Actualizarea informatiilor din acest material va avea loc la cursurile si stagiile

Modulului de Nefrologie
9.1. AFECTAREA RENAL N PARAPROTEINEMII
I. Definiie. Diagnostic. Clasificae
Imunoglobulinele (Ig) monoclonale se definesc prin structura unic, att a lanului
greu, ct i a lanului uor i a specificitii idiotipice. Ele sunt rezultatul unei proliferri
monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne.
Existena unei Ig monoclonale poate fi depistat n serul sau/i n urina
pacienilor, prin electroforeza proteinelor.
Electroforeza proteinelor serice este indicat fie cu ocazia unui bilan biologic
sistematic, fie n prezena unei V! crescute, aparent neexplicate, fie ntr"un anumit
context clinic. Ea rele# o band $pic sau spike% monoclonal $foarte ngust% n regiunea
&, ' sau (). Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea sunt mai sensibile i permit, n plus,
identificarea Ig monoclonale $care se mai numete protein sau component M sau
paraprotein%* n peste +,- din cazuri, aceast paraprotein este de tip Ig. sau Ig/.
Electroforeza proteinelor urinare este adesea indicat n faa unei proteinurii
recent descoperite, mai ales la un subiect n #rst de peste 0, ani. /ceasta rele#
1#rful2 monoclonal, iar imunoelectroforeza/imunofixarea e#ideniaz fie o Ig
monoclonal complet, fie doar lan!uri uoare monoclonale $3 sau 4%. /ceast
proteinurie cu lanuri uoare este denumit proteinurie Bence"#ones. $5e menionat c,
adesea, bandeletele urinare nu detecteaz acest tip de proteinurie6%.
$araproteinemiile $gamapatii monoclonale% se clasific astfel7
A. !enigne $+,-%
8eacionale
o 5eficite imunitare $congenitale, I5/ etc%,
o 9oli infecioase, n special #irale $V!9, V!:, E9V, :;V, !IV%,
o 9oli autoimune $sdr. <=gren, >8, ?E%,
o !epatit cronic acti#,
@
o 9oli de stoca< $.aucAer%
5e natur $semnificaie% nedeterminat $monoclonal gammopat%& of
undetermined significance, ;.B% C se caracterizeaz prin7
o component ; n cantitate mic,
o plasmocite medulare D @,-,
o absena leziunilor litice osoase,
o absena anemiei i a trombocitopeniei,
o absena afectrii renale,
o e#oluie impre#izibil7 transformarea malign $mielom% este posibil6
$)E- n F, ani%, de unde necesitatea supra#egAerii bianuale.
!. Maligne $F,-%
;ielomul multiplu,
9oala Galdenstr=m,
?eucemia limfoid cronic i limfoame maligne cu celule 9.
II. Mielo"#l "#lti$l#
Este o proliferare malign monoclonal de plasmocite n mdu#a osoas, care
secret o Ig monoclonal. Etiologia bolii este necunoscut.
;; reprezint cea mai frec'ent tumor malign osoas a adultului i a doua
%emopatie malign( dup ??:. Incidena este de F"E cazuri/@,,.,,, loc./an. Vrsta
medie a diagnosticului este )* ani. e ntlnete mai frec#ent la rasa neagr i la sexul
masculin.
1. Patogeneza ;; $fig. @% este iniiat de un factor necunoscut, care induce
anomalii cromosomiale ntr"o celul 9. /ceste anomalii se asociaz cu proliferarea
necontrolat a unei clone de plasmocite imature $celula mielomatoas%, care se
acumuleaz n mdu#a osoas. :onsecinele acestei proliferri plasmocitare sunt
urmtoarele7
:elulele disemineaz prin circulaia sang#in, in#adnd mdu#a mai multor
oase $de unde denumirea de mielom multiplu% i, uneori, i alte organe $rinofaringe, ficat,
)
rinicAi etc%. In#azia mdu#ei determin insuficien medular, manifestat prin anemie,
leucopenie i trombocitopenie.
>lasmocitele maligne secret I?"H $care acioneaz ca un Aormon autocrin,
stimulnd proliferarea tumoral%, precum i alte citoIine $I?"@, JKL(, J.L'%, ce induc
acti'area osteoclastelor. Mn plus, celulele tumorale inAib osteoblastele i osteocalcina.
:a urmare, se produce o distrucie osoas, ce se traduce prin osteoporoz, leziuni litice
osoase, fracturi, tasri #ertebrale i Aipercalcemie.
:lona plasmocitar secret o Ig monoclonal $format dintr"un lan greu de tip
&, (, N sau O i un lan uor de tip 3 sau 4%, care poate fi complet i funcional, sau
anormal, cu lanuri uoare n exces $0,-% sau exclusi# lanuri uoare $pn la ),- din
cazuri%. >rezena masi# a acestei paraproteine n snge se asociaz cu Aiperproteinemie,
Aiper#olemie i Aiper#scozitate. 5ar consecinele cele mai importante rezult din
depunerea sa +n di'erse !esuturi i organe C n special la ni#elul rinic%ilor.
2. Manifestrile clinice ale ;; sunt polimorfe i constau n7
Manifestri osoase7 dureri $lombare, costale, ale membrelor, craniului,
bazinului%* fracturi patologice $costale, #ertebrale, de col femural C care pot reprezenta
modalitatea de debut a bolii n F,- din cazuri%* modificri radiologice7 lacune fr
osteocondensare marginal $la ni#elul craniului, coastelor, bazinului%, demineralizare
osoas difuz $n special raAidian%, tasri #ertebrale $dorsale sau lombare%.
Manifestri renale $#ezi mai <os%.
Manifestri neurologice7 compresie medular $paraplegie%* neuropatie
periferic $secundar amiloidozei /?, depozitelor de lanuri uoare non"fibrilare sau
depozitelor de Ig n #asa ner#orum%* sindrom de Aiper#scozitate C confuzie, torpoare,
com $re#ersibil dup scderea protidemiei%* meningit $prin infiltraie plasmocitar%*
sindrom de canal carpian $prin amiloidoz%.
Manifestri %emoragice, care rezult din7 reducerea adezi#itii placAetare
$mai ales n cazul unei Aiperproteinemii se#ere%, alungirea timpului de trombin
$deoarece Ig monoclonal poate afecta polimerizarea fibrinei%, trombocitopenie $n cadrul
insuficienei medulare%, deficit de factor P $care este absorbit pe substana amiloid%.
F
,miloidoza $),-% este de tip /? $format din lanuri uoare de Ig%.
?ocalizarea sa este n special muscular, neurologic, articular, cutanat i cardiac, mai
rar Aepatic i renal. ;anifestrile clinice cele mai frec#ente sunt7 sindromul de canal
carpian, macroglosia, Aipotensiunea ortostatic i cardiomiopatia restricti#.
-omplica!iile infec!ioase sunt secundare deficitului de /c i deficitului
cantitati# i calitati# al neutrofilelor. Imunitatea celular este conser#at $cu excepia
tratamentului imunosupresor%. Infecia 1clasic2 asociat ;; este pneumonia
pneumococic. e mai pot ntlni infecii stafilococice, streptococice, cu .aemop%ilus
influenzae sau Aerpes zoster.
Manifestrile cutanate sunt polimorfe7 noduli $prin infiltrarea plasmocitar a
pielii%, xantomatoz, piodermit gangrenoas, necroz papuloas, licAen amiloid etc.
/imptomele de %iper'0scozitate sang'in sunt relati# rare n ;;, spre
deosebire de macroglobulinemia Galdenstr=m $cu Ig;%, unde apar n circa 0,-. :onstau
n sngerri $purpur, ecAimoze, epistaxis, Aemoragii digesti#e% i tulburri neurologice
$tulburri #izuale, cefalee, insomnie, semne de iscAemie cerebral%.
/emne de %ipercalcemie $F,-%7 astenie, sete, grea.
3. Explorri paraclinice
.ematologice7 anemie, leucopenie, trombocitopenie, tulburri de coagulare,
prezena de plasmocite monoclonale circulante sau cAiar leucemie cu plasmocite.
Mielograma e#ideniaz plasmocite n procente #ariabile $din cauza repartiiei
neomogene a proliferrii%, care pot fi normale morfologic sau distrofice.
$roteinograma seric arat Aiperprotidemie total $Q,C@0, g/l% i pic monoclonal
la electroforez $localizat n regiunea &, ' sau ()%. Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea
identific paraproteina. /ceasta poate fi, cel mai frec#ent, de tip Ig. $0,"H,-%, Ig/ $),"
)0-% sau lan uor $@,-, mai frec#ent de tip 3%. >rezena Ig; $@)-% este caracteristic
macroglobulinemiei Galdenstr=m. Loarte rar se ntlnesc7 Ig5 $)-%, IgE $,,,@-%, lan
greu exclusi# $D @-%, ) paraproteine $)-% sau nici o paraprotein $;; nesecretant,
@-%.
E
Loc $ent# Fig. 1
e asociaz adesea7 Aipoalbuminemie, creterea ')"microglobulinei, a :8> i a
I?"H.
Explorarea osoas rele#7 Aipercalcemie, Aipercalciurie, creterea fosfatazei
alcaline, leziuni osoase radiologice C osteoporoz difuz $cel mai frec#ent%, leziuni litice
multiple $RF-% sau solitare $F-%, tasri #ertebrale, fracturi. cintigrafia osoas poate fi
util pentru screening"ul leziunilor.
,nomalii urinare7 proteinurie 9ence"Sones, adesea insuficien renal cronic sau
acut, uneori albuminurie pn la sindrom nefrotic, excepional sindrom Lanconi.
!. "iagnosticul ;; necesit cel puin dou criterii din urmtoarele patru7
$lasmocitoz medular 123 (sau 4 123 dac este monoclonal)(
$araprotein monoclonal seric(
5an!uri uoare monoclonale +n urin(
5eziuni litice osoase radiologice6
#. $lasificarea ;;, n funcie de masa tumoral $dup 7urie i /almon%7
%tadiul &7 ;; cu mas tumoral redus $D ,,H
@)
celule/m
)
% C necesit toate
criteriile urmtoare7
o !b T @, g/dl
o :alcemie D @) mg/dl $F mmol/l%
o /bsena leziunilor osoase i a tumorilor plasmocitare
o Ki#el sczut al paraproteinei7 Ig. D 0, g/l, Ig/ D F, g/l, proteine 9ence"
Sones urinare D E g/)E A.
%tadiul &&7 ;; cu mas tumoral intermediar C implic absena unuia dintre
criteriile stadiului I, dar i absena criteriilor stadiului III.
%tadiul &&&7 ;; cu mas tumoral mare $T @,)
@)
celule/m
)
% C necesit cel
pu!in unul dintre criteriile urmtoare7
o !b D Q,0 g/dl
o :alcemie T @) mg/dl $F mmol/l%
o ?eziuni osoase multiple
0
o Ki#el ridicat al paraproteinei7 Ig. T +, g/l, Ig/ T 0, g/l, proteine 9ence"
Sones urinare T @) g/)E A.
%u'clasificare7
A. creatinina 4 1 mg/dl
!. creatinina 1 mg/dl
(. Prognosticul ;; depinde de7
/tadiul clinic, conform clasificrii de mai sus. upra#ieuirea pacienilor
tratai cu ;elfalan este T 0 ani n stadiul I i doar ), luni n stadiul III.
80rsta pacientului
91"microglobulina T F mg/l semnific un prognostic nefa#orabil.
-:$ $se coreleaz direct cu acti#itatea I?"H% T H mg/l indic de asemenea un
prognostic negati#.
;ipul %istologic al ;;7 plasmocitar, plasmoblastic sau mixt.
). $omplicaiile ;; sunt7 renale, osoase, neurologice, Aematologice, infecioase,
la care se adaug riscul de leucemie asociat cAimioterapiei. 5intre aceste complicaii,
riscul cel mai mare de mortalitate se asociaz cu infec!iile i cu insuficien!a renal.
*. +ratament
a, +erapiile uzuale
cAema Melfalan < $rednison $;/>%, numit i 1cura ,lexanian2, a fost
introdus n @R+, i rmne i astzi tratamentul clasic $1standardul de aur2% pentru
ma<oritatea pacienilor. 5oze7 ;elfalan ,,) mg/Ig/zi U >rednison ) mg/Ig/zi, E zile, odat
pe lun, timp de @) luni. /re a#anta<ul de a fi simpl, necostisitoare, se poate administra
ambulator i pe cale oral. Mn loc de ;elfalan se poate folosi :iclofosfamida, n aceeai
doz. Bn rspuns la tratament se obine la H,- dintre pacieni, dar remisiune complet
numai la F-.
H
$olic%imioterapiile V;:>"V9/> i /9:; $V V #incristina, : V
ciclofosfamida, / V adriamicina, 9 V 9:KB% au a#anta<e discutabile n raport cu ;/>. /r
putea fi superioare la pacienii cu elemente de prognostic negati#.
cAemele 8,7 i 8,M$ $V V #incristina, / V adriamicina, 5 V dexametazona
n doze mari, ;> V metilprednisolon n doze mari% au a#anta<ul unei inducii mai rapide a
remisiunii i al unei toxiciti medulare reduse, ce permite ulterior administrarea unei
terapii intense. Jotui, fa de ;/>, nu prelungesc supra#ieuirea.
8egimul mixt M/7 combin a#anta<ele ;/> i V/5. 5exametazona n doz
mare, administrat pe cale oral, permite o inducie rapid i nu este mielotoxic, dar
crete riscul infecios $se asociaz cu antibioterapie profilactic%.
', +erapiile intense
Melfalan I686 =>2 mg/m
1
determin remisiune complet la ),"F,- dintre
pacieni, amelioreaz calitatea #ieii i produce remisiuni acceptabile la pacienii care nu
rspund la cAimioterapia uzual. 5eza#anta<ele sunt7 mielosupresia se#er, uneori
ire#ersibil $asociat cu o mortalitate de @,"),-% i probabilitatea redus de a crete
supra#ieuirea, dat fiind c ma<oritatea pacienilor nu realizeaz remisiune complet.
Iradierea corporal total (I-;) se utilizeaz mpreun cu cAimioterapia
intens, nainte de grefa meduloosoas.
?refa de mdu' osoas sau de celule"su medulare se practic fie dup o
cAimioterapie de inducie rapid V/5 sau V/;> $la cei care rspund%, fie dup o
cAimioterapie intens asociat cu I:J. Exist dou tipuri de gref7 autogrefa $de celule"
su medulare sau de celule"su recoltate din sngele periferic prin citaferez% i
alogrefa $transplant de mdu# de la un donator sntos nrudit sau nenrudit, dar
Aistocompatibil !?/%. Efectuat precoce $;; stadiul I%, determin rezultate bune7 F,-
dintre pacienii la care se obine remisiune complet se menin astfel i dup H ani.
/socierea terapie de inducie U terapie intens U autogref determin remisiune complet
la F,"0,- din cazuri i prelungirea supra#ieuirii. >e de alt parte, este o terapie toxic,
gre#at de o mortalitate ridicat7 ),"F,-. >entru accelerarea restaurrii Aematopoiezei, se
pot asocia dup gref .":L sau .;":L. Mn concluzie, grefa medular rmne totui un
tratament costisitor, de nalt specialitate, aplicabil, de regul, doar la pacieni relati#
tineri $D 00 ani%, cu stare general bun i fr insuficien renal.
+
c, &nterferonul-alfa se poate utiliza n trei circumstane7 a% n faza de platou dup
terapia de inducie, la pacienii responderi, $situaie n care permite ntrzierea recderilor
i amelioreaz calitatea #ieii%* b% n faza de inducie, mpreun cu cAimioterapia $crete
durata remisiunii i supra#ieuirea%* c% n monoterapie, ca tratament de inducie la
pacienii cu mielom indolent, stadiul I.
d, .adioterapia local este indicat pentru controlul durerii i a leziunilor osoase
locale.
e, /ifosfonaii $precum pamidronatul% sunt inAibitori poteni ai resorbiei osoase.
e indic pentru tratamentul leziunilor osoase constituite, pentru pre#enirea apariiei unor
noi leziuni, ca i pentru pre#enirea i tratarea Aipercalcemiei. Jratamentul cu bifosfonai
permite reducerea complicaiilor osoase $fracturi, compresie medular%, ameliorarea
durerilor i a calitii #ieii.
f, Eritropoietina este indicat pentru tratamentul anemiei.
III. Afectaea enal% &n $olife%ile li"fo$las"ocitae
>araproteinele se depun la ni#elul rinicAilor, sub forme diferite $fig. )%,
determinnd o mare #arietate de leziuni tubulare, glomerulare i interstiiale $tabel @%, cu
manifestri clinice di#erse $tabel )%. >olimorfismul acestor depozite depinde att de
anumite proprieti fizico"cAimice ale lanurilor uoare monoclonale, ct i de
caracteristicile mediului intrarenal. ?a afectarea renal contribuie, n plus, i ali factori,
precum desAidratarea sau Aipercalcemia.
1. +u'ulopatia mielomatoas $J;, 1nefropatia mielomatoas2 sau 1nefropatia cu
cilindri de lanuri uoare2% este cea mai important i frec'ent form de afectare renal
n ;;. e ntlnete la aproape <umtate dintre pacienii cu ;; i la peste )/F dintre cei
cu ;; i insuficien renal.
Q
Loc $t Fig. '
Loc $t. Ta(el 1
Loc $t. Ta(el '
@actorii de risc pentru J; sunt7
/tadiul (masa tumoral)7 @0"),- dintre pacienii n stadiul II 9, +,"Q,-
dintre cei n stadiul III 9*
$roteinuria Bence"#ones7 +- din cazurile cu >9S D ,,0 g/)E A, E,- din
cazurile cu >9S T ) g/)E A*
;ipul paraproteinei7 Ig5 T 3 V 4 T Ig/ T Ig.
$atogeneza J; $fig. F% este explicat astfel7
?anurile uoare de Ig monoclonal, a#nd o mas molecular mic $)) I5%, sunt
filtrate glomerular liber, dup care a<ung n lumenul tubului proximal, unde sunt
reabsorbite i catabolizate. :apacitatea tubului proximal de a absorbi i metaboliza
lanurile uoare este ns depit de cantitatea mare de paraproteine i afectat de
leziunile tubulare induse de acestea. Mn consecin, un debit important de lanuri uoare
a<unge la ni#elul tubilor distali. /ici, ele se agreg cu proteina ;amm".orsfall, pentru a
forma cilindri mielomatoi. $>roteina Jamm"!orsfall este o protein glicozilat acid,
sintetizat de celulele ramurii ascendente a ansei !enle, ce reprezint proteina principal
a urinii normale i componenta fundamental a tuturor cilindrilor urinari%. :ilindrii
mielomatoi astfel formai precipit i obstrueaz tubii distali. 5e asemenea, ei
determin leziuni tubulare directe i leziuni intersti!iale. :onsecina acestor leziuni este
insuficien!a renal.
Lactorii ce pot precipita J; sunt7
.ipercalcemia C care induce desAidratare $prin #rsturi sau/i prin diabet
insipid nefrogen%, nefrocalcinoz i creterea toxicitii tubulare a lanurilor uoare i a
agregrii acestora cu proteina J"!*
7es%idratarea C ce poate sur#eni ca urmare a #rsturilor, diareei sau unei
stri febrile*
Infec!iile urinare*
$roduii de contrast ioda!i $fa#orizeaz precipitarea cilindrilor%*
Medicamentele nefrotoxice $/IK, aminoglicozide%.
R
Loc $t Fig#a )
5in punct de #edere anatomo"patologic, n microscopie optic, cilindrii
mielomatoi sunt #oluminoi, adesea numeroi, predomin n tubii distali i colectori.
unt policromatofili la coloraia tricromic ;asson, deni, fracturai i ncon<urai de o
reacie giganto"celular $foarte caracteristic%. Imunofluorescena identific lanuri uoare
3 sau 4, asociate cu proteina J"!. ;ubii distali i proximali prezint leziuni degenerati#e,
atrofia epiteliului i rupturi ale membranei bazale tubulare. Mn intersti!iu se gsete o
reacie celular inflamatorie, edem i fibroz. .lomerulii sunt, de regul, normali.
Manifestrile clinice ale J; sunt $pe lng semnele caracteristice ;;7 dureri
osoase, anemie etc%7 insuficien!a renal( proteinuria Bence"#ones i albuminuria minim
$D @ g/)E A%, fr %ematurie.
$rognosticul ;M este rezer'at, att din punct de #edere renal, ct i al
supra#ieuirii pacienilor. Insuficiena renal este ire#ersibil n <umtate din cazuri.
upra#ieuirea medie a pacienilor cu ;; i insuficien renal este @+ luni $fa de F,"
E, luni n absena insuficienei renale%. 5ac insuficiena renal este re#ersibil,
supra#ieuirea medie este ) ani* n scAimb, dac aceasta este ire#ersibil, supra#ieuirea
se reduce la numai 0 luni6
;ratamentul J; are urmtoarele obiecti#e7
:educerea precipitrii urinare a lan!urilor uoare
/cderea produc!iei de lan!uri uoare
;ratamentul de epurare extrarenal (dializa)
8educerea precipitrii urinare a lanurilor uoare se realizeaz prin7
.idratarea pacientului $urmrind obinerea unei diureze T F l/)E A%*
,lcalinizarea urinii $obiecti#7 p! urinar +% C crete solubilitatea proteinei J"
! i diminueaz agregarea acesteia cu lanurile uoare de Ig*
Aprirea administrrii de medicamente nefrotoxice $/IK, aminozide etc%*
;ratarea infec!iilor urinare*
:olcAicina $W%
@,
Loc $t. Ta(el )
/ceste msuri terapeutice sunt suficiente pentru ameliorarea funciei renale la
ma<oritatea pacienilor cu ;; care se prezint cu insuficien renal.
:Aimioterapia7
/c%ema M/$ este de elec!ie, dar are, totui, ca deza#anta<e efectul antitumoral lent
i necesitatea reducerii dozelor de ;elfalan, care se elimin pe cale renal.
cAema V/5 are drept a#anta<e remisiunea mai rapid i metabolizarea Aepatic a
medicamentelor. >rocentul de remisiuni este mai mare, dar durata remisiunii i a
supra#ieuirii sunt ecAi#alente cu cele obinute cu scAema ;/>. cAema V/5 este eficace
pentru tratamentul recderilor $se obin remisiuni n E,- din cazuri% i al ;; refractare
$remisiuni n )0-%. 5eza#anta<ul principal este toxicitatea ridicat.
Interferonul ()b recombinant se administreaz simultan cu cAimioterapia sau ca
tratament de ntreinere. Joxicitatea renal este rar, dar posibil.
Jratamentele intense C cAimioterapia n doze mari iradierea corporal total
grefa de mdu#/celule"su C sunt indicate pentru pacienii tineri, fr insuficien renal
sau cu insuficien renal ameliorat rapid dup cAimioterapia uzual.
>lasmafereza se poate asocia cAimioterapiei i celorlate msuri terapeutice.
8educe rapid concentraia sang#in a lanurilor uoare, dar eficacitatea pe termen mai
lung este neclar.
7ializa este indicat tuturor pacienilor cu ;; i insuficien renal acut sau
cronic terminal, cu excepia cazurilor refractare la cAimioterapie. Jrebuie iniiat
precoce, pentru a se e#ita complicaiile uremiei. 5ializa peritoneal are o eficacitate
similar Aemodializei i este, teoretic, capabil s epureze mai bine lanurile uoare de Ig*
pe de alt parte, riscul de peritonit este relati# ridicat $din cauza leucopeniei i
imunosupresiei induse de cAimioterapie%. upra#ieuirea n dializ a pacienilor cu ;;
este redus7 0,- la @ an i )0- la ) ani. Jotui, ameliorarea funciei renale este posibil
cAiar dup cte#a luni de dializ.
2. %indromul 0anconi este expresia unei disfuncii tubulare proximale, care, n
forma complet, const n7 glucozurie normoglicemic, aminoacidurie total i
Aiperfosfaturie cu Aipofosfatemie $care se poate complica cu osteomalacie%. ;ai rar, se
@@
pot asocia7 acidoz tubular de tip II $prin pierdere de bicarbonai%, Aipouricemie,
AipoIaliemie, Aipocalcemie.
indromul Lanconi se ntlnete rar n ;;, dei alterrile tubulare proximale
anatomo"patologice sunt frec#ente. Mn patogeneza acestui sindrom sunt implicate lanuri
uoare de Ig cu proprieti fizico"cAimice particulare $regiunea V rezistent la proteoliz%.
/ceste lanuri sunt endocitate n reticulul endoplasmic i n lizozomii celulelor tubulare
proximale, dar, fiind rezistente la proteoliz, se acumuleaz sub form de cristale, care
pro#oac, la rndul lor, alterri tubulare structurale i funcionale.
Examenul Aistologic e#ideniaz prezena cristalelor $ce se coloreaz cel mai bine
cu albastru de toluidin% n celulele tubulare proximale, uneori i n lumenul tubilor,
precum i n celulele tubulare distale i n cilindrii mielomatoi. e asociaz leziuni
degenerati#e ale celulelor tubulare $#acuolizare, pierderea marginii n perie, descuamare
parial%, atrofii tubulare segmentare, infiltrate celulare i fibroz interstiial focal.
Examenul n imunofluorescen al cristalelor e#ideniaz lanuri uoare de Ig
monoclonale $n special de tip 3%. Mn microscopie electronic, cristalele apar de form
romboid, Aexagonal sau ascuit.
3. Amiloidoza imunoglo'ulinic este constituit din lanuri uoare de Ig
$amiloidoz /?%, n special de tip 4 $de )"F ori mai frec#ent dect de tip 3% i, foarte rar,
din lanuri grele $amiloidoz /!%. >oate fi asociat ;; $0"@,- din cazurile de ;;%,
mai rar altor boli limfoproliferati#e $Galdenstr=m, ??:, limfoame 9% sau primiti# C cel
mai frec#ent, fr o proliferare plasmocitar malign e#ident $#ezi capitolul
X/miloidoza renal2%. /fectarea cardiac i renal sunt predominante, dar pot fi afectate
i alte organe7 tub digesti#, piele, aparat respirator, sistem ner#os periferic etc. 5urata
medie de supra#ieuire este de E C @0 luni.
/fectarea renal este caracterizat %istologic prin depozite predominant
glomerulare, localizate n mezangiu $depozite amorfe nodulare% i n pereii capilarelor,
ducnd la obliterarea progresi# a glomerulilor. 5e asemenea, se pot ntlni depozite
tubulare $n membrana bazal tubular%, interstiiale i #asculare $arteriole, #asa recta%.
-linic, se manifest prin proteinurie neselecti#, adesea cu sindrom nefrotic.
!ematuria lipsete, iar !J/ este moderat. e poate complica cu tromboza #enei renale.
@)
E#oluia ctre I8: terminal se produce n cte#a luni pn la ci#a ani. >articularitile
I8: asociate amiloidozei sunt7 persisten!a unei proteinurii importante $cAiar nefrotice% i
a unor dimensiuni renale normale sau crescute. !emodializa este prost tolerat la
pacienii cu afectare cardiac i/sau neuropatie autonom. Jransplantul renal se asociaz
cu un risc de recuren a amiloidozei pe grefonul renal de F,-.
!. /oala depozitelor de &g monoclonale $95I;% a fost descris de ,ntono'&c% i
:andall $@R+F, @R+H%. Exist trei entiti, similare din punct de #edere clinic i Aistologic7
Boala depozitelor de lan!uri uoare
Boala depozitelor de lan!uri uoare i grele
Boala depozitelor de lan!uri grele $excepional%
/fectarea renal se caracterizeaz, Aistologic, prin7
5eziuni tubulare C ntlnite constant, sub forma unor depozite Xn band2,
eozinofile, >/ poziti#e, situate pe #ersantul extern al membranei bazale tubulare $n
special la ni#elul tubilor distali i ai ansei !enle%*
5eziuni glomerulare C glomeruloscleroza nodular este cea mai caracteristic,
dar inconstant, asemntoare celei diabetice*
5eziuni 'asculare C depozite localizate n pereii #aselor $artere, arteriole,
capilare peritubulare%.
Mn IL, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale $de tip B n
Q,- din cazuri%, iar n microscopie electronic, depozitele apar dense, granulare, fine sau
grosiere.
-linic, se manifest prin proteinurie #ariabil7 sindrom nefrotic n )0 C H+- din
cazuri, proteinurie tubular n )0-. /desea, se asociaz Aematurie i !J/. Insuficiena
renal este frec#ent, precoce i cu e#oluie rapid.
Manifestrile extrarenale sunt n special %epatice $Aepatomegalie, alterarea
testelor biologice Aepatice, mai rar insuficien Aepatocelular sau Aipertensiune portal%
i cardiace $cardiomegalie, insuficien cardiac, tulburri de ritm i de conducere%. ;ai
pot fi afectate7 sistemul ner#os central sau periferic, ganglionii limfatici, tubul digesti#,
pancreasul, tiroida, suprarenalele etc.
@F
MM se afl la originea maCorit!ii cazurilor. 8areori, boala poate fi secundar
altori sindroame limfoproliferati#e maligne $Galdenstr=m, limfoame% sau unor gamapatii
monoclonale benigne, ori poate fi aparent primiti# $@0"F,-% C n absena unei Ig
monoclonale serice sau urinare detectabile $secreie redusW depozitare tisular rapidW%.
Jrsturile comune i diferenele dintre 95I; i amiloidoza /? sunt descrise n
tabelul E7
upra#ieuirea pacienilor cu 95I; este foarte #ariabil, de la o lun la @, ani.
upra#ieuirea medie la 0 ani este de +,-.
Jratamentul n cazurile asociate ;; const n cAimioterapia acestuia. Mn absena
malignitii, cAimioterapia este indicat n cazurile cu insuficien renal moderat
$pentru pre#enirea/ncetinirea e#oluiei acesteia% sau n cazurile cu insuficien renal
se#er i manifestri extrarenale. Jransplantul renal este excepional practicat. 8ecidi#a
bolii pe rinicAiul transplantat este regul.
#. 1lomerulopatiile cu depozite organizate monotipice se caracterizeaz prin
depozite fibrilare $?D fibrilare% sau microtubulare $?D imunotactoide% n mezangiu i n
pereii capilarelor glomerulare. pre deosebire de amiloid, fibrilele sunt de dimensiuni
mai mari, nu au structur beta"plisat i nu se coloreaz cu rou de :ongo.
*N fi(ilae *N i"#notactoi+e
;.Y.
5epozite mezangiale, Aipercelularitate mezangial i ngroarea pereilor
capilari
I.L.
5epozite liniare sau granulare
n mezangiu i n ;9.. Loarte
rar, depozitele sunt constituite
din lanuri uoare de Ig
monoclonale.
5epozite granulare, subendoteliale sau
subepiteliale i mezangiale. 5epozitele
sunt formate, de obicei din Ig
monoclonale.
/sociere cu 8ar /proape constant $??:, limfoame 9%
@E
Loc $t. Ta(el ,
boli limfo"
proliferati#e
(. 1lomerulonefrita cu depozite intracapilare de &gM este specific bolii
EaldenstrFm, n care reprezint tipul cel mai frec#ent de afectare renal, alturi de
amiloidoz. e caracterizeaz prin depozite sub"endoteliale de material amorf, >/
poziti# i rou :ongo negati#, ntr"un numr #ariabil de capilare, care, n IL, este
constituit din IgM $monoclonale%. Bneori, aceste depozite sunt foarte abundente i
#oluminoase, formnd trombi, ce obstrueaz lumenele capilare.
). $rioglo'ulinemia asociat maladiilor limfoproliferati#e poate fi de tip I sau de
tip II $#ezi 1:rioglobulinemiile2, n cadrul capitolului 1/fectarea renal n #asculitele
sistemice2%. e ntlnete n 0"@,- din cazurile cu ;; i n @0"),- din cele cu boal
Galdenstr=m. Jipul I $crioglobulinemia monoclonal pur% este reprezentat de o Ig
monoclonal complet sau numai dintr"un lan uor $aproape ntotdeauna de tip 3%. Jipul
II $crioglobulinemie mixt% este constituit dintr"un component monoclonal $cel mai
frec#ent, de tip Ig;% i un component policlonal $Ig.%, componentul monoclonal
comportndu"se ca un factor reumatoid anti"Ig..
/fectarea renal este, din punct de #edere Aistologic, o ?D membrano"
proliferati' sau o .K endocapilar difuz. Mn ;.Y. se obser# infiltraie monocitar,
depozite $1trombi2% de"a lungul ;9. i intraluminal i ngroarea ;9.. Mn
crioglobulinemia tip II se poate asocia o 'asculit a #aselor de calibru mic i mediu. Mn
IL, se constat depozite de Ig $tipul I% sau Ig;, Ig. i :F $tipul II%. Mn ;.E., aceste
depozite sunt constituite din structuri organizate $fibrile, tubuli% sau cristaline.
:linic, se manifest prin proteinurie, pn la sindrom nefrotic, !J/, Aematurie
microscopic i insuficien renal.
!i(liogafie
9aur":Aaubert /, 5elacrZtaz L, cAmidt >;. ;[Zlome multiple. /c%Geiz Med @orum ),,0*
07F,RCF@H
@0
9erden S!;, /ssmann \S;. :Aapter @@7 8enal in#ol#ement in collagen #ascular diseases
and d[sproteinemias. In ,tlas of diseases of t%e kidne&, cArier 8G series ed., #olume E, \laAr , #olume
ed. Attp7//]]].Iidne[atlas.org/booIE/adIE"@@.pdf
.ertz ;/. ;anaging m[eloma Iidne[. ,nn Intern Med ),,0*@EF7QF0"QF+.
\[le 8/, 8a<Iumar V. ;ultiple m[eloma. D Engl # Med ),,E* F0@7@QH,"@Q+F
;ougenot 9, 8onco >. ?a biopsie rZnale dans les d[sprotZinZmies et les cr[oglobulinZmies.
En 5a biopsie rHnale, 5roz 5 ^ ?antz 9, eds. Editions Inserm, @RRH
8onco >;, /couturier >, ;ougenot 9. \idne[ in#ol#ement in plasma cell d[scrasias. In
Axford ;extbook of -linical Dep%rolog&, F
rd
edition. 5a#ison, :ameron, .r_nfeld et al, eds. Yxford
Bni#ersit[ >ress, Ke] `orI, ),,0
@H
Fig#a 1. Patogene-a "ielo"#l#i "#lti$l#
@+
.
Ano"alii cs int/#n L!
Clona +e $las"ocite i"at#e 0cel#la "ielo"atoasa1
Polifeae contin#a si ac#"#lae in M.O.
In2a-ia M.O.
IN34FICIENTA
MED4LARA
aAne"ie
aLe#co$enie
aTo"(ocito$enie
sange
Dise"inae
"e+#laa
MM
Alte tes#t#i
0inofainge5
ficat5 inic6i1
Le#ce"ie
c# $las"ocite
IL/7 IL/15 TNF5 T*F
Acti2aea
osteoclastelo
In6i(aea osteo(lastelo
si a osteocalcinei
DI3TR4CTIE
O3OA3A
aosteo$oo-a
ale-i#ni litice
afact#i5 tasai
a6i$ecalce"ie
Ig
MONOCLONALA
Fig#a '. Fo"e +e afectae enal% &n MM
@Q
Proliferare monoclonal limfocitar B
Hiperproducie i secreie de Ig monoclonale
sau de fragmente de Ig
Depozite renale de Ig monoclonale
Fibrile Cristale Cilindri Depozite granulare Structuri organizate
Tubuli fibrile
!miloidoz
!"
Sindrom
Fanconi
Tubulopatie
mielomatoas
Boala depozitelor
# de lanuri uoare
# de lanuri grele
# mi$te
Paraproteine
Crioglobuline
%& imunotactoide
%& fibrilare
Ta(el 18 Le-i#ni enale &n (olile li"fo$olifeati2e
@R
UU UU
" "
" "
UU UU
" "
" "
U $exceptional% U $exceptional%
U U
U U
IKJE8JIJI/?E
Infiltrate de celule tumorale
Kefrocalcinoza
>ielonefrite
U U
" "
U U
UU UU
" "
U U
U U
U U
" "
UU UU
U U
U U
UU UU
UU UU
" "
U U
" "
U U
.?Y;E8B?/8E
/miloidoza /? $sau /!%
9oala depozitelor de lanturi de Ig
monoclonale
.lomerulopatii cu depozite organizate
$fibrilare si imunotactoide%
:rioglobulinemii de tip I si II
5epozite intracapilare de Ig;
/ltele $.KE:, .K?;%
" "
" "
" "
" "
" "
" "
UUU UUU
U U
U U
JB9B?/8E
Jubulopatia mielomatoasa
?eziuni tubulare proximale
dr. Lanconi
??:
?imfoame 9
9oala
Galdenstrom
;ielom
multiplu
?EbIBKI 8EK/?E
UU UU
" "
" "
UU UU
" "
" "
U $exceptional% U $exceptional%
U U
U U
IKJE8JIJI/?E
Infiltrate de celule tumorale
Kefrocalcinoza
>ielonefrite
U U
" "
U U
UU UU
" "
U U
U U
U U
" "
UU UU
U U
U U
UU UU
UU UU
" "
U U
" "
U U
.?Y;E8B?/8E
/miloidoza /? $sau /!%
9oala depozitelor de lanturi de Ig
monoclonale
.lomerulopatii cu depozite organizate
$fibrilare si imunotactoide%
:rioglobulinemii de tip I si II
5epozite intracapilare de Ig;
/ltele $.KE:, .K?;%
" "
" "
" "
" "
" "
" "
UUU UUU
U U
U U
JB9B?/8E
Jubulopatia mielomatoasa
?eziuni tubulare proximale
dr. Lanconi
??:
?imfoame 9
9oala
Galdenstrom
;ielom
multiplu
?EbIBKI 8EK/?E
Ta(el '8 Fo"e +e $e-entae clinic% a afect%ii enale &n MM
Fo"a +e $e-entae Ca#-e
Insuficien renal acut $0"@,-%
5esAidratare
!ipercalcemie
Jubulopatie mielomatoas
.K extracapilar
Insuficien renal cronic $E0"+0-%
Jubulopatie mielomatoas ire#ersibil
/miloidoz /?
Infiltraie plasmocitar $rar%
>roteinurie i sindrom nefrotic $0,"Q,-%
/miloidoz /?
9oala depozitelor de Ig monoclonale
:rioglobulinemie
indrom Lanconi $@-% Jubulopatie proximal
?eziuni secundare
>ielonefrit
Kefrocalcinoz
Kefropatie Aiperuricemic
),
Fig. )8 Patogene-a t#(#lo$atiei "ielo"atoase
)@
'' "anturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara
(eabsorbtie si catabolizare in tubul pro$imal
Capacitate depasita)redusa
"eziuni tubulare induse de "* rezistente la proteoliza
Debit crescut de "* in tubii distali
!gregarea "* cu THP
THP + sintetizata de celulele tubulare
ale ramului ascendent al ansei Henle
Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi
,bstructie tubulara
INSUFICIENTA RENALA
"eziuni tubulare "eziuni interstitiale
Des-idratarea
.flu$ tubular /
Hipercalcemia
Ta(el )8 Factoi +e $ognostic negati2 &n TM
$entru func!ia renalI
exul feminin
?eziunile interstiiale
/trofia tubular
Kumrul cilindrilor
:reatininemia iniial
8spunsul la cAimioterapie
$entru supra'ie!uireI
tadiul ;;
Libroza interstiial
/trofia tubular
Ire#ersibilitatea insuficienei renale
8spunsul la cAimioterapie
!ipercalcemia
Infeciile
))
Ta(el ,8 Diagnostic +ifeenial !DIM 2s a"iloi+o-a
!DIM A"iloi+o-a AL
Pe-entae /fectare predominant renal sau afectare multi#isceral
Afeci#ni
s#(iacente
>roliferri limfoplasmocitare maligne, n special ;;* uneori
proliferri benigne* posibil, forme Xprimiti#e2
4ltast#ct#a
+e$o-itelo
.ranulare, neorganizate Librilare, structur beta"plisat
Po$iet%i
tinctoiale
8ou :ongo C 8ou :ongo U
IF >redominant 3 >redominant 4
)F