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1
Carcinoma metastásico de colon y recto
Temario
Factores p
predictivos
T
Terapias
i blanco-dirigida
bl di i id S
Seguridad
id d
Page 3
Incidencia
Hombres: 11.7/100.000 Habitantes
Mujeres: 14.6/100.000 Habitantes
Aproximadamente 4500 casos nuevos por año
Mundo: 17/100.000 Habitantes
Aproximadamente 1’030.000 casos nuevos por año (3º)
Mortalidad
Hombres: 7.3/100.000 Habitantes
Mujeres: 7.6/100.000 Habitantes
Aproximadamente 2100 pacientes por año
Mundo: 8.8/100.000 Habitantes
Aproximadamente 530.000 casos nuevos por año (4º)
2
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes citostáticos convencionales
<1990‘s no se recomendaba tratamiento con quimioterapia
Fluoropirimidinas (5‐Fluorouracilo) incrementó la supervivencia mediana de 6 a 11 meses
Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database
py Syst
y Rev
2000;2:CD001545‐CD001545
Quimioterapia
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Quimioterapia en mCRC
Citostáticos convencionales
Inhibidores TS Inhibidores Topo-I Alquilantes Comentarios
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina (PO)
Irinotecán Oxaliplatino 4
Modulación con
folinato
incrementa
Raltitrexed (IV) respuesta de
Fluoruracilo.
Oxaliplatino es
inactivo como
monoagente
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3
Fluoropirimidines en mCRC
Regimen Response, %
5-FU en bolo 7-15
5-FU en infusión 20-30
5-FU/LV
Mayo, Roswell Park 12-35
de Gramont (LV5-FU2) 28-33
AIO (cada semana, 24-hour infusion) 25-44
Capecitabina 20-25
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Quimioterapia en mCRC
La combinación de citostáticos incrementa la supervivencia
Comentarios
Inhibidores TS Inhibidores TS 4
La supervivencia
mediana con la
Fluoruracilo (IV) Fluoruracilo (IV) exposición a los 3
Capecitabina (PO) Capecitabina (PO) agentes es de
aproximadamente 20
meses.
Inhibidores Topo-I Alquilantes
Grothey A, et al J Clin
Irinotecán Oxaliplatino Oncol. 2005;23:9441-
9442.
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4
Plateau de la eficacia de la quimioterapia
convencional en mCRC
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BSC
5-FU
35 Irinotecan
Capecitabina
30
Oxaliplatino
25
20
Meses
15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000
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BSC = mejor terapia de soporte
5
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes contra el VEGF y EGFR
VEGF es fundamental para el desarrollo de metástasis en mCRC
EGFR y/o sus elementos (K‐Ras) son fundamentales para la proliferación del mCRC
La manipulación
La manipulación de estas
de estas dianas incrementan sustancialmente la supervivencia
la supervivencia en mCRC
en mCRC
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Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1, IL-6,
(p53 p73,
(p53, p73 src,
src ras
ras, g )
estrogen)
vHL, bcr-abl)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin‐like growth
factor; IL, interleukin; PDGF, platelet‐derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368‐4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89‐
95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669‐676.
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6
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Unión y activación
del VEGFR
VEGF
P P
P P
Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial
ANGIOGENESIS
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Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis
Page 14
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
7
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
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Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
8
VEGF es expresado durante toda la historia natural
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Desenlace principal:
Supervivencia Bolo IFL + placebo No Bev después
(n=412)
(n 412) de progresión
mCRC no tratados
IFL
bolo 5-FU 500mg/m2 5-FU/LV Bevacizumab
leucovorin 20mg/m2 bolo 5-FU 500mg/m2 5mg/kg cada
irinotecan 125mg/m2 leucovorin 500mg/m2 2 semanas
administrado 4/6 administrado 6/8 semanas
semanas
9
El Bevacizumab incrementa la suprevivencia al
adicionarlo a quimioterapia
Supervivencia mediana (meses)
IFL + placebo: 15.6
1.0 IFL + Bevacizumab: 20.3
08
0.8 HR=0 66 (95% CI: 0.54–0.81)
HR=0.66 0 54 0 81)
Probabilidad estimada
p<0.001
0.6
IFL + Bevacizumab
0.4 IFL + placebo
0.2
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Hurwitz et al. NEJM 2004
Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana
Dominio
intracelular
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10
La activación del
EGFR desencadena
múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
Page 21 www.clinicaloptions.com JNK
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
11
Dimerización del
EGFR por ligandos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Sos
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
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Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
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MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Sos
mK-Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
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13
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
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Meses
15
M
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000 2008
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14
Más no siempre es mejor: Bevacizumab + Cetuximab
+ Capecitabina ACORTA la supervivencia mediana
CB: Capecitabina + Bevacizumab
CBC: Capecitabina + Bevacizumab + Cetuximab
Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal
Page 29 Cancer N Engl J Med 2009 360: 563-572
Seguridad
Toxicidades importantes de agentes antineoplásicos en mCRC
Seguridad
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Fluoruracilo
Mecanismo de acción: Inhibidor de la timidilato sintetasa
Clasificación: Antimetabolito - Citostático
Presentación: ampollas 500 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Diarrea
Mucositis
Comunes
Mielosupresión (Leucocitos)
Raros pero delicados
Eritrodisestesia palmoplantar
Náuseas / Vómito
Deficiencia de DPD
Oxaliplatino (+Fluoropirimidinas)
Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes
Clasificación: Platino - Citostático
Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Raros pero delicados
Mielosupresión (Leucocitos)
Náuseas / Vómito
Neutropenia febril
16
De cada 100 pacientes tratados con XELOX
19 6 5
Irinotecán
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I
Clasificación: Campototecina - Citostático
Presentación: ampollas 100 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Raros pero delicados
Náuseas y vómito
Alopecia
Neutropenia febril
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Toxicidad de clase de los Anti-VEGF (Bevacizumab)
Hipertensión
p arterial Incremento de los LFT
Fatiga Dolor en el sitio del tumor
Coágulos Proteinuria
Sangrado (Epistaxis, Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral) Perforación intestinal
Cefalea
Eventos neurológicos
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Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Integración de las estrategias
Integración
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Resecable
K ras m
K-ras tado
mutado
PS-0 ó 1 Si Bev + FOLFIRI Comentarios
Si
No Bev + FOLFIRI
K-ras mutado: 40%
Cet + FOLFIRI
No
Si Refractario a Cet
Si
No Cet + FOLFIRI Abreviaturas
Bev + FU PS: Desempeño
Si
No Si Bev: Bevacizumab
No FU
FU:
Si Bev + FU (?) Fluoropirimidinas
No
Cet: Cetuximab
No FU
19
Quimioterapia en mCRC
La combinación de los agentes incrementa la supervivencia
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Nuevas molécultas
1985 1990 1998 2004 2009 están siendo
evaluadas….
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Quimioterapia en cáncer de colon metastásico
Eficacia demostrada
Supervivencia mediana sin tratamiento: 6 meses
Con la integración de los citostáticos más modernos
(oxaliplatino, irinotecán), junto con las fluoropirimidinas
(Fluoruracilo,
( , capecitabina),
p ), y los agentes
g biológicos
g
contra el VEGF (Bevacizumab) y el EGFR
(Cetuximab),se incrementa la supervivencia meidana a
casi 2 años.
Conclusión
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Referencias (1)
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