(BDNF) brain-derived neurotrophic factoradalah protein dimer kecil yang secara struktural terkait

dengan faktor pertumbuhan saraf dan secara luas terdapat di dalam otak mamalia dewasa (Murer et
al., 2001).
Secara klasik, BDNF mengatur perbedaan dan kelangsungan hidup jangka panjang neuron di otak
pada populasi tertentu untuk berkembang dan aktifitas modulasi tergantung dari dendritik dan
pertumbuhan aksonal (Lu dan Chow, 1999; McAllister et al, 1999;. Poo, 2001).
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa BDNF mengatur aktivitas fungsi sinaptik jangka pendek
dan jangka panjang tergantung plastisitas sinaptik (Korte et al, 1998;.. Li et al, 1998;. Rutherford et
al, 1998; Kafitz et al. , 1999; McAllister et al, 1999;. Poo, 2001).
Telah terbukti bahwa BDNF cepat memodulasi aspek transmisi sinaptik baik pra dan pasca sinaptik
(Poo, 2001) dan terlibat dalam long term potentiation (LTP) (Figurov et al, 1996;. Kang et al, 1997;.
Korte et al, 1998.; Chen et al, 1999.; Poo, 2001).
BDNF berperan penting dalam induksi dan / atau pemeliharaan LTP hipokampus dan CREB (cAMP
response element-binding protein) serta sebagai mediator utama faktor transkripsi yang terlibat
dalam formasi memori jangka panjang memori (LTM) (Finkbeiner et al., 1997).
Memori tidak diperoleh dalam bentuk definitif. Ini adalah proses temporal dinilai selama informasi
baru menjadi konsolidasi dan disimpan (McGaugh, 1966, 2000; Izquierdo dan Madinah, 1997;
Milner et al, 1998.).
memori dapat dibagi menjadi setidaknya dua tahap yaitu protein dan sintesis RNA fase independen
yang berlangsung beberapa menit sampai 1-3 jam untuk memori jangka pendek memori atau STM.
Long term memory tergantung sintesis Protein dan RNA yang berlangsung mulai dari beberapa jam
sampai hari atau minggu serta untuk periode yang lebih lama lagi (McGaugh, 1966, 2000; Davis dan
Squire, 1984; Emptage dan Carew, 1993;. Izquierdo et al, 1998).
BNDF hipokampus Diperlukan untuk formasi memori Jangka Pendek.
BDNFCA1 hipkampus
Aktivasi ERK1 / 2 Diperlukan BDNF untuk Meningkatkan kepadatan Dendritic Spine di neuron
pyramidal CA1 hippocampus CA1

Androgen mengaktivasi sinyal mitogen activated protein kinase (MAPK) di neuron, yang berperan
sebagai pelindung saraf.
Testosteron dan metabolit dihidrotestosteron non aromatizable (DHT) secara cepat dan sementara
mengaktifkan MAPK dalam neuron hipokampus sebagaimana dibuktikan oleh adanya fosforilasi
ekstraseluler yang diatur sinyal kinase 1 (ERK) -1 dan kinase 2( ERK-2).
penekanan farmakologis dari MAPK atau sinyal ERK menghambat mediator androgen sebagai
pelindung saraf terhadap toksisitas amyloid.
Aktivasi androgen untuk MAPK atau ERK sebagai pelindung saraf juga terlihat pada sel
PC12 transfected dengan reseptor androgen (AR), tetapi pada sel PC12 tipe bebas maupun
kosong.

Penjelasan mediator androgen

kaskade sinyal saraf akan memberikan wawasan penting ke dalam mekanisme aksi androgen di otak,
dan dapat menyajikan kerangka kerja untuk intervensi terapi gangguan neurodegenerative terkait
usia.

Tingkat bioavalibilitas testosteron pria dalam plasma (Morley 2001) dan otak (Rosario et al. 2004)
signifikan secara normal menurun pada proses penuaan.

Umur deplesi androgen pria mempengaruhi massa otot dan tulang, gairah seksual, spermatogenesis,
dan otak fungsi seperti suasana hati, memori, dan kognisi (Morley 2001).

Menariknya, deplesi testosteron juga terkait dengan perkembangan zaman terkait gangguan
neurodegenerative seperti Penyakit Alzheimer (AD) (Hogervorst et al 2001;. Moffat et al 2004;..
Rosario et al 2004).

Fungsi testosteron penting untuk sel saraf karena membantu neuron bertahan hidup.

Studi Pembangunan menunjukkan bahwa inti neuron seksual dimorfik spesifik diatur oleh
testosteron dan metabolit androgen dihidrotestosteron (DHT) (Nun~ez et al. 2002).

testosteron dan androgen terkait pada kematian sel yang disebabkan oleh amiloid-b (Ab) (Pike
2001), stres oksidatif (Ahlbom et al. 2001), dan kekurangan serum (Hammond
et al. 2001).

Sebuah penelitian juga menunjukkan adanya aktivasi dari jalur mitogen-activated
protein kinase (MAPK) sebagai respon adanya fibril A setelah terjadinya sinyal
inflamasi
tyrosine kinase-dependent pada mikroglial. Sel mikroglial yang terpapar A akan
mengsekresi mediator inflamasi, seperti sitokin, kemokin, growth factor,
komplement, dan
intermediate reaktive. Adanya paparan preagregasi A42 menyebabkan peningkatan
dari
prointerleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor-, monocyte chemoattractant
protein-1, macrophage inflammatory peptide-1, IL-8, dan macrophage colony-
stimulating
factor

Mitogen aktif protein kinase juga dikenal sebagai MAP kinase yang serin / treonin / spesifik
tirosin kinase protein milik CMGC (CDK / MAPK / GSK3 / CLK) kelompok kinase.
Para kerabat terdekat dari MAPKs adalah kinase cyclin-dependent (CDKs).
MAPKs terlibat dalam mengarahkan respon seluler terhadap beragam rangsangan, seperti mitogens,
stres osmotik, heat shock dan sitokin proinflamasi. Mereka mengatur proliferasi, ekspresi gen,
diferensiasi, mitosis, kelangsungan hidup sel, dan apoptosis antara banyak lainnya
MAP kinase ditemukan pada eukariota saja, tetapi mereka cukup beragam dan ditemui dalam semua
hewan, jamur dan tanaman, dan bahkan dalam berbagai eukariota uniseluler.
Pertama mitogen activated protein kinase yang ditemukan adalah ERK1 (MAPK3) pada mamalia.
Sejak ERK1 dan ERK2 relatif dekat (MAPK1) keduanya terlibat dalam faktor pertumbuhan
pensinyalan, keluarga itu disebut "mitogen activated".
Dengan ditemukannya anggota lain, bahkan dari organisme yang jauh (misalnya tanaman), telah
menjadi semakin jelas bahwa nama adalah sebuah ironi, karena sebagian besar MAPKs sebenarnya
terlibat dalam respon berpotensi berbahaya, rangsangan cekaman abiotik (hyperosmosis, stres
oksidatif, kerusakan DNA, osmolaritas rendah, infeksi, dll).

MAPKs merupakan singkatan dari Mitogen Activated Protein Kinase yang berfungsi sebagai
pengantar informasi (rangsangan) dari reseptor ke genom target yang juga biasa dikenal
dengan sebutan Signal Transduksi. Signal transduksi merupakan deretan senyawa
senyawa pengantar yang berfungsi secara intraseluler dari reseptor ke genom target. MAPKs
berfungsi dalan transduksi cekaman biotik dan abiotik dari reseptor ke genom target.
Cekaman biotik dan abiotik itu berupa : infeksi patogen, pelukaan, suhu, kekeringan, iradiasi,
polusi, dll. Rangsangan resptor MAPKs faktor transkipsi (aktivasi gen) respon
fenotip. Fungsi dari MAPks juga dapat dilacak melalui namanya:
Mitogen adalah senyawa senyawa yang berfungsi dalam pengaturan siklus sel, mitosis, dan
ekspresi gen. Protein kinase adalah enzim yang mentransfer gugus fosfor dari ATP ke
substrat pada asam amino khusus (thi, tyr, ser, gly) yang dikenal dengan nama dual
fosforilisasi. Fosforilisasi pada asam amino tyr dan thi dalam susunan tripeptida tyr x thi
(x = glu, gly, pro, atau asp). Aktivasi protein kinase tersebut terjadi secara berurutan (estafet)
dari MAPKs (MAPKKK MAPKK MAPK) sampai aktivasi dari gen. berikut contoh
serangan bakteri / fungi pada Arabidopsis thaliana
mitogen adalah senyawa yang memacu sel untuk bisa masuk ke fase G1, yaitu fase awal dari siklus
sel. Bisa dibayangkan kan betapa pentingnya senyawa ini, kalo gag ada senyawa ini, kita gag bakal
tumbuh, gag bakal ada kayak sekarang ini *oke,saya mulai lebay hehe*. Tapi kalo senyawa ini
kebanyakan, pembelahan sel malah akan berlebihan, dan salah-salah malah bisa menyebabkan
kanker.

secara singkat mekanisme aktivasi mitogen :
senyawa mitogen akan berikatan dengan mitogen receptor dan membawa guanine-nucleotide
exchange factor Sos ke membran sel. Hal ini menyebabkan Ras yang terikat pada membran
sel teraktivasi kemudian merekrut dan mengaktivasi protein kinase Raf. Raf akan
mengaktivasi jalur MAP kinase, hingga MAP kinase yang terakhir menghantarkan sinyal
mitogenik ke nukleus. Kemudian terjadi aktivasi protein regulator yang meningkatkan
transkripsi gen-gen, antara lain Myc dan Fos. Nah, Myc dan Fos ini akan mengaktifkan
transkripsi gen lain, termasuk gen yang menyandi cyclin fase G1.

Jurnal low test and alzheimer
Rendahnya tingkat testosteron bisa secara teoritis menyebabkan penurunan plastisitas saraf,
hilangnya struktural neuron dan fungsi kation modifi neurotransmitter.
Studi sebelumnya telah terkait rendahnya tingkat testosteron disfungsi kognitif pada orang
tua

Total testosteron rendah (TT) dan testosteron bebas (FT) terkait dengan rendahnya nilai
kinerja pada beberapa tes kognitif.

Pasien dengan kebiasaan merokok dapat mempengaruhi kadar testosteron dalam darah sehingga
[18-20].

18. Hsieh CC, Signorello LB, Lipworth L, Lagiou P, Mantzoros CS, Trichopoulos D. Predictors of sex
hormone levels among the elderly: a study in Greece. J Clin Epidemiol 1998; 51:83741.

20. Merchant C, Tang MX, Albert S, Manly J, Stern Y, Mayeux R The infl uence of smoking on the risk of
Alzheimers disease. Neurology 1999; 52:140812.

Faktor perancu dalam penelitian ini adalah faktor-faktor demografi dan medis yang dapat
memodulasi testosteron, termasuk usia [21]. berat badan atau indeks massa tubuh (B.M.I.) [22, 23]

21. Morley J, Kaiser FE, Sih R, Hajjar R, Perry H. Testosterone and frailty. Clin Geriatr Med 1997; 13:685
95.

22. Pritchard J, Despres J, Gagnon J, et al. Plasma adrenal gonadal and conjugated steroids before and
after long-term overfeeding in identical twins. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:327784.

23. Roemmich J, Clark P, Berr S, et al. Gender differences in leptin levels during puberty are related to the
subcutaneous fat depot and sex steroids. Am J Physiol 1998; 275:E54351.

Jenis pertanyaan yang juga ditanyakan yaitu riwayat merokok ('pernah' / 'tidak pernah') [18-24];
penggunaan alkohol (reguler dan berat atau masalah minum baik saat ini atau di masa lalu) [25];
pengobatan endokrin (semua jenis pengobatan sulih hormon, misalnya HRT, glukokortikoid
(prednison dan deksametason) dan pengobatan tiroid); diabetes mellitus (selfreport, diperiksa
dengan menggunakan insulin) [1, 26-28]).

24. Field A, Colditz GA, Willett WC. The relation of smoking age relative weight and dietary intake to serum
adrenal steroids, sex hormones and sex hormone-binding globulin in middleaged men. J Clin Endocrinol
Metab 1994; 79:13101316.

25.Tierney L, McPhee, SJ, Papdakis, MA. Current Medical Diagnosis and Treatment. 36 ed. London:
Appleton & Lange, 1997.

26. British Medical Association. British National Formulary. London: British Medical Association, 1997.

27. Pei D, Sheu W, Jeng C, Liao W, Fuh M. Insulin resistance in patients with Klinefelters syndrome and
idiopathic gonadotropin defi ciency. J Formos Med Assoc 1998; 97:53440.

28. Winters S, Kelley D, Goodpaster B. The analog free testosterone assay: are the results in men clinically
useful? Clin Chem 1998; 44:217882.
Bukti ini berkaitan dengan langkah-langkah hipofisis fungsi.

Dalam studi oleh Abbasi et al 80% dari pria usia lanjut dengan FT rendah dan TT rendah juga
memiliki LH serum yang rendah dan rendah Insulin-like Faktor Pertumbuhan.

Temuan ini bisa menunjukkan bahwa TT yang rendah adalah karena hipotalamus-hipofisis
disfungsi (karena hipogonadisme primer harus meningkatkan kadar LH, karena kegagalan
umpan balik negatif).

Penuaan normal menurun fungsi hipotalamus hipofisis dan tingkat yang lebih rendah dari
testosteron (TT dan FT) ditemukan pada pria yang lebih tua dibandingkan dengan laki-laki
muda.

Tidak jelas apakah AD lebih lanjut menurunkan fungsi hipotalamus-hipofisis sebagai efek
awal degenerasi otak.



Terdapat hipotesis bahwa androgen mengaktivasi sinyal mitogen activated protein
kinase (MAPK) di neuron, yang kemudian berperan menjadi neuroprotektan(J.Neurochem,
2005). Testosteron dan metabolit dihidrotestosteron (DHT) non aromatisasi cepat untuk
mengaktifkan MAPK di neuron hipokampus, dibuktikan dengan adanya fosforilasi
ekstraseluler yang diatur oleh sinyal ekstraseluler kinase (ERK) -1 dan ERK-2.
Penekanan farmakologis sinyal MAPK / ERK akan menghambat androgen sebagai
neuroprotectan terhadap toksisitas amiloid. Aktivasi androgen untuk MAPK / ERK
sebagai neuroprotectan juga dapat dilihat dari kestabilan sel PC12 transfected dengan
reseptor androgen (AR) .
Bila terjadi hambatan pada modulasi MAPK maupun ERK maka akan menyebabkan
kerusakan pada brain derived neurotrophic factor (BDNF) yang secara struktural terkait
dengan faktor pertumbuhan sel saraf(Murer et al, 2001). BDNF mengatur perbedaan dan
kelangsungan hidup neuron jangka panjang di otak untuk berkembang (Poo, 2001). Telah
terbukti bahwa BDNF cepat memodulasi transmisi sinaptik baik pra dan pasca sinaptik dan
terlibat dalam long term potentiation(Poo, 2001).


BDNF
Pertumbuhan dan diferensiasi sel neuron diatur oleh protein yaitu neurotrophin yang bekerja
secara endogenous signaling megatur long term survival dan diferensiasi neuron selama
perkembangan, dan mempertahankan viabilitas sel neuron serta neuroplastisitas saat dewasa.

BDNF termasuk golongan neurotrophin yang berperan tidak hanya pada synaptic
plasticity tetapi juga pada learning process, bahkan reseptor dari BDNF yaitu tropomiosin
related kinase B (Trk B) berperan dalam plastisitas dan regenerasi sel saraf. BDNF disekresi
oleh neuron maupuun sel glia, tetapi astrosit tidak memiliki kemampuan untuk mensitesisnya.
Di otak BDNF terdistribusi hampir di seluruh jaringan otak dengan konsentrasi berbeda yaitu
di korteks frontalis, parietalis, cingulatus, infra limbik, thalamus, nucleus basalis,
hipatalamus, lokus cerelous, korteks oksipital, temporal, retrosplenial, perirhinal,
hipokampus, korteks entorhinal, dan batang otak serta serebelum, konsentrasi tertinggi
terdapat di hipokampus.

BDNF mempunyai peran potensial untuk meningkatkan fungsi dan survival neuron
dopaminergik, GABAergik, nonadrenergik, dan serotonergik. BDNF juga sebagai
neurotransmiter memodulasi long term potentiation (LTP) sebagai respon sinaptik dan
hipokampus dalam proses belajar dan memori serta berperan dalam activity dependent dari
plastisitas sinaptik. BDNF berasal dari bentuk immatur yaitu pro BDNF.


Hippocampal cells and layers
The hippocampus is composed of multiple subfields :
- Cornu ammonis (CA) :
CA1
CA2
CA3
CA4
- Dentate Gyrus
Fascia Dentata
Hillus ( region CA4)