CIENCIACTUAL Nmero 1, Vol.

1, Enero/Junio 2011 ISSN 2248-468X

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N No o s s a a b b e e m m s s e e l l q q u u e e m m s s c c o o s s a a s s s s a a b b e e , , s s i i n n o o e e l l q q u u e e s s a a b b e e l l a a s s q q u u e e m m s s i i m m p p o o r r t t a a n n . .
Ber nar dino Rebol l edo (1597-1676) Mi l it ar , poet a y di pl omt i co espaol.










CIENCIACTUAL Nmero 1, Vol. 1, Enero/Junio 2011 ISSN 2248-468X


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Quorum Sensing: Sistemas de comunicacin bacteriana.

Quorum Sensing: bacterial communication systems.

Ana Carolina Barreto.

Recibido 4 agosto 2009/Enviado para modificacin 19 octubre 2009 /Aceptado 9 diciembre 2009

Resumen.
Quorum sensing (QS) es un mecanismo de comunicacin entre bacterias que permite controlar
procesos especficos, tales como formacin de biopelculas, expresin de factores de virulencia,
produccin de metabolitos secundarios y mecanismos de resistencia al estrs. El lenguaje usado para la
comunicacin intercelular es basado en pequeas molculas generadoras de seal llamadas
autoinductores (Acil hemoserina lactona), que pueden regular el ambiente bacteriano acorde a la
densidad de la poblacin. Existen numerosas especies de microorganismos, plantas y algas, capaces
de inhibir el QS en bacterias patgenas y simbiticas, por medio de la produccin de metabolitos
secundarios. Por esta razn, actualmente el QS es un blanco importante en la bsqueda y diseo de
nuevos principios activos tiles en teraputica.

Palabras clave: Percepcin de Quorum, transduccin de seal, homoserina lactona acilada, Vibrio
fischeri (fuente: DeCS, BIREME)


Abstract.
Quorum sensing (QS) is the process bacterial cell-cell communication to control specifics process, such
as, biofilm formation, bacterial pathogenesis, secondary metabolites production and resistance
mechanisms to stress. The languageused for this intercellular communication is based on small, self-
generated signal molecules called autoinducers. Through the use of autoinducers, bacteria can regulate
their behavior according to population density. There are many microorganism, plants and alga, which
are able to inhibit QS in pathogens and symbiotic bacteria through secondary metabolites production.
Currently, QS is a target for searching and design of news drugs that are feasible in therapeutic.

Keywords: Quorum sensing, signal transduction, acyl homoserine lactones, Vibrio fischeri (source:
MeSH, NLM)


Introduccin
Las bacterias son microorganismos
interactivos que poseen un extraordinario
repertorio de molculas utilizadas en la
comunicacin intercelular, con el fin de
beneficiar su comportamiento social (1).
En la dcada de los 60s y 70s, varios
estudios bioqumicos y genticos
evidenciaron el organizado comportamiento
social de los microorganismos que utilizan
sofisticados sistemas de comunicacin;
siendo el punto central de la socializacin,
la habilidad para detectar una densidad
celular especfica y coordinar de esta
manera ambientes grupales (7,8).

Algunos investigadores sugieren que
dichos comportamientos son similares a los
realizados por los insectos, vertebrados y
seres humanos (4).

La capacidad de las bacterias de
comunicarse entre s depende del
despliegue y difusin de seales
moleculares, que involucran la regulacin y
expresin de genes determinados (5). Este
Ana Carolina Barreto.



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mecanismo, conocido como Quorum
sensing (QS), se asegura que un nmero
suficiente de bacterias se organicen
regulando una accin que le permita a la
especie, actuar como un organismo
multicelular (6), con el fin de producir y
detectar seales moleculares que
favorezcan la expresin de factores
patognicos y la sincronizacin de grupos
microbianos (7), en respuesta a una
densidad poblacional, es decir, una vez
alcanzado un nmero adecuado de
bacterias (Quorum) en un hbitat o nicho
en particular, puedan expresar ciertos
factores de virulencia que favorezcan su
supervivencia y patogenicidad (8).

El trmino Quorum sensing (QS) apareci
por primera vez en una revisin realizada
por Fuqua WC, Winans SC y Greenberg,
EP, publicada el Journal of Bacteriology en
1994 (9) y corresponde altrmino en ingls
que designa el fenmeno mediante el cual
las bacterias pueden comunicarse entre s,
excretando al medio molculas
sealizadoras (referenciadas en bacterias
como Feromonas) al alcanzar una
densidad poblacional especfica, y ser
reconocidas por otros microorganismos.
Esta forma de comunicacin no
corresponde a un nico lenguaje, ya que
existes diversas clases de molculas seal,
y el mensaje emitido por una bacteria
puede ser o no captado por otra,
dependiendo de si esta ltima dispone o no
del mecanismo de reconocimiento
adecuado (7,9).

Estos mecanismos han sido demostrados
en varias bacterias grampositivas y
gramnegativas, representando seales
inter e intracelulares que generan
beneficios para grupos locales o
poblaciones enteras de microorganismos
(4) basados en la difusin y deteccin de
molculas seal llamadas Autoinductores
(AIs), las cuales por lo general son
compuestos de bajo peso molecular (Acil
Homoserina Lactonas) en bacterias
gramnegativas y pptidos, en bacterias
grampositivas.

Sin embargo, recientemente un nuevo
autoinductor (AI) conocido como AI-2, ha
sido propuesto como seal universal,
debido a su participacin en la
comunicacin entre especies bacterianas
(7,10). Estas seales generadas regulan
diversas actividades biolgicas como la
bioluminiscencia (observadas en Vibrio
spp.), expresin de factores de virulencia
(reconocidas en gneros como
Pseudomonas, Burkholderia, Vibrio y
Escherichia), formacin de biopelculas (en
S. aureus y Pseudomonas spp.); entre
otros (11).






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Figura 1.Sistema de expresin de Quorum sensing en bacterias grampositivas. Precursores peptdicos
sintetizan oligopptidos que actan como autoinductores, los cuales son detectados y procesados por un
sistema de fosforilacin de 2 componentes. Fuente: Nat Rev Microbiol. 2004; 2:581-591. Modificado por:
Barreto AC, 2009.

Quorum sensi ng en bacterias gram
positivas
La mayora de los sistemas de
comunicacin encontrados en bacterias
grampositivas, corresponden al uso de
seales oligopptidicas detectadas por un
sistema de dos componentes de protenas
fosforiladas que transducen la seal por un
mecanismo de fosforilacin/defosforilacin
(12,13,14).

La bacteria utiliza un oligopptido originado
ribosomalmente llamado Autoinductor
peptdico (AIP) (12). Una vez que los
precursores de los pptidos (oligopptidos)
sintetizan y procesan pptidos, estos son
modificados generando un pptido maduro,
el cual es exportado mediante un
transportador de la familia ABC (ATP-
Binding-Cassette).

La deteccin de estos pptidos es llevada a
cabo mediante un sistema de dos
componentes que transducen la seal por
un mecanismo de
fosforilacin/defosforilacin (12,13), como
se observa en la Figura 1.

En bacterias grampositivas, QS regula un
gran nmero de actividades fisiolgicas,
como los procesos de conjugacin en
Enterococcus faecalis, eldesarrollo
competitivo natural entre el Streptococcus
pneumoniae y Streptococcus mutans,
procesos de esporulacin en Bacillus
subtilis, biosntesis de pptidos
antibacterianos por especies de
Lactobacillus y Lactococcus (15,16,17),
sntesis de bacteriocinas en
Carnobacterium pisccola, Lactobacillus
plantarum y E. faecalis (12), e induccin
de factores de virulencia y formacin de
Ana Carolina Barreto.



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biopelculas en Staphylococcus aureus
(12,16,17). Existen otras bacterias
grampositivas capaces de emplear
sistemas de comunicacin diferentes del
sistema de dos componentes utilizado
comnmente, como es el caso de los
Actinomyces, que en contraste utilizan
seales reguladoras de qurum como la -
butirolactona, molcula moduladora de la
produccin de antibiticos y otros
metabolitos secundarios (14).

Quorum sensi ng en bacterias gram
negativas
Los sistemas de QS en bacterias
gramnegativas se encuentran regulados
por seales pertenecientes a la familia de
la N-acil homoserina lactonas (AHLs),
molculas capaces de controlar genes
especficos en respuesta a una densidad
poblacional; estas AHLs son molculas que
poseen una longitud que vara segn el
nmero de carbonos (4 hasta 18
carbonos); poseen una cadena lateral acil
que es diferente segn el tipo molcula.

Las AHLs son producidas por enzimas
especficas, difundindose libremente a
travs de las membranas bacterianas y
alcanzar una concentracin umbral, siendo
captadas por receptores determinados
(18,19). Estos sistemas de QS han sido
descritos en la mayora de bacterias
gramnegativas, utilizando diferentes AHLs
como se observa en el Cuadro 1. El primer
mecanismo de comunicacin estudiado fue
el QS de Vibrio fischeri conocido tambin
comoPhotobacterium fischeri quien utiliza
el sistema LuxR/LuxI (7,20).

Estos microorganismos son bacterias
luminiscentes que colonizan la luz de los
rganos de varias especies de pescados e
invertebrados marinos.

Cuadro 1. Sistemas de Quorum sensing en bacterias gramnegativas.
Organismo Molcula seal
Protenas
reguladoras
Fenotipo Referencia
Vibrio fischeri 3-Oxo-C6-HSL LuxI/LuxR Bioluminiscencia 7, 16, 18, 20
Pseudomonas aeruginosa
3-Oxo-C12-HSL
LasI/LasR

Enzimas extracelulares
Formacin de Biofilm
12, 16, 22, 23
C4-HSL RhlI/RhlR
Enzimas extracelulares
Metabolitos secundarios
12, 16, 22, 23
Agrobacterium
tumefaciens
3-Oxo-C8-HSL TraI/TraR
Conjugacin de
plsmidos
1, 7, 16, 18
Erwinia carotovora subsp.
carotovora
3-Oxo-C6-HSL ExpI/ExpR Exoenzimas 7, 12, 16,
Chromobacterium
violaceum
C6-HSL CviI/CviR
Exoenzimas, antibiticos
Produccin Violacena
8, 16, 18
Burkholderia cepacia C8-HSL
CepI/R

Proteasas, sideroforos 16




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Este mecanismo de QS es regulado por N-
3-(oxohexanoil) homoserina lactona
(OHHL), un compuesto capaz de activar
luminiscencia de manera dependiente de la
densidad poblacional. Cuando la poblacin
de esta bacteria aumenta, la concentracin
externa de AHL se incrementa hasta
alcanzar el rango micromolar requerido,
favoreciendo el flujo del AI para que pueda
interactuar con LuxR formando un complejo
que activa la transcripcin de genes de
luminiscencia y la sntesis de ms lactona
(1,7,21). Basndose en los estudios
anteriores, se evidenci la presencia de
dos protenas importantes implicadas en la
regulacin de QS en bacterias
gramnegativas: la proetna R regulador
transcripcional (LuxR en V. fisheri) y la
protena I (LuxI) responsable de la sntesis
de la molcula seal o lactona.La sntesis y
la acumulacin de AHL en el ambiente
local, contina durante el crecimiento
bacteriano. Cuando la densidad de la
poblacin y por lo tanto, la concentracin
de AHLs alcanzan un valor umbral, se ha
sintetizado suficiente seal para permitir la
interaccin del AI con la protena R (7),
como se observa en la Figura 2. Uno de los
QS mejor estudiados en la actualidad es el
utilizado por Pseudomonas aeruginosa, el
cual comprende dos sistemas principales:
las y rhl. La regulacin del crecimiento
de la poblacin bacteriana recae sobre
varios genes llamados lasR y lasI, de
funcionalidad similar a luxR y luxI en V.
fischeri. En P. aeruginosa, el activador
transcripcional LasR es activado por N-3-
(oxododecanoil)-L-homoserinalactona,
sintetizado por LasI. El complejo LasR: 3-
oxo-C
12
-HSL, regula la expresin de varios
genes de virulencia tales como lasB, lasA,
aprA, toxA, rsal, as como a lasI. El
producto de rsal controla de forma negativa
el QS inhibiendo la expresin de lasI
(22,23).


Figura 2. Sistema de expresin de Quorum sensing en bacterias gramnegativas, donde la protena I cataliza
la produccin de AHL, la cual es captada por el regulador transcripcional (Protena R).
Fuente: Nat Rev Microbiol. 2004; 2:581-591. Modificado por: Barreto AC, 2009.
Ana Carolina Barreto.



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El segundo sistema descrito para P.
aeruginosa es llamado rhl, el cual es
responsable de la sntesis de
rhamnolpidos, macromolculas que
participan en propiedades citolticas,
biosurfactantes y de motilidad del
microorganismo (24,25).

Existen otros gneros bacterianos que
tambin han descrito las AHLs, asociados
a procesos infecciosos, como es el caso de
Yersinia pseudotuberculosis (26),
Clostridium difficile (27), Burkholderia
cepacea (28) y Escherichia coli (29), as
como en bacterias que producen simbiosis
con las plantas como es el caso de
Rhizobium leguminosarum (30), Ralstonia
solanacearum y Erwinia carotovora (31).

La mayora de los AI que activan el QS
facilitan la comunicacin intraespecies. No
obstante, molculas tales como la AI-2, un
dister borato furanosil derivado de la
transformacin de la S-adenosil-
homocistena a homoserina, pueden ser
generadas y detectadas por diferentes
especies (32), lo cual permite la
comunicacin entre ellas.

El sistema de QS utilizado por
Rhizobiumleguminosarum biovar viciae, es
extremadamente complejo de comprender;
puesto que dicha bacteria realiza 4
sistemas de QS por separados, los cuales
se comunican entre s por 6 diferentes
molculas de AHLs (7).

El estudio y la comprensin de estos
sistemas de comunicacin, ha generado el
inters de los cientficos en la bsqueda de
compuestos anlogos con capacidad de
producir enmascaramiento molecular y de
esta forma lograr engaar a las bacterias,
impidiendo el ensamble de la arquitectura
del QS, permitiendo descubrir nuevos
agentes antibacterianos (33,34), los
cuales formarn un nuevo arsenal que
reemplazar a los antibiticos
convencionales; frmacos que han perdido
eficacia en virtud de la resistencia
bacteriana.

Mecanismos de inhibicin de QS
Existen diversas estrategias para
contrarrestar los efectos del QS
bacterianos, dentro de las cuales
encontramos el uso de enzimas que
hidrolizan las AHLs como es el caso de las
lactonasas, enzimas que generan
productos inactivos a partir de AHLs (35).

Por ejemplo, la AHL-lactonasa de Bacillus
thuringiensis, posee gran similitud
estructural con la O-glioxalasa II y la
RNasa Z, protenas del grupo de las
metalo-beta-lactamasas (36).

Recientemente, se ha encontrado
sustancias secretadas por plantas y algas
capaces de imitar los AIs de las bacterias;
estos compuestos tienen la habilidad de
suprimir o de activar la expresin de los
genes regulados por QS en bacterias
susceptibles. Existen adems, varias
bacterias que habitan en el suelo, que
pueden interrumpir QS en otras especies
bacterianas (37,38). Los estudios que
describen cmo las plantas, algas y
bacterias son capaces de interrumpir
sistemas de QS en bacterias mediante
diferentes vas han comenzado a tomar
importancia por sus posibles usos
ambientales y/o en el tratamiento de
infecciones bacterianas (37,38). Se ha

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reportado que el alga roja marina Delisea
pulchra produce sustancias altamente
efectivas en la prevencin de biopelculas
reguladas por QS (39).

Los compuestos activos de estas algas
comprenden una amplia gama de
furanonas halogenadas, las cuales
estructuralmente son bastante similares a
las estructuras de las AHLs; de esta forma,
las furanonas parecen imitar las seales de
AHLs de estas bacterias, muy
probablemente enlazndose a las
protenas del receptor de AHL (40,41).
Aunque todos los compuestos imitadores
de QS de D. pulchra tienen efectos
inhibitorios, algunas plantas superiores
secretan una variedad de seales que se
comportan de forma parecida y estimulan o
inhiben los comportamientos regulados por
QS (42).

Una diversidad de especies de plantas,
incluyendo los guisantes, la soya, el arroz,
el tomate, Mendicago truncatula, entre
otras, son capaces de secretar sustancias
que estimulan respuestas especficas de
AHLs (42).

Recientemente, se ha descubierto que el
arroz y las semillas de M. truncatula
producen compuestos que imitan los
efectos de AI2, seal de QS usada por
varias bacterias entricas incluyendo las
especies, S. typhimurium,E. coli y V.
harveyi (35).

Las bacterias, as como las plantas y las
algas, han encontrado maneras de
interrumpir las seales del QS. Una cepa
de Variovorax paradoxus capaz de utilizar
la seal mediada por AHL como fuente de
carbono, de nitrgeno y de energa, fue
aislada del suelo por medio de un cultivo
enriquecido, sugiriendo que puede haber
varias especies bacterianas en los
ambientes naturales capaces de
metabolizar lactonas e interrumpir la
regulacin de QS en las bacterias vecinas
(43).

Un gran nmero de plantas y hongos han
coevolucionado, estableciendo
asociaciones simbiticas reguladas por
bacterias (42,44). Las algas
Chlamydomonas reinhardtii, C. mutablis, C.
vulgaris y C. fusca estimulan el QS en
bacterias luminiscentes tipo silvestre de V.
harveyi.

En contraste, colonias de C. reinhardtii
inhiben la luminiscencia medida por AHL
en diferentes cepas de E. coli (45). La
actividad inhibitoria de AHLs llevada a cabo
por el Bacillus cereus, es debida a la
sntesis y secrecin de una lactonasa
capaz de abrir el anillo de la lactona de la
homoserina, de este modo reduce la
eficacia de la seal del QS (35).

Dong y colaboradores en el 2001 probaron
el uso potencial de estos compuestos
expresando lactonasa de AHL en papas y
tabaco, en donde las plantas transgnicas
mostraron ser ms resistentes a la Erwinia
caratovora, microorganismo cuyo sistema
de QS es mediado por AHL para la
expresin de los genes requeridos para su
patogenicidad (35).

Los compuestos producidos por ciertas
plantas, algas o microorganismos, capaces
de producir inhibicin de seales de QS,
pueden reducir eficazmente la
Ana Carolina Barreto.



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concentracin de seales bacterianas de
comunicacin en tejidos del husped, por
bloqueo competitivo de los sitios de enlace
o acople en los receptores.

Hasta el momento, las ventajas que
proporcionan las molculas imitadoras de
seales de QS, no estn muy claras; por
ejemplo, es posible que el husped utilice
estas molculas imitadoras induciendo
prematuramente la expresin de genes de
virulencia en un patgeno, estimulando la
accin temprana del sistema inmune del
husped e inmediatamente la enfermedad;
por ende, no est claro si las plantas
sintetizan compuestos que corresponden a
otras clases de seales de QS o
simplemente las imitan (46,47).

Estudios recientes han demostrado que la
M. truncatula, C. reinhardtii y la Chlorella
spp., secretan sustancias no identificadas
que estimulan o inhiben a un inductor
especifico de AI-tipo 2 (46,47). Al parecer
es comn que las plantas produzcan
imitadores del AI-2, adems de los
imitadores de AHLs. Se ha identificado una
seal de de QS saturada mediada por un
cido graso - insaturado de
Xanthomonas campesteris.

Esta seal est relacionada estructural y
funcionalmente con el cido farnesoico,
seal que regula la morfologa y virulencia
de Candida albicans. No hay datos que
demuestren la produccin de compuestos
imitadores por especies de Candida
capaces de interrumpir eficazmente QS en
Xanthomonas (48).


En la actualidad, existen varios bioensayos
disponibles que permiten evaluar la
actividad anti-QS de diferentes compuestos
obtenidos de productos naturales, lo que
abre un nuevo campo de aplicaciones a las
molculas obtenidas de plantas, algas e
incluso de diferentes microorganismos (49).

Entre los compuestos naturales que han
mostrado una accin importante frente a
QS est Allium sativum (ajo), quien
potencializa la accin de la tobramicina
frente a P. aeruginosa, mejorando el
desenlace de la infeccin pulmonar.
Muchos reportes demuestran que el ajo,
posee compuestos inhibitorios del
crecimiento microbiano, como la alicina y
derivados relacionados; adems de la
capacidad inhibitoria de los mecanismos de
quorum, que favorece la disminucin de la
capacidad virulenta y el control de
infecciones producidas por esta bacteria
(49,50,51).

Teniendo en cuenta que muchas especies
bacterianas utilizan mecanismos de
Quorum sensing como control de virulencia
y produccin de metabolitos secundarios,
este sistema de comunicacin entre los
microorganismos constituye un novedoso
blanco para la bsqueda y diseo de
nuevos frmacos antimicrobianos.

La investigacin de compuestos anti-
Quorum abre un nuevo espectro de accin
a las molculas obtenidas de productos
naturales (49); constituyendo al QS, como
un nuevo aliado para la industria
farmacutica, mdica, agrcola y
biotecnolgica.



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De hecho, actualmente existen empresas
que apuntan especficamente a la
deteccin de compuestos anti-QS como lo
son: QSI Pharma A/S, Lyngby, Dinamarca;
Microbia, Cambridge, Massachusetts,
EE.UU.; Quorex Pharmaceuticals Inc.,
Carlsbad, California, EE.UU., y 4SC AG,
Martinsried, Alemania) (44); las cuales
pueden obtener compuestos capaces de
controlar la expansin de las bacterias que
presentan perfiles de multirresistencia,
acontecimiento que amenaza la vida de
millones de personas en el mundo.

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