Cetuximab and Chemotherapy

w w w . clin ica lo p tio n s. co m

as Initial Treatment for

Metastatic Colorectal Cancer
(mCRC) – CRYSTAL
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and
Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic

Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 - 2009
V a n C u tse m E , e t a l. N
CRYSTAL
E n g l J M e d 2009
3 6 0 : 1 4 0 8 -1 4 1 7
§§Cáncer
Cáncer colorrectal
colorrectal ocurre
ocurre en
en >> 11 millón
millón dede personas
personas // año
año
§§25
25%% presentan
presentan con
con enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Ámbito

§§40
40--50 % de
de los
los no
no metastásicos
metastásicos alal inicio
inicio,, desarrollan
desarrollan metástasis
Ámbito

50% metástasis
después
después
§§Tercera
Tercera causa
causa de
de muerte
muerte por
por cáncer
cáncer en
en el
el mundo
mundo
§§Avances
Avances de de los
los últimos
últimos 20
20 años
años han
han mejorado
mejorado lala supervivencia
supervivencia
mediana
mediana en en enfermedad
enfermedad avanzada
avanzada

§§El
El Factor
Factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico está
está involucrado
involucrado en
en la
la
proliferación tumoral
proliferación tumoral
§§La
La inmensa
inmensa mayoría
mayoría dede los
los carcinomas
carcinomas colorrectales
colorrectales exhiben
exhiben receptor
receptor
EGFR

para
para factor
factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico ((EGFR
EGFR

EGFR))
§§El
El bloqueo
bloqueo del
del EGFR
EGFR ha
ha demostrado
demostrado actividad
actividad antitumoral
antitumoral en
en
enfermedad
enfermedad avanzada
avanzada..
 Cetuximab en cáncer colorrectal
metastásico
Eficacia del Cetuximab en mCRC – en 2a y 3a
línea
§§Cetuximab
Cetuximab oo Cetuximab
Cetuximab ++ Irinotecán
Irinotecán en en mCRC
mCRC refractaria
refractaria aa irinotecán
irinotecán
Tercera

§§Cunningham
Cunningham DD,, et
et alal.. NN Engl
Engl JJ Med
Med 2004
2004;;351
351::337
337--345
Tercera
línea

345
línea

§§Cetuximab
Cetuximab en
en mCRC
mCRC refractario
refractario aa Irinotecán
Irinotecán,, Oxaliplatino
Oxaliplatino,, Fluoropirimidinas
Fluoropirimidinas
§§Lenz
Lenz HJ
HJ,, et
et al
al.. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2006
2006;;24
24::4914
4914--4921
4921..
en

§IRINOTECÁN
II en

§IRINOTECÁN
§§Folprecht
Folprecht GG,, et
et al
al.. Ann
Ann Oncol
Oncol 2006
2006;;17
17::450
450--456
456..
Fase II
1ra
1ra

§§Rougier
Rougier PP,, et
et al
al.. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2004
2004;;22
22::Suppl
Suppl::248s
248s--248s
248s..   
Fase en

§OXALIPLATINO
II en

§OXALIPLATINO
§§Tabernero
Tabernero JJ,, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2007
2007;;25
25::5225
5225--5232
5232..
Fase II
1ra
1ra

§§Bokemeyer
Bokemeyer CC,, et
et al
al for
for OPUS
OPUS.. Eur
Eur JJ Cancer
Cancer Suppl
Suppl 2007
2007;;55::236
236..
Fase
Van Cutsem E, et al. N
CRYSTAL
Engl J Med 2009 360:
1408-1417
§§Estudio
Estudio fase
fase III
III
§Multicéntrico
§Multicéntrico
§Aleatorizado
§Aleatorizado
Diseño
Diseño §Prospectivo
§Prospectivo
§§Pacientes
Pacientes con
con cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
§§Primera
Primera línea
línea

§§FOLFIRI
FOLFIRI ++ Cetuximab
Cetuximab es
es superior
superior aa FOLFIRI
FOLFIRI
§§Desenlace
Desenlace principal
principal:: Supervivencia
Supervivencia libre
libre dede
progresión (PFS
progresión (PFS) )
Hipótesis
Hipótesis §§Cetuximab
Cetuximab confiere
confiere beneficio
beneficio aa KRAS
KRAS no
no mutados
mutados ((wtKRAS
wtKRAS))
§§Análisis
Análisis de
de subgrupo
subgrupo retrospectivo
retrospectivo dede la
la
influencia
influencia de la mutación del KRAS en los
de la mutación del KRAS en los
desenlaces
desenlaces
Van Cutsem E, et al. N
CRYSTAL
Engl J Med 2009 360:
1408-1417
§§Mayores
Mayores de
de 18
18 años
años
§§Adenocarcinoma
Adenocarcinoma de
de colon
colon oo recto
recto
§§Primera
Primera ocurrencia
ocurrencia de de enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Inclusión
Inclusión §§No
No susceptible
susceptible de
de resección
resección con con intención
intención curativa
curativa
§§Desempeño
Desempeño ECOG
ECOG PS
PS 00,, 11 oo 22
§§Función
Función hematológica
hematológica,, hepática
hepática yy renal
renal adecuadas
adecuadas
§§EGFR
EGFR positivo
positivo en
en el
el tumor
tumor ((inmunohistoquímica
inmunohistoquímica))

§§Terapia
Terapia previa
previa con
con irinotecán
irinotecán
§§Terapia
Terapia previa
previa con
con agentes
agentes anti
anti EGFR
EGFR
§§Terapia
Terapia previa
previa para
para cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
Exclusión
Exclusión §§Terapia
Terapia adyuvante
adyuvante terminada
terminada antes
antes de
de 66 meses
meses de
de inicio
inicio de
de
tratamiento
tratamiento
§§Cirugía
Cirugía,, radioterapia
radioterapia oo droga
droga de
de investigación
investigación <<30
30 días
días
antes de inicio
antes de inicio
Van Cutsem E, et al. N
CRYSTAL
Engl J Med 2009 360:
1408-1417

§§Aleatorización
Aleatorización 11::11
§§Procedimiento
Procedimiento dede bloques
bloques permutados
permutados estratificados
estratificados
§§Estratificación
Estratificación por
por::
Aleatorización
Aleatorización §§Desempeño
Desempeño ((ECOG
ECOG PS
PS 00//11 vs
vs.. 29
29
§§Región
Región ((Europa
Europa Occidental
Occidental vs vs.. Europa
Europa Oriental
Oriental vs
vs..
Otro
Otro))

§Principal
§Principal
§§Supervivencia
Supervivencia libre
libre de
de progresión
progresión
§§Secundario
Secundario((ss))
§§Supervivencia
Supervivencia global
global
Desenlaces
Desenlaces §§Tasa
Tasa dede respuesta
respuesta ((RR
RR)) –– Respuesta
Respuesta completa
completa ((CR
CR)) ++
parcial
parcial ((PR
PR))
§§Proporción
Proporción de de pacientes
pacientes operados
operados con
con intención
intención
curativa
curativa
§§Retrospectivo
Retrospectivo:: Mismas
Mismas variables
variables por
por KRAS
KRAS
Van Cutsem E, et al. N
CRYSTAL
Engl J Med 2009 360:
1408-1417
§§Irinotecán
Irinotecán 180180 mg
mg//m2
m2//día
día 11,, infusión
infusión intravenosa
intravenosa 3030--90
90
minuto
minuto..
§§Folinato
Folinato 400400 mg
mg//m2
m2//día
día 11,, infusión
infusión intravenosa
intravenosa dede 120
120
FOLFIRI
FOLFIRI minutos
minutos. .
§§Fluoruracilo
Fluoruracilo 400400 mgmg//m2
m2//día
día 11,, bolo
bolo intravenoso
intravenoso..
§§Fluoruracilo
Fluoruracilo 2400
2400 mg mg//m2
m2//día
día 11,, infusión
infusión continua
continua dede 4646 horas
horas..
§§Se
Se repite
repite cada
cada 22 semanas
semanas..

§§Cetuximab
Cetuximab 400
400 mg
mg//m2
m2//día
día,, infusión
infusión intravenosa
intravenosa de
de 120
120 minutos
minutos;;
Cetuximab
Cetuximab ++ seguido
seguido por
por 250
250 mg mg//m2
m2//día
día,, infusión
infusión intravenosa
intravenosa de
de 60
60
FOLFIRI
FOLFIRI minutos cada semana
minutos cada semana. .
§§FOLFIRI
FOLFIRI ((ver
ver arriba
arriba))
 CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360:
1408-1417
Análisis
Análisis estadístico
estadístico
§§Se
Se buscaban
buscaban 633633 eventos
eventos de de progresión
progresión
§§Diferencia
Diferencia:: 20 % -- Hazard
20% Hazard ratio
ratio ((HR
HR):): 00..88
§§Potencia
Potencia:: 8080%
%
§§Alfa
Alfa:: 55%
% ((dos
dos lados
lados,, log
log--rank
rank))

Análisis
Análisis de
de supervivencia
supervivencia
§§PFS
PFS por
por Kaplan
Kaplan--Meier
Meier
§§Comparación
Comparación entre
entre laslas curvas
curvas:: Log
Log--rank
rank
§§Comparación
Comparación dede RRRR yy Proporción
Proporción dede cirugías
cirugías con
con intención
intención curativa
curativa::
Cochran
Cochran--Mantel
Mantel--Haenzel
Haenzel test
test
§§La
La heterogeneidad
heterogeneidad de de los
los efectos
efectos por
por subgrupo
subgrupo de
de KRAS
KRAS fue
fue evaluada
evaluada por
por
un tes formal de interacción
un tes formal de interacción
§§Se
Se establecieron
establecieron loslos HR
HR entre
entre los
los 22 brazos
brazos del
del estudio
estudio
 CRYSTAL
mCRC

n=1198

Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 CRYSTAL
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI

N
N 599
599 599
599

Hombres
Hombres 61.6%
61.6% 59.4%
59.4%

Edad
Edad mediana
mediana 61
61 61
61

ECOG
ECOG 00 55.1%
55.1% 53.1%
53.1%

ECOG
ECOG 11 41.1%
41.1% 43.4%
43.4%

ECOG
ECOG 22 3.5%
3.5% 3.5%
3.5%

Recto
Recto 387.1%
387.1% 37,6%
37,6%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 CRYSTAL
Abreviaturas
mCRC
§PFS: Supervivencia libre
de progresión
§RR: Tasa de respuesta
§R0: Cirugía sin evidencia n=1198
de lesión residual
metastásica
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

PFS RR PFS RR §HR para PFS:

Todos 8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%
0.85, p=0.048
§OR para RR: 1.4,
p=0.004

Cirugía Cirugía §OR para R0: 3,

p=0.002
Curativa: Curativa:
3.7% 7.0%

R0 R0
1.7% 4.8%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI + Cetuximab: 8.9 meses
FOLFIRI: 8.0 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
 Cetuximab + FOLFIRI en
mCRCSupervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
 Abreviaturas
CRYSTAL
mCRC
§PFS: Supervivencia libre KRAS conocido
de progresión
§OS: Supervivencia global
§RR: Tasa de respuesta
n=540
§R0: Cirugía sin evidencia
de lesión residual
metastásica KRAS no
n=192 (35.6%) KRAS mutado n=348 (64.4%) mutado

Cetuximab Cetuximab
Por KRAS FOLFIRI + FOLFIRI +
FOLFIRI FOLFIRI

PFS: PFS: PFS: PFS:

7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9

OS: OS: OS: OS:

17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses

RR: RR: RR: RR:

36.2% 40.2% 43.2% 59.3%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 Abreviaturas
CRYSTAL
mCRC
§PFS: Supervivencia libre KRAS conocido
de progresión
§OS: Supervivencia global
§RR: Tasa de respuesta
n=540
§R0: Cirugía sin evidencia
de lesión residual
metastásica KRAS no
n=192 (35.6%) KRAS mutado n=348 (64.4%) mutado

Cetuximab Cetuximab
Por KRAS FOLFIRI + FOLFIRI +
FOLFIRI FOLFIRI

PFS: PFS: PFS: PFS:

7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9

OS: OS: OS: OS:

17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses

RR: RR: RR: RR:

36.2% 40.2% 43.2% 59.3%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia libre de progresión

FOLFIRI + Cetuximab: 9.9 meses
FOLFIRI: 8.7 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
 Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
 CRYSTAL – Toxicidad grado 3-4
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI

%
% 61
61 79.3%
79.3%

Cutáneas
Cutáneas 0.2%
0.2% 19.7%
19.7%

Diarrea
Diarrea 10.5%
10.5% 15.7%
15.7%

Infusionales
Infusionales 00 2.5%
2.5%

Neutropenia
Neutropenia 24.6%
24.6% 28.2%
28.2%

Serios
Serios 19.2%
19.2% 26.0%
26.0%

Muerte
Muerte 0%
0% 0%
0%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

 CRYSTAL
Abreviaturas mCRC

§PFS: Supervivencia libre

de progresión
§RR: Tasa de respuesta n=1198

Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

§HR para PFS:

0.85, p=0.048
PFS RR PFS RR
Todos 8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9% §OR para RR: 1.4,
p=0.004

KRAS no PFS RR PFS RR

mutado 8.7 meses 43.2% 9.9 meses 59.3%
(n=348)

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

Van Cutsem E, et al. N
CRYSTAL
Engl J Med 2009 360:
1408-1417
§§
Conclusión 11

§§El
El tratamiento
tratamiento en
en primera
primera línea
línea con
con Cetuximab
Cetuximab ++ FOLFIRI
FOLFIRI,, al
al
Conclusión

compararlo
compararlo con
con FOLFIRI
FOLFIRI ((sin
sin Cetuximab
Cetuximab),), redujo
redujo el
el riesgo
riesgo dede
progresión
progresión de
de cáncer
cáncer rectal
rectal colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico..

§§
Conclusión 22

§§
Conclusión

§§El
El beneficio
beneficio del
del Cetuximab
Cetuximab se
se confina
confina aa los
los pacientes
pacientes con
con KRAS
KRAS no
no
mutado
mutado
 CRYSTAL

Calidad de Vida (QoL)

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr

4076)
 Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr

4076)
 Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr

4076)
 Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr

4076)
 Resectabilidad después de www.clinicaloptions.com

cetuximab en mCRC –
CELIM
Bechstein WO, Lang H, Köhne C, et al. Resectability and
agreement between surgeons: Review of CT and MR scan of
the CELIM study: (Multicenter randomized trial of
cetuximab/FOLFOX versus cetuximab/FOLFIRI in unresectable
liver metastases. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr
4091)
Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 - 2009
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
 CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)