DHF

Epidemiology of Dengue Infection.

Dengue infections are at present one of the most common mosquito-borne

viral diseases of
humans worldwide. Initially, dengue infections

were primarily recorded when they occurred as
epidemics in tropical

and subtropical countries. But over time, increasing globalization

and
human movement coupled by the increase in the geographic

area where the Aedes aegypti
mosquito vector inhabit, has promoted

dengue virus infection to nearly every corner of the world
(,

!". #he $ational Institute of %llergy and Infectious Diseases

($I%ID" has listed dengue virus
as a category % priority biothreat

pathogen (&". %ppro'imately !( to )(( million people contract

dengue fever annually, and about *((,((( to !((,((( contract

dengue hemorrhagic fever (D+,",
and the mortality rate is about

!-, predominantly in children under )! years of age (.". #he

pathogenesis of D+, and dengue shoc/ syndrome (D00" is poorly

understood.
1pidemiologically, secondary infections, which occur

commonly in dengue-endemic areas, have
correlated well with

the occurrence of severe dengue viral illness and therefore

are considered as
one of the ma2or ris/ factor for severe dengue

disease (34)(". #his view led to the advancement
of the

antibody-dependent enhancement theory three decades ago ())".

5ther notable ris/ factors
for D+, include the strain6serotype

of the infecting virus, age of the patient, and the genetic

bac/ground of the patient (*, )*". 7ecently, evidence has been

presented that suggests that not
only dengue virus serotypes,

but flaviviruses in general may share peptide sequences, which

serve as immunodominant determinants. # cells that recognize

such determinants once primed
during primary infection with

one of the dengue virus serotype or a member of the ,lavivirus

family respond vigorously (memory #-cell responses" upon e'posure

to a second infection
releasing massive amounts of proinflammatory

cyto/ines, which induce vascular endothelial cell
activation

and are the li/ely cause of the capillary lea/ syndrome and

the basis of D+,
pathogenesis ()84)!". 9hile this concept

emerged specially from studies of mice immunized
with recombinant

proteins of the dengue or ,lavivirus, evidence for its occurrence

in the clinical
setting continues to be a sub2ect of intense

debate.

Clinical Manifestations of Dengue Disease.
1ach of the four dengue virus serotypes is capable of causing

a spectrum of diseases ranging
from mild infection to a potentially

deadly disease. Infection with one serotype leads to life-long

immunity to that serotype but only partial and temporary immunity

to the others ()&". %s outlined
above, circulation of more than

one serotype upon infection can increase the ris/ of serious

and
complicated infections, i.e., D+, and D00 ()(". Infection

with any serotype can be
asymptomatic or lead to one of the

four clinical scenarios of increasing severity: undifferentiated

fever, dengue fever, D+,, and D00 (), ).".

Dengue Fever.
Dengue fever (D," follows the bite of a mosquito carrying infectious

dengue virus. D, is an
acute and a self-limited dengue disease,

and is a syndrome that is associated with the occurrence
of

fever that lasts from * to . days, headache, myalgia, bone62oint

pain and rash, often
accompanied by leucopenia. 5ccasionally

variable degrees of thrombocytopenia and cutaneous
hemorrhage

are observed. ;ore severe cases with incapacitating bone62oint

pain (<brea/-bone-
fever<" are common among adults. Infrequently,

D, may be accompanied by unusual bleeding
complications that

may cause death ()3".

Dengue Hemorrhagic Fever.
#he clinical features of D+, in many aspects are very similar

to that of D, during the early
febrile phase. #he prominent

feature of D+, is its potential to develop into fatal D00. #he

ma2or
pathophysiologic hallmar/s that determine disease severity

and distinguish D+, from D, are
plasma lea/age as a result of

increased vascular permeability and abnormal hemostasis, occurring
in a select group of patients during the course of dengue infection

()3". #he underlying
mechanisms causing D+,6D00 are a sub2ect

of intense debate. =urrent evidence strongly
suggests that the

intensity of the immune response to dengue virus plays a /ey

role in the
pathophysiologic cascade leading to plasma lea/age

()>4*)". In addition, D+, and D00 have
been associated

with high levels of proinflammatory cyto/ines in the serum of

patients (**4*&".
In addition, other mediators produced

by phagocytic cells and a role for antibody mimicry have
been

suggested (*.4*>".

Hypotheses on the Pathogenesis of DHF/DSS.
#here are numerous theories on how D+,6D00 develops in infected

dengue individuals. #hese
hypotheses are predominantly derived

from data obtained on studies conducted within the
regions of

countries where the disease occurs in an epidemic form, and6or

to some e'tent, from in
vitro e'periments. #hese include antibody-mediated

pathogenesis or so-called antibody-
dependent enhancement, cell-mediated

pathogenesis ()(", cyto/ine storm phenomenon (8(",
individual?s

genetic bac/ground (8)", virus strain differences (8*, 88",

levels of virus circulating
in individuals during the acute

phase (8, 8!", and the nutritional status of the infected individual

(8&". #he ma2or limitations in our ability to decipher or dissect

the mechanisms of pathogenesis
of dengue virus infection are

a lac/ of suitable small animal models. =onsequently, the precise

mechanisms that lead to the development of D+,6D00 remain an

enigma.

In addition to the aforementioned hypotheses, the authors reason

that other factors, which are
closely associated with dengue

virus infection, have not been studied in sufficient detail.

#hese
include (i" hyper-thermal factors, (ii" physical status

of virus in viremic individuals, (iii"
conditioning of neutralizing

antibody assay in dengue virus infection, (iv" concept of vector

transmission, and (v" innate immune system. 9e, therefore, offer

that detailed studies of these
events that occur during the

acute disease stage are critical in shedding light on the pathogenesis

of D+,6D00. % detailed understanding of these events may provide

an alternate scenario in
which these factors may contribute

directly or indirectly to D+,6D00 and are the sub2ect of this

review.

i! Hyper"thermal Factors.
%s the name of the disease implies, dengue fever is one of the

hallmar/s of dengue virus
infection. +owever, there has been

limited attention given to the distinguishing characteristics

of
this fever that occur in patients who simply develop D, as

compared with those that develop
D+, or D00.

#he period of fever following dengue virus infection lasts from

* to . days. ,ever is the normal
physiologic response of the

body to mediators that are generated during the acute phase

of
dengue virus infection. In fact, fever is a condition induced

by the host to subdue and contain the
adverse effects of the

infection, ma/ing it unfavorable for the infecting agent, and

is designed to
promote body health. +eat-inducible factors from

host cells are e'pressed and released into the
circulation.

;ost prominent amongst these heat inducible factors are cyto/ines

that trigger fever
(fever inducers", such as #$,-alpha, I@-)

and I@-&, and cyto/ines to calm down fever (fever
inhibitors",

such as #A,-beta and I@-)( (8.". #hese cyto/ines are promiscuous

effectors and can
be found in febrile patients as a response

to a variety of infectious agents, including dengue virus
infections.

Differences in the quality and6or quantity of these array of

fever-related factors
circulating in the blood may alter or

enhance parameters observed in dengue virus4infected
patients

and may be critical in defining the outcome of such an infection.

In this regard it is of
interest to note that hyper-thermal

conditions have in fact been reported to increase cell
susceptibility

to virus infection (834(". #hus, a more careful analysis

of the spectrum and
quantitation of cyto/ines that either induce

or are secondary to the thermal response following
dengue virus

infection may be critical in identifying the possible factors

or mechanisms that may
distinguish D, from D+, or D00 and shed

light on the pathogenesis of D+,6D00.

ii! Physical Status of #irus in #iremic Individuals.
Biremia is the ma2or unique feature in dengue virus infection

among the ,lavivirus family.
%lthough this feature is accepted

and well-/nown, the precise nature of this viremia remains to

be
established. #hus, physical evidence on whether the virus

e'ists as a free viral particle, or is
primarily cell associated

and6or is encapsulated by host cell membrane, remains un/nown.

Biremia can be caused by the presence of the virus in plasma

(free viral particle" or be cell
associated, such as within

platelets, lymphocytes, monocytes, but not li/ely within red

blood
cells. In the case of plasma viremia, the amount of circulating

virus is a critical factor for its
clearance. 7esults of one

study suggest that most of the virus circulating in the blood

is cell-
associated ()". #hese cell-associated viruses are poorly

cleared when in2ected into a normal
host, as compared with the

clearance of plasma associated virus that is >!- cleared in

less than *
mins ()". 5f importance is the finding that the

cell-associated virus by its nature helps spread
the virus throughout

the body.

In dengue viremia, although virus has also been shown to circulate

in the form of immune-
comple'es, a detailed study of the /inetics

by which this occurs is still lac/ing. #hus, in general,
a complete

picture as to the nature of dengue viremia has not emerged primarily

because it has
been difficult to study this issue during the

acute viremia period in human patients, since such
patients

are only seen following a febrile course at clinics where this

issue is being studied. It is
clearly possible that following

the entry of the virus into the blood stream, the virus enters

a
permissive cell where it replicates in sufficient quantity

to induce the febrile response, after
which it can e'ist in

several forms based on the level of viremia and host response

to the viremia.
It is therefore critical to establish a detailed

analysis of these early events during the course of
dengue virus

infection, such as /inetics of viremia associated with each

specific stage and the
form the virus e'ists at during these

specific stage, which may provide unique insights as to the

physical properties of circulating dengue viral particles and

may lead to the identification of
unique targets for preventive

vaccine development and the pathogenesis of D+,6D00.

iii! Conditioning of $eutrali%ing &nti'ody &ssay in Dengue #irus Infection.
In dengue endemic regions, a ma2ority of the individuals are

sera-positive for all four dengue
serotypes by the time they

reach adulthood. #he intriguing phenomenon is that dengue viremia

occurs even in the presence of significant levels of circulating

antidengue virus antibody in these
individuals, providing suggestive

evidence that such antibodies are clearly nonneutralizing
antibodies.

+owever, it should be /ept in mind that the measurement of neutralizing

antibody
levels to dengue virus has been predominantly derived

on in vitro cultured dengue virus
preparations. #hus the sources

of viral stoc/s used for these studies may not be representative

of
wild-type virus and thus may influence the data obtained

by the neutralization assays performed.

In reviewing the literature on this issue, three ma2or sources

of dengue virus stoc/s have been
used for the virus neutralization

studies. #hese include viral stoc/s cultured from =&68& mosquito
cells, Bero cells, and gradient-purified virus preparations.

#he interpretation of the neutralizing
antibody titer data on

these stoc/s needs to be carefully evaluated. #hus as noted

in the literature,
differences in neutralization titers sometimes

by twofold of magnitude have been reported even
when using the

same sera for the neutralization assay. In the era of evidence-based

medicine, it is
our opinion that the meaningful clinical relevance

of the neutralizing assays can only be derived
using primary

virus isolates directly from dengue-infected patients, which

to the best of our
/nowledge has not been investigated.

iv! Concept of #ector (ransmission.
Dengue is transmitted by the bite of mosquito carrying the infectious

dengue virus. #he vector
can serve as a biologic host also referred

to as biologic transmission, which means that the virus
is required

to replicate within the vector before the virus can be transmitted

to a new target host.
In addition, the vector can serve as a

transmitting vehicle, or so-called mechanical transmission,

which means that the virus does not require replicating within

the vector before it can be
transmitted to a new target. 9hile

there are several reports on the biologic transmission of
dengue

virus in the mosquito vector, there is a paucity of information

on the mechanical
transmission of this virus. In endemic areas

especially during an epidemic, mechanical
transmission may play

an important role in helping the spread of dengue virus. In

both cases, the
vector appears to directly in2ect the virus

into capillary blood vessel (*".

0ince dengue virus infection is initiated by in2ecting virus

directly into the blood stream from the
mosquito vector, it

seems logical that initially at this stage, the virus predominantly

encounters
the host?s innate immune system (,ig. * ". It

thus seems reasonable to carry out more detailed
studies of

these initial events in efforts to identify at least some therapeutic

strategies aimed at
preventing these initial events of virus

infection.


v! Innate Immune System.
#he innate immune system is inborn in the host and is a universal

and ancient form of host
defense against infection. #hus, as

the saying goes <phylogeny recapitulates ontogeny.< It has
been

documented that the innate immune system e'ists without detectable

forms of the adaptive
immune system in more primitive phylogenetic

species, which suggests that the innate immune
system has had

a longer evolutionary time to evolve. #he innate immune system

has been shown
to consist of several components broadly ranging

from s/in barriers to cellular effector
mechanisms and genome-encoded

molecules, which act in concert to provide the host with an

initial barrier against foreign organisms. #he innate immune

system thus includes natural
antibody and factors involved in

the maintenance of homeostasis (84!". Cey features of

innate
immunity are that it is not antigen-specific, and that

it can respond immediately or within a few
hours after encountering

a novel intruder (8". #he initial defense response by the body

is to
eliminate or temporarily contain the intruders and thereby

to prevent or reduce the infection. #he
innate immune response

to dengue infection, in particular the period between infection

and
appearance of clinical signs (preillness period, ,ig. 8 ",

is basically a sub2ect that is to a large
e'tent undere'plored.

9e propose that two important components of the innate immune

system,
natural Ig; antibody and platelets, are li/ely to play

a critical role in the preillness period of
dengue virus infection.


$atural IgM &nti'ody.
+umoral immunity is mainly mediated by B cells, which produce

different classes of antibodies,
both natural and pathogen induced.

$atural Ig; antibodies are produced mainly by =D!D B cells
(B)

cells" and are a component of innate immunity (!43".

#hese nonspecific circulating natural
antibodies can bind to

pathogens, providing early host protection (>". $atural antibodies

may
facilitate antigen upta/e, processing, and presentation

by B lymphocytes via complement and ,c-
receptors (!(, !)". Interestingly,

it has been suggested that B cells are the principal circulating

mononuclear cells infected by dengue virus (!*". Interactions

between innate immune
mechanisms and adaptive immune responses

are now widely viewed as essential for a normal
immune response

(!84!!".

%lthough in humans about 8(- of the circulating antibodies are

pentameric Ig; molecules, a
small amount of he'americ Ig;, IgA,

and Ig% natural antibodies circulate as well (!&". #he
physiologic

roles of the natural Ig; antibodies are not /nown. +owever,

natural Ig; antibodies
have been shown to be involved in early

recognition of e'ternal invaders and elimination of
pathogens

li/e bacteria and viruses (8, !.4&!".

#he multimeric structure ma/es Ig; a strong complement activatorE

a single-bound Ig;
pentamer can trigger the classical pathway

of complement activation and can lyse a red blood
cell, while

appro'imately a thousand IgA molecules are required to accomplish

the same (&&".
,urthermore, the he'amer Ig;, even though it

circulates in smaller amounts, is )! to *( times
more efficient

in activating complement than the pentameric form of Ig; (&.4&>".

=irculating
immune comple'es (=I=" in sera of patients with

D+,6D00 was first reported by #heofilopoulos
et al. in )>.&

(.(". Dengue antigen can be detected in more than !(- of the

=I=, and increased
levels of platelet-associated Ig; has been

observed in D+, cases (.)". Interestingly, Ig;
immune comple'

have been consistently found in the blood vessel walls of dermal

papillae or
cutaneous rashes of dengue patients (.*4..".

+owever, the origin and the structure of Ig; in
these immune

comple'es has never been characterized and described. ,urthermore,

the role of
circulating Ig;-immune comple' in D+,6D00 is un/nown.

Ferhaps, immune comple'es that
attach to the surface of platelets

may enhance platelet destruction by the reticulo-endothelial

system in the liver and the spleen, resulting in thrombocytopenia

during the shoc/ phase of
disease. #herefore, the levels of

Ig;, notably natural Ig; that has specificity for dengue viruses,

in an individual may have an impact on the outcome of dengue

infection.

Platelets.
Flatelets are an essential element in hemostasis (.3". In recent

studies, platelets have been viewed
as an integral part of the

innate immune system and can be potent effectors of the innate

immune
response (.>, 3(". In addition, a functional =D)! (=D(@",

a molecule shown to be critical for
the enhancement of antigen

presentation and augmentation of the adaptive immune response,

has
recently been shown to be e'pressed on the surface of platelets

(3), 3*". #his further supports a
role of platelets in modulating

the immune response and inflammation (3(, 38".

Flatelets are anucleated, composed of a concentric mega/aryocyte

membrane, cytoplasm,
granules, and organelles. Flatelets are

produced within the bone marrow and the cells from which
platelets

originate are called mega/aryocytes (3". Flatelets circulate

throughout blood vessels
and function to monitor the integrity

of the vascular system. #here are two forms of platelets, a

resting form circulating as discs and an active form circulating

as filopodia. 0tructurally, these
forms have different arrangements

of internal microtubules and actin cytos/eleton (3".

9hen the lining of a blood vessel is traumatized, platelets

are stimulated to go to the site of the
in2ury, where they form

a plug to reduce the loss of blood. %ll platelet functional

responses must
be tightly regulated to ensure that the formation

of a blood clot is of sufficient size to seal off the
damaged

area, while not disrupting blood flow to vital organs by causing

vessel occlusion (3!,
3&". #hus, impairment of platelet function

can increase ris/ of vascular fragility leading to
hemorrhage.

#his may be an important mechanism of plasma lea/age in severe

dengue disease
(D+,6D00" ()3".

5ne of the /ey clinical manifestations in dengue disease is

thrombocytopenia, otherwise /nown
as low platelet counts ().".

#his arises from both decreased production (3., 33" and increased

destruction of platelets (.., 3>4>*". #he degree of thrombocytopenia

appears well-correlated not
only with the clinical severity

of D+,, but also with the activation of the complement system

(>8,
>".

During dengue virus infection, platelets may provide a wonderful

shield for the virus from
e'posure and binding to neutralizing

pree'isting antibody. Interestingly, there are a few reports

suggesting that dengue virus may associate with platelets, directly

or indirectly through antibody
(.!, .., >), >*, >!, >&". %ssuming

this is the case, we can envision that the virus-platelets-
antibody

comple'es may enhance the phagocytosis or be engulfed by macrophages

or monocytes
via ,c receptor as suggested by others ()(". In

addition, relatively recently dengue virus
7$% has been detected

using reverse transcription polymerase chain reaction techniques

in 7$%
purified from platelets from dengue infected patients

(.)". #he interesting point in these
observations or reports

is that the thrombocytopenia seen in D+,6D00 patients may not

only be
caused by the destruction of platelets by the virus

itself (direct cytoto'icity", but may also be
caused by the

destruction of platelets following the binding of dengue-specific

antibodies to the
virus-infected platelets (immune-mediated

to'icity" (>.. It is also possible that platelets can serve

as a reservoir for dengue virus replicationE however, this issue

is a sub2ect of further
investigation.

&lternate E)planation on DHF/DSS.
5ur ta/e-home message in this short review on alternate hypothesis

is summarized in ,igure .
Gnder this scheme, there is a potentially

important role of naturally occurring Ig; antibodies that
may

play an important role in the early acute dengue viral infection,

which may set the stage for
the clinical course of the disease.

In addition, a role for platelets as the source of primary
infection

and6or as carriers of the virus and the subsequent innate immune

response against these
virus infected platelets may play a pivotal

role in the induction of D+,6D00. 5ur laboratory is
currently

focused on addressing this issue in a formal study.


#he dynamic and comple'ity of dengue disease immediately prompts

us to realize that the
alternative hypothesis in this short

review will not be sufficient to cover all the various other

hypothesis that have been forwarded in the e'tensive amount

of literature. 7eaders, therefore,
should refer to recent comprehensive

reviews on dengue pathogenesis (, >34)(!".

Metode Diagnosti* Demam (ifoid Pada &na*
%B0#7%C
Demam tifoid masih merupa/an masalah /esehatan yang penting di negara ber/embang.
Aambaran /linis demam tifoid sering/ali tida/ spesifi/ terutama pada ana/ sehingga dalam
penega/an diagnosis diperlu/an /onfirmasi pemeri/saan laboratorium. Femeri/saan penun2ang
ini meliputi pemeri/saan darah tepi, isolasi6bia/an /uman, u2i serologis dan identifi/asi secara
mole/uler. Berbagai metode diagnosti/ baru untu/ pengganti u2i 9idal dan /ultur darah sebagai
metode /onvensional masih /ontroversial dan memerlu/an penelitian lebih lan2ut. Beberapa
metode diagnosti/ yang cepat, mudah dila/u/an dan ter2ang/au harganya untu/ negara
ber/embang dengan sensitivitas dan spesifisitas yang cu/up bai/, seperti u2i #GB1HI, #yphidot-
;I dan dipsti/ mung/in dapat mulai dirintis penggunaannya di Indonesia.
F1$D%+G@G%$
Demam tifoid merupa/an suatu penya/it infe/si sistemi/ yang disebab/an oleh 0almonella typhi
yang masih di2umpai secara luas di berbagai negara ber/embang yang terutama terleta/ di daerah
tropis dan subtropis. Fenya/it ini 2uga merupa/an masalah /esehatan masyara/at yang penting
/arena penyebarannya ber/aitan erat dengan urbanisasi, /epadatan pendudu/, /esehatan
ling/ungan, sumber air dan sanitasi yang buru/ serta standar higiene industri pengolahan
ma/anan yang masih rendah.
Besarnya ang/a pasti /asus demam tifoid di dunia sangat sulit ditentu/an /arena penya/it ini
di/enal mempunyai ge2ala dengan spe/trum /linis yang sangat luas. Data 9orld +ealth
5rganization (9+5" tahun *((8 memper/ira/an terdapat se/itar ). 2uta /asus demam tifoid di
seluruh dunia dengan insidensi &((.((( /asus /ematian tiap tahun. Di negara ber/embang, /asus
demam tifoid dilapor/an sebagai penya/it endemis dimana >!- merupa/an /asus rawat 2alan
sehingga insidensi yang sebenarnya adalah )!-*! /ali lebih besar dari laporan rawat inap di
rumah sa/it. Di Indonesia /asus ini tersebar secara merata di seluruh propinsi dengan insidensi di
daerah pedesaan 8!36)((.((( pendudu/6tahun dan di daerah per/otaan .&(6)((.(((
pendudu/6tahun atau se/itar &((.((( dan ).! 2uta /asus per tahun. Gmur penderita yang ter/ena
di Indonesia dilapor/an antara 8-)> tahun pada >)- /asus.
Beberapa fa/tor penyebab demam tifoid masih terus men2adi masalah /esehatan penting di
negara ber/embang meliputi pula /eterlambatan penega/an diagnosis pasti. Fenega/an diagnosis
demam tifoid saat ini dila/u/an secara /linis dan melalui pemeri/saan laboratorium. Diagnosis
demam tifoid secara /linis sering/ali tida/ tepat /arena tida/ ditemu/annya ge2ala /linis spesifi/
atau didapat/an ge2ala yang sama pada beberapa penya/it lain pada ana/, terutama pada minggu
pertama sa/it. +al ini menun2u//an perlunya pemeri/saan penun2ang laboratorium untu/
/onfirmasi penega/an diagnosis demam tifoid.
Berbagai metode diagnosti/ masih terus di/embang/an untu/ mencari cara yang cepat, mudah
dila/u/an dan murah biayanya dengan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi. +al ini penting
untu/ membantu usaha penatala/sanaan penderita secara menyeluruh yang 2uga meliputi
penega/an diagnosis sedini mung/in dimana pemberian terapi yang sesuai secara dini a/an dapat
menurun/an /etida/nyamanan penderita, insidensi ter2adinya /ompli/asi yang berat dan
/ematian serta memung/in/an usaha /ontrol penyebaran penya/it melalui identifi/asi /arier.
;1#5D1 DI%A$50#IC
Fenega/an diagnosis demam tifoid didasar/an pada manifestasi /linis yang diper/uat oleh
pemeri/saan laboratorium penun2ang. 0ampai saat ini masih dila/u/an berbagai penelitian yang
mengguna/an berbagai metode diagnosti/ untu/ mendapat/an metode terbai/ dalam usaha
penatala/sanaan penderita demam tifoid secara menyeluruh.
%. ;%$I,10#%0I C@I$I0
;anifestasi /linis demam tifoid pada ana/ sering/ali tida/ /has dan sangat bervariasi yang
sesuai dengan patogenesis demam tifoid. 0pe/trum /linis demam tifoid tida/ /has dan sangat
lebar, dari asimtomati/ atau yang ringan berupa panas disertai diare yang mudah disembuh/an
sampai dengan bentu/ /linis yang berat bai/ berupa ge2ala sistemi/ panas tinggi, ge2ala septi/
yang lain, ensefalopati atau timbul /ompli/asi gastrointestinal berupa perforasi usus atau
perdarahan. +al ini mempersulit penega/an diagnosis berdasar/an gambaran /linisnya sa2a.
Demam merupa/an /eluhan dan ge2ala /linis terpenting yang timbul pada semua penderita
demam tifoid. Demam dapat muncul secara tiba-tiba, dalam )-* hari men2adi parah dengan
ge2ala yang menyerupai septisemia oleh /arena 0treptococcus atau Fneumococcus daripada 0.
typhi. ;enggigil tida/ biasa didapat/an pada demam tifoid tetapi pada penderita yang hidup di
daerah endemis malaria, menggigil lebih mung/in disebab/an oleh malaria.
$amun demi/ian demam tifoid dan malaria dapat timbul bersamaan pada satu penderita. 0a/it
/epala hebat yang menyertai demam tinggi dapat menyerupai ge2ala meningitis, di sisi lain 0.
typhi 2uga dapat menembus sawar darah ota/ dan menyebab/an meningitis. ;anifestasi ge2ala
mental /adang mendominasi gambaran /linis, yaitu /onfusi, stupor, psi/oti/ atau /oma. $yeri
perut /adang ta/ dapat dibeda/an dengan apendisitis. Fada tahap lan2ut dapat muncul gambaran
peritonitis a/ibat perforasi usus.
Fengamatan selama & tahun ()>3.-)>>*" di @ab60;, Ilmu Cesehatan %na/ ,C Gnair670G
Dr.0oetomo 0urabaya terhadap 8 ana/ berumur )-)* tahun dengan diagnosis demam tifoid
atas dasar ditemu/annya 0.typhi dalam darah dan 3!- telah mendapat/an terapi antibioti/a
sebelum masu/ rumah sa/it serta tanpa memperhitung/an dimensi wa/tu sa/it penderita,
didapat/an /eluhan dan ge2ala /linis pada penderita sebagai beri/ut : panas ()((-", anore/sia
(33-", nyeri perut (>-", muntah (&-", obstipasi (8-" dan diare (8)-". Dari pemeri/saan
fisi/ didapat/an /esadaran delirium ()&-", somnolen (!-" dan sopor ()-" serta lidah /otor
(!-", meteorismus (&&-", hepatomegali (&.-" dan splenomegali (.-".)( +al ini sesuai
dengan penelitian di 70 Carantina Ja/arta dengan diare (8>,.-", sembelit ()!,.>-", sa/it
/epala (.&,8*-", nyeri perut (&(,!-", muntah (*&,8*-", mual (*,))-", gangguan /esadaran
(8,*)-", apatis (8),!3-" dan delirium (*,&8-". 0edang/an tanda /linis yang lebih 2arang
di2umpai adalah disorientasi, bradi/ardi relatif, ron/i, sangat to/si/, /a/u
/udu/, penurunan pendengaran, stupor dan /elainan neurologis fo/al.8 %ng/a /e2adian
/ompli/asi adalah /e2ang ((.8-", ensefalopati ())-", syo/ ()(-", /arditis ((.*-", pneumonia
()*-", ileus (8-", melena ((..-", i/terus ((..-".
B. F1;17IC0%%$ @%B57%#57IG; F1$G$J%$A
Femeri/saan laboratorium untu/ membantu menega//an diagnosis demam tifoid dibagi dalam
empat /elompo/, yaitu :
()" pemeri/saan darah tepi
(*" pemeri/saan ba/teriologis dengan isolasi dan bia/an /uman
(8" u2i serologis, dan
(" pemeri/saan /uman secara mole/uler.
). F1;17IC0%%$ D%7%+ #1FI
Fada penderita demam tifoid bisa didapat/an anemia, 2umlah leu/osit normal, bisa menurun atau
mening/at, mung/in didapat/an trombositopenia dan hitung 2enis biasanya normal atau sedi/it
bergeser /e /iri, mung/in didapat/an aneosinofilia dan limfositosis relatif, terutama pada fase
lan2ut. Fenelitian oleh beberapa ilmuwan mendapat/an bahwa hitung 2umlah dan 2enis leu/osit
serta la2u endap darah tida/ mempunyai nilai sensitivitas, spesifisitas dan nilai ramal yang cu/up
tinggi untu/ dipa/ai dalam membeda/an antara penderita demam tifoid atau bu/an, a/an tetapi
adanya leu/openia dan limfositosis relatif men2adi dugaan /uat diagnosis demam tifoid.
Fenelitian oleh Darmowandowo ()>>3" di 70G Dr.0oetomo 0urabaya mendapat/an hasil
pemeri/saan darah penderita demam tifoid berupa anemia (8)-", leu/ositosis ()*.!-" dan
leu/osit normal (&!.>-".
*. ID1$#I,IC%0I CG;%$ ;1@%@GI I05@%0I 6 BI%C%$
Diagnosis pasti demam tifoid dapat ditega//an bila ditemu/an ba/teri 0. typhi dalam bia/an dari
darah, urine, feses, sumsum tulang, cairan duodenum atau dari rose spots. Ber/aitan dengan
patogenesis penya/it, ma/a ba/teri a/an lebih mudah ditemu/an dalam darah dan sumsum
tulang pada awal penya/it, sedang/an pada stadium beri/utnya di dalam urine dan feses.
+asil bia/an yang positif memasti/an demam tifoid a/an tetapi hasil negatif tida/
menying/ir/an demam tifoid, /arena hasilnya tergantung pada beberapa fa/tor. ,a/tor-fa/tor
yang mempengaruhi hasil bia/an meliputi
). 2umlah darah yang diambil
*. perbandingan volume darah dari media empeduE dan
8. wa/tu pengambilan darah.
Bolume )(-)! m@ dian2ur/an untu/ ana/ besar, sedang/an pada ana/ /ecil dibutuh/an *-
m@. 0edang/an volume sumsum tulang yang dibutuh/an untu/ /ultur hanya se/itar (.!-) m@.
Ba/teri dalam sumsum tulang ini 2uga lebih sedi/it dipengaruhi oleh antibioti/a daripada ba/teri
dalam darah. +al ini dapat men2elas/an teori bahwa /ultur sumsum tulang lebih tinggi hasil
positifnya bila dibanding/an dengan darah walaupun dengan volume sampel yang lebih sedi/it
dan sudah mendapat/an terapi antibioti/a sebelumnya. ;edia pembia/an yang
dire/omendasi/an untu/ 0.typhi adalah media empedu (gall" dari sapi dimana di/ata/an media
Aall ini dapat mening/at/an positivitas hasil /arena hanya 0. typhi dan 0. paratyphi yang dapat
tumbuh pada media tersebut.
Bia/an darah terhadap 0almonella 2uga tergantung dari saat pengambilan pada per2alanan
penya/it. Beberapa peneliti melapor/an bia/an darah positif (-3(- atau .(->(- dari penderita
pada minggu pertama sa/it dan positif )(-!(- pada a/hir minggu /etiga. 0ensitivitasnya a/an
menurun pada sampel penderita yang telah mendapat/an antibioti/a dan mening/at sesuai
dengan volume darah dan rasio darah dengan media /ultur yang dipa/ai. Ba/teri dalam feses
ditemu/an mening/at dari minggu pertama ()(-)!-" hingga minggu /etiga (.!-" dan turun
secara perlahan. Bia/an urine positif setelah minggu pertama. Bia/an sumsum tulang merupa/an
metode ba/u emas /arena mempunyai sensitivitas paling tinggi dengan hasil positif didapat pada
3(->!- /asus dan sering tetap positif selama per2alanan penya/it dan menghilang pada fase
penyembuhan. ;etode ini terutama bermanfaat untu/ penderita yang sudah pernah mendapat/an
terapi atau dengan /ultur darah negatif sebelumnya. Frosedur tera/hir ini sangat invasif sehingga
tida/ dipa/ai dalam pra/te/ sehari-hari. Fada /eadaan tertentu dapat dila/u/an /ultur pada
spesimen empedu yang diambil dari duodenum dan memberi/an hasil yang cu/up bai/ a/an
tetapi tida/ diguna/an secara luas /arena adanya risi/o aspirasi terutama pada ana/. 0alah satu
penelitian pada ana/ menun2u//an bahwa sensitivitas /ombinasi /ultur darah dan duodenum
hampir sama dengan /ultur sumsum tulang.
Cegagalan dalam isolasi6bia/an dapat disebab/an oleh /eterbatasan media yang
diguna/an, adanya penggunaan antibioti/a, 2umlah ba/teri yang sangat minimal dalam darah,
volume spesimen yang tida/ mencu/upi, dan wa/tu pengambilan spesimen yang tida/ tepat.
9alaupun spesifisitasnya tinggi, pemeri/saan /ultur mempunyai sensitivitas yang rendah
dan adanya /endala berupa lamanya wa/tu yang dibutuh/an (!-. hari" serta peralatan yang lebih
canggih untu/ identifi/asi ba/teri sehingga tida/ pra/tis dan tida/ tepat untu/ dipa/ai sebagai
metode diagnosis ba/u dalam pelayanan penderita.

8. ID1$#I,IC%0I CG;%$ ;1@%@GI GJI 0175@5AI0
G2i serologis diguna/an untu/ membantu menega//an diagnosis demam tifoid dengan
mendete/si antibodi spesifi/ terhadap /omponen antigen 0. typhi maupun mendete/si antigen itu
sendiri. Bolume darah yang diperlu/an untu/ u2i serologis ini adalah )-8 m@ yang diino/ulasi/an
/e dalam tabung tanpa anti/oagulan. Beberapa u2i serologis yang dapat diguna/an pada demam
tifoid ini meliputi :
). u2i 9idal
*. tes #GB1HK
8. metode enzyme immunoassay (1I%"
. metode enzyme-lin/ed immunosorbent assay (1@I0%", dan
!. pemeri/saan dipsti/.
;etode pemeri/saan serologis imunologis ini di/ata/an mempunyai nilai penting dalam
proses diagnosti/ demam tifoid. %/an tetapi masih didapat/an adanya variasi yang luas dalam
sensitivitas dan spesifisitas pada dete/si antigen spesifi/ 0. typhi oleh /arena tergantung pada
2enis antigen, 2enis spesimen yang diperi/sa, te/ni/ yang dipa/ai untu/ melaca/ antigen tersebut,
2enis antibodi yang diguna/an dalam u2i (poli/lonal atau mono/lonal" dan wa/tu pengambilan
spesimen (stadium dini atau lan2ut dalam per2alanan penya/it".
8.) GJI 9ID%@
G2i 9idal merupa/an suatu metode serologi ba/u dan rutin diguna/an se2a/ tahun )3>&. Frinsip
u2i 9idal adalah memeri/sa rea/si antara antibodi aglutinin dalam serum penderita yang telah
mengalami pengenceran berbeda-beda terhadap antigen somati/ (5" dan flagela (+" yang
ditambah/an dalam 2umlah yang sama sehingga ter2adi aglutinasi. Fengenceran tertinggi yang
masih menimbul/an aglutinasi menun2u//an titer antibodi dalam serum.
#e/ni/ aglutinasi ini dapat dila/u/an dengan mengguna/an u2i hapusan (slide test" atau
u2i tabung (tube test". G2i hapusan dapat dila/u/an secara cepat dan diguna/an dalam prosedur
penapisan sedang/an u2i tabung membutuh/an te/ni/ yang lebih rumit tetapi dapat diguna/an
untu/ /onfirmasi hasil dari u2i hapusan.
Fenelitian pada ana/ oleh =hoo d// ()>>(" mendapat/an sensitivitas dan spesifisitas
masing-masing sebesar 3>- pada titer 5 atau + L)6( dengan nilai predi/si positif sebesar
8.*- dan nilai predi/si negatif sebesar >>.*-. Beberapa penelitian pada /asus demam tifoid
ana/ dengan hasil bia/an positif, ternyata hanya didapat/an sensitivitas u2i 9idal sebesar &-
.- dan spesifisitas sebesar .&-38-.
Interpretasi dari u2i 9idal ini harus memperhati/an beberapa fa/tor antara lain sensitivitas,
spesifisitas, stadium penya/itE fa/tor penderita seperti status imunitas dan status gizi yang dapat
mempengaruhi pembentu/an antibodiE gambaran imunologis dari masyara/at setempat (daerah
endemis atau non-endemis"E fa/tor antigenE te/ni/ serta reagen yang diguna/an.
Celemahan u2i 9idal yaitu rendahnya sensitivitas dan spesifisitas serta sulitnya
mela/u/an interpretasi hasil membatasi penggunaannya dalam penatala/sanaan penderita
demam tifoid a/an tetapi hasil u2i 9idal yang positif a/an memper/uat dugaan pada tersang/a
penderita demam tifoid (penanda infe/si". 0aat ini walaupun telah diguna/an secara luas di
seluruh dunia, manfaatnya masih diperdebat/an dan sulit di2adi/an pegangan /arena belum ada
/esepa/atan a/an nilai standar aglutinasi (cut-off point". Gntu/ mencari standar titer u2i 9idal
seharusnya ditentu/an titer dasar (baseline titer" pada ana/ sehat di populasi dimana pada daerah
endemis seperti Indonesia a/an didapat/an pening/atan titer antibodi 5 dan + pada ana/-ana/
sehat. Fenelitian oleh Darmowandowo di 70G Dr.0oetomo 0urabaya ()>>3" mendapat/an hasil
u2i 9idal dengan titer L)6*(( pada 3>- penderita.
8.* #10 #GB1HK
#es #GB1HK merupa/an tes aglutinasi /ompetitif semi /uantitatif yang sederhana dan cepat
(/urang lebih * menit" dengan mengguna/an parti/el yang berwarna untu/ mening/at/an
sensitivitas. 0pesifisitas diting/at/an dengan mengguna/an antigen 5> yang benar-benar spesifi/
yang hanya ditemu/an pada 0almonella serogrup D. #es ini sangat a/urat dalam diagnosis
infe/si a/ut /arena hanya mendete/si adanya antibodi Ig; dan tida/ mendete/si antibodi IgA
dalam wa/tu beberapa menit.
9alaupun belum banya/ penelitian yang mengguna/an tes #GB1HK ini, beberapa penelitian
pendahuluan menyimpul/an bahwa tes ini mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang lebih
bai/ daripada u2i 9idal. Fenelitian oleh @im d// (*((*" mendapat/an hasil sensitivitas )((-
dan spesifisitas )((-. Fenelitian lain mendapat/an sensitivitas sebesar .3- dan spesifisitas
sebesar 3>-. #es ini dapat men2adi pemeri/saan yang ideal, dapat diguna/an untu/ pemeri/saan
secara rutin /arena cepat, mudah dan sederhana, terutama di negara ber/embang.
8.8 ;1#5D1 1$MN;1 I;;G$5%00%N (1I%" D5#
G2i serologi ini didasar/an pada metode untu/ melaca/ antibodi spesifi/ Ig; dan IgA terhadap
antigen 5;F !( /D 0. typhi. Dete/si terhadap Ig; menun2u//an fase awal infe/si pada demam
tifoid a/ut sedang/an dete/si terhadap Ig; dan IgA menun2u//an demam tifoid pada fase
pertengahan infe/si. Fada daerah endemis dimana didapat/an ting/at transmisi demam tifoid
yang tinggi a/an ter2adi pening/atan dete/si IgA spesifi/ a/an tetapi tida/ dapat membeda/an
antara /asus a/ut, /onvalesen dan reinfe/si. Fada metode #yphidot-;K yang merupa/an
modifi/asi dari metode #yphidotK telah dila/u/an ina/tivasi dari IgA total sehingga
menghilang/an pengi/atan /ompetitif dan memung/in/an pengi/atan antigen terhadap Ig ;
spesifi/.
Fenelitian oleh Furwaningsih d// (*(()" terhadap *(. /asus demam tifoid bahwa
spesifisitas u2i ini sebesar .&..- dengan sensitivitas sebesar >8.)&-, nilai predi/si positif
sebesar 3!.(&- dan nilai predi/si negatif sebesar >).&&-. 0edang/an penelitian oleh
Aopala/hrisnan d// (*((*" pada ) /asus demam tifoid mendapat/an sensitivitas u2i ini
sebesar >3-, spesifisitas sebesar .&.&- dan efisiensi u2i sebesar 3-. Fenelitian lain
mendapat/an sensitivitas sebesar .>- dan spesifisitas sebesar 3>-.
G2i dot 1I% tida/ mengada/an rea/si silang dengan salmonellosis non-tifoid bila
dibanding/an dengan 9idal. Dengan demi/ian bila dibanding/an dengan u2i 9idal, sensitivitas
u2i dot 1I% lebih tinggi oleh /arena /ultur positif yang berma/na tida/ selalu dii/uti dengan u2i
9idal positif. Di/ata/an bahwa #yphidot-;K ini dapat mengganti/an u2i 9idal bila diguna/an
bersama dengan /ultur untu/ mendapat/an diagnosis demam tifoid a/ut yang cepat dan a/urat.
Beberapa /euntungan metode ini adalah memberi/an sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi dengan /ecil /emung/inan untu/ ter2adinya rea/si silang dengan penya/it demam lain,
murah (/arena mengguna/an antigen dan membran nitroselulosa sedi/it", tida/ mengguna/an
alat yang /husus sehingga dapat diguna/an secara luas di tempat yang hanya mempunyai
fasilitas /esehatan sederhana dan belum tersedia sarana bia/an /uman. Ceuntungan lain adalah
bahwa antigen pada membran lempengan nitroselulosa yang belum ditandai dan diblo/ dapat
tetap stabil selama & bulan bila disimpan pada suhu O= dan bila hasil didapat/an dalam wa/tu 8
2am setelah penerimaan serum pasien
.
8. ;1#5D1 1$MN;1-@I$C1D I;;G$5057B1$# %00%N (1@I0%"
G2i 1nzyme-@in/ed Immunosorbent %ssay (1@I0%" dipa/ai untu/ melaca/ antibodi IgA, Ig;
dan Ig% terhadap antigen @F0 5>, antibodi IgA terhadap antigen flagella d (+d" dan antibodi
terhadap antigen Bi 0. typhi. G2i 1@I0% yang sering dipa/ai untu/ mendete/si adanya antigen 0.
typhi dalam spesimen /linis adalah double antibody sandwich 1@I0%. =haicumpa d// ()>>*"
mendapat/an sensitivitas u2i ini sebesar >!- pada sampel darah, .8- pada sampel feses dan
(- pada sampel sumsum tulang. Fada penderita yang didapat/an 0. typhi pada darahnya, u2i
1@I0% pada sampel urine didapat/an sensitivitas &!- pada satu /ali pemeri/saan dan >!- pada
pemeri/saan serial serta spesifisitas )((-. Fenelitian oleh ,adeel d// (*((" terhadap sampel
urine penderita demam tifoid mendapat/an sensitivitas u2i ini sebesar )((- pada dete/si antigen
Bi serta masing-masing - pada dete/si antigen 5> dan antigen +d. Femeri/saan terhadap
antigen Bi urine ini masih memerlu/an penelitian lebih lan2ut a/an tetapi tampa/nya cu/up
men2an2i/an, terutama bila dila/u/an pada minggu pertama sesudah panas timbul, namun 2uga
perlu diperhitung/an adanya nilai positif 2uga pada /asus dengan Brucellosis.

8.! F1;17IC0%%$ DIF0#IC
G2i serologis dengan pemeri/saan dipsti/ di/embang/an di Belanda dimana dapat mendete/si
antibodi Ig; spesifi/ terhadap antigen @F0 0. typhi dengan mengguna/an membran
nitroselulosa yang mengandung antigen 0. typhi sebagai pita pendete/si dan antibodi Ig; anti-
human immobilized sebagai reagen /ontrol. Femeri/saan ini mengguna/an /omponen yang
sudah distabil/an, tida/ memerlu/an alat yang spesifi/ dan dapat diguna/an di tempat yang tida/
mempunyai fasilitas laboratorium yang leng/ap.
Fenelitian oleh Aasem d// (*((*" mendapat/an sensitivitas u2i ini sebesar &>.3- bila
dibanding/an dengan /ultur sumsum tulang dan 3&.!- bila dibanding/an dengan /ultur darah
dengan spesifisitas sebesar 33.>- dan nilai predi/si positif sebesar >.&-. Fenelitian lain oleh
Ismail d// (*((*" terhadap 8( penderita demam tifoid mendapat/an sensitivitas u2i ini sebesar
>(- dan spesifisitas sebesar >&-. Fenelitian oleh +atta d// (*((*" mendapat/an rerata
sensitivitas sebesar &!.8- yang ma/in mening/at pada pemeri/saan serial yang menun2u//an
adanya sero/onversi pada penderita demam tifoid. G2i ini terbu/ti mudah dila/u/an, hasilnya
cepat dan dapat diandal/an dan mung/in lebih besar manfaatnya pada penderita yang
menun2u//an gambaran /linis tifoid dengan hasil /ultur negatif atau di tempat dimana
penggunaan antibioti/a tinggi dan tida/ tersedia perang/at pemeri/saan /ultur secara luas.
. ID1$#I,IC%0I CG;%$ 01=%7% ;5@1CG@17
;etode lain untu/ identifi/asi ba/teri 0. typhi yang a/urat adalah mendete/si D$% (asam
nu/leat" gen flagellin ba/teri 0. typhi dalam darah dengan te/ni/ hibridisasi asam nu/leat atau
amplifi/asi D$% dengan cara polymerase chain reaction (F=7" melalui identifi/asi antigen Bi
yang spesifi/ untu/ 0. typhi.
Fenelitian oleh +aque d// ()>>>" mendapat/an spesifisitas F=7 sebesar )((- dengan
sensitivitas yang )( /ali lebih bai/ daripada penelitian sebelumnya dimana mampu mendete/si
)-! ba/teri6m@ darah.* Fenelitian lain oleh ;assi d// (*((8" mendapat/an sensitivitas sebesar
&8- bila dibanding/an dengan /ultur darah ()8..-" dan u2i 9idal (8!.&-".
Cendala yang sering dihadapi pada penggunaan metode F=7 ini meliputi risi/o /ontaminasi
yang menyebab/an hasil positif palsu yang ter2adi bila prosedur te/nis tida/ dila/u/an secara
cermat, adanya bahan-bahan dalam spesimen yang bisa menghambat proses F=7 (hemoglobin
dan heparin dalam spesimen darah serta bilirubin dan garam empedu dalam spesimen feses",
biaya yang cu/up tinggi dan te/nis yang relatif rumit. Gsaha untu/ melaca/ D$% dari spesimen
/linis masih belum memberi/an hasil yang memuas/an sehingga saat ini penggunaannya masih
terbatas dalam laboratorium penelitian.
DHF
Pendahuluan
Demam dengue (DD" dan demam berdarah dengue (DBD" adalah
penya/it infe/si yang disebab/an oleh virus dengue. 0ampai saat ini,
infe/si virus Dengue tetap men2adi masalah /esehatan di Indonesia.
Indonesia dimasu//an dalam /ategori P%Q dalam stratifi/asi DBD oleh
World Health Organization (9+5" *(() yang mengindi/asi/an tingginya
ang/a perawatan rumah sa/it dan /ematian a/ibat DBD, /hususnya
pada ana/.)-8 Data Departemen Cesehatan 7I menun2u//an pada
tahun *((& (dibanding/an tahun *((!" terdapat pening/atan 2umlah
pendudu/, provinsi dan /ecamatan yang ter2ang/it penya/it ini, dengan
case fatality rate sebesar ),()- (*((.".-!
Berbagai fa/tor /ependudu/an berpengaruh pada pening/atan
dan penyebaran /asus DBD, antara lain:
). Fertumbuhan pendudu/ yang tinggi,
*. Grbanisasi yang tida/ terencana dan tida/ ter/endali,
8. #ida/ efe/tifnya /ontrol ve/tor nyamu/ yang efe/tif di daerah endemis,
dan
. Fening/atan sarana transportasi.
Gpaya pengendalian terhadap fa/tor /ependudu/an tersebut (terutama
/ontrol ve/tor nyamu/" harus terus diupaya/an, di samping
pemberian terapi yang optimal pada penderita DBD, dengan tu2uan
menurun/an 2umlah /asus dan /ematian a/ibat penya/it ini. 0ampai
saat ini, belum ada terapi yang spesifi/ untu/ DBD, prinsip utama
dalam terapi DBD adalah terapi suportif, ya/ni pemberian cairan pengganti.
& Dengan memahami patogenesis, per2alanan penya/it, gambaran
/linis dan pemeri/saan laboratorium, diharap/an penatala/sanaan dapat
dila/u/an secara efe/tif dan efisien.
Definisi
Demam berdarah dengue (DBD" adalah penya/it demam a/ut yang
disebab/an oleh virus dengue serta memenuhi /riteria 9+5 untu/
DBD.. DBD adalah salah satu manifestasi simptomati/ dari infe/si virus
dengue.
Aambar ). 0pe/trum /linis infe/si virus Dengue3
;anifestasi simptomati/ infe/si virus dengue adalah sebagai beri/ut
(gambar )":!
). Demam tida/ terdiferensiasi
*. Demam dengue (dengan atau tanpa perdarahan": demam a/ut selama
*-. hari, ditandai dengan * atau lebih manifestasi /linis (nyeri
/epala, nyeri retroorbital, mialgia6 atralgia, ruam /ulit, manifestasi
perdarahan Rpete/ie atau u2i bendung positifS, leu/openia" dan
pemeri/saan serologi dengue positif atau ditemu/an pasien yang
sudah di/onfirmasi menderita demam dengue6 DBD pada lo/asi
dan wa/tu yang sama.
8. DBD (dengan atau tanpa ren2atan"
Fatogenesis
Dua teori yang banya/ dianut dalam men2elas/an patogenesis infe/si
dengue adalah hipotesis infe/si se/under (secondary heterologous infection
theory) dan hipotesis immune enhancement.
Aambar *. +ipotesis infe/si se/under>
;enurut hipotesis infe/si se/under yang dia2u/an oleh 0uvatte,
)>.. (gambar *", sebagai a/ibat infe/si se/under oleh tipe virus dengue
yang berbeda, respon antibodi anamnesti/ pasien a/an terpicu,
menyebab/an proliferasi dan transformasi limfosit dan menghasil/an
titer tinggi IgA antidengue. Carena bertempat di limfosit, proliferasi
limfosit 2uga menyebab/an tingginya ang/a repli/asi virus dengue.
+al ini menga/ibat/an terbentu/nya /omple/s virus-antibodi yang
selan2utnya menga/tivasi sistem /omplemen. Felepasan =8a dan =!a
menyebab/an pening/atan permeabilitas dinding pembuluh darah
dan merembesnya cairan /e e/stravas/ular. +al ini terbu/ti dengan
pening/atan /adar hemato/rit, penurunan natrium dan terdapatnya
cairan dalam rongga serosa.>,)(
+ipotesis immune enhancement men2elas/an menyata/an secara
tida/ langsung bahwa mere/a yang ter/ena infe/si /edua oleh virus
heterolog mempunyai risi/o berat yang lebih besar untu/ menderita
DBD berat. %ntibodi herterolog yang telah ada a/an mengenali virus
lain /emudian membentu/ /omple/s antigen-antibodi yang beri/atan
dengan ,c reseptor dari membran leu/osit terutama ma/rofag. 0ebagai
tanggapan dari proses ini, a/an ter2adi se/resi mediator vasoa/tif yang
/emudian menyebab/an pening/atan permeabilitas pembuluh darah,
sehingga menga/ibat/an /eadaan hipovolemia dan syo/.>,)(
Diagnosis
Berdasar/an /riteria 9+5 )>>., diagnosis DBD ditega//an bila semua
hal ini terpenuhi:*,!,>
). Demam atau riwayat demam a/ut, antara *-. hari biasanya bifasi/.
*. #erdapat minimal ) manifestasi perdarahan beri/ut: u2i bendung
positifE pete/ie, e/imosis, atau purpuraE perdarahan mu/osaE hematemesis
dan melena.
8. #rombositopenia (2umlah trombosit T)((.(((6 ml".
. #erdapat minimal ) tanda /ebocoran plasma sbb:
U Fening/atan hemato/rit L*(- dibanding/an standar sesuai
umur dan 2enis /elamin.
U Fenurunan hemato/rit L*(- setelah mendapat terapi cairan,
dibanding/an dengan nilai hemato/rit sebelumnya.
U #anda /ebocoran plasma seperti: efusi pleura, asites, hipoproteinemia,
hiponatremia.
#erdapat dera2at spe/trum /linis DBD (9+5, )>>.", yaitu:*,!,>
Dera2at ): Demam disertai ge2ala tida/ /has dan satu-satunya manifestasi
perdarahan adalah u2i torniquet.
Dera2at *: 0eperti dera2at ), disertai perdarahan spontan di /ulit dan
perdaran lain.
Dera2at 8: Didapat/an /egagalan sir/ulasi, yaitu nadi cepat dan lemah,
te/anan nadi menurun (*( mm+g atau /urang" atau hipotensi,
sianosis di se/itar mulut /ulit dingin dan lembab, tampa/
gelisah.
Dera2at : 0yo/ berat, nadi tida/ dapat diraba dan te/anan darah tida/
teru/ur.
Ceempat dera2at tersebut ditun2u//an pada gambar 8.
Aambar 8. Fatogenesis dan spe/trum /linis DBD (9+5, )>>."!
Femeri/saan Fenun2ang
Femeri/saan laboratorium meliputi /adar hemoglobin, /adar hemato/rit,
2umlah trombosit, dan hapusan darah tepi untu/ melihat adanya
limfositosis relatif disertai gambaran limfosit plasma biru (se2a/ hari
/e 8". #rombositopenia umumnya di2umpai pada hari /e 8-3 se2a/ timbulnya
demam. +emo/onsentrasi dapat mulai di2umpai mulai hari /e
8 demam.!
Fada DBD yang disertai manifestasi perdarahan atau /ecurigaan
ter2adinya gangguan /oagulasi, dapat dila/u/an pemeri/saan hemostasis
(F#, %F##, ,ibrinogen, D-Dimer, atau ,DF". Femeri/saan lain
yang dapat di/er2a/an adalah albumin, 0A5#60AF#, ureum6 /reatinin.
Gntu/ membu/ti/an etiologi DBD, dapat dila/u/an u2i diagnosti/
melalui pemeri/saan isolasi virus, pemeri/saan serologi atau biologi
mole/ular. Di antara tiga 2enis u2i etiologi, yang dianggap sebagai
ba/u emas adalah metode isolasi virus. $amun, metode ini membutuh/an
tenaga laboratorium yang ahli, wa/tu yang lama (lebih dari
)4* minggu", serta biaya yang relatif mahal. 5leh /arena /eterbatasan
ini, sering/ali yang dipilih adalah metode diagnosis mole/uler dengan
dete/si materi geneti/ virus melalui pemeri/saan reverse transcriptionpolymerase
chain reaction (7#-F=7". Femeri/saan 7#-F=7 memberi/an
hasil yang lebih sensitif dan lebih cepat bila dibanding/an dengan isolasi
virus, tapi pemeri/saan ini 2uga relatif mahal serta mudah mengalami
/ontaminasi yang dapat menyebab/an timbulnya hasil positif
semu. Femeri/saan yang saat ini banya/ diguna/an adalah pemeri/saan
serologi, yaitu dengan mendete/si Ig; dan IgA-anti dengue.
Imunoserologi berupa Ig; terdete/si mulai hari /e 8-!, mening/at
sampai minggu /e 8 dan menghilang setelah &(->( hari. Fada infe/si
primer, IgA mulai terdete/si pada hari /e ), sedang/an pada infe/si
se/under dapat terdete/si mulai hari /e *.))
0alah satu metode pemeri/saan terbaru yang sedang ber/embang
adalah pemeri/saan antigen spesifi/ virus Dengue, yaitu antigen
nonstructural protein 1 ($0)". %ntigen $0) die/spresi/an di permu/aan
sel yang terinfe/si virus Dengue. ;asih terdapat perbedaan dalam
Bol. **, $o.), 1disi ;aret - ;ei *((>
;1DI=I$G0
berbagai literatur mengenai berapa lama antigen $0)
dapat terdete/si dalam darah. 0ebuah /epusta/aan
mencatat dengan metode 1@I0%, antigen $0) dapat
terdete/si dalam /adar tinggi se2a/ hari pertama sampai
hari /e )* demam pada infe/si primer Dengue
atau sampai hari /e ! pada infe/si se/under Dengue.
Femeri/saan antigen $0) dengan metode 1@I0% 2uga
di/ata/an memili/i sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi (33,.- dan )((-". 5leh /arena berbagai /eunggulan
tersebut, 9+5 menyebut/an pemeri/saan
dete/si antigen $0) sebagai u2i dini terbai/ untu/
pelayanan primer.))
Femeri/saan radiologis (foto tora/s F% tega/ dan
lateral de/ubitus /anan" dapat dila/u/an untu/ melihat
ada tida/nya efusi pleura, terutama pada hemitora/s
/anan dan pada /eadaan perembesan plasma
hebat, efusi dapat ditemu/an pada /edua hemitora/s.
%sites dan efusi pleura dapat pula didete/si dengan
G0A.!,>
Fenatala/sanaan
Fada dasarnya terapi DBD adalah bersifat suportif
dan simtomatis. Fenatala/sanaan ditu2u/an untu/
mengganti /ehilangan cairan a/ibat /ebocoran
plasma dan memberi/an terapi substitusi /omponen
darah bilamana diperlu/an. Dalam pemberian terapi
cairan, hal terpenting yang perlu dila/u/an adalah
pemantauan bai/ secara /linis maupun laboratoris.
Froses /ebocoran plasma dan ter2adinya trombositopenia
pada umumnya ter2adi antara hari /e hingga
& se2a/ demam berlangsung. Fada hari /e-. proses
/ebocoran plasma a/an ber/urang dan cairan a/an
/embali dari ruang interstitial /e intravas/ular. #erapi
cairan pada /ondisi tersebut secara bertahap
di/urangi. 0elain pemantauan untu/ menilai apa/ah
pemberian cairan sudah cu/up atau /urang, pemantauan
terhadap /emung/inan ter2adinya /elebihan
cairan serta ter2adinya efusi pleura ataupun asites
yang masif perlu selalu diwaspadai.
#erapi nonfarma/ologis yang diberi/an meliputi
tirah baring (pada trombositopenia yang berat"
dan pemberian ma/anan dengan /andung-an gizi
yang cu/up, luna/ dan tida/ mengandung zat atau
bumbu yang mengiritasi saluaran cerna. 0ebagai terapi
simptomatis, dapat diberi/an antipireti/ berupa
parasetamol, serta obat simptomatis untu/ mengatasi
/eluhan dispepsia. Femberian aspirin ataupun obat
antiinflamasi nonsteroid sebai/nya dihindari /arena
berisi/o ter2adinya perdarahan pada saluran cerna
bagaian atas (lambung6duodenum".
Froto/ol pemberian cairan sebagai /omponen
utama penatala/sanaan DBD dewasa mengi/uti ! proto/ol,
mengacu pada proto/ol 9+5. Froto/ol ini terbagi
dalam ! /ategori, sebagai beri/ut:
). Fenanganan tersang/a DBD tanpa syo/ (gambar
".
*. Femberian cairan pada tersang/a DBD dewasa di
ruang rawat (gambar !".
8. Fenatala/sanaan DBD dengan pening/atan hemato/rit
L*(- (gambar &".
. Fenatala/sanaan perdarahan spontan pada DBD
dewasa
!. #atala/sana sindroma syo/ dengue pada dewasa
(gambar .".
Aambar . Fenanganan tersang/a DBD tanpa syo/!
Aambar !. Femberian cairan pada tersang/a DBD dewasa di ruang rawat!
Aambar &.
berbagai literatur mengenai berapa lama antigen $0)
dapat terdete/si dalam darah. 0ebuah /epusta/aan
mencatat dengan metode 1@I0%, antigen $0) dapat
terdete/si dalam /adar tinggi se2a/ hari pertama sampai
hari /e )* demam pada infe/si primer Dengue
atau sampai hari /e ! pada infe/si se/under Dengue.
Femeri/saan antigen $0) dengan metode 1@I0% 2uga
di/ata/an memili/i sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi (33,.- dan )((-". 5leh /arena berbagai /eunggulan
tersebut, 9+5 menyebut/an pemeri/saan
dete/si antigen $0) sebagai u2i dini terbai/ untu/
pelayanan primer.))
Femeri/saan radiologis (foto tora/s F% tega/ dan
lateral de/ubitus /anan" dapat dila/u/an untu/ melihat
ada tida/nya efusi pleura, terutama pada hemitora/s
/anan dan pada /eadaan perembesan plasma
hebat, efusi dapat ditemu/an pada /edua hemitora/s.
%sites dan efusi pleura dapat pula didete/si dengan
G0A.!,>
Fenatala/sanaan
Fada dasarnya terapi DBD adalah bersifat suportif
dan simtomatis. Fenatala/sanaan ditu2u/an untu/
mengganti /ehilangan cairan a/ibat /ebocoran
plasma dan memberi/an terapi substitusi /omponen
darah bilamana diperlu/an. Dalam pemberian terapi
cairan, hal terpenting yang perlu dila/u/an adalah
pemantauan bai/ secara /linis maupun laboratoris.
Froses /ebocoran plasma dan ter2adinya trombositopenia
pada umumnya ter2adi antara hari /e hingga
& se2a/ demam berlangsung. Fada hari /e-. proses
/ebocoran plasma a/an ber/urang dan cairan a/an
/embali dari ruang interstitial /e intravas/ular. #erapi
cairan pada /ondisi tersebut secara bertahap
di/urangi. 0elain pemantauan untu/ menilai apa/ah
pemberian cairan sudah cu/up atau /urang, pemantauan
terhadap /emung/inan ter2adinya /elebihan
cairan serta ter2adinya efusi pleura ataupun asites
yang masif perlu selalu diwaspadai.
#erapi nonfarma/ologis yang diberi/an meliputi
tirah baring (pada trombositopenia yang berat"
dan pemberian ma/anan dengan /andung-an gizi
yang cu/up, luna/ dan tida/ mengandung zat atau
bumbu yang mengiritasi saluaran cerna. 0ebagai terapi
simptomatis, dapat diberi/an antipireti/ berupa
parasetamol, serta obat simptomatis untu/ mengatasi
/eluhan dispepsia. Femberian aspirin ataupun obat
antiinflamasi nonsteroid sebai/nya dihindari /arena
berisi/o ter2adinya perdarahan pada saluran cerna
bagaian atas (lambung6duodenum".
Froto/ol pemberian cairan sebagai /omponen
utama penatala/sanaan DBD dewasa mengi/uti ! proto/ol,
mengacu pada proto/ol 9+5. Froto/ol ini terbagi
dalam ! /ategori, sebagai beri/ut:
). Fenanganan tersang/a DBD tanpa syo/ (gambar
".
*. Femberian cairan pada tersang/a DBD dewasa di
ruang rawat (gambar !".
8. Fenatala/sanaan DBD dengan pening/atan hemato/rit
L*(- (gambar &".
. Fenatala/sanaan perdarahan spontan pada DBD
dewasa
!. #atala/sana sindroma syo/ dengue pada dewasa
(gambar .".
Aambar . Fenanganan tersang/a DBD tanpa syo/!
Aambar !. Femberian cairan pada tersang/a DBD dewasa di ruang rawat!
Aambar &. Fenatala/sanaan DBD dengan pening/atan hemato/rit L*(-!
!
%da dua hal penting yang perlu diperhati/an dalam terapi cairan
/hususnya pada penatala/sanaan demam berdarah dengue: pertama
adalah 2enis cairan dan /edua adalah 2umlah serta /ecepatan cairan
yang a/an diberi/an. Carena tu2uan terapi cairan adalah untu/ mengganti /ehilangan
cairan di ruang intravas/ular,
pada dasarnya bai/ /ristaloid
(ringer la/tat, ringer asetat,
cairan salin" maupun /oloid
dapat diberi/an. 9+5 mengan2ur/an
terapi /ristaloid
sebagai cairan standar pada
terapi DBD /arena dibanding/an
dengan /oloid, /ristaloid
lebih mudah didapat dan lebih
murah. Jenis cairan yang ideal
yang sebenarnya dibutuh/an
dalam penatala/sanaan antara
lain memili/i sifat bertahan
lama di intravas/ular, aman
dan relatif mudah die/s/resi,
tida/ mengganggu sistem /oagulasi
tubuh, dan memili/i efe/
alergi yang minimal.)-8
0ecara umum, penggunaan
/ristaloid dalam tatala/sana
DBD aman dan efe/tif.
Beberapa efe/ samping
yang dilapor/an ter/ait dengan
penggunaan /ristaloid
adalah edema, asidosis la/tat,
instabilitas hemodinami/ dan
hemo/onsentrasi.)*,)8 Cristaloid
memili/i wa/tu bertahan
yang sing/at di dalam pembuluh
darah. Femberian larutan
7@ secara bolus (*( ml6/g
BB" a/an menyebab/an efe/
penambahan volume vas/ular
hanya dalam wa/tu yang sing/at
sebelum didistribusi/an
/e seluruh /ompartemen interstisial
(e/stravas/ular" dengan
perbandingan ):8, sehingga
dari *( ml bolus tersebut
dalam wa/tu satu 2am hanya
! ml yang tetap berada dalam
ruang intravas/ular dan )!
ml masu/ /e dalam ruang interstisial.
) $amun demi/ian,
dalam apli/asinya terdapat
beberapa /euntungan penggunaan
/ristaloid antara lain
mudah tersedia dengan harga
ter2ang/au, /omposisi yang
menyerupai /omposisi plasma,
mudah disimpan dalam
temperatur ruang, dan bebas
dari /emung/inan rea/si anafila/ti/.
)!,)&
Dibanding/an cairan
/ristaloid, cairan /oloid memili/i
beberapa /eunggulan yaitu:
pada 2umlah volume yang sama a/an didapat/an e/spansi volume
plasma (intravas/ular" yang lebih besar dan bertahan untu/ wa/tu
lebih lama di ruang intravas/ular. Dengan /elebihan ini, diharap/an
/oloid memberi/an o/sigenasi 2aringan lebih bai/ dan hemodinami/
ter2aga lebih stabil. Beberapa /e/urangan yang mung/in didapat/an
dengan penggunaan /oloid ya/ni risi/o anafila/sis, /oagulopati, dan
biaya yang lebih besar. $amun beberapa 2enis /oloid terbu/ti memili/i
efe/ samping /oagulopati dan alergi yang rendah (contoh: hetastarch".
)!,)& Fenelitian cairan /oloid diban-ding/an /ristaloid pada
sindrom ren2atan dengue (D00" pada pasien ana/ dengan parameter
stabilisasi hemodinami/ pada ) 2am pertama ren2atan, memberi/an
hasil sebanding pada /edua 2enis cairan.).,)3 0ebuah penelitian lain
yang menilai efe/tivitas dan /eamanan penggunaan /oloid pada penderita
dewasa dengan DBD dera2at ) dan * di Indonesia telah selesai
dila/u/an, dan dalam proses publi/asi.
Jumlah cairan yang diberi/an sangat bergantung dari banya/nya
/ebocoran plasma yang ter2adi serta seberapa 2auh proses tersebut
masih a/an berlangsung. Fada /ondisi DBD dera2at ) dan *, cairan
diberi/an untu/ /ebutuhan rumatan (maintenance) dan untu/ mengganti
cairan a/ibat /ebocoran plasma. 0ecara pra/tis, /ebutuhan rumatan
pada pasien dewasa dengan berat badan !( /g, adalah sebanya/
/urang lebih *((( ml6* 2amE sedang/an pada /ebocoran plasma
yang ter2adi seba-nya/ *,!-!- dari berat badan sebanya/ )!((-8(((
ml6* 2am. Jadi secara rata-rata /ebutuhan cairan pada DBD dengan
hemodinami/ yang stabil adalah antara 8(((-!((( ml6* 2am. $amun
demi/ian, pemantauan /adar hemato/rit perlu dila/u/an untu/ menilai
apa/ah hemo/onsentrasi masih berlangsung dan apa/ah 2umlah
cairan awal yang diberi/an sudah cu/up atau masih perlu ditambah.
Femantauan lain yang perlu dila/u/an adalah /ondisi /linis pasien,
stabilitas hemodinami/ serta diuresis. Fada DBD dengan /ondisi hemodinami/
tida/ stabil (dera2at 8 dan " cairan diberi/an secara bolus
atau tetesan cepat antara &-)( mg6/g berat badan, dan setelah hemodinami/
stabil secara bertahap /ecepatan cairan di/urangi hingga
/ondisi benar-benar stabil (lihat proto/ol pada gambar & dan .". Fada
/ondisi di mana terapi cairan telah diberi/an secara ade/uat, namun
/ondisi hemodinami/ belum stabil, pemeri/saan /adar hemoglobin
dan hemato/rit perlu dila/u/an untu/ menilai /emung/inan ter2adinya
perdarahan internal.
Cesimpulan
Demam berdarah dengue tetap men2adi salah satu masalah /esehatan
di Indonesia. Dengan mengi/uti /riteria 9+5 )>>., diagnosis /linis
dapat segera ditentu/an. Di samping modalitas diagnosis standar untu/
menilai infe/si virus Dengue, antigen nonstructural protein 1 ($0)"
Dengue, sedang di/embang/an dan memberi/an prospe/ yang bai/
untu/ diagnosis yang lebih dini.
#erapi cairan pada DBD diberi/an dengan tu2uan substitusi /ehilangan
cairan a/ibat /ebocoran plasma. Dalam terapi cairan, hal
terpenting yang perlu diperhati/an adalah: 2enis cairan, 2umlah serta
/ecepatan, dan pemantauan bai/ secara /linis maupun laboratoris
untu/ menilai respon /ecu/upan cairan.
Dibandingkan cairan kristaloid,
cairan koloid memiliki beberapa
keunggulan yaitu: pada jumlah
volume yang sama akan
didapatkan ekspansi volume
plasma (intravaskular) yang
lebih besar dan bertahan untuk
waktu lebih lama di ruang
intravaskular. Dengan kelebihan
ini, diharapkan koloid memberikan
oksigenasi jaringan lebih
baik dan hemodinamik terjaga
lebih stabil.