la molcula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la
molcula. La determinacin de las molculas precursoras, as como la reaccin y
condiciones de la misma que permitan formar la molcula objetivo (MOb) en una etapa, se
constituye en el paso esencial del anlisis retrosinttico, que tiene que ser repetido ahora
con cada una de las molculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de
partida simples y fcilmente accesibles.
El anlisis retrosinttico de la molcula objetivo por lo general se traduce en ms de una
posible ruta de sntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crtica cada una de ellas
con el fin de elegir el camino ms viable qumicamente y ms econmico. La seguridad de
cada posible ruta de sntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las
reacciones involucradas) tambin es considera a la hora de evaluar las rutas sintticas
alternativas para una molcula.
MOb
ANLISIS
RETROSINTTICO
(Transformacin)
S
1
S
2
SNTESIS
Reaccin
SINTONES
EQUIVALENTES
SINTTICOS
(Mol culas precursoras)
Desconexin

Fig. 1. Esquema general del anlisis retrosinttico
2

1.1.2. Mtodo de las Desconexiones o Mtodo del Sintn
El nuevo paradigma de la sntesis orgnica, es decir, el anlisis retrosinttico aplicado a la
sntesis de una molcula y a cada una de las molculas precursoras originadas, como se
indica en el esquema de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a
una poderosa herramienta sinttica, denominada, Mtodo de las Desconexiones o Mtodo
del Sintn.
El mtodo de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias
y simultneamente, a las que se conoce como: Fase de anlisis, y fase de sntesis

2 BORRELL J.I. Diseo de Sntesis Orgnica. Cap. 1. pg. 1
10

Glosario de Trminos utilizados en el mtodo de las desconexiones
Como todo mtodo, tiene su estructura, simbologa y lenguaje apropiados, que inicialmente
deben de ser comprendidos por el estudiante o el qumico orgnico, que se dispone a
utilizar esta nueva herramienta sinttica:
MOb. Molcula Objetivo.
Se denomina as, a toda molcula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales
simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar
librados a las opciones que el qumico busque a partir de su diseo de sntesis.
Anlisis Retrosinttico.
Es el proceso de abstraccin analtica, que el qumico efecta en sentido antittico (en
direccin contraria a la sntesis), sobre las caractersticas estructurales de la MOb, que
permite vislumbrar los enlaces formados en la ltima etapa de la sntesis, lo que
proporciona las molculas precursoras y la reaccin que origina la molcula sometida al
anlisis retrosinttico. Esta operacin culmina cuando se arriba a molculas o materiales de
partida considerados simples y asequibles
Transformacin. ( )
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representacin simblica de la
expresin se prepara a partir de y tambin representa algn tipo de transformacin en
la estructura que el qumico propone, basado en reacciones y mecanismos de reaccin
conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales
(quirones) o simplemente equivalentes sintticos; cuya reaccin forma o produce la
molcula sometida a anlisis retrosinttico.
Los tipos de transformacin al que se hace referencia, en realidad son operaciones
sintticas como las: Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos, Interconversin de
Grupos Funcionales (IGF), Adicin de Grupos Funcionales (AGF), Supresin de Grupos
Funcionales (SGF)
Desconexin.
Es una operacin sinttica que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces qumicos,
que se habran formado en la molcula objetivo, a partir de los sintones o ms precisamente
de sus equivalentes sintticos (molculas precursoras). Se puede entender la misma como la
inversa de una reaccin qumica, se representa por una flecha (muy distinta a la de una
reaccin qumica o de condiciones de equilibrio) y una lnea ondulada cruzada sobre el
enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexin que se
da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.
11

S S
S
1
+
S
2
MOb
SINTONES
Desconexin
Reaccin

Consiguientemente, se deber esperar que
existan las siguientes desconexiones:
Desconexiones Heterolticas
Desconexiones Homolticas o de
radicales
Desconexiones Electrocclicas
Conexin.
Es la operacin sinttica de reconectar dos puntos de la Molcula Objetivo, en lo que
llegara a ser la molcula precursora. La reaccin estara vinculada a la ruptura del enlace
reconectado
Un ejemplo tpico de la reconexin se
tiene en las Molculas que se obtuvieron
por la apertura de un enlace qumico,
como es el caso de la ozonlisis de los
alquenos, que proporcionan productos que
para su sntesis debe empezarse por la
S S
G
1
G
2
MOb
Reaccin
S S
G
1
G
2
conexin
Mol cula
Precursora

operacin de desconexin
Reordenamiento
La operacin de transformacin, que permite reubicar una subestructura de la MOb que se
somete a anlisis retrosinttico, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes
sintticos (molculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reaccin que ocurre
entre las molculas precursoras, ser una reaccin de transposicin. La transposicin
pinacolnica, el reordenamiento de
S S
G
2
G
1
MOb
Reaccin
S S
G
1
G
2
reordenamiento
Molcula
Precursora

Fres, la transposicin de Beckmann, la
transposicin de Curtius y la transposicin de
Claisen. Son ejemplos tpicos de transposicin,
cuyos productos requerirn un reordenamiento
de sus componentes estructurales en la
operacin de transformacin, para llegar a su
molcula precursora.
Interconversin de Grupos Funcionales (IGF)
Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molcula sometida a un anlisis
retrosinttico, es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintn o
equivalente
12

S S
G
1
G
2
MOb
Reaccin
S S
G
1
G
3
IGF
Mol cula
Precursora

sinttico (molcula precursora) que a travs de
una reaccin normal de sustitucin,
eliminacin, adicin, transposicin, oxidacin
o reduccin, se transformar en el grupo
funcional de la molcula que se desea obtener.
La reversa de un IGF, es la reaccin qumica.
Se representa por la flecha , con las siglas IGF sobre ella.
Adicin de Grupo Funcional (AGF)
Es la adicin de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molcula precursora
(equivalente sinttico), que se transformar en la MOb a travs de una reaccin orgnica. El
propsito de introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la
estructura de la molcula precursora (sintn, molcula intermedia, equivalente sinttico)
una posterior operacin sinttica, que podra ser por ejemplo:
Una simple desconexin, ya
que el grupo funcional
adicionado podra estabilizar
la estructura del sintn
resultante de la desconexin,
activar o desactivar la
molcula para alguna otra
S S
G
1
G
2
MOb
Reaccin
S S
G
1
G
2
G
3
AGF
Molcula
Precursora
S S
G
1
G
2
G
3
Reaccin
SINTON
DESCON

reaccin qumica de la molcula.
Remocin de Grupo Funcional (RGF)
Esta operacin sinttica de transformacin, permite proponer que en la molcula precursora
a partir
S S
G
1
G
2
MOb
Reacci n
S S
G
1
RGF
Molcul a
Precursora

de la cual se la preparar la MOb, se suprima un
grupo funcional, el mismo que en la etapa de
sntesis tendr que introducirse en la estructura
de la MOb, a travs de algn tipo de reaccin,
como ser por ejemplo, adicin, transposicin,
etc.
Sintn. En general se llama as, a la especie qumica que resulta casi siempre de una
desconexin de algn enlace de la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o
positiva o ser un diradical, que podran estar totalmente justificados por la estructura que
soportan las cargas o contienen los electrones no apareados. Estos son los denominados
sintones lgicos, o que la estructura resultante de la desconexin, presente un especie
13

qumica que no justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina sintones
ilgicos o sintones anmalos. Si el sintn resultante es quiral, se denomina Quirn.
Equivalente sinttico (molcula precursora). En todo caso un sintn es una especie
qumica que no puede ser utilizado directamente en una reaccin qumica, unas veces
debido a su inestabilidad y otras a que es una especie que no existe, para ello ser necesario
efectuar previamente un proceso de abstraccin sobre la estructura del sintn, para llegar a
justificar su existencia a travs de un equivalente sinttico. De modo que este ltimo, el
equivalente sinttico, o molcula precursora, es la molcula real que contiene y acta como
los sintones generados por la desconexin efectuada en la MOb.
14

CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MTODO DE LAS
DESCONEXIONES
El qumico sinttico es ms que un lgico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e
incluso crear. E.J. Corey. Premio Nobel de Qumica 1990
Como ya se tiene manifestado, el mtodo de las desconexiones es una consecuencia directa
del anlisis retrosinttico, razn por la cual, se podr convenir que el esquema que a
continuacin se detalla, en la Fig. 2, resumen en toda su dimensin a la estrategia utilizada
en el mtodo de las desconexiones o del sintn, cuando es aplicado a la planificacin de un
diseo de sntesis para una determinada molcula a ser sintetizada (MOb).
MOb
NO
ANLISIS
ESTRUCTURAL
SIMPLIFICACIN
DESCONEXIONES
(SINTONES = EQ. SINTTICOS)
COMERCIAL?
FIN
ELECCION DE UN
CAMINO DE SNTESIS
DESARROLLO DE
SNTESIS EN LAB.
CORRECCIONES
SI
MOb

Fig. 2 Etapas del mtodo de las desconexiones
3
2.1. Principios generales para la formacin de enlaces C-C
Para elaborar un buen diseo de sntesis, para una molcula objetivo, se debe tomar en
cuenta los siguientes principios generales:
1. La sntesis debe contener el menor nmero posible de etapas o pasos. Puesto que se
cumple la siguiente sentencia: A mayor nmero de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida para una desconexin, debe ser introducida en el esqueleto
carbonado a medida que ste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda
la molcula al final de la sntesis.

3 BORRELL J.I. Op. Cit. Pg. 10
15

3. En la mayora de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden
presentar las siguientes alternativas
4
:
a. Los dos tomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad
C H
3
C H
3
O
+
MgBr
CH
3
C H
3
C H
3
OH
CH
3
c
1
c
2
c
1
c
2

Fig. 3. Formacin de enlaces entre dos carbonos funcionalizados
b. Uno de los tomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el
otro es adyacente a un grupo funcional.
C H
3
Cl
+
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
C H
3
c
1
c
2
c
1
c
2
al al

Fig. 4 Formacin de enlace entre un carbono funcionalizado y otro a un grupo funcional
4. Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono, ms importantes en sntesis,
implican la interaccin de un carbono nuclefilo (cargado negativamente, dador de
electrones) y un carbono electrfilo (cargado positivamente, aceptor de electrones).
Las reacciones radicalarias son poco importantes en sntesis; por ello en sentido
retrosinttico las desconexiones ms importante son del tipo heteroltico.
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
C - C
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
sintn el ectrfi lo sintn nucl efi lo
aceptor (a) dador (d)

Fig. 5. Desconexin heteroltica de enlaces carbono-carbono
Ejemplos:
CH
3 sintn nucl efil o (d)
CH
3 sintn el ectrfil o (a)
SINTONES
CH
3
MgBr
CH
3
-I
EQUIVALENTES
SINTTICOS

4 BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6
16

Los sintones electroflicos (a) y nucleoflicos (d) se clasificacin atendiendo la posicin
relativa del tomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal
C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
.
.
X
grupo
funci onal
X = heterotomo
o

ipso
Centro reactivo
Carbono ipso (C1)
Carbono (C2)
Carbono (C3)
Carbono (C4)
Tipo de sintn
d
1
o a
1

d
2
o a
2

d
3
o a
3

d
4
o a
4

Denominacin

sintn equi val ente sintti co
CH
3
S
CH
3
SH
C N
NaCN
1 0
CH
2
-CHO
2 1 0
CH
3
CHO/B-
CH
3
Li CH
3
P(CH
3
)
2
Cl P(CH
3
)
2
. .
OH
. .
O
(H
+
)
1
0
OMe
O
.
OMe
O
.
OMe
O
Br
CH
3
(CH
3
)
2
S
+
Br-

Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sinttico
En consecuencia, se puede concluir que:
d
0
d
1

d
2

alquil d
a
0
a
1
a
3
alquil a

17

Sintones sin funcionalidad, como CH
3
+
o CH
3
-
, se denominan alquilantes y se
clasifican como alquil (a) y alquil (d).
Sintones en los que el centro reactivo es el propio heterotomo del grupo funcional
se denominan d
0
y a
0
.
Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro
reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.
La combinacin de los equivalentes sintticos de un sintn (d) y uno (a) produce, en las
condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d
0
y a
0
dan lugar, por el
contrario, a enlaces carbono-carbono o heterotomo - heterotomo.
sin funci onali dad
O
monofuncional es
C H
3
COOH
O H
1, 2 - difunci onal
C H
3
CH
3
O
OH
C H
3
H
O
O
1
2
3
0
1, 3 - difunci onal
1
2
3
4
1, 4 - difunci onal
COOEt
O
1
2
3
4
5
1, 5 - difunci onal
COOEt
O
COOEt
1
2
3
4
5
5
6
1
2
3
4
1, 4 - difunci onal
1, 5 - difunci onal
1, 6 - difunci onal

Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb.
Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los productos obtenidos no
presentan funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinacin posible se tendrn
productos con alguna funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las molculas polifuncionales, los sintones deben contener ms de un grupo
funcional
18

2. Los compuestos monocclicos pueden provenir de la combinacin intramolecular de un
sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en
ambos extremos.
COOEt
O
(a)
(d)
C- C
OEt
O
EtOOC
(d)
(a)

3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cclicos
originan compuestos espirocclicos, anillos fusionados o anillos puente.
.
O
.
O
X
(a)
(d)

2.3 Sintones ms usuales en la sntesis
2.3.1. Sintones electrfilos.
Los sintones ms comunes, que recurrentemente se utilizan en la sntesis de un gran
nmero de compuestos orgnicos son los siguientes:
Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Sintones a
1
derivados de compuestos carbonlicos
Sintones a
1
derivados de enlaces mltiples C-N
Sintones a
2
derivados de alfa-carbonilos y epxidos
Sintones a
3
derivados de alquenos electrfilos
Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden al sintn R
+

a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO
3
F). La principal aplicacin de estos reactivos es
la reaccin de sustitucin nucleoflica (S
N
1 o S
N
2).
b) RCl/AlCl
3
. Aplicacin en la reaccin de Friedel Crafts.
c) R
3
O
+
BF4
-,
R
3
S
+
X
-
(R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio
son tambin alquilantes enrgicos.

19

2.3.1.2. Sintones a
1
derivados de compuestos carbonlicos
Sintn a
1
Equivalentes sintticos
a)
OH
R
R
1

O
R
R
1
ej em.:
O
R
R
1
O H
R
R
1
Nu
Nu

OSi Me
3
MeS
C H
3
CH
3
Nu

b)
O
R

O
R
X
Nu
X = Cl , OCOR, SR', OR'

O
R
Al Cl
4 (RCOCl/Al Cl
3
)

2.3.1.3. Sintones a
1
derivados de enlaces mltiples C- N:
Sintn a
1
a)

NR
2
'
R
R
1

R
X
NR'
R
X
Nu
NHR'
Nu
R
X
NR'
Nu
(Si R' = H)

R
X
NR
2
'
Nu
R
X
NR
2
'
Nu
(Si R' dif H)
por ej empl o:
Reaccin de Mannich

b)
O
R

Nu
R
Nu
N
CH R
R
Nu
NH
R
Nu
O
H
+
/H
2
O (a)

20

2.3.1.4. Sintones a
2
derivados de halocarbonilos y epxidos
Sintn a
2

a)
R
1
R
3
R
2
O

R
1
O
R
3
R
2
X
Nu
(a)
X = Br, OTs, OMs
R
1
R
3
R
2
X
MeO
OMe
(a)
X = Br, OTs, OMs
R
2
R
3
R
1
NO
2 R
2
R
3
R
1
NO
2
(a)
(segui do de la
reacci n de Nef)
R
2
R
3
O
Knoevenagel
+
R
1
NO
2
R
1
NO
2
H
.
1) B-
2) H
+
/H
2
O
-78C
R
1
NO
2
.
. R
1
O
(
+
HNO
3
)
reacci n de Nef

b)
O
R

R
1
R
2
R
3
H
OH
(a)
X = Br, Cl , OTs, OMs
R
1
R
2
R
3
O
Nu
(a)
(a)

21

2.3.1.5. Sintones a
3
derivados de alquenos electrfilos:
Sintn a
3

a)
C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
C H
3
1
2
3

C H
3
CH
3
X
C H
3
C H
3
CH
3
Nu
C H
3
Nu CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
X= Br, OTs, OMs

b)
R
2
R
1
R
4
H
R
3
O
1
2
3

Nu
R
2
R
1
R
4
R
3
O
1) B-
2) H
3
O
+
R
2
R
1
R
4
H
R
3
O
Nu
(R
3
= H, R, OMe )

C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O
(a)
C H
3
C H
3
H
CH
3
O
C H
3
C H
3
OR
CH
3
O
(a)
(a)

R
2
R
1
H
R
4
C
N
R
2
R
1
R
4
C
N
Equi val entes sintti cos: Substratos de la reaccin de MIchael

2.3.1.6. Carbenos
C H
3
C H
3

No son clasificables segn lo expuesto anteriormente. Son especies neutras, pero
deficientes en electrones. Muy reactivas como electrfilos
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con carbonilos cetnicos
para generar epxidos o con molculas aromticas ricas en electrones.
22

2.3.2. Sintones nuclefilos
Sintones alquil d, derivados de organometlicos
Sintones d
1
derivados de aniones alquinilo, anin nitroalquilo y carbaniones
estabilizados por P o S.
Sintones d
2
derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos
aceptores mesmeros.
Sintones d
3
derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones alquil d, derivados de organometlicos
Corresponden al sintn R
-
los siguientes equivalentes sintticos:
a) Magnesianos de Grignard: RMgX
R-X R-MgX
Mg
ter
(a) (d)

b) Organolticos: RLi

R I
+
2Li R Li
+
Li I
(a) (d)

c)Organocpricos; R
2
CuLi (Reactivo
de Gilman)
4 R Li
+
Cu
2
I
2
R
2
CuLi
+
LiI 2
2
(d)

Otras reacciones de inters, en las que participa el reactivo de Grignard son las
siguientes:
RCOCl
R
2
'CuLi RCOR'
+

R-I
+
R
2
'CuLi R-R'

d) Organozinc: RZnCl (ampliamente
utilizado en la reaccin de
Reformatsky)
RMgX
+
ZnCl
2
R-ZnCl
+
MgXCl

Sntesis de
Reformatsky

C H
3
OMe
Br
O
Zn
ter
C H
3
OMe
O
ZnBr
RCHO
C H
3
OMe
O
R
OH

23

2.3.1.2. Sintones d
1
derivados de aniones alquinilo, anin nitroalquilo y
carbaniones estabilizados por P o S

Aniones Alquinilo:
C R

como equivalentes de sintones
d
1

CH R
NaNH
2
C R
Na +
NH
3
EtMgBr
R MgBr
+ EtH
M(AcO)
2
M = Hg, Cu
C R
2
M
+
AcOH

Utilidad sinttica:
C R
+
R'Br R R'

+
R'Br
H R'
C H C
Hg
++
H
2
SO
4
R'
C H
3
O
C H
3
O
R
sintn d
1
"i lgi co"

Aniones nitroalquilo
R
NO
2
R = H, Me, al quil o

como equivalentes sintticos de
sintones d
1

R
NO
2
R
O

R
NO
2
OH-
N
+
O
-
O R
N
+
O
-
O- R

R
NO
2
R
reacci n
de Nef
R
O
R

Anin cianuro, NC
-
. Su equivalente sinttico es el cianuro de hidrgeno (HCN) o sus
sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a cido carboxlico, es considerado como
el equivalente sinttico del sintn d
1
ilgico HOOC
-
.
24

Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintticos de sintones d
1

C H
3
S
S

R
O
H
C H
3
S
S
+
S H
S H
S
S H
R
BuLi
(d
1
)

R
S
O
CH
2

Anin DIMSIL
C H
3
S
O
CH
3
NaH
C H
3
S
O
CH
2
C H
3
O
CH
2
(d
1
)

Ph
3
P
R

Sintones alquiliden

R = al qui lo
Ph
3
P
CH
3
(alqui li den)
R = funcin no carbonada
Ph
3
P
OMe
(alqui li den d
1
)
R = funcin carbonada
Ph
3
P
COOMe
(alqui li den d
2
)
Ph
3
P
(CH
2
)n-2
COOEt
(alqui li den dn )

Obtencin:
RCH
2
Br
+
Ph
3
P
Ph
3
P
R
Br
B-
Ph
3
P
R
Ph
3
P
R
(d)

25

2.3.1.3. Sintones d
2
derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos
grupos aceptores mesomricos
B-
O
R
R
1
R
2
H
O
R
R
1
R
2
O
R
R
1
R
2

El orden de activacin de los
diferentes grupos es como sigue:
-CR=NR
2
+ > -COR > -CN> -
COOR > -CR=NR > -Ph > -
CH=CR
2

Para la formacin del carbanin, se
precisa la presencia de una base
cuyo cido conjugado tenga un pKa
mayor que la del cido a ionizar.
Adems, para que la
desprotonacin se produzca de
forma completa se necesita un
equivalente de base
Y
H
X
B Y
X
+ BH
Y
H
X
B
Y
X
+ BH

a) Sintones derivados de carbanin estabilizado por un grupo M (pKa = 10 27):
Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo aldehdo:
R CH CHO

R CH CHO
R CH
2
CHO
KH
THF
(se produce autocondensacin)
R
1
-NH
2
R CH
2
CH NR
1
LDA
R CH CH NR
1

R CH
2
CN
+
CH
3
O H
CH
3
O H
CH
3
N
O
R
CH
3
CH
3
CH
3
BuLi /THF
-78C
N
O
R
CH
3
CH
3
CH
3
1) HCl / EtOH
R
1
HO
H
2
N R
2
2)
O
N
R
R
1
R
2
LDA/THF
-78C
O
N
CH
R
R
1
R
2

26

Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo cetona:
R CH
O
CH
3

R CH
2
O
R
1
B
R CH
2
O
R
1
R'NH
2
R CH
2
NR'
R
1
B
R CH
NR'
R
1

1) B
H
H
C H
3
H
O
C H
3
O
C H
3
O
+
2) Me
3
Si Cl

C H
3
OTMS
( 78%)
enolato
cintico
LDA/
1
,
2
-di metoxietano/oC
+
ClSi Me
3

C H
3
OTMS
Et
3
N/DMF/cal efaccin
+
ClSi Me
3
( 99%)
enolato
termodi nmi co

Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por
tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con
dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu
2
BSO
3
CF
3
).
Otros equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo cetona, son las enaminas.
Igualmente se puede controlar la enolizacin hacia el carbono menos sustituido, variando el
volumen de la amina secundaria cclica, utilizada para la formacin de la enamina.
R
2
R
1
O
HNRR'
H
+ R
2
R
1
NRR'
R
2
R
1
NRR'
HNRR' =
N
H
O
N
H
piperidi na morfol ina
enami na

27

Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo ster o nitrilo
R
2
CH COOR'
(R' = Me, Et )

R
2
CH
2
COOR'
LDA
THF
R
2
CH COOR'

R
2
CH CN

R
2
CH
2
CN
LDA
THF
R
2
CH CN

b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos M
Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa =
13 -14 de los sistemas malnicos.
La ionizacin se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH
(pKa = 18).
El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonacin
en un grado elevado.
Sintn y equivalente sinttico Formacin del carbanin
R
COOH
R COOEt
H
2
C COOH
H
2
C COOEt
R
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
NaOMe
MeOH
pKa = 13

R
CN
H
2
C CN
R
COOEt
CN
COOEt
CN

COOEt
CN
NaOMe
MeOH
COOEt
CN
pKa = 12 - 13

CN
CN
CN
CN

CN
CN
CN
CN
OH-M
+
pKa = 11

H
2
C CH
3
O
COOEt
COCH
3

COOEt
COCH
3
NaOMe
MeOH
pKa = 11
COOEt
COCH
3

COCH
3
COCH
3
COCH
3
COCH
3

COCH
3
COCH
3
pKa = 9
COCH
3
COCH
3
K
2
CO
3
H
2
O

28

Un grupo mesomrico ster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanin en
un equivalente sinttico, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse
5
y de este modo
producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola
desconexin.

C H
3
CH
2
O
COR
COOR'
+
(Ar)R-X
R'= Me, Et
R = Me, OR'
B-
OR'
(Ar)R
R
O
O
1) NaOH/H
2
O
2) H
3
O
+
O
(Ar)R
R
O
O
H
(Ar)R
O H
O
(Ar)R
Me
O
R = OH
calor (-CO
2
)
calor (-CO
2
)
R = Me
corresponde al si ntn:
corresponde al si ntn:
H
2
C OH
O

Igualmente
provi ene de H
2
C CN
CN
COOR'

2.3.1.4. Sintones d
3
derivados de aniones estabilizados a larga distancia
H
2
C
S
H

H
2
C
SH
.
S Li
2 BuLi

5 August Wilhelm von Hofmann (1818), que haba trabajado bajo la direccin de Lieibg fue
importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le asign, algunos aos ms tarde, a un
joven estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un da, en presencia de Perkin, Hofmann
especulaba en voz alta sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalrico. Hofmann
haba realizado investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrn de hulla, y se preguntaba
si sera posible sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrn de hulla como la anilina
29

COOH
COOH

COOH
COOH
COOH
COOH
tBUO-K
+

C COOH

C COOR
LDA
C H COOR

30

CAPTULO 3
FORMACIN Y DESCONEXIN DE ENLACES C-X
(HETEROTOMO)
Muchas de las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de
satisfaccin han supuesto, no cadenas lgicas, sino razonamientos en los
que exista (precisamente) un vaco en la cadena, y yo he sabido dar este
salto al vaco . D.H.R. Barton (Premio Nbel de Qumica 1969.
3.1. Formacin y desconexiones de un grupo C-X
3.1.1. Carbono electrfilo y oxgeno nuclefilo
C O
C
+
O

Esta desconexin es muy
comn en los teres y los
alcoholes.
R OR'(Ar)
R
+
OR'(Ar)
R-X R'O o OAr, i ncl uso R'OH
R' = H, al quilo, aril o
R
2
SO
4

Proponer un diseo de sntesis, para la MOb. 10 a partir de materiales simples y
asequibles.
Para escribir el diseo de sntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de
reaccin.

O
CH
3 C-O
O
+
CH
3
ONa
CH
3
Br
sintones
equi val entes
sintti cos
+
sntesi s de Wi ll iamson
OH
CH
3
OH
IGF
IGF
NaOH
PBr
3
SO
3
H IGF
RGF
H
2
SO
4
/SO
3
KOH
fusi n
MOb 10
methoxybenzene

31

El proceso de anlisis retrosinttico de la MOb 10, que es un ter no simtrico, da otra
posibilidad de desconexin, la misma generara el equivalente sinttico, bromo benceno,
pero el halgeno de esta estructura no podra ser desplazado por S
N
por un grupo metxido
sin que existan otros grupos fuertemente desactivadores en el anillo bencnico. Por tal
razn se desestima esta posible desconexin.
Alternativamente, el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me
2
SO
4
)/NaOH, para
obtener la MOb.10
En los alcoholes, la
desconexin C-X, es decir
C-O, orienta a la
preparacin de los mismos
a partir de molculas
precursoras alifticas, las
cuales se hidratan por
catlisis cida, o por
oximercuracin
desmercuracin, para
originar productos del tipo
CH
3
OH
CH
3
C - O
+
OH
CH
2
H
2
O
H
+
/
hi drataci n
1-cyclopentylethanol

Markovnikov y la hidroboracin si los alcoholes son
alcoholes anti Markovnikov.
Los steres y anhdridos, derivados del cido carboxlico, tambin pueden presentar la
desconexin C- O. En este caso se podra decir que la desconexin es acilo oxgeno.
OR'
O
(Ar)R
C- O
O
(Ar)R
+
OR'
O
(Ar)R
X
OR'
(X = Cl , OH en medi o ci do)
reacci n

O
O
O
C - O
OH
O
O
OH
O
O
X
(X = Cl, OH en medio cido)
reacci n

32

3.1.2. Carbono electrfilo y azufre nuclefilo o carbono nuclefilo y azufre
electrfilo
C S C
+
S

C S C
+
S

Los sulfuros (tioteres)
se pueden obtener,
tambin por un esquema
del tipo carbono
electrfilo y azufre
nuclefilo. En cambio
las sulfotas requieren
para su formacin un
carbono nuclefilo y un
azufre electrfilo. Los
sulfxido son resultado
de la oxidacin de los
C S . . sulfuros
C S . .
O
O
C S . .
O
sulfxi dos
sulfonas
O
O
ejem.: C SR' . C .
SR'
Wi ll iamson
ejem.:
C S R' .
O
O
C . SO
2
R'
SEAr

sulfuros o reduccin de las sulfotas, como puede verse en el
esquema
Cul es el plan de sntesis ms consistente, para la MOb 11?
Los tioteres, tienen una reactividad similar a los teres, por lo que su sntesis, tambin
puede encararse por la reaccin de Williamson, como se muestra en el diseo de sntesis
adjunto
Br
S
Br
C-S
.
.
Br
CH
2
S
Br
+
Br
Br
S H
Br
S H
Br
CH
3
mayoritari o
CH
3
+
mayoritari o
sntesi s de Wi ll iamson
NBS
Br
2
/Fe
Br
2
Fe
(MOb 11)

33

3.1.3. Formacin y desconexin de enlaces carbono - halgeno
La variedad de reacciones de formacin de enlaces carbono halgeno, permite vislumbrar
tres tipos de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:
Carbono electrfilo y halgeno nuclefilo.
C
+
X

R X
(a)
(d)
C - X
R X

Ej em : adi ci n de HX a al quenos. IGF de ROH a RX
CH
3
HBr
Br
CH
3

Carbono nuclefilo y halgeno electrfilo.
C
X
+

R X
(a)
(d)
C - X
R X

ej em.: Adici n de X
2
a al queno. SEAr y otros
CH
3
CH
3
Br
2
/ AcOH
CH
3
CH
3
Br
Br

Carbono y halgeno radicalarios.
C
X
+

R X
(r)
(r)
C - X
R X

ej em.: Bromaciones alli cas con NBS o X
2
y perxi do
C H
2
CH
3
NBS
C H
2
CH
3
Br

3.1.4. Formacin y desconexin de enlaces carbono - nitrgeno
El nitrgeno forma con el tomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y
triples (nitrilos). Adems el nitrgeno puede llegar a ser tetravalente en ciertas condiciones
(sal de amonio cuaternario) debido a la alquilacin de aminas terciarias.
Por otro lado, existen dos tipos de mtodos de formacin de enlaces carbono-nitrgeno que
afectan a los enlaces sencillos y dobles:
Carbono electrfilo y nitrgeno nuclefilo.
C
N
+

Aminas:
R NR'
2
RX
+
HNR'
2

34

+
N
CH
2
NH
CH
2
Br

Amidas:

R NR'
2
O
R Cl
O
+
HNR'
2
R OEt
O
+
HNR'
2

Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles, para la MOb 12

NH
O
C - N
O
Cl
N H
2
O
OH
Cl
IGF
NH
3
perxi do
CN
Cl
2
1) OH-/H
2
O
2) H
3
O
+
SOCl
2 N-cyclopentylcyclohexanecarboxamide
cyclohexanecarbonitrile
cyclopentane
cyclopentanamine
(MOb 12)

Imino derivados:
La desconexin del enlace doble C=N,
es aplicable a iminas, oximas,
hidrazonas, etc., que se obtienen entre
un aldehdo o cetona con el
correspondiente compuesto amnico.
RN
R'
R"
O
R'
R"
RNH
2 +

Para mejorar las estrategias de sntesis de compuestos que contienen enlaces C-N, ser
necesario recordar adems, las interconversiones utilizadas en la sntesis de la MOb 13
35

IGF
R
NH
CH
3
CH
3
O
R
N
CH
3
CH
3
C-N
amida
C-N
i mi na
R
O
Cl N H
2
CH
3
CH
3
R
NH
2
CH
3
CH
3
O
Li AlH
4
+
+
H
2
/ Ni Raney
IGF
R
NH
CH
3
CH
3
(MOb 13)

Otras formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:

O
NH
NOH
NH
2
NH
3
NH
2
OH
Reduc
Reduc: NaBH
4
, NaB(CN)H
3
, H
2
/cat

R CN
R N
3
Li AlH
4
H
2
/Pt
R CH
2
NH
2

R CONH
2
R CON
3
Hoffmann
Curti us
Schmidt
Lsen
RNH
2

3.1.5. Carbono nuclefilo y nitrgeno electrfilo:
C N

Esta situacin se presenta en los compuestos aromticos, donde el anillo bencnico est
unido a grupos: -NO
2
, NO, N
2
X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitucin electroflica
aromtica S
E
Ar.
3.2. Desconexin de dos grupos C-X
3.2.1. Compuestos 1,1 difuncionalizados
Ph
OEt
EtO
1, 1-diX
acetal
Ph
CH
+
2 MeO
Ph
CHO
+
2MeOH
H
+
sintones
equi valentes sintti cos

36

NH
2
OH
IGF CN
OH
OH
+
CN
O
KCN
+
H
+
Li AlH
4
sintones
equi val entes
sintti cos
1-(aminomethyl)cyclopentanol

C H
3
COOH
NH
2
C H
3
CN
NH
2
C H
3
CH +
NH
2 +
CN
C H
3
CHO
NH
3
KCN
Strecker
HCl conc.
2-aminobutanoic acid

3.2.2. Compuestos 1,2 Difuncionalizados
O
N
O
Br
IGF
O
N
O
O H
1, 2 -diX
O
N
H
O
O
+
NH
O
OH
OH
C - N
O
+
COOH
NH
2
C - O
2-aminobenzoic acid
oxirane
H
+
PBr
3
(MOb 14)
1-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-4,1-benzoxazepin-5(1H)-one

Cl Cl
O COOH
Cl Cl
OH
COOH
Br
+
OH
C H
3
COOH
1, 2 - diX
C - Cl
Br
2
/ P
4
Cl
2
/Fe
1) NaOH
2) CH
3
COOH

37

3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:
C H
3
OH
Cl
C H
3
COOH
Cl
C H
3
COOH
HCl
Li AlH
4
IGF
1, 3 - diX

BrMg H
O O
RGF
Br H
O O
1, 2 diX C H
2
H
O
H
O
Br
HBr
OH
OH
H
+
Mg/ter

38

CAPTULO 4.
DESCONEXIN C-C-, VA LA DESCONEXIN DE
UN GRUPO FUNCIONAL
La Sntesis Orgnica es fuente de emocin provocacin y
aventura y puede ser tambin un noble arte. R. B. Hoodward.
4.1. Desconexin de alcoholes simples
En la desconexin de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las ms recurrentes:
4.1.1. Reacciones de Grignard y otros organometlicos
C H
3
OH
Et
H
5
C
6
O
C H
3
H
5
C
6
+
EtMgBr
EtLi
C -C
Los otros C-C tambi n son desconectabl es
2) H
3
O
+

4.1.2. Reacciones de reduccin sobre grupos
carbonilo

OH
CHO
COOEt
NaBH
4
LiAlH
4
IGF
IGF

4.1.3. Reacciones de los
epxidos, en medio cido o
bsico

OH
C -O CH
2
OH
O
MgBr
+
+
2) H
3
O
+
2-cyclohexyl-1-phenylethanol

Los alcoholes, son las molculas precursoras ms verstiles, en la sntesis orgnica, debido
a la amplia gama de posibilidades de transformacin en otros grupos funcionales. Por tal
razn, se analizar la sntesis de la MOb 12 con cierto detalle.
Los alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idnticos, casi siempre
son preparados a partir de la reaccin de una molcula de ster y dos molculas de un
reactivo organometlico de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el ster
39

y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c), por lo que se desconecta por los enlaces
indicados y los sintones que se forman sugieren que los equivalentes sintticos son el ster
correspondiente y el bromuro de etil magnesio

Cl C H
3
CH
3
OH
.
b
.
c
.
a
Cl
OH
H
2
C CH
3
H
2
C CH
3
Cl
COOEt
2 CH
3
CH
2
MgBr
C-C ( b y c)
1) ter 2) H
2
O
MOb 15
+
IGF
Cl
COOH
IGF
Cl
CN
IGF
Cl
Cl
EtOH/H
+
1) NaOH 2) H
+
Cl
CH
3 CH
3
NaCN
Cl
2
/hv Cl
2
/Al Cl
3
AGF
AGF
AGF
sintones
equival entes si ntticos
.

Si se desconectara por
(a), la molcula
precursora es una
cetona aliftica, y el
Grignard tiene el resto
aromtico.
Cl C H
3
CH
3
OH
Cl
CH
2
CH
3
O
C H
3
.
a
C-C ( 1)
+
Cl
CH
2
MgBr
1) ter 2) H
2
O

Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora es mixta y el
Grignard contiene el resto alqulico, como se puede observar.

Cl C H
3
CH
3
OH
C-C ( b c)
.
b
.
c
Cl C H
3
OH
H
2
C
CH
3
+
Cl C H
3
O
CH
3
CH
2
MgBr
1) ter 2) H
2
O
+

40

4.2. Desconexin de olefinas simples
4.2.1. Reacciones de
eliminacin
La ruta que utiliza el epxido
como molcula precursora,
tiene el inconveniente de
producir un alqueno
isomrico a la MOb, por lo
que no es recomendable.
Ph
AGF
AGF
Ph
OH
Ph
OH
O
O
+
+
PhMgBr
PhMgBr
1) ter 2) H
3
O
+
1) ter 2) H
3
O
+

4..2.2. La
reaccin de
Mannich

O
CH
2 AGF
O
NEt
3
O
NEt
2
O
HCHO HNEt
2
/ H
+
reacci n de
Mannich
EtBr
OH-/ calor
El iminaci n de Hofmann

4.2.3. La reaccin de Wittig
La reaccin es altamente estereoselectiva, es decir es tambin regioespecfica

Ph
a
b
PPh
3
CHO
+
H
Ph
O
+
Ph
Ph
3
P
CH
2
CHO CH
2
CH
2
Ph
Br
+
Di els - Al der
Wi ttig
1) Ph
3
P
2) BuLi
Wi ttig

41

La estereoselectividad (E/Z) de la reaccin de Wittig, se puede observar en las siguientes
transformaciones:
R H
Ph
3
P O
R'
H
Ph
3
P O
R' R
Ph
3
P O
R R'
R = al quil R = COOEt
R
R'
R R'

Formacin del iluro
Ph
3
P
R'
R
H
Ph
3
P
R'
R
Ph
3
P
R'
R
Si R y R'
son H o al quil o
Si R y R'
es un grupo -M
ButLi o PhLi
NaOH o Na
+
RO-

1) Iluros estabilizados (Ph
3
P=CHR,
R=COR, COOMe, Ar. C=C) dan
mayoritariamente alquenos trans.
2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-
R, R= alquilo) dan
predominantemente alquenos cis.
3) Los alquilidenfosfonatos
((RO)
2
PO=CHR) dan elevadas
selectividades del alqueno trans
4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores cclicos
El alqueno atacado en la ozonlisis, es el que se halla ms rico en electrones. Recurdese
que el oxgeno posee pares de electrones sin compartir

EtOOC
CH
3
CHO
"reconexin"
1
2
3
4
5 6
CH
3
OEt
Bi rch
reducci n
CH
3
OEt
Na/NH
3
(l)
t-BuOH
ozonli si s

4.2. Desconexin de aril cetonas
Esta desconexin, se halla relacionada con la reaccin de Friedel Crafts, tanto en la
acilacin intermolecular, as como en la ciclacin intramolecular. Los reactivos acilantes,
pueden ser, los haluros de acilo, cidos carboxlicos y anhdridos cclicos.
42

O
OMe
NO
2
C H
3
CH
3
OMe
C H
3
CH
3
O
Cl
NO
2
OMe
Cl
O
C H
3
CH
3
NO
2
+
+
Desconexin incorrecta, el grupo NO
2
de Fri edel-Crafts no ocurre
es fuertemente desacti vante del benceno
consigui entemente la reaccin de aci laci n
F-C
F-C

4.4. Desconexiones de C- carbonlicos
El carbono de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehdos, cetonas,
steres, dicetonas, disteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de
formacin de enlace C-C. Debido a la acidez de los H, stos sufren un -desprotonacin
en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formacin de un carbanin.
La carga negativa resultante sobre el C al
C=O, es estabilizado por resonancia, por el
mismo grupo carbonilo.
R
O H
H H
B:
R
O
H H R
O H
H

La seleccin de la base, para la formacin de enolatos, se sujeta a que el pKa del cido
conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto
carbonlico que posee H acdicos.
O
C H
3
CH
3

pK
a
= 20 MeO- pK
a
= 15
tBuO- pK
a
= 19
Formacin del enolato desfavorable
O
C H
3
OEt
O

pK
a
= 10 Formacin del enolato muy favorable
4.4.1. Formacin de enolatos:
C H
3
O
C H
3
OH
C H
3
O
H
+
B:
BH
+
producto termodi nmi co
producto ci ntico
LDA, THF
-78
MeONa

43

El enolato cintico
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fcilmente accesibles para
la desprotonacin por medio de una base tpica como es el LDA (pKa
aprox 30)

N
Li
.
. .
.
LDA

El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleoflica, con impedimento
estrico
Enolatos de steres:
Los steres son susceptibles de una reaccin de sustitucin por la base, el LDA puede ser
problemtico, razn por la cual con los steres se utiliza la base no nucleoflica
(isopropilciclohexil amiduro de litio)
OR'
O
R
N
O
R .
.
.
.
LDA, THF, -78
E
+

OR'
O
R
OR'
O
R
Li
N
Li
.
.
THF, -78

Enolato termodinmico:
Una desprotonacin reversible puede conducir a enolato ms estables, lo cual ocurre
cuando se obtiene el C=C ms substituido de la forma enlica.
Las condiciones
tpicas para formar
enolatos
termodinmicos son:
RO-M+ en ROH
como
C H
3
CH
3
CH
2
O
C H
3
CH
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
CH
3
O
K
tBUO-K
+
/ tBuOH
K

solvente prtico (pKa del ROH = 15 a18)
Los enolatos cintico y termodinmico, pueden ser atrapados, aislados, separados y
purificados, para obtener enolatos regioqumicamente puros. Esto puede realizarse por la
formacin de acetatos de enol y el sililenolter
Acetato de enol:

Ph
CH
3
O
1) NaH, DME
2) Ac
2
O
E
+
Ph
CH
3
O CH
3
O
Ph
CH
2
O CH
3
O
+
aisl ar, separar y puri fi car
Ph
CH
3
O
Ph
CH
2
O
CH
3
Li, THF
CH
3
Li, THF
Li
Li

44

Sililenolter:

Ph
CH
3
O
1) LDA
2) Me
2
Si Cl
Ph
CH
3
OTMS
Ph
CH
2
OTMS
+
aisl ar, separar y purificar
Ph
CH
3
O
Ph
CH
2
O
CH
3
Li, THF
Bu
4
NF o Ti Cl
4
M
M

Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reduccin a partir de la disolucin. de un metal en
amoniaco lquido
O
H
TMSO
H
H
O
E
H
H
1) Li, NH
3
2) TMS-Cl
1) MeLi
2) E
+

C H
3
O
C H
3
OSi Me
3
C H
3
OSi Me
3
TMS - OTF
Et
3
N
TMS-Cl
Et
3
N

C H
3
O
C H
3
OSiMe
3
Li , NH
3
, tBuOH
TMS-Cl

Enolatos a partir de adicin conjugada (1,4) en compuestos , insaturado
cetnicos:
O
CH
3
O
CH
3
CH
3
(CH
3
)
2
CuLi
Li
+
O
CH
3
CH
3
E
E
+
se prepara para su uso i nmediato 3-methylcyclohex-2-en-1-one

45

Enolatos a partir de reduccin de -halocarbonilos
CH
3
O
Br C H
3
Zn o Mg
CH
2
CH
3
O- M
+
C H
3
1-bromo-3-methylbutan-2-one

Enolatos a partir de , insaturado cetonas
O
CH
3
C H
3
sitio ci nti co
sitio
termodi nmi co

4.4.2. Equivalentes sintticos de varios enolatos
CH
3
C H
2
O

enolato
CH
3
C H
2
NR

azaenolato
O
N
+
C H
2
O

nitroalcano enolato
C H
3
C
N

nitrilo enolato

O
CH
3
H
B:

Cetona, aldehdo, ster, amida
NR
CH
3
H
B:

Imina
N
+
O
O
H
B:

Nitroalcano
H
R C
N
B:

Nitrilo

OH
C H
2
CH
3

enol
OMe
C H
2
CH
3

Enol ter
OAc
C H
2
CH
3

Enol ster
OSiMe
3
C H
2
CH
3

Silil enol ter
C H
2
CH
3
N

enamina
La formacin de los equivalentes sintticos del enol sealados, transcurre a travs de
reacciones simples y de rendimiento alto:
Formacin de los silil enol teres:
Los derivados del silil enol, tambin pueden prepararse fcilmente a partir de steres y
amidas. Los silil enol teres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehdos,
puesto que stos enolizan con bases fuertes inducindose a la condensacin aldlica.
46

OSiMe
3
CH
3 CH
3
O
CH
3
OSiMe
3
Me
3
Si Cl
Et
3
N
1) LDA
2) Me
3
Si Cl
-78

Formacin de enaminas:
La regioselectividad,
puede controlarse por la
combinacin adecuada de
los efectos electrnicos y
estricos
O
CH
3 CH
3
N
+
CH
3
N
N
H
2-methylcyclohexanone

Formacin de enol teres por reduccin de Birch:
La regioselectividad de la reduccin es controlada por efectos electrnicos
OMe O
O
Li/NH
3
tBuOH
H
+
H
+
OMe
methoxybenzene
cyclohex-2-en-1-one
1-methoxycyclohexa-1,4-diene

4.4.3. Alquilacin de enolatos:
La alquilacin de enolatos, corresponde mayormente a una reaccin con haluros de alquilo
y epxidos:
Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios
son buenos para la alquilacin, los haluros de
alquilo secundario slo en algunos casos y los
haluros de alquilo terciarios, bsicamente no
reaccionan con los enolatos, porque la reaccin
transcurre por un mecanismo de sustitucin
O O
CH
3
1) LDA, THF, -78 C
2) CH
3
I

nucleoflica bimolecular.
Por otro lado, la alquilacin es incrementada por la polaridad de los solventes que se
utilizan como medio de reaccin.

(Me
2
N)
3
P=O
HMPA

R NMe
2
O
R = H
R = CH
3
DMF
DMA

C H
3
S
CH
3
O
DMSO

47

H
3
CN
O

H
3
CN NCH
3
O

NMe
2
Me
2
N
TMEDA

Alquilacin de silil enolteres, catalizada por cidos de Lewis. Alqulacin S
N
1
OTMS
CH
3
O
CH
3
C(CH
3
)
3
tBu-Cl , Ti Cl
4
CH
2
Cl
2
-40 C
l a al quil aci n puede ocurrir
con un haluro de al quil o 3
( 79%)

OTMS
O
R
SPh
O
R
Cl R
SPh
Ti Cl
4
, CH
2
Cl
2
, -40 C
Ni Raney
( 95%)
( 78%)
ACIEE 1978, 17, 48 y TL 1979, 1427

OTMS
O
CH
3
nBu
4
NF, THF, MeI

Alquilacin de enolatos de compuestos , insaturado carbonlicos:
R
R'
H
H
O
R
R'
H
O-M
+
R
R'
H
O-M
+
R
R'
E
H
O
R
R'
H
O
E
E
E
cintico
termodinmico
E; El ectrfi lo

Transposicin de Enonas de Store-Danheiser:
-alquilacin de cetonas insaturadas en ,
O
OMe
O
OMe
OPh
OMe
CH
3
O H
OPh CH
3
O
OPh
LDA
PhOCH
2
Cl
CH
3
Li
H
3
O
+
3-methoxycyclohex-2-en-1-one

48

Alquilacin de enaminas.
O
C H
3
morfol ina
morfol ina
morfol ina:
O
N
H
N
C H
3
O
N
C H
3
O
producto ci nti co
producto termodinmico
H
+
H
+
no puede
alqui larse
R I
N
+
C H
3
O
R
H
2
O
O
C H
3
R

Se controla la monolaquilacin y la formacin del producto cintico, aprovechando el
efecto estrico, para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la
morfolina
Por otro lado, las enaminas
quirales, producen en la
alquilacin, cetonas alfa
sustituidas tambin quirales
N
C H
3
CH
3
E
O
E
(2S,5S)-1-cyclohex-1-en-1-yl-2,5-dimethylpyrrolidine

Alquil iminas: Las iminas, isoelectrnicas con las cetonas, pueden transformarse en
enaminas, que posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo
electrfilo.

N
Ph
OMe
O
E
LDA, THF, -20 C
N
Li
-
O
CH
3
Me
1) E
2) H
3
O
+
E = -CH
3
, -Et, -Pr, PhCH
2
, al il o
N-[(1S)-1-benzyl-2-methoxyethyl]-N-cyclohexylideneamine

49

Las hidrazonas,
isoelectrnicas de las
cetonas, pueden formar
enaminas que
seguidamente son
alquiladas e hidrolizadas
para liberar la cetona

O N
N
.
. N
N
.
. N
N
.
.
N
E
N
.
.
O
E
Me
2
N-NH
2
H
+
(-H
2
O)
LDA, THF
E
H
3
O
+

Los aniones de las hidrazonas son mucho ms reactivos que los correspondientes
enolatos de aldehdos o cetonas.
Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrlisis final.
Las hidrazonas quirales son utilizadas para
la alquilacin asimtrica (las hidrazonas
RAMP/SAMP, son utilizadas en la sntesis
asimtrica)
N
OMe
NH
2
SAMP

N
MeO
NH
2
RAMP

.
N
N
OMe
LDA
I
OTBS
.
N
N
OMe
SBTO
1)
2)
O
3
.
O
SBTO
H
( 95%)
.
N
N
OMe
1) LDA
2) Ts-CH
3
, THF
N
N
OMe
CH
3
-95 -20C
3) MeI, 2N HCl
O
CH
3
100%

50

CAPTULO 5.
DESCONEXIONES LGICAS C-C, VA LA
DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
Los problemas son oportunidades para
demostrar lo que se sabe. C. F. Hebbel.
5.1. Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectan segn el siguiente anlisis bsico de
desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relacin 1,3 dioxigenado:
. .
O
O
1, 3-di O
. .
O
.
O
+
sintones
. .
O
+
.
O
X
enolato
X = buen grupo sal iente
como el -OR
equival entes sintti cos
condensaci n de Clai sen

1, 3-diO
. .
O
.
OH
+
sintones
. .
O
OH
. .
O
+
.
O
H
enol ato
al dehdo
equi val entes sintti cos
condensacin aldl ica

. .
O
1, 3-di O
. .
O
OH
IGF
etc. etc.

La olefina, tambin podra
prepararse utilizando la reaccin
de Wittig.
La condensacin aldlica, se puede llevar por la accin de una base fuerte disuelta en
alcohol, hasta la deshidratacin de los aldoles formados, para producir compuestos ,
insaturado carbonlicos. Por tal razn tambin se puede proponer la desconexin directa por
el punto de instauracin olefnico.
5.1.1. Compuestos -dicarbonlicos
Los compuestos 1,3-dicarbonlicos se obtienen con buenos rendimientos a travs de
reacciones de condensacin del tipo Claisen, que implican la reaccin entre steres y
compuestos con hidrgenos activos, como steres, cetonas, aldehdos, nitrilos,
nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.
51

Las -dicetonas y los -cetoaldehidos se obtienen por una condensacin de Claisen
cruzada, utilizando una cetona y un ster. En la condensacin de Claisen cruzada de
cetonas y steres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son
notablemente ms cidas que los steres, por lo tanto, en el medio bsico la cetona se
desprotona en mayor grado que el ster
Proponer un diseo de
sntesis a partir de
materiales simples,
para las siguientes
molculas:
MOb 16
Ph
.
O
O

MOb 17
O
O
tBu
O

MOb 18
Ph
COOEt
Ph
O

Aparentemente
las dos
alternativas de
desconexin (a)
y (b), conducen
a la
condensacin de
Claisen para la
formacin de los
enlaces
Ph
.
O
O
a
b
a
b
1, 3-diO
Ph
O
OEt
.
.
O
Ph .
O
.
O
EtO
+
+
EtONa
EtONa
MOb 16
r - F-C
+
Cl .
O
Al Cl
3

desconectados y los equivalentes sintticos generados, permitiran
formar la MOb 16.
Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la ms adecuada, en razn a que, en el medio
bsico de la reaccin, el carbanin formado PhCOCH
2
-
estara mejor estabilizado, por
efectos de resonancia e inductivos.
La desconexin
(a), en la MOb
17, resulta ser
la ms
apropiada en el
caso particular,
puesto que
conduce a
equivalentes
sintticos
simples y
asequibles
O
O
tBu
O
a
b
O
O
tBu
O
OEt
b
a
O
O
tBu
O
EtO
+
1, 3-di O
O
O
OEt
OEt
.
tBu
O
+
EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
MOb 17

52

La mejor alternativa de desconexin en la MOb 18, es la (b), debido a que conduce a
equivalentes sintticos simtricos.
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.

Ph
EtOOC
Ph
O
a b
b
a
1, 3-di O
Ph
Ph
O
Ph
O
EtO
EtOOC
Ph
COOEt
OEt
+
+
EtONa
EtOH
EtONa/EtOH
Ph
Ph
O H
IGF
2 PhCH
2
MgBr
+
HCOOEt
1) THF
2) H
2
O
CrO
3
/H
2
SO
4
Ph
NC
1) OH- y luego H
+
2) EtOH/H
+
IGF
MOb 18

5.1.2. Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones
intramoleculares
Proponer un plan de sntesis, que tenga
consistencia tcnica, para las siguientes
molculas
MOb 19
O
COOMe

MOb 20
N
O
C H
3

La desconexin 1,3 diCO, conduce a un dister en relacin 1,6. Los mismos son fciles
de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiar un poco ms atrs. Por tal
razn se proporciona un diseo de sntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseo al que slo
se puede cuestionar
el gran nmero de
etapas, que en
general disminuye el
rendimiento de la
sntesis.
Es posible pensar en
otra desconexin 1,
3 diCO para la
MOb 19, como se
O
COOMe
MOb 19
1, 3 - di CO
O
COOMe
OMe
COOH
COOH
CN
CN
Br
Br
OH
OH
OH
OH
*Na-C C-Na*
2 HCHO
IGF
IGF
IGF
IGF
RGF
2) H
2
O
H
2
Ni PBr
3
2 NaCN
1) OH-
2) H
3
O
+
2 MeOH/H
+
NaH
Cond. Cl aisen i ntramol ecular

Muestra.
53

La misma, requiere, que se
garantice que la
ciclopentanona precursora,
se transforme con altos
rendimientos
cuantitativamente en su
enolato o enol, para atacar
al otro equivalente sinttico
O
COOMe
1, 3 -di CO
O
COOEt
O
COOEt
OEt
. base
condensacin de Di eckman
= carbonato de di eti lo

que llegara a ser el carbonato de dietilo.
Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb, con la finalidad de
generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexin, dentro algn
modelo conocido.
As, la MOb 20
requiere de este
tipo de estrategia,
el control en este
caso, puede
consistir en
adicionar un grupo
ster en la posicin
al grupo que
cetnico,
N
O
C H
3
N
O
C H
3
COOEt
AGF
1, 3-diCO
COOEt
N
C H
3
COOEt
C - N
C H
2
COOEt
COOEt
C H
2
NH
2
C H
3
MOb 20
EtONa
1) HO-, H
2
O
2) H
3
O
+
3) calor (-CO
2
)

posteriormente sea fcil su remocin, sin que afecte mucho el
rendimiento general de la sntesis
5.1. 3. -Hidroxicompuestos
La mejor desconexin en estas molculas, es el enlace formado por los C y C, respecto
al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos son tpicos productos de las reacciones de
condensacin aldlica y similares, razn por la cual un buen diseo de sntesis para la MOb
21, puede ser el siguiente:
La reaccin entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio bsico, es una reaccin
de condensacin del tipo aldlico. El grupo aldehdo es el ms reactivo y no existe riesgo
de autocondensacin del aldehdo por efectos estricos. La base que debe ser utilizada para
formar los - hidroxicarbonilos, tiene que ser una base dbil, para evitar la deshidratacin
de la funcin alcohol y producir de este modo un compuesto , insaturado carbonlico,
que ser el objeto de nuestro estudio en el prximo prrafo
54

OH
CH
3
O

O
H
C H
3
CH
3
O
EtONa
condensaci n al dli ca cruzada
+
OH
MgBr
+
HCHO
Br
Br
2
, cal or Mg/ter
2) H
3
O
+
PCC
MOb 21

.5.1.4. Compuestos , insaturado carbonlicos ( , insat.CO )
Los compuestos ,-insaturados carbonlicos son fciles de preparar por la deshidratacin
de un compuestos -hidroxicarbonlico, por lo que su desconexin pasa por funcionalizar la
molcula insaturada a un alcohol.

O
2
N
CHO
O
2
N
H
O
C H
3
CHO
+
O
2
N
CHCl
2
O
2
N
CH
3
CH
3
HNO
3
/H
2
SO
4
Cl
2
/cal or
H
2
O
MeOK, MeOH
MOb 22
CaCO
3
, calor
, insat. CO

Toda vez que un compuesto carbonlico , insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al
correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar
la molcula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono y
un grupo -CH
3
en el carbono .
La desconexin de la MOb 23, se inicia con el ster cclico (lactona), por ser el punto ms
crtico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonlico , insaturado.
55

O
O
CH
3
C H
3
IGF
OH
COOMe
CH
3
C H
3
OH
CH
3
C H
3
H
O
COOMe
C H
3
O
CH
2
CH
3
C H
3
H
O
+
+
1, 3 -diO
a, b i nsat. CO
EtONa
CH
2
(COOMe)
2 H
+
NH
3
MOb 23

La desconexin convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos
con una relacin 1,5 dicarbonlica, aspecto que se estudiar un poco ms adelante. En tal
virtud un diseo no convencional y aceptable utiliza la estrategia de la dimedona, como
molcula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24

CH
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
C H
3
OMe
CH
3
OH
C H
3
C H
3
OMe
O
O
O
C H
3
C H
3
IGF
IGF
IGF
di medona
MeOH
HCl
1 ) MeMgBr
2) H
3
O
+
MOb 24

5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
autocondensacin

.
.
O
RO-
H
+
.
CH
2
O
.
.
OH
.
O
OH
CH
3
.
.
.
.
.
O
OH
.
O
.
.
.
.
.
.
O
control cintico
control
termodi nmi co
enolato ci nti co
enol termodi nmi co

56

condensacin intramolecular

CH
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
O
OH
O
CH
3
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
O

condensacin cruzada
Idealmente, una de las molculas que
reaccionan debera de enolizarse
rpidamente, mientras que la otra
preferiblemente no debera tener H,
para. garantizar que no se formen
R
1
R
2
O
t-Bu
H
O
EtO
Cl
O
COOEt
COOEt
, ,
R
1
, R
2
= H, OEt, Cl , Ar, t-Alk, CO
2
Et

otros subproductos
.
.
O
COOH
, insat. CO
.
.
O
OHC
COOH
+
H
3
PO
4
se efecta regi ocontrol
termodinmico en medio
cido

Condensacin de Mannich
MeO
O
O
O
C H
3
CH
3
C - O
1, 1-diX
MeO
OH
OH
O
MeO
CH
2
O
MeO
O
N
+
Me
3
OMe
+
C H
3
CH
3
O
MeO
CH
3
O
MeCOCl
Al Cl
3
1) Me
2
NH, HCHO, HCl
2) NaHCO
3
3) MeI
1) Ag
2
O, OH-
2) H
3
O
+
Me
2
CO, H
+
KMnO
4
, H
2
O
MOb 25

57

Esta reaccin permite obtener en el momento necesario en la ruta de sntesis, las cetonas
vinlicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparacin. Este aspecto
se ilustra con la sntesis de la MOb 25:
Activacin de los grupos
Sistema no
activado:
C H
3
COOEt
C H
3
CHO
MeCHO
+
MeCOOEt
producto de autocondensaci n

Sistema
activado:
COOEt
COOEt
C H
3
COOEt
C H
3
H
O
+
COOEt
COOEt
C H
3
OH
COOEt
COOEt
C H
3

Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formacin de una
enamina, entre el compuesto carbonlico y una amina secundaria.
C H
3
Ar
O
CHO
C H
3
C H
3
CHO
C H
3
Ar
O
X +
MOb 26

Anlisis: En la sntesis de la MOb 26,
se observa el uso adecuado de enaminas
para garantizar la formacin del
compuesto 1,3 diCO.

Sntesis: La enamina
formada, permite su
respectiva acilacin,
para llegar a la Mob
26
C H
3
CHO
C H
3
N
H
H
+
CH
3
C H
3
H N
ArCOCl
C H
3
N
+
Ar
O
C H
3
H
2
O
C H
3
CH
3
O
CHO
C H
3
MOb 26

Reduccin de Birch
Esta reduccin se constituye en
una buena alternativa, para
preparar ciclohexenonas, como
puede observarse en la sntesis
de la MOb 27:
CH
3
O
CH
3
OMe
CH
3
OMe
MOb 27
Na, NH
3
, EtOH
H
3
O
+

Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos ,-insaturado carbonlicos, pueden
ser preparados por la reaccin de Wittig y tambin a travs de la reaccin de Reformatsky.
58

Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28.
Anlisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexin 1,3-diO. El
compuesto ,-insaturado carbonlico (,- insat. CO), se obtiene por la eliminacin de
Hoffmann y la cetoamina, por la reaccin de Mannich
O
C H
3 OH
O
IGF
COOH
OH
C H
3 OH
1, 3-diO
CH
2
COOH
OH
C H
3
O
+
proteger
proteger
acti var
1, 3-diO
CH
2
C H
3
O
C H
3
C H
3
O
Mannich
MOb 28
Hoffmann
C H
3
O
Me
2
N
COOMe
ZnBr

Sntesis: La
sntesis de la
Mob 28, es muy
apropiado para
mostrar el control
que se debe
ejercer sobre
determinados
centros de
reaccin para
CH
2
C H
3
O
C H
3
C H
3
O
Et
2
NH
HCHO
H
+
C H
3
O
NEt
2
1) MeI
2) EtONa
AcOH
C H
3
O
AcO
COOMe
ZnBr
COOMe
C H
3
OH
AcO
1) KOH
2) H
+
O
C H
3 OH
O
MOb 28
4-hydroxy-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one

lograr las transformaciones deseadas y necesarias
5.2. Modelo de desconexin 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El modelo de desconexin 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalizacin
necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas,
1,5-hidroxisteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetosteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las posibilidades se incrementan, si adems se toma en cuenta a los nitroderivados y
nitrilos, que pueden formar en medio bsico, carbaniones muy reactivos capaces de
adicionarse a compuestos ,-insaturado carbonlicos, para obtener productos del tipo 1,5-
diO.
59

El anlisis
fundamental de la
desconexin de los
compuestos 1,5-
diO es el
siguiente:

R
1
R
2
O
O
1
3 5
a
b
1, 5 -diCO
1, 5 -diCO
a
b
R
1
CH
2
O
H
2
C
R
2
O
R
1
CH
2
O
H
2
C
R
2
O
+
+
R
1
CH
2
O
H
2
C
R
2
O
R
1
CH
2
O
H
2
C
R
2
O
sintones
sintones
equiv. sintti co
equiv. sintti co

La eleccin de la desconexin (a) o (b), en torno al C3, depender de la naturaleza de los
grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintn o equivalente
sinttico necesarios para la formacin de la Molcula Objetivo. Asimismo, la activacin del
enolato deber ser adecuadamente controlada.
Las reacciones que mayormente estn vinculadas a la formacin de compuestos 1,5- diCO,
son la reaccin de adicin conjugada de Michael y la reaccin de anelacin de Robinson.
Sintetizar las MOb 29,
30 y 31, a partir de
materiales simples y
asequibles:
MOb 29
O
COOH

MOb 30
O
Ph Ph
COOEt

MOb 31
Ph
Ar
O
O
CH
3

Anlisis: El
carbanin
necesario para
adicionarse al
compuesto ,-
insaturado
carbonlico
puede ser
obtenido a
partir del
malonato de
dietilo en medio
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
1
3
5
1, 5-diCO
IGF
O
COOEt
COOEt
+
CH
3
CHO
O
1
3
5
1, 5-diCO
CH
3
C H
3
O
CHO C H
2
HCHO
+
CH
3
CHO

bsico. Lo que posteriormente obligar a una descarboxilacin, para
llegar a la MOb 29

60

Sntesis: El
enlace formado
por los
cetoaldehidos a
distancia 15,
generalmente
ocurre por el
ataque del
nuclefilo que
origina la cetona
metlica, en
medio bsico
O
COOH
MOb 29
O
COOEt
COOEt
O
EtOOC
EtOOC
CH
3
CHO
O
CH
3
C H
3
O
CHO C H
2
EtONa
EtOH
HCHO
+
CH
3
CHO
LDA
EtONa
EtOH
EtONa
1) OH-
2) H
3
O
+
O
COOH
COOH
calor

sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este ltimo.
Anlisis. Se inicia con la desconexin por el doble enlace de la Mob 30 y continua con la
relaciones dicarbonlicas que se forman
O
Ph Ph
COOEt
, insat. CO
C H
3
O
Ph Ph
COOEt
O
1
3
5
1, 5-diCO
C H
3
O
COOEt
Ph
Ph
O
+
1, 3-diCO
OHC
Ph
CH
3
Ph
O
C H
3
COOEt
COOEt
C H
3
+
+
a,b- insat. CO
MOb 30

Sntesis. Se procede con una combinacin de Condensaciones de Claisen, Claisen
Schmidt , la reaccin de Michael y la anelacin de Robinson, para llegar a la Mob 30
O
Ph Ph
COOEt
C H
3
O
Ph Ph
COOEt
O
C H
3
O
COOEt
Ph
Ph
O
OHC
Ph
CH
3
Ph
O
C H
3
COOEt COOEt
C H
3
+
+
MOb 30
EtONa
EtOH
EtONa
EtONa EtOH
ethyl 2-oxo-4,6-diphenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate

61

Anlisis. La desconexin como 1,5-diCO de la Mob 31, origina dos precursores, que
requieren una activacin de la cetona para formar el nuclefilo necesario para la reaccin
de Michael; para ello se recurre a la formacin de una enamina.
Ph
Ar
O
O
CH
3
1 3
5
1, 5-diCO
Ph
O
CH
3
C H
2
Ar
O
+
HCHO
+
C H
3
Ar
O
Ph
CN
EtMgBr
+
MOb 31

Las cetonas vinlicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reaccin de Diels-
Alder, razn por la cual, si stas son necesarias como sustrato en la reaccin de adicin de
Michael, es necesario prepararlas in situ y una reaccin muy til para ello es la reaccin
de Mannich, como puede verse en la sntesis de la MOb 32.
Anlisis. La desconexin 1,5-diCO, de la MOb 32, genera un precursor como la cetona
vinlica, que deber formarse por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de
Hoffmann para combinarse con el cetoster formado por la condensacin de Claisen
1 3 5
O
COOMe
COCH
3
1, 5-diCO
O
CH
2 COOMe
COCH
3
+
O
HCHO
va Manni ch
C H
3
COOMe
CH
3
MeOOC
+
+
1, 3-diO
MOb 32
IGF
O
CH
3
CHO
O
1
3
5
1, 5-diCO
CH
3
C H
3
O
CHO C H
2
HCHO +
CH
3
CHO
+
HNEt
2

Sntesis. La cetona vinlica, necesaria para la reaccin (de Michael) con el cetoster, se
prepara, combinando adecuadamente la reaccin de Mannich, la eliminacin de Hoffmann
y la reaccin de Michael.
La MOb 32, podra sufrir una ciclacin intramolecular, si existira an en el seno de la
reaccin un catalizador bsico (anelacin de Robinson)
62

O
COOMe
COCH
3
O
CH
2
COOMe
COCH
3
O
HCHO
C H
3
COOMe
CH
3
MeOOC
MOb 32
O
CH
3
CHO
O
CH
3
C H
3
O
CHO C H
2
HCHO
CH
3
CHO
HNEt
2
1) EtONa/EtOH
2)
EtONa
EtONa
EtOH
H
2
/Pd,C
CH
3
NEt
2 Et
2
I
CH
3
NEt
3
EtONa
EtONa
EtONa

En algunas oportunidades, la reaccin de adicin de Michael, permite formar compuestos
cclicos, particularmente si la reaccin es intramolecular. Esta reaccin recibe en realidad la
designacin de anelacin de Robinson Anillacin de Robinson, como puede
observarse en la sntesis de la MOb 33.
Anlisis. La Mob 33, presenta una estructura tpica de los productos de anelacin de
Robinsn, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturacin, lo que origina
precursores con modelos dioxigenados tpicos.
O
CH
3
O
O
CH
3
O
O
C H
3
1
3
5
1, 3-di O
1, 5-di CO
CH
3
O
O
C H
2
O
C H
3
+
CH
3
O
O
OEt
HCHO
CH
3
O
C H
3
+
1
3
5
1, 5-di CO
1, 3-di CO 1, 3-di O
C H
3
CH
3
O
C H
2 O
OEt
+
HCHO + CH
3
COOEt
CH
3
COCl
+
EtMgBr
MOb 33

Sntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nuclefilo con el C 2, lo que se
consigue por la formacin de la enamina, con un grupo amnico, suficientemente
voluminoso. El producto se forma como se indic por la anelacin p anillacin de
Robinson.
63

O
CH
3
O
O
CH
3
O
O
C H
3
CH
3
O
O
C H
2
O
C H
3
CH
3
O
O
OEt
C H
3
O
CH
3
C H
2 O
OEt
HCHO +
CH
3
COOEt
CH
3
COCl
+
EtMgBr
EtONa
EtOH
N
CH
3
O
EtONa
EtONa
EtOH
1)
2) H
3
O
+
MOb 33

La anelacin de Robinsn, tambin permite obtener compuestos cclicos 1, 3-dicetonas. En
tal virtud, proponer un diseo de sntesis para la MOb 34.
Anlisis. La desconexin 1,3-diCO de la Mob 34, origina una molcula precursora, con una
relacin 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexin por dos enlaces
diferentes (a) y (b), las mismas son viables.
1, 5-diCO
+ 1
3
5
1, 5-diCO
1, 3-diCO
1, 3-diO
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
C H
3
O
O
C H
3
OEt
a
a
CH
3
O
C H
3
CH
3
C H
3
O
OEt
CH
3
C H
3
O
CH
3
O
OEt
+
b
b
CH
3
C H
3
O
C H
3
CH
3
O
OEt
+
CH
3
O
C H
3
CH
3
C H
3
O 1, 3-diO
+
MOb 34
acti var
acti var

Sntesis. Se propone la sntesis, de la Mob 34, tomando en cuenta la desconexin (a), por
ser el mecanismo mucho ms consistente:
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
C H
3
O
O
C H
3
OEt
CH
3
O
C H
3
CH
3
C H
3
COOEt
H CH
3
CH
3
O
O
OEt
COOEt
+
+
1) EtONa
EtONa
EtOH
EtONa
MOb 34
2) H
3
O
+
, cal or
3) EtOH, H
+

64

CAPTULO 6
DESCONEXIONES ILGICAS C-C, VA LA
DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
La inteligencia consiste no slo en el conocimiento,
sino tambin en la destreza de aplicar los conocimientos
en la prctica. Aristteles.
Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formacin de
sintones lgicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas
por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es
as. Existe un conjunto bastante significativo de molculas orgnicas que presentan
desconexiones muy especficas, por lo que es difcil encontrar un modelo de desconexin
general, razn por la cual se las estudia individualmente.
6.1. Compuestos con relacin 1,2 dioxigenado
6.1.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos
Los compuestos -hidroxicarbonlicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos
funciones.
Esta operacin conduce a un sintn natural o
lgico (el sintn catinico) y a un sintn no
natural o ilgico (el sintn aninico). Los
equivalentes sintticos pueden ser aldehdos e
in acetiluro respectivamente. El grupo
acetileno terminal con sales mercricas en
medio acido forma una metilcetona. Esta
reaccin es tambin til si el grupo
R
CH
3
OH
O
1, 2-diO
R
OH
CH
3
O
+
C H
3
O
H
C H C
sintones
l ogico i logi co

acetileno es interno y adems simtrico.
CH
3
O
H
C H CH
nBuLi , THF
C H C
Li
CH
3
O
C H
Li
H
2
O
CH
3
O H
O
CH
3
a-hi droxi metil cetona
CH
3
O H
C H
Hg(AcO)
2
H
2
O

65

Un caso especial de -hidroxicetonas son
las benzonas o diarilhidroxicetonas, en
donde los dos grupos R son aromticos o
heterociclos. Las benzonas son resultado
de la autocondensacin del benzaldehdo
catalizada por iones cianuro.
O OH
CHO
NaCN, CH
3
CH
2
OH
H
2
O
2
Benzoina

Las benzonas pueden no ser
simtricas, por ejemplo uno de los
aldehdos, puede ser un aldehdo
piridnico. El in cianuro no cataliza a
los aldehdos alifticos, los cuales
sufren el mismo acoplamiento en
C H
3
CHO
S
N
+
(CH
2
)
11
CH
3
Br
O
O H
CH
3
CH
3

presencia de sales de tiazolio.
Las -hidroxicetonas alifticas, pueden formarse a partir de la condensacin de
esteres carboxlicos con sodio metlico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas
hidroxicetonas se denominan acilonas y las reacciones de condensacin pueden
formarse de manera intramolecular e intermolecular.
C H
3
OMe
O
1) Na, NH
3
, eter
2) H
+
, H
2
O
C H
3
C H
3
O
OH
+
2 MeOH

La reduccin bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones
radicalarias de utilidad sinttica, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de
reacciones de transposicin, denominada transposicin pinacolnica para producir ter-
alquilcetonas.
O
C H
3
C H
3
Mg(Hg)
benceno
O H
C H
3
CH
3
OH
C H
3
CH
3
H
+
C H
3
C H
3
O
CH
3
C H
3
ter-alqui lcetonas

Los compuestos reunidos bajo la denominacin de cidos oxocarboxlicos que
comprenden los aldehidocidos y los cetocidos, tienen una gran importancia en la serie
aliftica y tanto por su relacin bioqumica con los oxcidos, como por las reacciones de
sntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un
importante grupo de compuestos orgnicos, sobre los cuales se estn trabajando
intensamente en los ltimos tiempos.
66

Los cidos -hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, tambin generan un
sintn ilgico, como el in cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrlisis bsica,
seguida de neutralizacin, genera el grupo carboxlico de los cidos.
1,2-Dioles
Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los
mejores precursores para su preparacin,
slo depender de la estereoqumica del
diol en cuestin, para recurrir a una de las
reacciones especificas resumidas en el
cuadro adjunto. En realidad los epxidos
tambin permiten obtener otros
compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es
abierto por un nuclefilo como los
alcxidos por ejemplo.
.
.
O
.
.
OH .
O H .
OH .
O H .
KMnO
4
, H
2
O
OsO
4
, FeCl
3
t-BuOH
mCPBA
.
OH .
O H
.
. OR
.
O H
H
3
O
+
ROH

Los aldehdos y cetonas,
tambin sirven como
molculas precursoras
para preparar los
epxidos, cuando son
tratados con iluros de
azufre.
CH
3
I
+
CH
3
SCH
3
C H
3
S
+
CH
3
CH
3
I
BuLi
THF
H
2
C S(CH
3
)
2
O
O
S
+ CH
3
C H
3
O
+
(CH
3
)
2
S

Electrfilos ilgicos
Las molculas 1,2-dioxigenadas, tambin pueden construirse empleando electrfilos
ilgicos; los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonlicos alfa-
halogenados obtenidos por halogenacin de la forma enlica de un compuesto carbonlico.
La halogenacin de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a
que el halgeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fcilmente con otros
nuclefilos. El mecanismo de reaccin implica la formacin de un enol termodinmico.
CH
3
C H
3
O
Br
2
HAc
CH
3
C H
3
O
Br
Nu
CH
3
C H
3
O
Nu
+
Br

67

Sin embargo, la halogenacin de aldehdos y cidos no resulta tan simple, debido a los
bajos rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenacin muy interesantes.
Otro mtodo para obtener -hidroxicidos, consiste en la hidrlisis de -halocidos
(reaccin de Hell-Volhar-Zelinsky)
C H
3
COOH Br
2
P
4
C H
3
COOH
Br
OH
C H
3
COO
O H
H
3
O
+
C H
3
COOH
OH

6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado
En este modelo, la desconexin tambin conduce a un sintn lgico y a otro sintn ilgico
(no natural), que puede ser un nuclefilo o un electrfilo, cuyo equivalente sinttico, tiene
que ser todava reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reaccin
qumica.
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetnicos
La desconexin de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintn aninico lgico y un sintn catinico ilgico
1, 4 -di CO R
1
R
2
O
O
R
1
CH
2
O
H
2
C R
2
O

El equivalente sinttico del
anin es el in enolato o el
mismo enol del compuesto
carbonlico. En cambio el
equivalente sinttico para el
carbocatin es el alfa
halocarbonilo
b. Un sintn catinico lgico y un sintn aninico ilgico
El equivalente
sinttico del sintn
catinico lgico es
el compuesto
carbonlico ,
insaturado.
1, 4-di CO R
1
O
CH
2
R
1
R
2
O
O
R
1
CH
2
O
R
2
NO
2
R
2
O
, base

Un equivalente sinttico para el sintn aninico puede ser un anin o nitroalcano
68

6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres
Los - cetosteres, los 1,4-
disteres y los 1,4-
dicidos se pueden
desconectar a un sintn
catinico natural, cuyo
equivalente sinttico es un
compuesto carbonlico ,
insaturado, y al sintn
aninico no natural (-)
1, 4-di CO R
1
O
CH
2
R
1
CH
2
O
R
2
OR
2
R
1
OR
2
O
O
C N

COOR, cuyo equivalente sinttico es el ion cianuro.
Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las
siguientes molculas:
MOb 35
O
Ph
O

MOb 36
O
COOH
CH
3
CH
3
O O

MOb 37
O
COOEt
O

MOb 38

Anlisis. La Mob 35 puede desconectarse segn el modelo 1,4-diCO. La ciclopentanona
precursora, deber de controlarse para que su C, sea ms nuclefilo, para una reaccin con
alto rendimiento con el .bromoacetona

O
Ph
O
O
CH
3
O
Br
+
O
CH
3
CHO
O
1
3
4
1
3
4
Br
CH
3
O
+
CH
3
CHO
C H
3
CH
3
O
MOb 35
1, 4-diCO
AGF
C - X
1, 3-diO
1, 4-diCO

Sntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA,
para llegar a la Mob 35
69

Br
CH
3
O
CH
3
CHO
C H
3
CH
3
O
Br
2
HAc
EtONa
NHMe
2
C H
2
NMe
2
O
1) EtONa, EtOH
2) H
3
O
+
Br
CH
3
O
MOb 35
1) H
2
/Pd,C
2) LDA/THF
2) H
2
O
1)
OLi

Anlisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta la Mob 35, permite tambin encarar su
desconexin, tomando en cuenta la reaccin de Michael, sobre una cetona vinlica, que se
puede preparar por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann.

O
Ph
O
O
CH
2
Ph
O
2
N
+
O
CH
3
CHO
O
1
3
4
Br
CH
3
O
+
CH
3
CHO
C H
3
CH
3
O
O
PhCH
2
Cl
+
HNO
2
MOb 35
1, 4-diCO
O
Ph
NO
2
IGF
Mannich
Hofmann

Sntesis. La ltima etapa, para llegar a la Mob 35, requiere de la utilizacin de la reaccin
de Nef.
O
NMe
2
Ph
O
2
N
O
Br
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
O
PhCH
2
Cl
HNO
2
C H
3
CH
3
O
Br
2
HAc
EtONa
EtOH
1) MeONa/MeOH
2) H
2
SO
4
/MeOH
MOb 35
Mannich
H
2
/Pd-C
- 35C

El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reaccin de Nef,
razn por la cual esta metodologa solo es aplicable a compuesto 1,4-cetosteres, 1,4-
cetocetonas y 1,4-cetoaldehidos.
70

Anlisis El cido carboxlico de la MOb 36, debe transformarse en un grupo ster estable,
luego desconectar por el epxido, se debe entender que el doble enlace del anillo es ms
reactivo a la epoxidacin, que el otro grupo.
La desconexin ,-insat CO, permite formar una estructura ms fcil de desconectar por
los modelo dioxigenados presentes en la molcula intermedia
O
O
CH
2
COOH
C H
3
C H
3
O
O
CH
2
COOEt
C H
3
C H
3
C H
3
C H
3
O
CH
2
COOEt
C H
3
C H
3
O
COOEt
+
HCHO
O
COOEt
C H
3
C H
3
O
1
4
CH
3
C H
3
O
C H
3
COOEt
O
+
C H
3
O
OEt
COOEt
C H
3
C H
3
O
Br
+
IGF C-O
1, 3-diO
1, 3-diO
1, 4-diCO
1, 3-diCO
MOb 36

Sntesis. El nico cuidado que se debe tener en esta sntesis e la epoxidacin del doble
enlace anular, ms reactivo que el doble enlace vinlico, luego las reacciones para llegar a
la sntesis de la Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos.
O
COOH
C H
3
C H
3
CH
2
C H
3
C H
3
O
COOEt
O
COOEt
C H
3
C H
3
O
CH
3
C H
3
O
C H
3
COOEt
O
C H
3
O
OEt
COOEt
C H
3
C H
3
O
Br
+
EtONa
NaH
EtOH
MCPBA
CH
2
Cl
2
O
C H
3
C H
3
O
CH
2
COOH
EtONa
MOb 36
1) NaH
2) HCHO
3) H
+
refl.

71

Anlisis: La desconexin de la Mob 37, por
(a) requiere que el enolato de la
ciclohexanona provenga de una enamina, de
lo contrario se corre el riesgo de que se
produzca la reaccin de epoxidacin de
Darzens. La desconexin por (b), tambin
podra generar un electrfilo ilgico, el in
CN- . Y la cetona vinlica requerida, puede
prepararse por la reaccin de Mannich,
seguida de una reaccin de eliminacin de
Hofmann. Ambas desconexiones son muy
OEt
O
O
a
b
a
O
OEt
O
Br
+
O
CH
3
COOEt
b
O
CH
2
+
C N
MOb 37

tiles para probarlas en el laboratorio
Sntesis: Se sigue la desconexin (a). La hidrlisis al final debe ser controlada, para no
afectar al grupo ster de Mob 37
O
OEt
O
O
NHEt
2
H
+
NEt
2
Br
OEt
O
NEt
2
OEt
O
Br
H
3
O
+
MOb 37

Anlisis: La mejor opcin es la funcionalizacin del anillo pequeo de la Mob 38,, para
iniciar con la desconexin, que origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha
estudiado varias veces
O
O
O
CH
3
1
3
4
O
CH
3
O Br +
IGFs
a,b
1, 4 -diCO
MOb 38

Sntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el
halgeno de la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio bsico.
O
O
O
O
CH
3
O
C H
3
O
Br
N
H
H
+
1)
2) H
2
O/H
+
EtONa
EtOH
MOb 38
H
2
Pd-C
Zn(Hg)
HCl

72

6.2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos
Un compuesto -hidroxicarbonlico
corresponde al modelo 1,4-diO,
razn por la cual, la desconexin del
mismo, proporciona un sintn
aninico lgico y un sintn catinico
ilgico, cuyo equivalente sinttico
puede ser un epxido
R
O
R
1
O H
R
CH
2
O
H
2
C
R
1
O H
+
O
R
CH
2
R
1
O
enol o enolato epxido

Como podra sintetizarse la siguiente molcula?

MOb 39
O
Ph
OH

Anlisis. La desconexin del modelo
-hidroxi carbonlico, Mob 39, origina
la ciclohexanona como molcula
precursora y un epxido aromtico. Se
tiene que buscar el enol o enolato de la
cetona, que active su
O
Ph
OH
OSiMe
3
Ph
O
+
1, 4-diO
MOb 39

C, para aperturar el epxido por el lado menos
impedido.

Sntesis. El silienol ter, es un potente
nuclefilo, capaz de atacar a un
epxido por el lado menos protegido,
en medio cido y catalizado por sal de
Ti (IV).

O
Ph
OH
OSi Me
3
Ph
O
O
NEt
3
Me
3
Si Cl
Ph
CH
2
MCPBA
1) Ti Cl
4
2) H
3
O
+
MOb 39

6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos
6.2.2.1. Adicin de triple enlace
La adicin de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en
posicin 1,4, permite trabajar con una desconexin basada en la qumica de los acetiluros.
73

Proponer un plan de sntesis para la MOb 40:
Anlisis. Una primera IGF en la Mob 40, permite comprender la adicin necesaria de
instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse necesariamente
con dos precursores carbonlicos.
CH
3
O
O CH
3
C H
3
OH OH
CH
3
C H
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
H
C H CH
O
CH
3
H
C H
3
CH
3
CN
C H
3
CH
3
Br
C H
3
CH
3
OH
C H
3
CH
3
O
2) AGF
C - C
IGF
IGF
IGF
IGF
MOb 40
1) IGF

Sntesis. El
diacetiluro o
acetiluro por
etapas, se
combina con
molculas de
aldehdos
diferentes, se
hidrogenan la
molcula
intermedia
CH
3
O H
OH CH
3
C H
3
OH OH
CH
3
C H
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
H
C H CH
O
CH
3
H
C H
3
CH
3
O
1) nBuLi , THF
2)
C H
3
CH
3
O H
CH
1) nBuLi , THF
2)
H
2
Pd/C
1) NaBH
4
2) PBr
3
3) NaCN
4) DIBAL-H
CrO
3
/H
2
SO
4
MOb 40

formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo, al compuesto dicetnico,
Mob 40. Las -lactonas, pueden tambin prepararse de manera anloga, como se muestra a
continuacin:
O
R O
OH
R O
OH
COOH
R
O H
H
O
R
C H CH
CO
2 +

6.2.2.2. Adicin del grupo COOR como grupo activante
La adicin del grupo COOR, adems de activar el sintn aninico, facilita la desconexin
de una molcula 1,4 diX.
Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples:
C H
3
Br
O
MOb 41

74

Anlisis. La Mob 41, es transformada en un -hidroxicarbonlico y se adiciona un grupo
ster en el C de la molcula precursora, para luego desconectar como 1,4-diO. Los
siguientes pasos ya son conocidos.
C H
3
OH
O
EtOOC
C H
3
Br
O
C H
3
OH
O
C H
3
O
EtOOC
O
+
CH
3
COOEt
+
CH
3
COOEt
IGF AGF
1, 4-di O
1, 3-di CO
MOb 41

C H
3
OH
O
EtOOC
C H
3
Br
O
C H
3
OH
O
C H
3
O
EtOOC
O
CH
3
COOEt
CH
3
COOEt
EtONa
1) ,
EtONa
2) H
3
O
+
PBr
3
2) calor
1) H
3
O
+
MOb 41

Sntesis. El acetoacetato de etilo es un nuclefilo que abre al epxido en medio bsico. El
grupo ster se hidroliza y descarboxila para llegar a la Mob 41
Proponer un plan de
sntesis para las siguientes
molculas:

MOb 42
C H
3
C H
3
O

MOb 43
O
C H
3
O
H
CH
3

MOb 44
O
OMe EtOOC
CH
2

MOb 45
O
CH
3
CH
3
O

MOb 46
H
COOMe
O O
C H
3
Ph

MOb 47
O H
OH
OH

75

Anlisis. La desconexin 1,3-diO de la Mob 42, conduce a un precursor 1,4-diCO, que
puede desconectarse convencionalmente o previo un IGF de la misma, transformarlo en una
estructura precursora, que por la oxidacin de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
O
C H
3 CH
3
CH
3
CHO
O
C H
3
C H
3
IGF
CH
2
CHO
C H
3
C H
3
CH
2
Br
CHO
C H
3
C H
3
CH
3
O
Br
CHO
C H
3
C H
3
+
CH
3
CH
2
CHO
+
CH
3
Br
1, 3-diO
1, 4-diCO
MOb 42

Oxidacin de Wacker:
PdCl
2
, CuCl
2
, O
2
, DMF, H
2
O

Sntesis. El bromuro de alilo alquila el aldehdo, el producto se oxida y luego se cicla en
medio bsico, para formar la MOb 42
6

CH
3
CHO
O
C H
3
C H
3
CH
2
CHO
C H
3
C H
3
CH
2
Br
CHO
C H
3
C H
3
EtONa
oxidaci on de
Wacker
EtONa
EtOH
MOb 42
1)
2)

Anlisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un -hidroxicido, que por IGFs, llega
a un 1,4-cetoster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por
la anelacin de Robinsn y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reaccin de Michael

6

Georg Wittig (1897-1987) Qumico alemn, naci en Berln y muri en Heidelberg. Estudi
en las universidades de Tubinga y Marburgo y se doctor en esta ltima en 1926. Ense en la
Universidad Tcnica de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el
Instituto de Fsica de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocup la ctedra de qumica
orgnica, desde 1956 hasta su jubilacin. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de
Qumica, compartido con el estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realizacin de los
llamados reactivos de Wittig, empleados en un mtodo de olefinacin por l inventado que
permite nuevas posibilidades para sintetizar las sustancias biolgicamente activas.

76

O
C H
3
O
CH
3
OH
COOH
C H
3
CH
3
C H
3
O
CH
3
COOEt
Br
+
C H
3
O
CH
3
C H
3
O
1
3
5
a b
a
C H
2
CH
3
CH
3
O
CH
3
C H
3
O
+
CH
3
CH
3
O
CH
3
C H
3
O
+
CH
2
C H
3
O
+
HCHO
CH
3
CH
3
O
+
CH
3
Br
O
COOEt
C H
3
CH
3
1
2
3
4
1, 4-diCO
1, 3-diO
1, 5-diCO
b
1, 5-diCO
MOb 43
C-O
IGFs

Sntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria
voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelacin de Robinson y luego en medio
bsico se hace reaccionar con el bromo ster. El compuesto dicetnico resultante se
reduce con LiAlH
4
y luego en medio cido se forma la lactona Mob 43
O
C H
3
O
CH
3
OH
COOH
C H
3
CH
3
C H
3
O
CH
3
COOEt
Br
C H
3
O
CH
3
C H
3
O
CH
3
C H
3
O
CH
2
C H
3
O
CH
3
CH
3
O
O
COOEt
C H
3
CH
3
MOb 43
1) EtOH/EtOH
2) HCHO
O
N
H
C H
3
CH
3
N
O
1) EtONa
2) H
3
O
+
EtONa
EtOH
1) EtONa
Li AlH
4
THF
H
+

Anlisis. El primer IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la
desconexin de esta ltima molcula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se
contina con la desconexin indicada, que requerir el uso de un bromuro de alilo.
77

O
O
EtOOC
CH
2
1
3
OMe
O
EtOOC
CH
2
1
2
3
4
CH
3
O
O
EtOOC
CH
2
OEt
O
OEt
Br
+
CH
3
O
EtOOC
CH
2
CH
3
O
Br
+
EtOOC
CH
2
EtOOC
CH
3
CH
3
EtOOC
OHC
CH
3
+
1
2
4
1, 4-di CO
IGF
1, 3-di O
1, 4-di CO
MOb 44
isomeri zaci n

Sntesis. Es una secuencia
de condensaciones del tipo
aldlico o la de Claisen.
Para llegar a sintetizar la
Mob 44.

CH
2
CH
3
O
EtOOC
COOEt
Br
MOb 44
COOEt
CH
3
1) EtONa
2) CH
3
CHO
COOEt
CH
3
COOEt
CH
2
1) NaH
C H
3
Br
O
2)
COOEt
CH
3
O
EtOOC
CH
2
O
O
EtOOC
CH
2
O
OH
EtOOC
CH
2
Me
2
SO
4
Al Cl
3
calor
EtONa
1) EtONa

Anlisis: La
desconexin de la
funcin lactona de la
MOb 45, inicia la
serie de desconexiones
La funcionalizacin
del grupo oxidrilo al
carbonilo, permite
luego se proceda con
la reaccin de Michael
y la anelacin de
Robinsn.
O
CH
3
CH
3
O
OH
COOEt
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
COOEt
O
1
4
CH
3
CH
3
O
Br
COOEt
+
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
1
3
5
CH
3
CH
3
O
C H
2
CH
3
O
+
CH
3
O
CH
3
Br
CH
3
O
CH
3
CH
3
O
O
1
3
5
CH
3
C H
3
O
CH
2
CH
3
O
+
1, 4-diCO
C-O
IGF
1, 3-diO 1, 5-diCO
SGF
AGF 1, 3-diO 1, 5-diCO
+
2
3
MOb 45

78

Sntesis: Todas las reacciones utilizadas, est vinculadas a las condensacin de Michael,
anelacin de Robinson y la reaccin de formacin de steres de Fischer, permite obtener la
lactona, es decir la MOb 45.
O
CH
3
CH
3
O
OH
COOEt
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
COOEt
O
CH
3
CH
3
O
Br COOEt
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
O
C H
2
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
CH
3
O
O CH
3
C H
3
O
CH
2
CH
3
O
1) EtONa
2)
EtONa
EtOH
H
2
/Pd,C
1) LDA
2) CH
3
Br
1) LDA, THF
2)
EtONa
EtOH
1) LDA
2)
Li AlH
4
THF
H
3
O
+
calor
MOb 45

Anlisis. Se sigue la desconexin 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes la MOb
46. Se contina con la desconexin 1,3- diCO, seguido de la desconexin ,-insaturado
CO, para finalizar con la desconexin retroNef.
H
O O
COOMe
Ph
C H
3
1
3
4
2
H
Ph
C H
3
O O
COOMe
Br
COOEt
CH
3
Ph
H
O
O +
O
+
Ph
O
2
N
MOb 46
1, 4-di CO 1, 3-di CO
1, 3-di O
retroNef
COOEt
H
Ph
C H
3
O

Sntesis. El nuclefilo del nitroareno, se adiciona segn Michael a la ciclopentanona ,-
insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O, por la reaccin de Nef. El compuesto
79

dicarbonilico se hace reaccionar con el enolato del propanoato de etilo, se sigue con la
reaccin de Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a la MOb. 46.
H
O O
COOMe
Ph
C H
3
H
Ph
C H
3
O O
MeOOC Br
COOEt
CH
3
Ph
H
O
O
O
Ph
O
2
N
MOb 46
COOEt
H
Ph
C H
3
O
1) EtONa
2)
O
Ph
O
2
N
, EtONa
EtONa
1) EtONa
2)
Nef
Di eckmann

Anlisis. La MOb 47, es un polialcohol, que por un IGF, se transforma en grupo
oxigenados adecuados, para mostrar que existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que
no es posible aplicarlo porla imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un
C=O. Se desconecta por ambos 1,4-diCO y se contina con los IGfs necesarios hasta llegar
a materiales de partida simples, como el benceno y el anhdrido malnico
COOEt
Br
+
2
IGF
O H
OH
OH
COOEt
COOEt
O
O
1
2
3
4
4 5
1, 4-diCO
OH
OH
O
HOOC
O
+ O
O
O
IGF
IGF IGF
IGF
C - C C - C
MOb 47

Sntesis. La sntesis de la MOb 47, no requiere de ninguna estrategia extraordinaria, como
puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas conocidas y para las
cuales los mecanismos y rendimientos en el laboratorio son manejables positivamente. As
se puede partir del benceno y el anhdrido malnico
80

COOEt
Br
2
O H
OH
OH
COOEt
COOEt
O
O
OH
OH
O
HOOC
O
+
O
O
O
MOb 47
c. poli fosfri co
Zn(Hg)
HCl
1)
2) HF seco
NaBH
4
POCl
3
H
2
SO
4
di lui do
CrO
3
/H
2
SO
4
1) LDA/THF
2)
Li AlH
4
THF

6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro mtodo que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura
oxidativa de enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarn de
acuerdo a las condiciones de reaccin. As, la ozonlisis, seguida del dimetilsulfuro (Me
2
S)
genera aldehdos, del perxido de hidrogeno cidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La estrategia, consiste en la reconexin de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehdos,
cetonas o cidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el
correspondiente alqueno del cual se supone derivaron por la reaccin de ozonlisis.

Proponer un diseo de sntesis para las
siguientes molculas :

MOb 48:
H
O Ph
O

MOb 49:
C H
3
OH
O
C H
3
O

Anlisis. La MOb 48 es un ter olefnico no simtrico y con el grupo aldehdo en un
extremo, razn por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un
doble enlace por ozonlisis seguido de la reaccin con Me
2
S.
H
O Ph
H
O Ph
H
O
O
Ph
O
O
Ph
Ph
Ph
Br
Ph
Br
OH
O H
C H
2
O
C H CH
CH
2
O
recon
AGF
C - O
C - C
MOb 48

81

El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino interno etreo simtrico. Los
teres son resultado de la aplicacin de la sntesis de Williamson y el diol de la reaccin del
diacetiluro sobre aldehdos, como material de partida.
Sntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que acta son
formaldehdo, para dar el alcohol, que se eterifica por Williamson. El alquino se reduce a
alqueno, que es abierto por Ozonlisis, seguido de reaccin con Me
2
S para formar el
aldehdo.
H
O Ph
H
O Ph
H
O
O
Ph
Ph
Br
C H CH
NaNH
2

exceso
Na
+
-C C-Na
+
2 HCHO 1) NaOH
2) 2
OH
O H
O O
Ph Ph
2
H
2
, Pd (CaSO
4
)
Ba(AcO)
2
1) O
3
2) Me
2
S
MOb 48

Anlisis. El grupo cido carboxlico de la MOb 49, puede orientar hacia una reconexin
olefnica. La molcula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace
vislumbrar la reaccin de un diacetiluro sobre dos moles de un , -insaturado CO, que se
consigue por la condensacin aldlica del formaldehdo con la acetona en medio bsico.
O
C H
3
C H
3
C H
3
O
C H
3
C H
3 OH
O
C H
3
O
reconexi on
acido
IGF
O
CH
3
O CH
3
CH
3
C H
3
O H
OH
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
C H
3
C H
2
O
CH
3
C H CH
CH
2
O
C H
3
C - O
IGF
C - C
+
+
C H
3
O
CH
3
HCHO +
1, 3-di O
MOb 49

Sntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se
requiera de dicho grupo para adicionarse segn Michael al compuesto ,-insaturado CO.
82

El intermedio se reduce a alcohol con NaHB
4
, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que
ser tratado por ozonlisis oxidativa, para formar la MOb. 49
C H CH
nBuLi
THF
C H C-Li
+
CH
3
O
C H
2
CH
3
O
C H
nBuLi
THF
CH
3
OH
C H
3
O H
CH
3
O
C H
2
CH
3
O
Li
+
-C
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
C H
3
CH
3
O
C H
3
O
1) O
3
2) H
2
O
2
HOOC
CH
3
O
CH
3
2
NaBH
4
H
2
, CaCO
3
Pd(AcO)
2
1) NaH
2) CH
3
Br
CH
3
CH
3
OH
OH
MOb 49

PROBLEMAS
Proponer un plan de sntesis, partiendo de materiales simples y econmicos, para cada una
de las siguientes molculas:
1
O
C H
3
CH
3
CO
2
Me

2
O
CO
2
Me
Ph
CO
2
Me

3

COOH
OH C H
3

4
O
CH
3
C H
3
C H
3

5
O
O
C H
3
C H
3

5
O
CH
3
C H
3
CH
3

7

O
C H
3
CH
2
Br

8

O H COOH

83

9
O MeO
CH
3
CH
3
OH
COOEt

19
CH
3 O
O
CH
3
O

11
C H
3
C H
3
O
COOMe

12
CH
3
O
O
MeO

13

14

15

16

84

CAPTULO 7
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
La verdadera grandeza de la ciencia acaba
valorndose por su utilidad. G. Maran
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la
reconexin para su respectiva sntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la
reaccin de Diels-Alder, que en general forma como productos, aductos olefnicos de seis
eslabones o la reduccin de Birch de anillos bencnicos, que igualmente genera productos
olefnicos de seis eslabones
7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
R
R
1
O
O
1
3 5
6
1, 6-di CO
R
R
1

La ozonlisis nuevamente es la
reaccin mas adecuada para romper el
doble enlace y formar compuestos
carbonlicos diversos, en funcin de
las condiciones de la reaccin.
Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas orgnicas:
MOb 50
O MeOOC
H
H
O

MOb 51
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H

MOb 52
CH
3
O C H
3
C H
3
C H
3

MOb 53
O O
CH
3
CH
3
O O
COOH

MOb 54
CH
3
CHO
C H
3
CH
2

MOb 55
COOH
COOH
H
C H
3
C H
3
O
COOH

Anlisis: Se desconecta por la funcin lactona de la MOb 50, la molcula precursora
formada, a su vez, se plantea su formacin a partir del dicido carboxlico en posicin 1-6.
Los cuales se reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reaccin de
85

ozonlisis oxidativa. El alqueno formado es un tpico aducto de de Diels Alder, entre el
ciclopentadieno y el crotonaldehido
COOH
OH HOOC
H
H
O MeOOC
H
H
O
COOMe
OH MeOOC
H
H
1
2
3
4
5
6
6
5
4
3
2
1
HOOC
HOOC
O H
H
H
1
6
O H
H
H
CHO
H
H
CH
2
CHO
+
C - O
IGF
reconexi on
IGF
retro D-A
MOb 50

Sntesis: La reaccin de Diels-Alder entre el ciplopentadieno y el aldehdo ,-insaturado,
proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonlisis oxidativa,
previa una reaccin de proteccin del grupo aldehdo, que posteriormente se desprotege,
para ser reducido a la funcin alcohol. Este alcohol, reaccin con el grupo ster en medio
cido, para formar la lactona deseada, MOb 50
O MeOOC
H
H
O
COOMe
OH MeOOC
H
H
CHO
H
H
CH
2
CHO
+
hv
1) O
3
2) H
2
O
2
H
+
MeOOC
MeOOC
O H
O
O
OH
OH
1) Na
2
CO
3
2) MeI
HOOC
HOOC
O
O
TsOH
H
2
O
MeOOC
MeOOC
O
O
NaBH
4
MeOH
MeOOC
MeOOC
CHO
H
3
O
+
MOb 50

Anlisis: Se proyecta la molcula precursora de la MOb 51, hacia un dicido, el cual pudo
haberse obtenido por ozonlisis oxidativa a partir de una molcula olefnica de seis
eslabones. El ter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxlico,
86

resultado de la hidrlisis cida de una funcin anhdrido. Este ltimo, es un aducto tpico
de la ciclacin de Diels-Alder
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
IGF
reconexi n
HOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
IGF
IGF
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH
2
CH
2
+
IGF r- D - A
MOb 51

Sntesis. Por la reaccin de Diels-Alder, se forma el aducto anhdrido cclico, que luego de
ser hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en
teres. El ciclohexeno se abre por ozonlisis oxidativa y los grupo cidos reaccionan en
medio -acido con el alcohol metlico para transformarse en la MOb 51
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
HOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH
2
CH
2
+
Li AlH
4
1) NaH
2) MeI
1) O
3
2) H
2
O
2
THF
hv
H
3
O
+
MeOH
H
+
MOb 51

Anlisis: Inicialmente se desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo ,-insat. CO,
originndose as, una molcula precursora con relacin 1,6-diCO, que puede ser
reconectado a un hexacicloalqueno disustitudo, que se funcionaliza a otra molcula ,-
insat CO para su desconexin y la generacin de un equivalente sinttico con relacin 1,5-
diCO. Esta molcula precursora, se contina desconectando y aplicando IGFs relativamente
sencillos hasta llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el
alcohol etlico.
87

CHO
CH
3
O C H
3
C H
3
CH
3
CH
3
O C H
3
C H
3
CH
3
1
3 6
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
1
6
3
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
O
CHO
CH
3
O
CH
3
C H
3
CH
3
1
3 5
C H
3
CH
3
O
CHO
CH
3
C H
3
CH
3
CHO
C H
3
CHO
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
C H
3
C H
3
CN
CH
3
C H
3
C H
3
Br
CH
3
C H
3
C H
3
OH
CH
3
O
C H
3
CH
3
MgBr
1, 3-diCO reconexi n
AGF
1, 3-diCO
1, 5-diCO
1, 3-diCO
IGF IGF IGF
AGF
MOb 52
+
+

Sntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio
bsico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto, , -insat CO formado, se adiciona
el enolato de la butanona, el mismo medio bsico permite la ciclacin intramolecular.
O
CH
3
C H
3
CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
OH
CH
3
C H
3
C H
3
1) PBr
3
CN
CH
3
C H
3
C H
3
2) KCN
DIBAL-H
CHO
CH
3
C H
3
C H
3
1) CH
3
CHO/EtONa
2) EtOH
CH
3
C H
3
C H
3
CHO
CH
3
COCH
2
CH
3
EtONa
CHO
CH
3
C H
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
O
CH
3
C H
3
CH
3
EtONa
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
Zn(Hg)/HCl
1) O
3
2) Me
2
S
CHO
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
O
C H
3
O
C H
3
C H
3
C H
3
EtONa
MOb 52
THF
EtOH
EtOH

Luego el C=O se transforma en CH2, por reduccin. El cicloalqueno producido se abre
por ozonlisis en Me
2
S. Y nuevamente se cicla en medio bsico para obtener la MOb 52.
88

Anlisis: Se empieza por la desconexin de las lactonas de la MOb 53, El precursor
generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexin del 1,6-
dicarboxlico y los grupos de esta molcula se estabilizan, como cetona y ster
respectivamente. Ahora se procede a una desconexin retro Diels-Alder. En el dienfilo se
desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal y
ste ltimo a partir de un haluro de etilo y acetiluro sdico
O O
CH
3
CH
3
COOH
O O
O H
HOOC
OH
COOH
CH
3
CH
3
COOH
1
4
5
6
COOH
C H
3
O H
OH
CH
3
4
6
1
3
COOEt
C H
3
C H
3
O
EtOOC
CHO
C H
3
C H
3
O
+
+
MOb 53
C-O
lactonas
3
reconx
5
CH
2
CH
2
COOEt
C H
3
C H
3
O
r-D-A
IGFs
1, 3-di O
IGF
C H
3
C H
CH
3
Br
+
C H C-Na
+
C - C

Sntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonlisis oxidativa, La hidrlisis
cida del grupo ster que queda y la correspondiente formacin del hidrato cetnico, es
suficiente para la formacin de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para
producir la MOb 53.
O O
CH
3
CH
3
COOH
O O
HOOC
O
COOEt
CH
3
COOH
C H
3
COOEt
C H
3
C H
3
O
EtOOC
CHO
C H
3
C H
3
O
MOb 53
CH
2
CH
2
COOEt
C H
3
C H
3
O
C H
3
C H
CH
3
Br
C H C-Na
+
HgSO
4
H
2
SO
4
1) H
3
PO
4
2)
calor
1) O
3
2) H
2
O
2
H
+

Anlisis: La desconexin por el doble enlace de la MOb 54, permite generar un precursor
con relacin 1,6-diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto
tpico en las reacciones de Diels-Alder, por lo cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a
los materiales de partida simples.
89

CH
3
CHO
C H
3
CH
2
CH
3
CHO
C H
3
CH
2
O
1
3
5
reconexi n
6
C H
2
CH
3
CH
3
1
6
4
4
C H
2
C H
2
CH
3
CH
2
C H
2
CH
3
+
retro-D-A
1, 3-di O
MOb 54

Sntesis: La reaccin de Diels-Alder entre dos molculas de 2-metil butadieno, forma un
aducto que con HMCPBA forma un epxido con el centro ms reactivo.
Por hidrlisis cida del epxido se forma un diol que es oxidado por cido
peridico, hacia un compuesto 1,6-diCO.
Se protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa,
para una condensacin en medio cido, se calienta el sistema y se obtiene la MOb
54
CH
3
CHO
C H
3
CH
2
O
C H
2
CH
3
CH
3
C H
2
C H
2
CH
3
CH
2
C H
2
CH
3
+
PhCO
3
H
HIO
4
H
3
O
+
N
H
HAc
CH
3
C H
3
CH
2
N
CH
3
CHO
C H
3
CH
2
HAc
calor
HAc
calor
C H
2
CH
3
CH
3
O
C H
2
CH
3
OH
C H
3
OH
CH
3
C H
3
CH
2
O N
MOb 54

Anlisis: La sntesis de la MOb 53, permite proponer las desconexiones que se detallan,
para la MOb 55.
90

COOH
C H
3
O
COOH
COOH
C H
3
COOH
C H
3
O
C H
3
CH
2
CH
2
COOH
C H
3
O
C H
3
+
COOH
OHC
O C H
3
C H
3
+
reconexi n
MOb 55

Sntesis. Las reacciones que se indican ya fueron estudiadas, en la sntesis de la MOb 53.
COOH
C H
3
O
COOH
COOH
COOH
C H
3
O
CH
2
CH
2
COOH
C H
3
O
C H
3
O C H
3
C H
3
1) H
3
PO
4
2)
1) O
3
2) H
2
O
2
OHC COOH SnCl
4
MOb 55

7.2. Oxidacin de BaeyerVilliger
Asimismo, otra reaccin asociada a la estrategia de reconexin, es la oxidacin de cetonas
por peroxicidos, mas conocida como reaccin de Baeyer-Villiger. En cetonas cclicas, la
oxidacin con percidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimtricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en
trminos literales, insertar un tomo de oxigeno entre el grupo carbonilo y el grupo
migrante, producindose as, un ster o una lactona. Se debe tomar en cuenta, que las
enonas (cetonas , insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidacin de Baeyer-
Villiger, en razn a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un
sustituyente cercano por el efecto estrico y orientarse de este modo el ataque del peracido
hacia el grupo carbonilo.
O
MCPBA
CH
2
Cl
2
O
O

CH
3
O
MCPBA
CH
2
Cl
2
O
O
CH
3

91

La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reaccin de Baeyer-Villiger, es como
sigue:
H > Ph > alquilo 3 > cicloalquilo > alquilo 2 > alquilo 1 > Me
Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:
MOb 56
COOH
NH
2
O H
O H

L-Dopa
. MOb 57
OH
CH
3
CH
3
OH

. MOb 58
O
BnO
O

MOb 59
O
O

MOb 60
O O

MOb 61
O
O
Ph

Anlisis. El grupo alfa amino cido, de la MOb 56, es posible prepararlo por la reaccin
de Strecker y tambin uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de
la hidrlisis de un ster, formado por la oxidacin de Baeyer Villiger, sobre una funcin
cetona El resto de IGFs es de fcil ejecucin en base a reacciones bsicas
COOH
NH
2
O H
O H
COOH
NH
2
O
O H
C H
3 O
COOH
NH
2
O H
CH
3
O
CHO
O H
CH
3
O
CH
2
OH
O H
CH
3
O CH
2
OH
O H
O H
Br
O
+
IGF
IGF
Strecker
IGF
r-F-C
MOb 56
IGFs
(2R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
4-bromophenol
4-(2-hydroxyethyl)phenol

Sntesis. Para la formacin del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La
sntesis de Strecker, de alfa amino cidos, seguido de la oxidacin de Baeyer-Villiger y la
posterior hidrlisis cida del grupo ster conduce a la formacin satisfactoria de la MOb 56.
92

COOH
NH
2
O H
O H
COOH
NH
2
O
O H
C H
3 O
COOH
NH
2
O H
CH
3
O
CHO
O H
CH
3
O
CH
2
OH
O H
CH
3
O
CH
2
OH
O H
O H
Br
O
Strecker
MOb 56
2) Mg/ter
3)
4) HBr/H
2
O
1) Me
2
SO
4
Al Cl
3
CH
3
COCl
PCC
MCPBA
CH
2
Cl
2
H
3
O
+

Anlisis. La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparrselo a partir de un
ster y un exceso de Grignard, la molcula precursora formada, es un compuesto 1,6-diCO,
por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una
cetona.
Esta cetona bicclica, se funcionaliza con un punto de insaturacin para conseguir una
estructura de un aducto de Diels-Alder.
El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro,
por la reaccin de Nef
OH
CH
3
CH
3
OH
OH
OMe
O
1
2
3
4
5
6 OH
COOMe
6
5
4
3
2
1
reconexi n
de lactona
O
O
O
O
retro-D-A
Baeyer-Vi ll iger
AGF
+
IGF
MOb 57
NO
2
CH
2
NO
2
IGF

Sntesis. Se parte de la reaccin de Diels-Alder de un ciclohexadieno y un nitroetileno. El
aducto formado se satura, para proceder a la oxidacin de Baeyer-Villiger, la apertura de la
lactona y la esterificacin del grupo cido, forman un intermediario que puede ser luego
tratado con un exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener la MOb 57
93

OH
CH
3
CH
3
OH
OH
COOMe
OH
COOMe
O
O
O
O
+
MOb 57
1) calor
H
2
/Pd-C MCPBA
CH
2
Cl
2
1) H
3
O
+
2) MeOH
1) 2 CH
3
MgBr
CH
2
NO
2
2) TiCl
3
/H
2
O
2) H
3
O
+

Anlisis. En la MOb 58, el doble enlace, conjugado con un grupo C=O, puede ser atacado
por un percido para formar un epxido. Sin embargo cuando existe una proteccin del
doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede evitarse esta reaccin y slo la
oxidacin de Baeyer- Villiger, afectar al C=O cetnico
O
BnO
O
Bn = Benci l
BnO
O
BnO
NO
2
RGF IGF
CH
2
NO
2
+
BnO
Br
BnOK +
retro-D-A
C-O
CHO
MOb 58
IGFs

Sntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido por la
utilizacin del grupo bencilo (Bn). El grupo nitro del dienfilo, se oxida a grupo C=O, por
la reaccin de Nef, para luego ser oxidado por B-V y as arribar a la MOb 58.
O
BnO
O
BnO
O
BnO
NO
2
CH
2
NO
2
BnO
Br
BnOK
CHO
MOb 58
1) NaBH
4
2) PBr
3
calor
Nef
MCPBA
CH
2
Cl
2
cyclopenta-2,4-diene-1-carbaldehyde

Anlisis. Se procede a desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor
1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo COOEt, para
activar el C, y as desplazar un haluro de un .haloster. Nuevamente se genera un
94

intermedio o precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura
1,6-diCO, que ahora es posible reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de
partida.
O
O
O
COOEt
1
3
4
5
6
2
O
COOEt
COOEt
COOEt
Br O
COOEt
+
1, 3-di CO AGF
C - C
COOEt EtOOC
1
3 4
6
reconexi n
MOb 59
1, 3-di CO
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
cyclohexene
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate

Sntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molcula precursora
que luego de reaccionar con el -bromoster, origina una molcula que fcilmente se
transforma, luego de una reaccin de Dieckmann, en la MOb 59
O
O
O
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
MOb 59
1) O
3
/H
2
O
2
2) EtOH/H
+
EtONa
1) EtONa
1) H
3
O
+
2) calor
3) EtOH/H
+
PPA
O
O
Br
COOEt
1) HBr
2) EtOH
PPA = c. pol ifosfri co
COOEt
COOEt
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate

Anlisis. Se supone, que la formacin de la MOb 60, se da por la reaccin de Baeyer-
Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un
equivalente sinttico ,-insat.CO, que desconectado forma la molcula precursora. con
relacin 1,4-diCO. La desconexin de esta ltima, vislumbra los materiales de partida.
O O
O
RGF
O
-CH
2
-
+
O
OHC
O
Br
CHO
+
MOb 60
C - C 1, 3-diO
1, 4-diCO
1-bromoacetone

95

Sntesis. El enlato del acetaldehdo se combina con el -bromocetona, para formar una
molcula 1,4-diCO, que en medio bsico y EtOH, se condensa para formar una
ciclopentanona con insaturacin ,. Con la reaccin de Simonns-Schmidt, se forma el
ciclopropano y una posterior, oxidacin de Baeyer- Villiger produce la MOb 60.
O O
O
O
C H
3
O
OHC
C H
3
CH
3
O
C H
3
CHO
MOb 60
Br
2
/HAc
C H
3
O
Br
EtONa
C H
2
H
O-Na
+
EtONa
EtOH
CH
2
I
2
Zn/CuCl
MCPBA, NaHCO
3
CH
2
Cl
2

Anlisis. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reaccin de oxidacin de Baeyer-
Villiger de una ciclopentanona. Funcionalizada esta molcula, permite desconectarla como
un , - insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a
materiales de partida simples y asequibles.
O
O
Ph
O
Ph
RGF
O
Ph
CHO
O
Ph
CN
O
Ph
C H
2
O
Ph
CH
3
O
Ph
+
HCHO
CH
3
O H
Ph
PhMgBr
CH
3
O
+
CH
3
C H
2
AGF
1, 3-diO
IGF
RGF 1, 3-diO
IGF
C-C
MOb 61

Sntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por
O
O
Ph
O
Ph
O
Ph
CHO
O
Ph
CN
O
Ph
C H
2
O
Ph
CH
3
O
Ph
HCHO
CH
3
O H
Ph
PhMgBr
C H
3
O
C H
3
CH
2
MOb 61
MCPBA
CH
2
Cl
2
1) Br
2
/FeBr
3
2) Mg/THF
2) H
3
O
+
CrO
3
H
2
SO
4
1) EtONa
2)
EtOH
HCN
1) DIBAL
EtONa
EtOH
2/Pd-C
MCPBA
CH
2
Cl
2
2) H
2
O
6-phenyltetrahydro-2H-pyran-2-one

96

reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por
anillacin (o anelacin) de Robinson y posterior saturacin, proporcione la ciclopentanona
adecuada para oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61.
7.3. Transposicin de Beckmann
La transposicin de oximas en medio acido, denominada transposicin de Beckman,
produce una amida o latama si la cetona de partida es lineal o cclica respectivamente. Para
mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y
medios cidos. As por ejemplo, nuevos medios cidos utilizados como catalizadores, con
el propsito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH
2
CL
2
, CF
3
SO
3
H, PCl
5
,
HgCl
2
/MeCN y el ZnO.
TCT:
N
N
N
Cl
Cl Cl

Triclorotriazina
DAST:
S NEt
2
F
F F

Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reaccin de Baeyer Villiger.

sntesis para cada una de
las siguientes molculas:
MOb 62
EtO
NH CH
3
O

MOb 63
NH
CH
3
O

MOb 64
N
H
O
Ph

Anlisis. La MOb 62 es una amida que podra prepararse por el reordenamiento de
Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores de la cetona aromtica conducen
a materiales de partida simples.
MeO
NH CH
3
O
C H
3
N
OMe
OH
C H
3
O
OMe
+
NH
2
OH
CH
3
O Cl
OMe
+
OH
retro-Beckmann
C - N
retro-Friedel -Crafts
IGF RGF
MOb 62

97

Sntesis. La reaccin de la cetona aromtica intermedia con NH
2
OH y su posterior
tratamiento con una solucin acuosa de cido sulfrico y ZnO, permite formar la amida
aromtica MOb 62.
OMe
NH C H
3
O
C H
3
N
OMe
OH
C H
3
O
OMe
CH
3
O Cl
OMe
OH
MOb 62
1) H
2
SO
4
conc
2) KOH fusi n
Me
2
SO
4
Al Cl
3
NH
2
OH.HCl
H
2
SO
4
ZnO

Anlisis. La estrategia de sntesis de la MOb 63, se inicia tratndola como una lactama
formada por la transposicin de Beckmann de una oxima. El resto de desconexiones
sencillas conducen a un ciclohexeno como material de partida para la sntesis.
NH
O
CH
3
N
O H CH
3
r-Beckmann
O
CH
3
NH
2
OH
OH
CH
3
O
CH
3
Br
+
C - N
oxima
IGF
C - C
+
MOb 63
C - O
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one

Sntesis. La sntesis de MOb 63, segn la estrategia asumida, no presente ninguna reaccin
de cuidado especial.
NH
O
CH
3
N
O H CH
3
O
CH
3
NH
2
OH
OH
CH
3
O
CH
3
Br
MOb 63
MCPBA
CH
2
Cl
2
Mg
THF
OH
CH
3
BrMg
POCl
3
2) H
2
O
Col li ns
HCl
H
2
SO
4
HgCl
2
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one
2-(4-methylphenyl)cyclohexanone

98

La ltima reaccin, muestra el uso adecuado de la reaccin de reordenamiento de
Beckmann, para la formacin de lactamas
Anlisis. La estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexin de
la MOb 64, simplifica ampliamente la sntesis de la lactama.
N
H
O
Ph
Ph
N
OH
O
Ph
O
Ph
CH
3
CHO
O
Ph
1
3
5
CH
3
CH
2
O
CHO
Ph
+
+
O
r-Beckmann
IGF
AGF
a,b-insat.CO
1, 5-di CO
a,b-insat.CO
CH
3
C H
3
O
+
HCHO
MOb 64
C - C
5-phenylazepan-2-one

Sntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la sntesis de la MOb
64. Las reacciones implicadas en el diseo propuesto, son suficientemente claras
sobre el alcance de las mismas.
N
H
O
Ph
Ph
N
OH
O
Ph
O
Ph
CH
3
CHO
O
Ph
CH
3
CH
2
O
CHO
Ph O
CH
3
C H
3
O
HCHO
MOb 64
1) Br
2
/FeBr
3
2) Mg/THF
3)
4) H
3
O
+
CH
2
OH
PCC
CH
2
Cl
2
1) EtONa/EtOH
2)
EtONa
EtONa/EtOH
H
2
/Pd,C
NH
2
OH
CF
3
SO
3
H
HCl
ZnO

99

CAPTULO 8
FORMACION DE SISTEMAS HETEROCCLICOS
Un constructor o un artista pueden maravillar al
mundo con sus obras civiles o artsticas elaboradas a
partir de materiales simples. Asimismo el qumico,
puede producir la misma sensacin, cuando a partir de
molculas simples, presenta nuevas molculas de
propiedades y usos diversos, como los polmeros y los
frmacos. W. Rivera
En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicacin de
varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formacin de sistemas
carbocclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensacin del tipo aldlico,
la acilacin, la alquilacin, la adicin, la reaccin de ciclacin Diles- Alder, las
reacciones electrocclicas, sigmatrpicas, etc. etc.
La construccin de sistemas heterocclicos tambin utiliza estas mismas reacciones,
con la particularidad de que en el sistema heterocclico debe estar presente o
contener al menos un tomo diferente al carbono. Los ms comunes son el
nitrgeno, oxigeno, azufre y fsforo.
El sistema cclico de la molcula que se desea sintetizar, puede provenir de la
modificacin de un sistema cclico presente en alguno de los reactivos implicados
en la sntesis o ser el resultado de la ciclacin de antecedentes no cclicos y que ha
sido construido en el desarrollo de la sntesis por ciclacin intramolecular o por
mtodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).
8.1. Ciclacin intramolecular
Las reglas generales de desconexin de heterociclos provenientes de una ciclacin
intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell
7
,
las mismas
que se asumen en la presente seccin (Het = N, O, S)
1. En la sntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la
formacin de un enlace carbono- heterotomo.

7 BORRELL J.I. Introduccin al Anlisis Retrosinttico. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup dEnginyera
Molecular (GEM). Institut Qumic de Sarri, Universitat Ramon Llull. Espaa. (Diapositivas de apoyo para
Clases)
100

Modelo:

.
Het
.
.
.
.
.
NO
SI

Ejemplo:

O
Ph Ph
Ph Ph
O O
.
.

2. Si el sistema contiene dos heterotomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo
suponga la formacin de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones
sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.
Modelos:
Het Het
. .
.
.
NO

Het Het
. .
. .
SI

Ejemplo:

N
H
NH
CH
3
O
.
.
.
O
OEt
O
CH
3
+
NH
2
NH
2

3. Si la molcula objetivo es bicclica, con el anillo heterocclico fundido a un anillo
bencnico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencnico
adecuadamente disustitudo en orto
Modelo:

.
Het
.
.
.
.
.
G
Het

Ejemplo:

N
N
CH
3
O
CH
3
NH
2
NH
2
O
+

8.1.1. Modelos para la ciclacin intramolecular
Para comprender la formacin de heterociclos a travs de una ciclacin intramolecular, es
necesario tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales
que se forman, suelen presentar diversas formas tautomricas, de los cuales es necesario
101

seleccionar el tautmero mas til para efectuar la desconexin o para identificar los
sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclacin intramolecular y las correspondientes
desconexiones:
Modelo saturado:
.
Het
.

Modelo -insaturado
.
Het
.

Modelo -carbonilo
.
Het
.
O

8.1.1.1 Modelo saturado
La desconexin directa C-Het, se presenta solo en algunos casos particulares, es ms
comn, transformarlo previamente en un modelo -insaturado o -carbonilo, como se
puede ver en el siguiente esquema:
Het
.
O
.
Het
.
O
.
Het
. AGF
(Si Het = N)
.
X Het
.
C - Het
(adi cion de Michael )
model o al fa-carboni lo
(SN
2
, intramolecul ar)
X = Br, OTs,

Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las

MOb 65
N
Ph
CH
3

MOb 66
N
COOEt
Ph

MOb 67
O
N
COOEt
Ph

Anlisis. La MOb 65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo -carbonlico o
a un modelo insaturado, para encontrar molculas precursoras, que puedan desconectarse
con mayor facilidad. La va que se propone con la AGF, segn (b), es la ms adecuada, por
requerir menos etapas, para la sntesis.
102

N
Ph
CH
3
O
AGF
AGF
N
Ph
CH
3
NH
COOEt
Ph
CH
3
COOEt
Ph
Br
NH
2
CH
3
Ph
O
COOEt
Br
PhCHO
N
Ph
CH
3
NH
2
CH
3
COOEt
Ph
O
CH
2
Ph
O
COOEt
H
2
C
O
CH
3
Ph
, base
COOEt
CH
3
a
b
MOb 65
C-N
C-N 1, 4-diCO
+
+
C - N

Sntesis. Se inicia con la acilacin de Friedel Crafts del benceno por un lado y por el otro
con la bromacin del, acetato de etilo, segn H. V. Z. Las siguientes etapas, requieren de
un trabajo en medio bsico y al final se procede a la hidrogenacin de los centros
insaturados para llegar a la MOb 65
CH
3
COCl
Al Cl
3
CH
3
O
CH
3
COOEt
Br
2
P
4
, roj o
COOEt
Br
EtONa
O
COOEt
Ph
N
Ph
CH
3
CH
3
NH
2
H
2
Pd
MOb 65
N
Ph
CH
3

Anlisis. El enlace del N al carbono , en relacin al grupo ster, (MOb 65) es orientador
para pensar que el mismo se form por una adicin intramolecular conjugada de Michael,
de una amina sobre un ster , insaturado. La desconexin C- N, da origen a otras
desconexiones comunes, hasta llegar a materiales de partida simples.
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
N H
2
Ph
+
PhCN
CH
3
COOEt
CH
3
CHO
+
COOEt
CH
3
MOb 66
C - N
C - N
1, 3-diO
RGF

103

Sntesis. El o- metil benzaldehdo, puede prepararse, de ser necesario, por la reaccin de
GattermannKoch, sobre el cido para-metil sulfnico. El resto de reacciones, para la
sntesis de la Mob 66, permiten pensar en un rendimiento aceptable en la sntesis.
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
N H
2
Ph
PhCN
CH
3
COOEt
CH
3
CHO
COOEt
CH
3
EtONa
EtOH
NBS
Li AlH
4
MOb 66
ethyl (2-benzyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetate
2-methylbenzaldehyde

Anlisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posicin al grupo ster,
en la Mob 67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendra que haberse formado por
una reaccin intramolecular de Michael de un alcohol sobre el , insaturado CO.
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
Ph
COOEt
Br
+
COOEt
CH
3
OH
NH
Ph
O
NH
2
Ph
CH
3
CHO
+
Ph
3
P=CHCOOEt
MOb 67
C - O C - N
1, 3-di O
RGF
C - N
ethyl (4-benzylmorpholin-2-yl)acetate

Sntesis. La sntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos va, por lo que
resulta ser convergente y la ltima etapa, la formacin del ter cclico, requiere de una base,
que transforme el alcohol en su alcxido, que es ms nuclefilo.
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
Ph
COOEt
Br
COOEt
OH
NH
Ph
O
NH
2
Ph
CH
3
CHO
Ph
3
P=CHCOOEt
2) H
3
O
+
NBS
+
NaH
MOb 67

104

8.1.1.2. Modelo -insaturado
.
Het
.
R
.
O
R
Het
.
.
N
.
R
Si Het = N
tautmero

Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las
MOb: 68
N
CH
3
CH
3

MOb: 69
O
Ph Ph

MOb: 70
N C H
3
CH
3
COOEt EtOOC
Ph

MOb: 71
N
N
O
Et
COOH

Anlisis. El proceso de desconexin de la MOB 68, puede encararse por dos alternativas.
La (a), requiere la preparacin de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un
compuesto intermedio - hidroxicetnico.
N
CH
3
CH
3
NH
CH
3
O
CH
3
O
N
CH
3
CH
3
O
EtOOC
CH
3
O
NH
2
C H
3
+
BrCH
2
COOEt CH
3
COCH
3
+
AGF
C - N
C-N
1, 4-diCO
NH
CH
3
CH
3
O CH
3
O
Br
NH
2
CH
3
CH
3
O
OH
O
C H
3
CH
3
O
+
a
b
C-N
C-N IGF
MOb 68
amina
amida

Sntesis. Las vas de desconexin, de la Mob 68, generan dos rutas de sntesis, igualmente
vlidas. Se propone un diseo en base a la alternativa de desconexin (b), el cual requiere
en una de sus etapas la proteccin temporal del grupo cetnico.
N
CH
3
CH
3
NH
CH
3
O
CH
3
O
N
CH
3
CH
3
O
EtOOC
CH
3
O
O NH
2
C H
3
BrCH
2
COOEt CH
3
COCH
3 +
NaH
THF
EtONa
OH OH
H
+ EtOOC
CH
3
O
1)
2) H
3
O
+
1) TsNHNH
2
, H
+
2) Na(CN)BH
3
MOb 68

105

Anlisis. La desconexin del anillo furnico, conduce a un sintn o equivalente
sinttico 1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintn electroflico ilgico.
O
Ph Ph
O
Ph
Ph
O
OH
Ph
Ph
O
CH
3
Ph
O
Ph
O
Br
+
C - O
1, 4-diCO
MOb 69

Sntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la acetofenona, como
nuclefilo, para sustituir al halgeno de la cetona halogenada, por lo que no es necesario
ejercer control sobre esta molcula. La formacin del furano, requiere de catlisis cida
.
O
Ph Ph
O
Ph
Ph
O
OH
Ph
Ph
O
Ph
C H
3
O
Ph
O
Br
CH
3
COCl
Al Cl
3
Br
2
HAc
MOb 69
CH
3
O
,
LDA/THF
H
+
2,5-diphenylfuran

Anlisis. La Mob 70 es un derivado piridnico, caracterstico de la sntesis de
piridinas de Hansch, es decir, se deber formar el ciclo piridnico a partir de una
aldehdo y dos moles de compuesto 1,3-diCO y oxidar la dihidroquinona
intermedia formada
N C H
3
CH
3
EtOOC COOEt
Ph
N
H
COOEt
CH
3
EtOOC
C H
3
Ph
NH
3
+
1, 5-diCO
Ph
COOEt
EtOOC
C H
3
O
CH
3
O
COOEt
O
CH
3
+
2 CH
3
COOEt
Ph
EtOOC
C H
3
O
CHO
Ph
EtOOC
C H
3
O
+ 2 CH
3
COOEt
C-N IGF
1, 3-diCO
1, 3-diCO
MOb 70

106

Sntesis: El cetoster necesario, para reaccionar con el benzaldehdo, se prepara
previamente, por la condensacin de Claisen del acetato de etilo. Y como oxidante en el
ltimo paso, para formar la Mob 70, se puede utilizar el DDQ.
N C H
3
CH
3
EtOOC COOEt
Ph
N
H
COOEt
CH
3
EtOOC
C H
3
Ph
Ph
COOEt
EtOOC
C H
3
O
CH
3
O
COOEt
O
CH
3
CHO
Ph
EtOOC
C H
3
O
NH
3
DDQ
MOb 70
EtONa
diethyl 2,6-dimethyl-4-phenylpyridine-3,5-dicarboxylate

Anlisis. La MOB 71 presenta un anillo piridnico como sustituyente sobre un quinolina.
De tal manera que se inicia el retroanlisis por la estructura piridnica de la quinolina. La
desconexin simultnea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuesto
carbonlico que se condensaron. Como es poco probable la introduccin del anillo
bencnico en una piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridnico a partir de
derivados acetiluros apropiados
N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
+
NH
2
N
NO
2
N
COOMe
COOMe
NO
2
N H
COOMe
COOMe
NO
2
OHC
C H COOMe
C H
COOMe
NH
3
MOb 71
C - N
C - N
AGF
IGF
AGF

Sntesis. Los steres nitrlicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la
ciclacin intermolecular, para formar un derivado hidropiridnico que se oxida a piridina
con HNO
3
conc. Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridnico de la
quinoleina, por reacciones de condensacin con un compuesto diCO adecuado. La etilacin
del grupo amino, permite formar la MOb 71.
107

N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
NH
2
N
NO
2
N
COOMe
COOMe
NO
2
N H
COOMe
COOMe
NO
2
OHC
C H COOMe
C H
COOMe
NH
3
HNO
3
1) OH-
2) H
3
O
+
, calor
3) Sn, HCl
1) NaH, 2) EtI
3) OH-, 4) H
3
O
+
MOb 71
+

8.1.1.3. Modelo -carbonilo
.
O
OR
Het
.
.
N
.
OH
Si Het = N
tautomero
.
Het
.
O
.
Het
.
OH
tautomero enol ico

Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes molculas:
MOb: 72
S O

MOb: 73
N
O
CH
3

MOb: 74
O
O
NH
H
H C H
3

Anlisis. La MOb 72, una tetrahidropiranona, se desconecta por el enlace S-CO. Las
siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5-diCO, que desconectado, proporciona
los materiales de partida.
S O
COOEt
SH
COOEt
Br
COOEt CHO
1
3
5
1, 5-diCO
COOEt
CHO
+
C - S
IGFs
IGF
MOb 72
tetrahydro-2H-thiopyran-2-one

108

Sntesis. La condensacin de Michael entre el ster , insaturado y el acetaldehdo en
medio bsico, forma el 1,5-aldehidoster, que luego de ser reducido el grupo CHO a
alcohol con tiorea es posible tener la molcula precursora que actuar sobre el grupo ster,
para formar la MOb 72.
S O
COOEt
SH
COOEt
Br
COOEt CHO COOEt
C H
2
CH
3
CHO
EtONa
1) NaBH
4
2) PBr
3
1) (H
2
N)
2
C=S
2) H
2
O, NaOH
NaH
MOb 72

Anlisis. La desconexin del enlace amido de la lactama, genera la primera molcula
precursora que es un . aminoster, que se forma entre una amina primaria y el -
bromoster y consiguientemente el -hidroxister, que se reacciona entre el enolato del
acetato de etilo y un epxido como materiales de partida simples y asequibles.
N
O
CH
3
NH
COOEt
CH
3
COOEt
Br
N H
2
CH
3
COOEt
O H
O
+
CH
3
COOEt
C - N C - N IGF
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one

Sntesis: El epxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el -
hidroster. El OH se sustituye por bromo con PBr
3
y sta reacciona con metilamina para
formar la molcula precursora que se cierra en un anillo lactmico, para formar la MOb73.
N
O
CH
3
NH
COOEt
CH
3
COOEt
Br
COOEt
O H
O
CH
3
COOEt
1) EtONa
2)
PBr
3
CH
3
NH
2
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one

109

Anlisis. La MOB 74, es el frmaco quimioterpico, Gram (-) ROSOXACIN, que por un
IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser desconectado, forma
una molcula precursora amino ster derivada de un nitroster. El nitroster es un aducto
que se puede formar a partir de un dienfilo nitro y un dieno. El dieno requiere para su
formacin de una reaccin de Wittig
O
O
NH
H
H H
O
O
NH
H
H H
O
O
O
EtOOC
H
H H
N H
2
AGF
C - N
O
O
EtOOC
H
H H
O
2
N
IGF
O
O
H
H
O
2
N
C H
2
EtOOC
H
+
CHO C H
2
EtOOC
PPh
3
+
O
O
CHO
CH
3
O
2
N
+
C - C
MOb 74

Sntesis. Inicialmente se aprovecha la condensacin de un aldehdo aromtico con
nitrometano. Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH. La preparacin del
aminoster intermediario, procede por reacciones simples, as como la formacin de la
lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reduccin selectiva con LiAlH
4
, para
producir la MOb 74.
O
O
NH
H
H H
O
O
NH
H
H H
O
O
O
EtOOC
H
H H
N H
2
O
O
EtOOC
H
H H
O
2
N
C H
2
EtOOC
H
EtOOC
PPh
3
CH
3
O
2
N
O H
O H
CHO
EtONa
O H
O H
NO
2 H
+ NO
2
O
O
HCHO
C H
2
CHO
C H
2
COOEt
1) HBr, H
2
O
2
2) PPh
3
3) BuLi
H
2
, Sn
LiAlH
4
hv
MOb 74

110

8.1.2. El grupo ciano en la sntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que
este reactivo pueda reacciona con nuclefilos y
electrfilos, originando heterociclos con uno o varios
heterotomos en el anillo
C N R
C NH R
E
Nu

As, es muy comn observar la participacin del grupo nitrilo en ciclaciones
intramoleculares, cuando en la misma molcula se cuenta con un extremo electroflico o
nucleoflico.
Proponer un plan de sntesis, a partir de
materiales simples, para las siguientes
molculas:
MOb: 75
N
H
N
N O NH
2
NH
2

MOb: 76
N N H Br

Anlisis. La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en
el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama.
Se inicia con este ltimo y luego se desconecta por la estructura de la guanidina,
obtenindose un precursor hidroxinitrilo lactmico, que puede producir una estructura
dilactmica, el cual se desconecta por el enlace N-CO, para formar una molcula 1,5-diCO,
que desconectado conduce a los materiales simples para la sntesis
N
H
N
N O NH
2
NH
2
N
H
N
N NH
2
NH
2
N
H
NH
N
H
O NH
NH
N
H
O
N
OH
NH
2
N H
2
NH
+
N
H
O
N
O
COOMe COOMe
N
+
NH
3
COOMe
N
CH
2
COOMe
+
MeO OMe
O
C H
3
N +
AGF
C - N
C - N
1, 5-diCO
1, 3-diCO
MOb 75

111

Sntesis: La Condensacin del tipo aldlico de los materiales de partida conduce a un
compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactmico capaz de combinarse
con la guanidina para formar el segundo heterociclo. El grupo CN, es muy importante en la
segunda ciclacin. La reduccin de los grupos C=O, conduce a la MOb 75.
N
H
N
N O NH
2
NH
2
N
H
N
N NH
2
NH
2
N
H
NH
N
H
O NH
NH
N
H
O
N
OH
NH
2
N H
2
N H
N
H
O
N
O
COOMe COOMe
N
NH
3
COOMe
N
CH
2
COOMe
CH
3
N
1) EtONa
2) Me
2
CO
3
EtONa
LiAlH
4
MOb 75

Anlisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la primera desconexin, de la MOb 76,
posteriormente la desconexin simultnea de un H y un Br. Perfila a un compuesto con dos
grupos CN, que se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.
N N H Br
N H N Br
H
N N
CH
N
Br Br
CH
N
MOb 76

Sntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparacin del dihaluro, que se combina
con HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio cido se produce la ciclacin,
para formar la MOb75
N N H Br
N H N Br
H
N N
Br Br
COOEt
COOEt
1) LiAlH
4
2) PBr
3
2 HCN
HBr
H
+
MOb 76

112

8.1.3. Heterociclos con varios heterotomos
El proceso de desconexin para molculas con varios heterotomos, puede realizarse para
cada enlace carbono-heterotomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o
simultneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatmicos asequibles.
8.1.3.1. Heterotomos a distancia (1, 2).
Los reactivos ms representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, as
como la hidroxilaminas.
N H
2
NH
2

Hidrazina
N H
2
OH

Hidroxilamina

sntesis para las

MOb: 77
N
H
N
O CH
3

pirazoles
.. MOb. 78
O
N
Ph
Ph

isoxazoles
.. Mob 79:
N
N
CH
3
C H
3
CH
3

piridacinas
Anlisis: La MOb 77, derivado del pirazol, se desconecta directamente por los enlaces C-
N, para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.
N
H
N
O CH
3 O CH
3
O
MeO
N H
2
NH
2
+
CH
3
O
MeO
CH
3
O
MeO
+
MOb 77

Sntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el
cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.
O CH
3
O
MeO
N H
2
NH
2
CH
3
O
MeO
CH
3
O
OMe
MOb 77
1) EtONa
2)
O CH
3
N
MeO
N H
2
N
H
N
CH
3
MeO
O
N
H
N
CH
3
O
5-methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one

Anlisis. La MOb 78, derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para
encontrar las molculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.
113

O
N
Ph
Ph
Ph
Ph
O
O
O H
NH
2
CH
3
Ph
O
Ph
O
MeO
+
+
1, 3-diCO
MOb 78
3,5-diphenylisoxazole

Sntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para
reaccionar en medio ligeramente cido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se
da la ciclacin, que requiere de mayor cido para deshidratar y producir finalmente la
MOb 78
Ph
Ph
O
O
OH
N H
2
CH
3
Ph
O
COOEt
Ph
MOb 78
1) EtONa
2)
Ph
Ph
O
NH
OH
O
+
N
Ph
O
Ph
H
O
N
Ph
O H
Ph
H
+
O
N
Ph
H
2
O
Ph
O
+
N
Ph
Ph
H
O
N
Ph
Ph
NaH

Anlisis: La MOb 79, es un derivado de la diacina, que por desconexin C-N simultnea,
permite asegurar que la cicloadicin se ha producido entre la hidrazina y un compuesto
1,4-diCO.
N
N
CH
3
C H
3
CH
3
N H
2
NH
2
CH
3
C H
3
CH
3
O
O
+
N
N
CH
3
C H
3
CH
3
RGF
MOb 79
1
4 1, 4-di CO
C H
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
Br
+
C H
3
C H
3
CH
3
O

Sntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la
hidrazina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79
N
N
CH
3
C H
3
CH
3
N H
2
NH
2
CH
3
C H
3
CH
3
O
O
N
N
CH
3
C H
3
CH
3
MOb 79
C H
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
Br
C H
3
C H
3
CH
3
O
H
2
C
CH
3
O
EtONa
Br
2
HAc
DDQ
3-ethyl-6-isopropylpyridazine

114

Los reactivos ms significativos que contienen los heterotomos a una distancia 1,3 o se
hallan intercalados uno respecto del otro son: La rea y sus derivados, las guanidina y
derivados, la tiorea y derivados, las amidinas y derivados, y por ltimo, la cianamida
sdica.
O
NH
2
N H
2

rea

NH
NH
2
N H
2

guanidina

S
NH
2
N H
2

tiorea

NH
NH
2
R

amidinas
C N HN
Na

Cianamida sdica
Proponer una sntesis para las siguientes molculas:
Mob 80
N
H
N H
O
O CH
3

MOb: 81
N
H
N
N NH
2
NH
2
O
Ph

MOb: 82
N
S
N H
2

Anlisis. En la MOb 80, puede visualizarse la estructura de la rea, lo que invita a
proponer dos desconexiones C-N, simultneas
N
H
N H
O
O CH
3
O
CH
3
EtO
NH
2
NH
2
O
+
CH
3
O
EtO
OHC
CH
3
+
C - N
rea
rea
MOb 80
6-methyldihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

Sntesis. Se parte con
una condensacin de
Claisen-Schmidt, entre
un ster y un aldehdo,
para luego combinar el
producto con la rea, por
la reaccin de Michael,
N
H
N H
O
O CH
3
O
CH
3
EtO
NH
2
NH
2
O
CH
3
O
EtO OHC
CH
3
MOb 80
1) EtONa/EtOH
2)

para arribar a la MOb 80
Anlisis. Inicialmente se efecta una RGF en la MOb 81, para generar un precursor
portador del grupo guanidina, razn por la cual se efecta una desconexin simultnea C-N,
para continuar la desconexin por la enamina formada. La relacin 1,5-diCO, es la mejor
115

para continuar desconectando y produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en
1,3. Se arriba as a molculas simples, como materiales de partida.
N
H
N
N NH
2
NH
2
O
Ph
N
H
N
N NH
2
NH
2
O
Ph
RGF
N
H
NH
2
O
Ph
O
NH
2
N H NH
2
NH
2
NH
2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHO
OEt
OEt
O
Ph
O
CHO
1
3
4
5
OEt
O
CHO
OEt O
Ph
+
OEt
CH
3
O
CHO
Ph
+
C H
3
OEt
O
OEt
H
O
+
MOb 81
C - N
guani dina
guani dina
C - N
1, 5-diCO
IGF
1, 3-diCO
1, 3-diO

Sntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen Schmidt, permiten obtener un
intermediario clave, que se transforma fcilmente en un dister, que luego de la hidrlisis,
se combina con el SOCl2, para formar una molcula dihalogenada que con amonaco se
transforma en una diamida. La reaccin intramolecular del producto anterior, produce el
sustrato adecuado que reacciona con la guanidina.
N
H
N
N NH
2
NH
2
O
Ph
N
H
N
N NH
2
NH
2
O
Ph
N
H
NH
2
O
Ph
O
NH
2
N H NH
2
NH
2
NH
2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHO
OEt
OEt
O
Ph
O
CHO
OEt
O
CHO
OEt O
Ph
OEt
CH
3
O
CHO
Ph
C H
3
OEt
O
OEt
H
O
MOb 81
1) EtONa/EtOH
2)
1) EtONa
2)
EtONa
1) H
3
O
+
2) SOCl
2
NH
3
DDQ

116

El producto as formado, luego es sometido a un proceso de aromatizacin, con DDQ,
para formar la MOb 81
Anlisis. Un tautmero de la MOb 82, permite ver, la estructura de la tiorea. Se
desconecta por C-N y C-S, para formar los intermediarios, tiorea y una alfa-bromocetona,
la misma que conduce a un compuestos, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la
ciclohexanona, como material de partida
N
S
N H
2
N
S
N H
NH
2
SH
N H
O
Br
+
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
OHC
O
C H
3
O
MOb 82
1, 3-di O reconex

Sntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones,
es abierto por ozonlisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-
diCO, que en medio bsico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromacin y
posterior reaccin con la tiorea y as formar la MOb 82
N
S
N H
2
N
S
N H
NH
2
SH
N H
O
Br
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
OHC
O
C H
3
O
1) CH
3
MgBr/THF
2) H
3
O
+
3) POCl
3
1) O
3
2) Me
2
S
EtONa/EtOH
Br
2
HAc
H
2
/Pd,C
MOb 82
4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-amine

8.1.3.3. Heterotomos a distancia (1, 4):
NH
2
NH
2

etilendiamina
NH
2
NH
2

o-fenilendiamina
XH
NH
2

X = O, S
Proponer un diseo de sntesis, para las siguientes molculas:
117

MOb: 83
N
N
Ph
Ph

.. MOb: 84
N N
N
SH Ph
Ph OH

.. MOb: 85
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph

Anlisis. Se procede a la desconexin directa de los enlaces imnicos de la MOb 83. Lo
cual produce dos estructuras de molculas precursoras, cuyas sntesis son simples
N
N
Ph
Ph
Ph
Ph
O
O
NH
2
NH
2
+
Ph
Ph
O H
O
MOb 83
2 PhCHO
OH
OH
C=N
IGF
IGF
r-conden
benzoni ca

Sntesis. La condensacin benzonica del benzaldehdo, permite llegar al compuesto
dicarbonlico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonlisis
del pirocatecol, para formar la MOb 83
N
N
Ph
Ph
Ph
Ph
O
O
Ph
Ph
O H
O
NH
2
NH
2
MOb 83
OH
OH
amonli si s
CHO
2
KCN/H
2
O
PCC
CH
2
Cl
2

Anlisis. Nuevamente en la MOb 84 puede distinguirse la estructura de una tiorea, por lo
cual se desconecta por los enlaces C-N.
N N
N
SH Ph
Ph OH
N Ph
Ph O
Br
OMe
N H
2
NH
2
S
+
N Ph
Ph O
OH
OMe
N Ph
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
O
NH
3
COOMe
Ph O
OMe O
CH
3
Ph O
+
COOMe
O
OMe
Ph
O OMe
+
C - N
ti orea
IGF
C - N a,b-insat.CO
1, 3-di CO
MOb 84

118

La funcionalizacin del equivalente sinttico bromado, permite arribar a
estructuras con relaciones dioxigenadas, fciles de manejar en sus desconexiones.
Sntesis. As el malonato de dimetilo puede ser un material de partida para la preparacin
de la MOb 84.
N N
N
SH Ph
Ph OH
N Ph
Ph O
Br
OMe
N H
2
NH
2
S
N Ph
Ph O
OH
OMe
N Ph
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
O
NH
3
COOMe
Ph O
OMe O
COOMe
COOMe
MOb 84
1) EtONa
2) PhCOOMe
PhCOCH
3
EtONa/EtOH
PBr
3

Anlisis. La MOb 85, un derivado piraznico, se funcionaliza para llegar a un precursor
que contiene dos grupos imnicos. La desconexin por los mismos, permite observar que es
un alfa amino ster, la molcula que se autocondensa
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
H
N
H
O
Ph
O
Ph
N H
2
Ph
O EtO NH
2
O
Ph
OEt
+
NH
2
O
Ph
OH
CHO
Ph
+
+
NH
3 HCN
r-Strecker
RGF
TGF
C - N
IGF
MOb 85

Sntesis. Se recurre a la sntesis de Strecker, para formar el aminoster requerido, el cual se
condensa en medio bsico. El Et
3
ONF
4
, permite llegar al compuestos diimnico que es
luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar a formar la MOb 85.
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
H
N
H
O
Ph
O
Ph
N H
2
Ph
O EtO
NH
2
O
Ph
OEt
+
NH
2
O
Ph
OH
CHO
Ph
NH
3
HCN
EtONa
EtOH
EtOH
H
+
N
N
O H
Ph
OH
Ph
Et
3
O
+
BF
4
- DDQ
Benceno
calor
MOb 85

119

8.2. Ciclacin intermolecular
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocclicos de cinco eslabones, para lo
cual es necesario la reaccin entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reaccin es
una cicloadicin [3-2]. Los compuestos 1,3-dipolares que ms uso de han hecho para
formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el xido nitroso, las
iminas de nitrilo, los xidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los
iluros de azometano, las nitronas, los xidos de carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuacin, lo
que muestra la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o
tautmeros utilizados en el propsito de formar heterociclos pentagonales.
N
R
R
1
N
+
R CH
2
C H
2
R
1

N
R
R
1
N
+
R N
C H
2
R
1

O
N
R
R
1
N
+
R O
C H
2
R
1

N
N
R
R
1
R
2
R
3
N
+
R
R
3
NR
2
C H
2
R
1

O
N
R
R
1
R
3
C N
+
R
R
3
O
H
C H
2
R
1

N
N
N
R
1
R
3
N
+
N N
R
3
C H
2
R
1

El mecanismo de la reaccin 1,3-dipolar
generalmente aceptado, responde a una reaccin
concertada
X
Y
Z
R
R R
R
X
Y
Z
R R
R R

Proponer un plan de sntesis, para las siguientes molculas:
MOb: 86
N O
CH
3
C H
3
Ph

(Ejem. de
isoxazoles)
. MOb: 87
N
N
N
C H
3
C H
3
CH
3

(Ejem. de
triazoles)
.. MOb: 88
N H
N
N
N
Ph

(Ejem. de
tetrazoles)
120

Anlisis. La MOb 86, es un derivado del isoxazol. Su desconexin puede orientarse a la
utilizacin de un xido de nitrilo y un derivado de acetilnico
N O
CH
3
C H
3
Ph
MOb 86
RGF
r-Mukai yama
N
+
O-
C H
3
CH
3
Ph
CH
Ph
+
C H
3
NO
2
CH
3
Br
Ph
Br
Br
PhCHO
Ph
CH
2
+ Ph
3
P=CH
2

Sntesis. El xido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reaccin de
Mukaiyama. El derivado acetilnico, a partir del benzaldehdo, haciendo crecer la cadena
con insaturacin, previamente, con la reaccin de Wittig.
El dieno polar y el dienfilo formado, se combinan segn Diels-Alder, para formar la MOb
86
N
+
O
C H
3
CH
3
Ph
CHO
Ph
C H
2
PPh
3
C H
3
NO
2
1) PhNCO
2) Et
3
N
1)
2) Br
2
/H
+
3) NaNH
2
4) CH
3
Br
N O
CH
3
C H
3
Ph
MOb 86
calor

Anlisis. La MOb 87, un derivado del triazol, puede desconectarse conforme a la reaccin
de Diels-Alder, lo que permite proponer molculas de partida sencillas
N
N
N
C H
3
C H
3
CH
3
N
N
N
C H
3
CH
3
C H
3
C H CH
+
2 CH
3
Br
CH
3
Br
+
NaN
3
C - N
MOb 87

Sntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos materiales de partida para preparar la
MOb 87.
N
N
N
C H
3
C H
3
CH
3
N
N
N
C H
3
C H CH
CH
3
Br
NaN
3
1) nBuLi
2) CH
3
Br
C H C CH
3
1) nBuLi
2) CH
3
Br
C C CH
3
C H
3
+
MOb 87
calor

121

Anlisis: El derivado de
tetrazol,MOb 88, se desconecta
para generar precursores azidas
y nitrilos que se combinan en
una cicloadicin
heteromolecular para formar un
aducto heterocclico.
N H
N
N
N
Ph
N
N
+
N
C N
Ph
+
NaN
3
C - N
MOb 88

Sntesis: El benzonitrilo requerido, un dienfilo potente, se forma a partir del benceno por
las reacciones bsicas que se indican. La reaccin de cicloadicin, para formar el aducto
MOb 88, se efecta con el azida sdico, como dienfilo polar, catalizado con un poco de
calor
N H
N
N
N
Ph
MOb 88
1) HNO
3
H
2
SO
4
2) Sn/HCl
NH
2
1) NaNO
2
/HCl
2) CuCN/Cu
N
NaN
3
calor

8.2.2. Reaccin de Diels-Alder heteronuclear
Cuando en la reaccin de Diels-Alder, se sustituye un tomo de carbono por un
heterotomo en el dieno o el dienfilo de la reaccin, se forma una aducto heterocclico de
seis miembros, al menos con un heterotomo en el anillo.

Se aplican todas las consideraciones tericas y de reactividad, estudiadas para la reaccin
de Diels-Alder de formacin de aductos carbocclicos.

Heterodienos:

Son buenos heterodienos, los aldehdos y
cetonas conjugadas, 1-azadienos y 2-
azadienos. Los aldehdos y cetonas
conjugadas producen anillos pirnicos, la
reaccin es facilitada por cidos de Lewis o
un aumento de la presin, as como la
O G
R
R
1
R
R
1
CH
2
O G
+

presencia de un grupo electrn atrayente
sobre el alqueno.

122

Heterodienfilos ms comunes en la reaccin de Diels-Alder
8
:
O
.
.

Aldehdos, cetonas

N
.
. .

iminas

N .

nitrilos

S
.
.

Tioaldehidos, tiocetonas,
tiosteres, tiofosgeno
N N .
.

Comp
azocarbonilicos

N O .

nitrosocompuestos

N S .
O

sulfinilaminas

Heterodienfilos:
Los aldehdos, cetonas y aldehdos si son deficitarios en electrones, reaccionan en
condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presin y temperatura elevadas
o catalizadores tipo cidos de Lewis. Estos heterodienfilos permiten la formacin de
sistemas pirnicos, tiles en la preparacin de precursores acclicos de varios frmacos,
como es el caso de loa antibiticos macrocclicos.
O
G
R
R
2
R
1
R
3
G
R
R
1
R
2
+
H R
3
O

O
Ph Ph
OR
CH
2
OR
Ph Ph
O
+

Debido a la inestabilidad de las iminas, stas se preparan in situ a pesar de ser menos
utilizadas como heterodienfilos que las cetonas y aldehdos. Los grupos aceptores en las
iminas las hacen ms estables y permiten la formacin de hidropiridinas.
N
G
R
1
R
R
C H
2
C H
2
R
R
N
G
R
1
+

N
.
. R
1
R
1
C H
2
C H
2
R
1
R
1
N
.
.
+

8

Otto Paul Hermann Diels (1876 1954. Qumico alemn. Estudi qumica en la Universidad de
Berln entre 1895 y 1899, consiguiendo el doctorado este ao. Profesor y jefe del departamento
de qumica en la Universidad de Berln. En 1916, tom el puesto de profesor de Qumica en la
Universidad de Kiel, cargo que no dej hasta su jubilacin en 1945. En 1906 descubri el
anhdrido malnico. Investig en reacciones de deshidrogenacin con selenio. -
dicetonas. Pero su trabajo ms importante es la reaccin de Diels - Alder. En 1950 recibi el
Premio Nobel junto a Kurt Alder
8

123

Heterodienfilos ms comunes en la reaccin de Diels-Alder:
.
.
.
O
.

Comp. carbonlicos ,
insaturado, meturo de
quinonas
.
.
.
N
.
.

Iminas y
dimetilhidrazonas
,-insaturadas
N
.
.
. .
CH
3

N-vinil y N-ariliminas,
oxazoles, 1,2,4-triazinas
N N
.
. .
.

1,2,4,5-tetrazinas

N
.
.
N .
.

azoalquenos
N
.
.
O
.

nitrosoalquenos
N
.
.
O
.

N-aciliminas

Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas:

Mob 89
O
Ph
Ph C H
3

.. MOb: 90
N
COOMe
Ph

. MOb: 91
O C H
3
CHO

MOb: 92
N
N H
2
COOEt

MOb: 93
N
Ph

MOb 94
N
O CH
3
Ph
CH
3

Anlisis. La MOb 89
presenta la estructura de un
tpico aducto, formado por
la reaccin de Diels
Alder, razn por la cual se
propone una desconexin
retro-Diels- Alder, con lo
que se producen un dieno
Ph C H
3
O
CH
2
Ph
+
PhCHO +
Ph
3
P=CHCH=CH
2
O
Ph
Ph C H
3
+
CH
3
COCl
MOb 89
r - D-A

y un heterodienfilo como precursores adecuados para
encarar la sntesis.
124

Sntesis. La reaccin de
Wittig sobre el
benzaldehdo, permite
formar el dieno. El
heterodienfilo se forma
por una reaccin de
acilacin de Friedel-Crafts,
sobre el benceno. Dieno y
Ph C H
3
O
CH
2
Ph
PhCHO
Ph
3
P=CHCH=CH
2
O
Ph
Ph C H
3
CH
3
COCl
MOb 89
Al Cl
3
calor

dienfilo se combinan con un calentamiento suave para
formar la MOb 89

Anlisis. La MOb 90 tiene la
estructura de un hetero aducto de
Diels-Alder, por lo que se
procede a una desconexin retro
Diels-Alder. Las molculas
precursoras ya son fciles de
sintetizar directamente
N
COOMe
Ph
r-D-A
CH
2
CH
2
N
+
COOMe
H
H
Ph
+
NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
O
O
r-Rei ll y
NH
2
NH
2
Ph
+
2 Me
2
CO
3
MOb 90

Sntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidacin de Reilly, cuidando de activar
el heterodienfilo para efectuar la reaccin de Diels-Alder y llegar a la MOb 90
N
COOMe
Ph
CH
2
CH
2
N
+
COOMe
H
H
Ph
NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
O
O
NH
2
NH
2
Ph
2 Me
2
CO
3 MOb 90
SeO
2
dioxano, cal or
2 Ph
3
P=CH
2
BF
3
C
6
H
6

Anlisis. El derivado del pirano, muestra una estructura muy apropiada, como para
desconectarla por una retro Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el
enlace olefnico, lo que produce, equivalentes sintticos, mucho ms simples y que se los
puede preparar, sin dificultad.
O CHO
MOb 91
CH
2
CHO
CH
2
O
+
HCHO
+
CH
3
CHO
O
CH
3
+
HCHO
O
CH
3
Cl
Li
+
r-Di els-Alder
6-cyclopentyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbaldehyde
1-cyclopentylethanone
acetyl chloride
acrylaldehyde

125

Sntesis. El heterodieno, se forma por condensacin entre la cetona y el formaldehdo. El
dienfilo se forma por condensacin aldlica del acetaldehdo, que luego forman la MOb
91.
O CHO
MOb 91
CH
2
CHO
CH
2
O
CH
3
CHO
O
CH
3
Br
1) nBuLi
2) CH
3
COCl
1) EtONa
2) HCHO
1) EtONa
2) HCHO
calor
C
6
H
6

Anlisis. La MOb
92, derivado
piridnico, se
funcionaliza
hacia un aducto,
donde se
desconecta segn
r-D-A.
La desconexin
del heterodieno,
produce
N
N H
2
COOEt
N
N H
2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH
2
N
N H
2
COOH
+
CH
2
NH
2
N H
2
CHO
COOH
+
CH
3
NH
2
N H
CHBr
2
COOH
MOb 92
c. gli oxl ico
amidi na
RGF
r-D-A
C - N i mnico
IGF

molculas sencillas de partida. El dienfilo es un derivado acetilnico.
Sntesis. El heterodieno, se prepara por condensacin entre la amidina y el cido glioxlico,
para combinar luego con el dienfilo.

N
N H
2
COOEt
N
N H
2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH
2
N
N H
2
COOH
CH
2
NH
2
N H
2
CHO
COOH
CH
3
NH
2
N H
CHBr
2
COOH
MOb 92
c. gli oxl ico
amidi na
H
2
O
hv
1) DDQ
2) calor (-CO
2
)

El aducto formado se aromatiza con DDQ, para formar la MOb 92
126

Anlisis. La MOb
93, se desconecta
por r-D-A.
El dieno es el
ciclopentadieno y
el heterodienfilo
una imina, que por
desconexin llega
al benzonitrilo,
N
Ph
CH
2
N
Ph
+
NH
2
+
HCHO
r - D-A
C - N
i mi na
MOb 93
CN

como material de partida.
Sntesis. La imina formada acta como dienfilo y se combina con el ciclopentadieno para
formar la MOb 93
N
Ph
CH
2
N
Ph
NH
2
MOb 93
CN
1) Li AlH
4
2) H
2
O
1) HCl
2) HCHO/H
2
O
calor

Anlisis. En el tautmero de la MOb 94, se procede a desconectar segn r-D-A. El dieno
formado se tautomeriza para proceder a la desconexin, como un ,-insat.CO y luego se
continua desconectando como 1,5-diCO.
N
O CH
3
Ph
CH
3
N
Ph
CH
2
N
O H CH
3
Ph
CH
3
O H
CH
3
CH
3
+
O
CH
3
CH
3
OHC
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
O
OHC CH
3
CH
3
+
r-D-A
1, 3-diO 1, 5-diCO
MOb 94

Sntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautmero del , -insat.
CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautmero de la MOb 94
N
O CH
3
Ph
CH
3
N
O H CH
3
Ph
CH
3
O H
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
OHC
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
O
OHC CH
3
CH
3
MOb 94
CH
3
COCH
3
1) EtONa
2) HCHO
EtONa
EtONa/EtOH
PhN=CH
2
DMSO

127

8.2.3. Cicloadiciones
Las cicloadiciones ms estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocclicos
pentagonales como los oxazoles y algunos dienfilos, que pueden combinarse con ellos por
adicin electrocclica y una posterior eliminacin de una molcula pequea, para producir
anillos piridnicos.
Ejemplos:
O
N
C H
3
CH
2
CN
HAc (ac)
90C
N C H
3
CN
O
H
N C H
3
CN
O H
H
N
O H
C H
3

O
N
C H
3
C H
3
CH
2
COOH
C
6
H
6
30C
N C H
3
COOH
O
H C H
3
N C H
3
COOH
O H
C H
3
H
N
C H
3
C H
3
COOH
-H
2
O

8.3. Heterociclos condensados
Los heterociclos condensados de mayor importancia sinttica y en la industria
farmacutica, son:
N

Quinoleina
N

Isoquinoleina
N
N

Quinazolina
(Benzodiazinas
N
H

Indol
O

Benzofurano
S

Benzotiofeno
8.3.1. Sntesis de Quinoleinas
N
1
2
3
4 5
6
7
8
al fa
beta
gamma

Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto
tipo de colorantes y en un considerable nmero de frmacos, por lo
que son de gran inters comercial en los laboratorios industriales.
Aqu se mencionarn slo aquellos mtodos de sntesis, que
producen rendimientos aceptables en sus reacciones:
8.3.1.1. Sntesis de COMBES
En este mtodo, inicialmente se realiza la condensacin de un compuesto 1,3-diCO con una
anilina o su derivado, para formar una -aminoenona, que posteriormente se cicla en medio
cido concentrado al correspondiente derivado quinolnico. En trminos retrosintticos, la
sntesis de COMBES, se expresara del siguiente modo:
128

N
R
R
R
R = H, R i guales diferentes, Ar
NH
R
R
R
O
N
R
R
R
O
NH
2
R
R
R
O
O
b-ami noenona
C - C
C-N
i mi na
1, 3-diCO
1, 3-diel ectrfil o
1, 3-dinuclefil o
+
N R
R
R OH
IGF

Proponer un plan de sntesis para la MOb 95, partiendo de materiales
simples y asequibles:

MOb 95:
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3

Anlisis: Inicialmente se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, segn Combes y
generar de este modo equivalentes sintticos que conducen un compuesto 1,3-dinuclefilo
y un 1,3-dielectrfilo.
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
OH
C H
3
NH
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
NH
2
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
O
+
OCH
3
OCH
3
NO
2
OCH
3
OCH
3
OH
OH
IGF C - C
C - N
1, 3-diCO
CH
3
O
OMe
CH
3
CH
3
O
+
IGF
RGF IGF
MOb 95

Sntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinuclefilo. La
acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-
129

dielectrfilo. Combinados ambas molculas precursoras, utilizando cido sulfrico
concentrado y un por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95

N
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
OH
C H
3
NH
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
N
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
NH
2
OCH
3
OCH
3
CH
3
CH
3
O
O
OH
OH
CH
3
O
OMe
CH
3
CH
3
O
1) Me
2
SO
4
2) HNO
3
/H
2
SO
4
3) Sn/HCl
1) EtONa
2)
calor
H
2
SO
4
conc
calor
H
+
MOb 95

8.3.1.2. Sntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este mtodo, se utiliza un -cetoster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-
dinuclefilo una arilamina adecuada y la ciclacin intramolecular se efecta a temperaturas
altas, para la formacin de una QUINOLONA. La quinolona que se forme depender de la
temperatura de la reaccin entre la arilamina y el -cetoster. A bajas temperaturas, se
obtiene el producto de control cintico (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de
control termodinmico (2-quinolona):
NH
2
CH
3
Me
OEt
O
O
+
t. amb
NH Me
OEt
O
CH
3
NH O
Me
O
CH
3
140
N
H
Me
CH
3
OET OH
N
H
CH
3
Me
O
250
250
N
H
O
CH
3
Me
OH
N
H
O
Me
CH
3
250
250

8.3.1.3. Sntesis de SKRAUP
El calentamiento inicial de anilina, glicerina con cido sulfrico concentrado, produce una
dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
130

Se postula que la glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo)
que se combina con la anilina (1,3-dinuclefilo) por una adicin de Michael, catalizada por
el cido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina. El anlisis retrosinttico de una quinoleina
formada por la sntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:
N N
H
N
H
OH
NH
H
O
NH
H
O H
NH
2
CH
3
H
O H
CH
2
H
O
+
acrol eina
RGF
IGF
C - C
C-N

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios
cidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a
quinoleinas sustituidas en la posicin 5 y en 7.


MOb 96
N
C H
3
CH
3
Ph

MOb 97
N
MeO
NO
2

Anlisis La funcionalizacin de la MOb 96 y su posterior desconexin, segn la sntesis de
Conrad-Limpach-Knorr, generan las molculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3-
dinuclefilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrfilo necesario
N
C H
3
CH
3
Ph N
C H
3
Ph
C H
3 OH
N
C H
3
C H
3
O
Ph
NH
2
C H
3
C H
3
O
Ph
O
+
C H
3
MOb 96
SGF IGF
C-C
IGF SGF
CH
3
COCH
3
PHCOOCH
3 +

131

Sntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-
dinuclefilo y 1l 1,3-dielectrfilo, respectivamente, que se combinan con catlisis del
ZnCl
2
. Un calentamiento con H
2
SO
4
concentrado., origina la ciclacin intramolecular y
deshidratacin, para generar la MOb 96.
N
C H
3
CH
3
Ph
N
C H
3
C H
3
OH
Ph
N
C H
3
C H
3
O
Ph
NH
2
C H
3
C H
3
O
Ph
O
C H
3
MOb 96
1) HNO
3
/H
2
SO
4
2) Fe/HCL
CH
3
COCH
3
1) EtONa/EtOH
2) PhCOOCH
3
ZnCl
2
/cal or
H
2
SO
4
calor
FeCl
3
4,6-dimethyl-2-phenylquinoline

Anlisis. La
MOb 97, es un
derivado de la
quinoleina con
sustituyentes en
el anillo
bencnico, por lo
que sus
desconexiones
pueden
postularse,
considerando que
la sntesis
N
Br
CH
3
N
H
Br
CH
3
N
H
OH
Br
CH
3
NH
O
H
Br
CH
3
NH
2
Br
CH
3
CH
2
O
H
+
CH
3
MOb 97
RGF IGF
C - C
C - N
5-bromo-8-methylquinoline
toluene

corresponde al mtodo de Skraup.
Sntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina
con la acrolena. El cierre del anillo y deshidratacin se efectan como en el anterior
ejemplo.
La aromatizacin se consigue con el As
2
O
3
, para generar la MOb 97
132

N
Br
CH
3
N
H
Br
CH
3
N
H
OH
Br
CH
3
NH
O
H
Br
CH
3
NH
2
Br
CH
3
CH
2
O
H
CH
3
MOb 97
1) Br
2
/FeBr
3
2) HNO
3
/H
2
SO
4
3) Fe/HCl
ZnCl
2
/cal or
FeCl
3
/cal or
H
2
SO
4
/cal or
As
2
O
3

8.3.1.4. La sntesis de DBNER-MILLER
9.

El mtodo requiere inicialmente la formacin de un compuesto 1,3-diO, que generalmente
es resultado de la condensacin aldlica, as como un aldehdo ,-insaturado, que se
adiciona a la anilina en 1,4, segn la reaccin de Michael, catalizado por HCl y calor o
ZnCl
2
. Requiere tambin el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor
del hidrgeno formado en la reaccin. Este mtodo, suele dar rendimientos menores que la
sntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida ms baratos y
de permitir la sustitucin en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina.
Es quiz la ms verstil de todas las sntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la
limita en la prctica a aminas y compuestos carbonlicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosntesis del mtodo de Dbner-Miller, para la preparacin de quinoleinas, puede
postularse de la siguiente manera:
N CH
3 N
H
CH
3
NH
OHC
CH
3
NH
2
OHC
CH
3
N
H
CH
3
OH
+
1, 3-di nuclefil o 1, 3-di electrfil o
RGF
IGF
C - C
C - N

Las limitaciones y ventajas de este mtodo de sntesis, estn sujetas a las que se presentan
en las mismas condensaciones del tipo aldlico, utilizadas para generar el compuesto ,-
insaturado carbonlico.

9 . CASON J. Qumica Orgnica Moderna. Edit. URMO S.A. pg. 651
133

Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas
MOb 98
N
CH
3
CH
3

MOb 99
N CH
3
CH
3

MOb 100
N

MOb 101
N
COOH

Anlisis. La MOb
98 es una
quinoleina que slo
presenta
sustituyentes en el
anillo piridnico
por lo que se puede
desconectar, segn
el mtodo de
Dbner Miller.
As, se llega a la
anilina
N
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
OH
OHC
NH
CH
3
CH
3
N H
2
CHO
CH
3
C H
3
+
CHO C H
3
CHO
CH
3
MOb 98
RGF
IGF
C - C
C - N
1, 3-diO

y otras molculas simples, como materiales de partida.

Sntesis. La
autocondensacin
del propanal,
permite formar el
1,3-dielectrfilo
que se combina
con la anilina (el
1,3-dinuclefilo
requerido).

N
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
OH
OHC
NH
CH
3
CH
3
N H
2
CHO
CH
3
C H
3
CHO C H
3
CHO
CH
3
+
EtONa
EtOH
MOb 98
ZnCl
2
H
2
SO
4
calor
PhNO
2

La dihidroquinoleina, se somete a la accin del c. sulfrico en caliente y al final se
utiliza un oxidante suave como en PhNO
2
, para formar la MOb 98
134

Anlisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, slo se diferencia en la ubicacin de los
sustituyentes sobre el anillo piridnico, La serie de desconexiones nos conduce a un ,-
insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.
N CH
3
CH
3
MOb 99
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
OH
OHC
NH CH
3
CH
3
N H
2
CHO
C H
3
CH
3
+
CHO
CH
3
CHO
C H
3
+
RGF
IGF
C-C
C-N
amina
1, 3-diO

Sntesis El
compuesto ,-
insat.CO, se
prepara a partir de
dos aldehdos
diferentes en
medio cido. El
resto de reacciones
es muy similar al
anterior problema,
slo que esta vez
N CH
3
CH
3
MOb 99
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
OH
OHC
NH CH
3
CH
3
N H
2
CHO
C H
3
CH
3
CHO
CH
3
CHO
C H
3
+ ZnCl
2
/cal or
H
2
SO
4
calor
DDQ
HAC
calor

se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.
Anlisis
10
. El nico sustituyente en el anillo piridnico, orienta a que se inicie con una
funcionalizacin y posterior desconexin de la MOb 100, segn el mtodo de Dbner-
Miller. El benzaldehdo y acetaldehdo son los materiales de partida.

10 Una buena desconexin es:
Aquella que permite obtener molculas precursoras, cuya sntesis es mucho ms fcil que la molcula
desconectada
La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reaccin involucrada en la
desconexin

135

N Ph
N
H
Ph
N
H
Ph
OH
OHC
NH Ph NH
2
OHC
Ph
+
OHC
CH
3
OHC
Ph
+
MOb 100
RGF
IGF
C-C
C - N
amina
1, 3-diO

Sntesis. El
benzaldehdo se
condensa con el
acetaldehdo, para
luego reaccionar con
la anilina, segn la
sntesis de Dbner-
Miller.
N Ph N
H
Ph
N
H
Ph
OH
OHC
NH Ph
N H
2
OHC
Ph
OHC
CH
3
OHC
Ph
+
MOb 100
ZnCl
2
/cal or
H
2
SO
4
calor
As
2
O
3

El benzaldehdo mejora el rendimiento de la sntesis.

Anlisis La
desconexin de la
MOb 101, segn
Dbner-Miller
conduce al cido
pirvico y
benzaldehdo
como materiales de
partida. El cido
pirvico es
N Ph
COOH
N
H
Ph
COOH
N
H
Ph
O H COOH
NH Ph
COOH
O
NH
2
Ph
COOH
O
+
CH
3
COOH
O
OHC
Ph
c. pirvico
RGF IGF
C - C
C - N
1, 3-diO
MOb 101

fcilmente obtenible por procesos de fermentacin
136

Sntesis El
carbonilo del
benzaldehdo es el
ms reactivo por lo
que en medio
cido, reacciona
con el enol del
cido pirvico.
Luego la anilina, se
combina con el
compuesto
N Ph
COOH
N
H
Ph
COOH
N
H
Ph
O H COOH
NH Ph
COOH
O
Ph
COOH
O
+
CH
3
COOH
O
OHC
Ph
MOb 101
H
+
calor
PhNH
2 ZnCl
2
calor
H
2
SO
4
/cal or
DDQ

,-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl
2
y aromatizarse con el
DDQ, para obtener la MOb 101
8.3.1.5. Sntesis de FRIEDLNDER

La reaccin de condensacin del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehdo con un aldehdo
(aliftico o aromtico) en medio bsico, seguido de calentamiento y que produce una
quinoleina, es conocida como la sntesis de Friedlnder de las quinoleinas.

La dificultad enorme que representa la preparacin del orto-aminobenzaldehdo, ha
permitido la generacin de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-
nitrobenzaldehido que luego de la condensacin del grupo aldehdo, el grupo nitro es
reducido a amino, asimismo se recurre a la utilizacin de una orto-nitrobenzofenona, que
prcticamente sigue un procedimiento similar.

Sin embargo, pese a las variantes, la formacin de la quinoleina, resulta de la condensacin
y ciclacin intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrfilo-
nuclefilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrfilo-nuclefilo.

La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende de las
condiciones utilizadas. En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin
transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente. En medio cido
a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms
estable (ms sustituido).

En todo caso sta sntesis debe responder y seguir bsicamente el camino inverso del
siguiente anlisis retrosinttico:
137

N
NH
2
CHO
NH
2
CHO
OH
CHO
NH
2
CH
3
CHO
+
C -N
imina
IGF
1, 3-di O
1, 4-el ectrfi lo-nuclefil o
1, 2-el ectrfi lo-nuclefil o

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes molculas:
MOb 102
N
CH
3

MOb 103
N
CH
3
CH
3

MOb 104
N
COOEt
CH
3

MOb 105
N
Ph
CH
3
CH
3

MOb 106
N
Ph
CH
3

Anlisis. La
MOb 102,
presenta una
estructura
ideal, para
proponer sus
desconexiones,
segn la
sntesis de
Friedlnder.
N
CH
3
NO
2
CHO
CH
3
CHO
NO
2
CHO
CH
3
+
CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
HO
3
S
C H
3
C - N
i mi na
1, 3-diO
IGFs
RGF
AGFs
MOb 102

El tolueno es el material de partida para la sntesis.
Sntesis. El o-nitro benzaldehdo, se condensa con el propanal en medio bsico. La
reduccin del grupo nitro en medio cido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102.
NO
2
CHO
CH
3
CHO
NO
2
CH
3
NO
2
CH
3
NO
2
HO
3
S
C H
3
MOb 102
1) H
2
SO
4
2) HNO
3
/H
2
SO
4
H
2
SO
4
di l
calor
CrO
3
2 Ac
2
O
OAc
OAc
NO
2
H
3
O
+
CH
3
CH
2
CHO
EtONa
EtOH
SnCl
2
HCl

Anlisis. La MOb 103, se desconecta segn Friedlnder
138

N
CH
3
CH
3
NO
2
CH
3
CH
3
O
CHO
NO
2
CH
3
CH
3
O
+
C- N
imina
1, 3-di O
MOb 103

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo se condensa con la 3-pentanona, se reduce y
cierra el heterociclo para formar la MOb 103.
N
CH
3
CH
3
NO
2
CH
3
CH
3
O
CHO
NO
2
CH
3
CH
3
O
MOb 103
1) H
+
2)
SnCl
2
HCl

Anlisis. La MOb 104, se desconecta segn las orientaciones de Friedlnder.
N
COOEt
CH
3
MOb 104
NO
2
COOEt
CH
3
O
CHO
NO
2
COOEt
CH
3
O
+
C - N
i mi na
1, 3-diO

Sntesis Se utiliza un -cetoster para la condensacin y llegar a formar la MOb
104
MOb 104
NO
2
COOEt
CH
3
O
CHO
NO
2
COOEt
CH
3
O
2 CH
3
COOEt
EtONa
1) EtONa
2)
1) Sn/HCl
2) EtOH/H
+

Anlisis. La desconexin de la, MOb 105, segn Friedlnder, conduce a la o-
nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.
N
Ph
CH
3
CH
3
NO
2
Ph
CH
3
CH
3
O
NO
2
Ph
O
CH
3
CH
3
O
+
NO
2
Cl
O
CH
3
NO
2
C - N
i mi na
1, 3-diO
IGF
IGFs
MOb 105

Sntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa
en medio cido con el enol de la 2-butanona.
139

La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite la formacin de un enlace imnico y
la conformacin de la MOb 105
N
Ph
CH
3
CH
3
NO
2
Ph
CH
3
CH
3
O
NO
2
Ph
O
CH
3
CH
3
O
NO
2
Cl
O
CH
3
NO
2
MOb 105
1) KMnO
4
2) SOCl
2
PhMgBr
CdCl
2
Ph
2
Cd
, H
+
Sn/HCl
calor
2,3-dimethyl-4-phenylquinoline

Anlisis. La MOb
106, se desconecta
segn Friedlnder y
se obtienen los
mismos materiales
de partida, que en el
ejercicio anterior.
N
Ph
CH
3
NO
2
Ph
CH
3
O
NO
2
Ph
O
CH
3
CH
3
O
+
C - N
imina
1, 3-di O
MOb 106
CH
3
CH
3
S
S
CH
3
S
S
H
CH
3
CHO
SH SH
+

Sntesis. La condensacin
de la o-nitro
benzofenona, se efecta
con el enolato de la 2-
butanona, por lo que debe
trabajarse en medio
bsico para esta finalidad.
La reduccin del grupo
nitro y el cierre del anillo
piridnico se efecta en
medio cido y se forma
N
Ph
CH
3
NO
2
Ph
CH
3
O
NO
2
Ph
O
CH
3
CH
3
O
MOb 106
CH
3
S
S
H
CH
3
CHO
SH SH
H
+
1) nBuLi
2) CH
3
CH
2
Cl
3) HgCl
2
/H
+
1) EtONa
2)
Sn/HCl
calor

as la MOb 106.

140

8.3.2. Sntesis de Isoquinoleinas.
N
1
2
3
4 5
6
7
8

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la
posicin del nitrgeno, ya que esta ltima, no se encuentra fusionada,
por lo que presenta una reactividad aliftica. El ciclo de la
isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides.
Los mtodos sintticos ms conocidos para la preparacin de isoquinoleinas son: La
sntesis de Pomeranz-Fritsch, la sntesis de Bischler-Napieralski, sntesis de Pictet-Gams y
la sntesis de Pictet-Spengler.

8.3.2.1. Sntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este mtodo de sntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

En primer lugar, se condensa el benzaldehdo (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el
dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nuclefilo-electrfilo) para formar una
aldimina estable.
H
O
EtO
N H
2
OEt
benzaldehdo
di eti lacetal del
aminoacetal dehi do
100 C
N
OEt
EtO
H
OH
H
N
OEt
EtO
H
Al dimina
- H
2
O

Seguidamente, la aldimina cicla en un medio cido fuerte, a una imina, con
eliminacin simultnea de etanol, para producir una isoquinoleina.
N
OEt
EtO
Al dimina
H
+
conc.
N
EtO
N
O
+
Et H
H
-EtOH
H
+
N
-EtOH

Esta segunda etapa, al ser una sustitucin electroflica, est sujeta al efecto que tienen en
dicha reaccin los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo
bencnico. La hidrlisis de la imina en el medio cido fuerte utilizado en la reaccin,
reduce el rendimiento del proceso.
Este mtodo, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han
probado cetonas aromticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor
xito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como1,4-
dinuclefilos y el dietilacetal del glioxal como. 1,2-dielectrlfilos
141

MeO
CH
3
NH
2
OEt EtO
O H
H
2
SO
4
160C
MeO
CH
3
N
+
2 EtOH

Algo que debe quedar en claro, es que el mtodo de Pomeranz-Fritsch y su variante,
anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4
del heterotomo. El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra los posibles
intermediarios implicados en la reaccin y los materiales probables de partida.
N
R
N
R
OH
OHC
N
R
si R = H
CHO
OHC
NH
2
+
1, 3-electrfi lo-nuclefil o1, 3-nucl efi lo-electrfil o
IGF
C - C

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de
las siguientes isoquinoleinas:

MOb 107
N
Br
Br

MOb 108
N
MeO
Ph

Anlisis. La desconexin de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. As se
arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la sntesis.
N
Br
Br
N
Br
OEt
Br
N
Br
OEt
Br
N
OEt
EtO
Br
Br
CHO
Br
Br
NH
2
OEt
EtO
+
CHBr
2
Br
Br
CH
3
Br
Br
CH
3
IGF C-C
C-N
imina
IGF AGF
AGF
MOb 107

142

Sntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del aminoacetaldehido.
Se utiliza un medio cido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar la MOb
107
N
Br
Br
N
Br
OEt
Br
N
OEt
EtO
Br
Br
CHO
Br
Br
NH
2
OEt
EtO
CH
3
MOb 107
1) Br
2
/FeBr
3
2) Br
2
/cal or
3) H
2
O
H
2
SO
4
cc
H
2
SO
4
cc
P
2
O
5

Anlisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a
desconectar la MOb 108, segn Pomeranz-Fritsch.
N
OEt
EtO
MeO
N
MeO
N
MeO
OEt
NH
2
MeO
CHO
OEt
EtO
+
NO
2
MeO
NO
2
MeO
Br
+
C-N
i mi na
C-C
IGFs
MOb 108

Sntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del
aminoaldehdo, segn la sntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.
143

N
OEt
EtO
MeO
N
MeO
OEt
NH
2
MeO
CHO
OEt
EtO
NO
2
MeO
NO
2
MeO
Br
MOb 108
EtONa
Fe
HCl
H
2
SO
4
cc
H
2
SO
4
P
2
O
5

8.3.2.2. Sntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI
11
.

Este mtodo sinttico de las isoquinoleinas, implica la reaccin de una Fenetilamina (1,5-
dinuclefilo) con un cloruro o anhdrido de cido (electrfilo) para formar una amida, cuya
ciclacin con prdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente
en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclacin es una sustitucin electroflica aromtica y por tanto se ver favorecida
por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las
fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-
6, debido a la ciclacin en la posicin para respecto del grupo activante.
El anlisis retrosinttico de las isoquinoleinas que se preparan por este mtodo es como
sigue
N
R
N
R
NH
R
OH
NH
R
O
NH
2
R
O
X
+
R= Al quil o ari l
X = Cl , Br, OR, OCOR
1, 5-di nuclefil o
electrfil o
RGF IGF
C-C
C - N
ami da

Los agentes de ciclacin que con mayor frecuencia se utilizan en esta sntesis, son:
P
2
O
5
(pentxido de fsforo)

11 CASON J. Op. Cit. Pg. 665
144

POCl
3
(oxicloruro de fsforo) y
SOCl
2
(cloruro de tionilo)
Proponer un plan de sntesis para las siguientes
isoquinoleinas:

MOb 109
N
CH
3
C H
3

MOb 110
N
MeO

Anlisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el
cierre del anillo pudo efectuarse por acilacin con un grupo amida sobre el benceno, segn
Bischler-Napieralski.
N
Ph
N
Ph
NH
Ph
OH
NH
Ph
O
NH
2
Ph
O
Cl
+
CN
Br
OH
RGF IGF
C-C
C-N
ami da
IGF
IGF
IGF
MOb 109

Sntesis. El alcohol benclico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina,
que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y
calor para formar la MOb 109
N
Ph
N
Ph
NH
Ph
OH
NH
Ph
O
NH
2
Ph
O
Cl
OH
MOb 109
2) KCN
1) PBr
3
3) LiAlH
4
P
2
O
5
calor
Al Cl
3
Pd/C
calor

145

Anlisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. As se arriba a las
molculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.

N
MeO
Ph
N
MeO
Ph
NH
MeO
Ph
OH
NH
MeO
Ph
O
NH
2
MeO
Ph
O
Cl
+
NO
2
MeO
NO
2
MeO
CHO MeO
CH
3
NO
2
+
MOb 110
RGF
IGF
C-C
C-N
IGF
AGF
C-C

Sntesis. El 3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del
fenol. ste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora
se combina con cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el
P2O5, se cicla.
Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a la MOb 110.
N
MeO
Ph
NH
MeO
Ph
O
NH
2
MeO
Ph
O
Cl
NO
2
MeO
CHO MeO
CH
3
NO
2
MOb 110
EtONa
1) H
2
/Pd
2) Fe/HCl
1) Al Cl
3
2) P
2
O
5
, calor
Pd/C
calor
3-methoxybenzaldehyde

8.3.2.3. Sntesis de PICTET GAMS.
Es una variante de la sntesis de Bischler-Napieralski, en este mtodo se utilizan
Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obtenindose un heterociclo totalmente
aromtico, no siendo por lo tanto necesaria la aplicacin de oxidantes.
El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra las siguientes reconexiones y materiales
de partida potenciales
146

N
R
R
R= Al quil o ari l
NH
R
R
OH
O
NH
2
R
OH
R
O
X
+
X = Cl . OR
1, 5-di nuclefil o
electrfil o
C-C
C-N
ami da

Proponer un diseo de sntesis para la siguiente isoquinoleina:

MOb 111.
N
CH
3
CH
3
MeO

Anlisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexin de la MOb 111
N
CH
3
CH
3
MeO
NH
CH
3
MeO
OH
C H
3
OH
NH
CH
3
MeO
OH
O CH
3
NH
2
CH
3
MeO
OH
O CH
3
Cl
+
CH
3
MeO
O
CH
3
MeO CHO MeO
+
Ph
3
P=CHCH
3
MOb 111

Sntesis. Se aplica la sntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante
al final, para llegar a la formacin de la MOb 111.
NH
CH
3
MeO
OH
C H
3
OH
NH
CH
3
MeO
OH
O CH
3
NH
2
CH
3
MeO
OH
O CH
3
Cl
CH
3
MeO
O
CHO MeO
1) Ph
3
P=CHCH
3
MOb 111
2) MCPBA
1) NH
3
2) H
3
O
+
Al Cl
3
calor
POCl
3
CHCl
3
calor

147

8.3.2.4. Sntesis de PICTET SPENGLER
Las Fenetilaminas tambin pueden reaccionar con aldehdos con buenos rendimientos,
dando aldiminas que puede ciclar en medio cido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que
deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas.
Esta ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las
posiciones orto al grupo aminoetilo, razn por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en
posicin para al activante.
Cuando el anillo aromtico est activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo
se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-
El anlisis retrosinttico de una isoquinoleina formada por el mtodo de Pictet-Spengler
12
,
muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
N
R
R= Al quil o aril
NH
R
NH
R
N
R
NH
2
CHO
R
+
Fenetil ami na
al dehdo
RGF
C-C
C=N

Proponer un plan de sntesis para la
siguientes Isoquinoleinas:

MOb 112
N
MeO

.. MOb 113
NH
O H
O H
O
O

Anlisis. La MOb 112, se desconecta, segn lo propuestos por Pictet-Spengler.
Los materiales de partida son formaldehdo un derivado del benzaldehdo y un nitrometano

12
Am Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representacin suiza y actu como
secretario del Congreso de Qumica de Ginebra. Como representante de la Helvtica Chemica Acta,
una de las principales revistas internacionales de qumica, sigui realizando una intensa labor en las
reformas de la nomenclatura qumica que siguieron a la de Ginebra.
148

N
MeO
NH
MeO
H OH
NH
MeO
H
O H
N
MeO
H
NH
2
MeO
+
HCHO
CHO MeO
CH
3
NO
2
+
MOb 112
IGFs
C-C
C-N
IGF
C-C

Sntesis. La ciclacin ocurre en medio cido y se utiliza el DDG, para aromatizar la
hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112

N
MeO
N
MeO
NH
MeO
H
O H
NH
2
MeO
HCHO
CHO MeO
MOb 112
1) CH
3
NO
2
EtONa/EtOH
2) Sn/HCL
HCl /cal or
DDQ

Anlisis Siguiendo a
Pictet Spengler, para
la desconexin de la
MOb 113, se arriba al
material de partida,
como el 4-(2-
hidroxietil)-1,2-
bencenodiol

N
OH
OH
O H
O H
NH
OH
OH
O H
O H
N
O
O
O
O
NH
2
O
O
CHO
O
O
+
CHO
O
O
MOb 113
CHO
OH
OH
CH
2
OH
O H
O H
RGF
Protec
C=N

149

Sntesis Se aplica la
sntesis de Pictet
Spengler, para
formar la MOb 113

NH
OH
OH
O H
O H
NH
2
O
O
CHO
O
O
CHO
O
O
MOb 113
CH
2
OH
O H
O H
1) PCC
2) HCHO/H
+
1) NH
3
2) Li AlH
4
PH
6-7
DDQ

8.3.3. Sntesis de BENZODIAZINAS
Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente
como un sistema de anillo quinazolnico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las
cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son tambin parte importante de muchos frmacos de
un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la
sntesis orgnica y particularmente la farmacoqumica. As, se los puede encontrar como
antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgsicos, antibiticos, etc.
.
N
N

Cinnolina

N
N

Quinazolina

N
N

Ftalizina

N
N

Quinoxalina
8.3.3.1. Sntesis de las Cinnolinas
De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su
sntesis:

Sntesis de
von Richter:

NH
2
COOH
R
N
2
+
Cl -
COOH
R
HONO
HCl
H
2
O
70C
N
N
OH
COOH
N
N
OH
R
R
calor

150

Sntesis de Widman
Stoermer:

NH
2
CHR'
R
N
2
+
Cl -
CHR'
R
HONO
HCl
N
N
R
R'
calor

Proponer un plan de sntesis para la siguiente molcula:

MOb 114
N
N
Ph
OMe

Anlisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la sntesis de Widman-
Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. As se
arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida
N
N
Ph
OMe
N
+
N
Ph
OMe
H
Cl -
NH
2
Ph
OMe
H
NH
2
OMe
O
Ph
3
P=CHPh +
NH
2
O
Cl OMe
+
CH
3
NO
2
MOb 114

Sntesis La formacin de la MOb 114, por el diseo que se propone, estar limitada por el
rendimiento bajo que se obtiene en la sntesis del orto-nitrotolueno
151

N
N
Ph
OMe
N
+
N
Ph
OMe
H
NH
2
Ph
OMe
H
NH
2
OMe
O
Ph
3
P=CHPh
NH
2
O
Cl
OMe
CH
3
NO
2
MOb 114
1) KMnO
4
/H
+
2) Fe/HCl
3) PCl
5
O H
Me
2
SO
4
Al Cl
3
NaNO
2
HCl
Cl
calor

8.3.3.2. Sntesis de las quinazolinas.
Dentro de las sntesis clsicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las
siguientes:
i. Sntesis de
Niementowski:

NH
2
OH
O
N
N
O
R'
R
RCONHR'
PCl
5 N
N
Cl
R

ii. Otras variantes:
NH
2
O
Ph
Cl
N
N
Ph
Cl
N
N
Ph
Cl Me
H
2
NCONH
2
, HCOOH
(MeNH)
2
CO, HCOOH
( 87%)
( 17%)

N
NH
2
N
N R
NH
2
RCN

152

O
NHCOR'
R
N
N R'
R
NH
3

iii. Ms reacciones que forman buenos
precursores de la quinazolina:
NOH
R
NH
2
(EtO)
3
CH
N
+
N
CH
3
O-

NHR
NHCOR'
N
N
R
R'

NH
2
NHR
N
N
R

Proponer un diseo de sntesis, para la siguiente quinazolina:

MOb 115
N
N
OMe
CH
3
Ph

Anlisis. Se inicia la desconexin de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el
enlace C-N, y llegar a una molcula precursora o equivalente sinttico, que hace vislumbrar
la sntesis de esta molcula por una de las variantes de la sntesis de Niementowski
N
N
OMe
CH
3
Ph
N
N
H
OMe
CH
3
OH
Ph
NH
NH
OMe
CH
3
Ph
O
NH
OMe
CH
3
Ph
O
O
NH
2
OMe
CH
3
O
Ph
O
Cl
+
OMe
CH
3
O
IGF
C - N
imina
C - N
ami da
IGFs
MOb 115

Sntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fcilmente obtenible a partir
del benceno y seguir con la nitracin de la misma, para introducir el grupo amino, que
transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.
153

N
N
OMe
CH
3
Ph
N
N
H
OMe
CH
3
OH
Ph
NH
NH
OMe
CH
3
Ph
O
NH
OMe
CH
3
Ph
O
O
NH
2
OMe
CH
3
O Ph
O
Cl
OMe
CH
3
O
MOb 115
1) HNO
3
/H
2
SO
4
2) Fe/HCl
NH
3
calor
POCl
3
8-methoxy-4-methyl-2-phenylquinazoline

8.3.3.3. Sntesis de Ftalizinas.

La Ftalizinas, pueden prepararse en funcin del siguiente anlisis retrosinttico:

N
N
R
R'
R
R'
O
O
NH
2
NH
2
+
C=N

Las limitaciones de esta sntesis, estn en relacin a aquellas que se presentan en la
preparacin del compuesto 1,2-dicarbonlico aromtico.

Proponer un diseo de sntesis para la siguiente molcula:

MOb 116
N
N
S
Cl

Anlisis. Con los IGFs necesarios de la MOb 116, se forma una molcula precursora cuya
desconexin, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonlico aromtico y
el tiofeno.

154

La molcula de
partida previsible es
el anhdrido ftlico.
N
N
S
Cl
NH
N
S
O
S
O
OEt
O
NH
2
NH
2
O
OEt
O
Cl
S
+
O
O
O
MOb 116
IGFs
C - N
C - C
IGF

Sntesis. El
anhdrido ftlico es
un buen material de
partida por su bajo
costo y fcil
preparacin.
El resto de
reacciones,
permiten mostrar el
uso de la hidrazina.
Se utiliza el POCl
3
,
como agente directo
para desplazar el
OH e introducir el
N
N
S
Cl
NH
N
S
O
S
O
OEt
O NH
2
NH
2
O
OEt
O
Cl
O
O
O
MOb 116
1) MeOH/H
+
2) SOCl
2
CH
2
Cl
2
tiofeno
SnCl
4
H
2
O/EtOH
POCl
3
N
N
S
OH

Cl, para la sntesis de la MOb 116.
8.3.3.4. Sntesis de Quinoxalinas
Las quinaxolinas, posiblemente sean los ismeros de la benzodiazina ms fciles de
preparar. As, la sntesis de las Quinaxolinas podra encararse segn el criterio que se siga
en la desconexin inicial de la molcula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en
ambos anillos.
N
N
R
R'
NH
2
NH
2
R
R'
O
O
+
R' R'

155

Sintetizar las siguientes
molculas:

MOb 117
N
N
C H
3
C H
3
N

MOb 118
N
N
O
N
O

Anlisis. El F, de la MOb 117, es fcilmente sustituido por un nuclefilo, como la
pirrolidina. La desconexin C=N, imnica se efecta en una de las formas tautomricas del
precursor formado.

N
N
C H
3
C H
3
N
N
N
C H
3
C H
3
F
N H
+
N
N
C H
3
C H
3
F
N H
2
N H
2
F C H
3
C H
3
O
O
+
C-N
amina
C - N
i mi na
MOb 117

Sntesis. El compuesto dicetnico y el diamino aromtico, no presentan dificultad en su
preparacin, como materiales de partida de la MOb 117.

N
N
C H
3
C H
3
N
N H
N
N
C H
3
C H
3
F
N H
2
N H
2
F C H
3
C H
3
O
O
+
MOb 117
EtONa
biacetyl 2-amino-4-fluorophenylamine
2,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylquinoxaline

Anlisis. Se inicia la desconexin por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y
posteriormente por los enlaces imnicos.
El 3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todava desconectado hasta la
anilina como material de partida
156

.
N
N
O
N
O
N
N
O
EtO
NH
O
+
NH
2
NH
2
O
EtO
CHO
CHO
+
NH
2
NO
2
O
EtO
C - N
ami da
C- N
imina
MOb 118
morpholine

Sntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-amino-nitrobenzoato de etilo,
que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb
118

N
N
O
N
O
N
N
O
EtO
NH
O
NH
2
NH
2
O
EtO
CHO
CHO
NH
2
NO
2
O
EtO
MOb 118
Sn
HCl
ethyl 3-amino-4-nitrobenzoate
6-(morpholin-4-ylcarbonyl)quinoxaline

8.3.4. Sntesis de INDOLES
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran
inters qumico y bioqumico. As, el triptfano es un aminocido esencial, el ndigo un
colorante y el cido indolil-3-actico, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el
inters en estas molculas surge de su uso farmacolgico, son un ejemplo el sumatriptan
(antimigraas) y el frovatriptan tambin antimigraas.
Los mtodos de sntesis clsicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y
Leimgruber-Batcho
8.3.4.1. Sntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos, con cloruro de zinc anhidro,
trifluoruro de boro, cido polifosfrico, o algn otro catalizador acido, para producir
indoles. Ocurre una transposicin, catalizada por cidos, de una fenilhidrazona con
eliminacin de agua y NH
3
. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los
electroatractores la dificultan.

157

Con cetonas asimtricas, la ciclacin intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos
indoles ismeros en distintas proporciones segn las condiciones utilizadas, en medios
fuertemente cidos, puede predominar el indol menos sustituido.

NH
N
CH
3
CH
3
b a
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
a
b
HAc 100
0
PPA 50 50
MeSO
3
H, P
4
O
10
22 78
(2Z)-butan-2-one phenylhydrazone

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin
puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles ismeros:
NH
N
R C H
3
G
N
H
R
G
N
H
R
G
+
4
6

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos ismeros (4- y 6-) se forman
aproximadamente en la misma proporcin.
En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el ismero
sustituido en 6-

El anlisis
retrosinttico
del indol
formado por la
sntesis de
Fischer, se
puede plantear
de la siguiente
manera:

N
H
R
R
1
AGF
N
+
R
R
1
H
H
N
+
R
R
1
NH
2
H
H
H
NH
2
R
R
1
N
+
H
H
N
R
R
1
H
N
+
H
H
H
NH
R
R
1
N
H
H
NH
NH
R
1
R
NH
N
R
1
R
NH
NH
2
R
1
R
O

158

Proponer un plan de sntesis para las

MOb 119
N
H
C H
3

MOb 120
O
O
N
H
O

Anlisis. La desconexin fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
sntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposicin, que se muestra en la desconexin
de la MOb 119.
La siguiente desconexin genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

N
H
C H
3
NH
NH
C H
3
NH
N
C H
3
NH
NH
2
C H
3
O
+
MOb 119
Transpo
C - N
i mi na
CH
3
N
2
+
Cl -
CH
3
NO
2
1-methyl-2-nitrobenzene
5-methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole

Sntesis. Se parte del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado
fenilhidraznico requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por
transposicin de esta molcula formar la MOb 119.
N
H
C H
3
NH
NH
C H
3
NH
N
C H
3
NH
NH
2
C H
3
O
MOb 119
CH
3
N
2
+
Cl -
CH
3
NO
2
1) Fe/HCl
2) NaNO
2
/HCl
Na
2
SO
3
/H
2
O
ZnCl
2
170

159

Anlisis. La retro-transposicin de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y
el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su sntesis.
N
H
O
O
O
NH
NH
O
O
O
NH
N
O
O
O
N
2
+
Cl -
O
O
O
+
NH
NH
2
O
O
NO
2
O H
O H
MOb 120
transpo
C-N
i mi na
IGF
IGF
4-nitrobenzene-1,2-diol

Sntesis. Se protege los OH de la molcula de partida, formando un acetal cclico y se
reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La reduccin del diazocompuesto
formado con sulfito de sodio, permite obtener el derivado de fenilfidrazina, que se combina
con la ciclohexanona, que luego condice a la MOb 120.

NH
NH
O
O
O
NH
N
O
O
O
N
2
+
Cl -
O
O
O
NH
NH
2
O
O
NO
2
O H
O H
MOb 120
1) Fe/HCl
3) NaNO
2
/HCl
2) HCHO/H
+
Na
2
SO
3
/H
2
O
ZnCl
2
calor

8.3.4.2. Sntesis de BISCHLER

Consiste en una ciclacin, catalizada por cidos, de una -arilaminocetona, que se prepara a
partir de una anilina y un -halocarbonilo.
Utilizando -aminocetonas N-aciladas, la ciclacin es ms controlable y permite obtener
indoles sustituidos en el anillo heterocclico
160

N
H
R
N
R
O
CF
3
AGF
N
O H
R
COCF
3
AGF
C - N
C-C
N
R
COCF
3
O
NH
COCF
3
R
O
Br
NH
2
+
CF
3
COCl
C-N
amida


MOb 121
N
H
Ph

.. MOb 122
N
C H
3
CH
3

Anlisis. La MOb 121, el 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una
estructura, desconectable por un enlace C-C, segn propone la sntesis de Bischler.La
anilina es una buena molcula departida para la sntesis de la MOb 121.
N
H
Ph
N
Ph
O
CF
3
N
Ph
O
CF
3
O H
N
Ph
O
CF
3
O
Ph
Br
O
+
NH
O
CF
3
NH
2
O
CF
3
Cl
+
AGF
IGF
C - C
C-N
C-N
MOb 121

Sntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego
reaccionar con el -bromo benzofenona, para formar una molcula que cicla con PPA-
La aplicacin de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121

161

N
H
Ph
N
Ph
O
CF
3
N
Ph
O
CF
3
O
Ph
Br
O
NH
O
CF
3
NH
2
O
CF
3
Cl
MOb 121
PPA
calor
KOH
3-phenyl-1H-indole

Anlisis. La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta segn las previsiones de una
sntesis de Bischler. Lo que conduce a la anilina como material de partida simple y
asequible.
N
Et
Et
N
Et
Et
OH
OHC
N
Et
Et
NH
Et
OHC
Et
Br
+
NH
2
+
Et Br
IGF
C-C
C-N
C-N
MOb 122
1,2-diethyl-1H-indole

Sntesis. Nuevamente, se inicia la sntesis de la MOb 122, con la anilina y segn la sntesis
de indoles de Bischler y un alfa-bromo butanal
N
Et
Et
OHC
N
Et
Et
NH
Et
OHC
Et
Br
NH
2
Et Br
PPA
calor
MOb 122
PPA: aci do pol ifosfori co

162

8.3.4.3. Sntesis de REISSERT
En este mtodo es fundamental que los hidrgenos del sustituyente en la posicin orto al
grupo nitro sean suficientemente cidos, y por lo tanto el nuclefilo est garantizado en su
formacin, para combinarse con un compuesto carbonlico.
N
H
R
N
H
R
COOEt
AGF
N
H
R
COOEt
OH
NH
2
R
COOEt
O
NO
2
R
COOEt
O
NO
2
R
COOEt
O
EtO
+
AGF
C - N
IGF
C-C


MOb 123
N
H
C H
3
COOEt

MOb 124
N
H
Ph
Ph

Anlisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexin,
tomando en cuenta la sntesis de indoles de Reissert. As, se llega al p-xileno como
material de partida.
N
H
COOEt
C H
3
N
H
COOEt
C H
3
OH
NH
2
COOEt
C H
3
O
CH
3
C H
3
COOEt
O
EtO
+
CH
3
NH
2
C H
3
MOb 123
IGF
C-N
IGF
RGF
CH
3
NO
2
C H
3
1,4-dimethyl-2-nitrobenzene
p-xylene

163

Sntesis. El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario
requerido, para ciclarse, descarboxilarse y as formar la MOb 123.
CH
3
C H
3
MOb 123
1`) HNO
3
/H
2
SO
4
2) EtOK/EtOH
3) (COOEt)
2
H
2
, Pd/C NO
2
C H
3
COOEt
O
N
H
COOEt
C H
3
ethyl 6-methyl-1H-indole-2-carboxylate
p-xylene

Anlisis. La MOb 124, se empieza a desconectar segn la estrategia que mejor convenga,
para vincularlo con la sntesis de Reissert.
N
H
Ph
Ph
N
H
Ph
Ph
COOEt
N
H
Ph
Ph
COOEt
OH
NO
2
Ph
Ph
COOEt
O
NO
2
Ph
Ph
COOEt
O
EtO
+
MOb 124
AGF IGF
3,5-diphenyl-1H-indole
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl

Sntesis. El material de partida que se propone para la sntesis de la MOb 124, puede
prepararse a partir del benceno
N
H
Ph
Ph
COOEt
NO
2
Ph
Ph
COOEt
O
NO
2
Ph
Ph
MOb 124
N
H
Ph
Ph
1) EtOK/EtOH
2) (COOEt)
2
H
2
Pd/C
1) H
3
O
+
calor
3,5-diphenyl-1H-indole
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl

8.3.4.4. Sntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior mtodo, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la
posicin orto al grupo nitro, el electrfilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
164

N
H
N
H
N
Me
Me
NH
2
N
+
Me
Me
NMe
2
NH
2
OEt
NMe
2
NO
2
OEt CH
3
NO
2
NMe
2
OEt EtO
+
Aminodi acetal


MOb 125
N
H
C H
3

.. MOb 126
N
CH
3
Et

Anlisis. Se utiliza la estrategia de desconexin que emerge de la sntesis de Leimgruber-
Batcho, para la MOb 125
N
H
C H
3
N
H
C H
3
N
CH
3
CH
3
NH
2
C H
3
N
+
CH
3
CH
3
NH
2
C H
3
NMe
2
OEt
NO
2
C H
3
NMe
2
OEt CH
3
NO
2
C H
3
NMe
2
OEt
+
AGF
C-N
IGF
MOb 125
AGF

Sntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y
continuar con las reacciones previstas en el mtodo de Leimgruber-Batcho, para la sntesis
de la MOb 125.
N
H
C H
3
N
H
C H
3
N
CH
3
CH
3
NH
2
C H
3
N
+
CH
3
CH
3
NH
2
C H
3
NMe
2
OEt
NO
2
C H
3
NMe
2
OEt
CH
3
NO
2
C H
3
MOb 125
NMe
2
OEt EtO
EtOK/EtOH
H
2
Pd/C
calor
calor
calor
5-methyl-1H-indole
2,4-dimethyl-1-nitrobenzene

165

Anlisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la
presencia de un grupo acetilnico, que se llegar a combinar con el grupo amino. La MOb
126, puede as, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.
NO
2
CH
3
N
CH
3
Et
NH
Et
CH
3
NH
2
CH
3
NO
2
CH
MOb 126
Br
NO
2
C - N
IGF
1-bromo-2-nitrobenzene

Sntesis. Para introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un
organomagnsico, con el acetileno. La ciclacin se produce por una reaccin del grupo
amino con el triple enlace. Las reacciones siguientes permiten formar la MOb 126.
NO
2
CH
3
N
CH
3
Et
NH
Et
CH
3
NH
2
CH
3
NO
2
CH
MOb 126
Br
NO
2
1) Mg/eter
2)
C H CH
1) NaNH
2
2) CH
3
Br
Fe/HCl
EtBr calor
1-ethyl-2-methyl-1H-indole
1-ethynyl-2-nitrobenzene

8.3.5. Sntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del
alquitrn de hulla y es mucho ms estable al atasque qumico que el furano.
Se har mencin y desarrollaran las sntesis ms clsicas para la preparacin de
benzofuranos:
a. A partir de la cumarina.
O O
Br
2
O O
Br
Br
KOH
COO-
Br
O-
K
+
K
+
O
COOH
desti laci on
CaO
O

b. A partir de una reaccin de condensacin de Claisen interna.
166

COR
ONa
BrCH
2
COOEt
COR
O
COOEt
EtONa
O
COOEt
O H
R
EtONa/EtOH
O
COOEt
R

c. A partir de una transposicin de Claisen
OH
Cl CH
2
CCl =CH
2
K
2
CO
3
/ Me
2
CO
O
C H
2
Cl
calor
PhNEt
2
OH
Cl
CH
2
O
CH
3
HCl conc.

Proponer un diseo de sntesis, para los siguientes
benzofuranos:
MOb 127
O
C H
3

.. MOb 128
O
Ph

Anlisis. La estrategia de desconexin, en la MOb 127, se direcciona hacia un
intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reaccin
de condensacin del tipo aldlico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehdo.
O
C H
3
O
C H
3
COOH
O-K
+
C H
3 COO-K
+
Br
O
C H
3
Br
Br
O O O
C H
3
OH
COOEt
C H
3
CHO
OH
C H
3
CH
3
COOEt
+
AGF
RGF
MOb 127

Sntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y
posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y as formar la MOb 127

167

O
C H
3
O
C H
3
COOH
O-K
+
C H
3
COO-K
+
Br
O
C H
3
Br
Br
O
O O
C H
3
OH
COOEt
C H
3
CHO
OH
C H
3
CH
3
COOEt
+
MOb 127
EtONa
EtOH
H
+
Br
2
/CCl
4
KOH
calor
CaO/calor
5-methyl-1-benzofuran
2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde

Anlisis. La MOb 128 se funcionaliza con la adicin de un grupo COOEt, que permite
luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonlico intermedio se forma por
la reaccin de un bromo ster con un derivado cetnico del fenol.

O
Ph
COOEt
O
Ph
O
COOEt
Ph
OH
O
Ph
COOEt
O
O
Ph
OH
+
COOEt
Br
AGF
IGF
MOb 128

Sntesis. Se utiliza la condensacin de Claisen, para formar los intermediarios que suegra
ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y as formar la MOb 128
O
Ph
COOEt
O
COOEt
Ph
OH
O
Ph
COOEt
O
O
Ph
OH
+
COOEt
Br
MOb 128
EtOK
EtOK
EtOK/EtOH
1) H
3
O
+
2) CaO/calor
O
Ph
3-phenyl-1-benzofuran
(2-hydroxyphenyl)(phenyl)methanone

168

8.3.6. Sntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada ms importante del naftaleno tcnico, por lo que
el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma
de colorante de ndigo tiene un gran valor.
Los mtodos sintticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano,
pero se pueden mencionar los siguientes mtodos.
a. A partir de benzotioderivados adecuados:
Li
(SCH
2
CH(OMe)
2
)
2
S
MeO OMe
PPA
S
SH
BrCH
2
CH(OMe)
2

b. Por intermedio de una reaccin de Diels-Alder
O
O
O
S
C H
2
+
S
O
O descarboxil acion
deshidrogenaci on
S

c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos
3-amino) o aldehdo en un anillo bencnico por un nuclefilo azufrado adecuado y
subsiguiente ciclizacin.
CHO
NO
2
HSCH
2
COOMe
base, o DMF
HNO
3
CHO
SCH
2
COOMe
S
COOMe

Proponer un plan de sntesis factible para
las siguientes molculas:
MOb 129
S
C H
3

.. MOb 130
S
COOEt

Anlisis. MOb
129

S
C H
3
C H
3
S
OMe
MeO
C H
3
SH
OMe
MeO
Br
+
MOb 129

169

Sntesis
MOb 129

S
C H
3
C H
3
S
OMe
MeO
C H
3
SH
OMe
MeO
Br
+
PPA
MOb 129

Anlisis
MOb 130

S
COOEt
CHO
S
COOEt
CHO
NO
2
+
COOEt
S H
MOb 130

Sntesis
MOb 130

S
COOEt
CHO
S
COOEt
CHO
NO
2
+
COOEt
S H
MOb 130
EtONa
EtOH
DMF

PROBLEMAS:

Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las

1
O
N
CH
3
CH
3
C H
3

2
N
N
H

3
N
H
N
H
O
O O

4
N
N
C H
3
C H
3

5
N
Ph

6
N
CH
3
CH
3
O
OMe

7
N
H
Ph
CH
3
CH
3

8
N
H
CH
3

9
O
Ph
O

10
N
N
C H
3
OH

170

11
N
H
C H
3
Ph

12
O
N
O
R

13
N
N
O
CH
3
NH
2

14
N
N
CH
3
CH
3
15
N
H
O
O
O

16
N CH
3

17
N
Br Ph

18
N
C H
3
CH
3
Ph

19
N
H
Ph

20
N
N N
Ph Ph
Ph

21
N
N
N

22
N N
COOEt
Ph
O
COOEt

23
N O
C H
3
CH
3
CH
3

24
N
O
Ph

25
N
Ph

26
N
CHO

27
N
CF
3
Br
CF
3

28
N
Ph
Et

29
N
N

30
N
H
Me
Et
Br

31
O
N
O
O O
Ph
H H

32
O
N
O
CH
2
Ph
CH
3
Et

33
O
N
H
H
CH
3
tBu

34
N
O
H
COOMe
PhCH
2

35
N
N
H
Ph
Ph
H

171

36
N
O
C H
3
N
CH
3
CH
3

37
NH
O
O
MeO
MeO

38
N
N
N
CH
3
CH
3

39
N
N CH
3
N
NH
O

40
N
N CH
3
N
N
H
O

41
N
Ph COOEt
CH
3
CH
3

42
N
N
N H
NH
2

43
N
Ph
O
C H
3 NH
CH
3

44
O
Ph
Ph N
CH
3

45
N
N
Ph
O
CH
3
CH
3

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. ACHESON R.M. Qumica Heterocclica. 1ra. Edicin, Mxico 1981.
Publicaciones Cultural S.A.
2. ALCNTARA A.R. Grupo de Biotransformaciones. Dpto. Qumica Orgnica y
Farmacia. Facultad de Farmacia UCM.
3. ALCUDIA F. et.al. Problemas en Sntesis Orgnica. Edit. Alambra S.A. Madrid.
1978
4. BORRELL J.I. Introduccin al Anlisis Retrosinttico. Laboratori de Sintesi.
Grup dEnginyera Molecular (GEM). Institut Qumic de Sarri, Universitat Ramon
Llull. Espaa. (Diapositivas de apoyo para Clases)
5. CASON J. Qumica Orgnica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975
6. ESCOBAR G.A. Curso de Sntesis Orgnica en lnea. Universidad de Antioquia.
7. FONT A. M. Apuntes de Qumica Farmacutica I. Facultad de Farmacia
Universidad de Navarra
8. FOX M.A.-WHITSELL J. Qumica Orgnica. 2da. Edicin. Edit. Pearson
Educacin 200
9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3)
10. MAHLER G. Apuntes de Sntesis de Frmacos. Heterociclos. 2006
11. McMURRY J. Qumica Orgnica. 6ta. Edicin. Edit. Thomson. 2004.
12. MONSON R.S. Advanced Organic Sntesis. Methods and Techniques. Dpto de
Chemistry Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an
London. 1971
13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocclicos. Tema 9.
172

14. RIVERA M. W. Sntesis de Frmacos. Apuntes de Clase UATF. 2009
15. _____________. Sntesis de Compuestos Heterocclicos (el mtodo del sintn).
Apuntes de Clase. UATF. 2008
16. WARREN S. Diseo de Sntesis Orgnica (Introduccin programada al mtodo del
sintn). Edit. Alhambra S. A.. 1983. Espaa.
17. ___________. Workbook for Organic Sntesis. J. Wiley & Sons Chichester. 1982
Sitios Webb de referencia:
http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm
http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/
http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm
http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf
http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

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