`

53
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter











World Health Organization (WHO) menyatakan
bahwa setiap tahun 500 juta orang terinfeksi
malaria, dan hampir 3 juta (hampir semuanya anak-
anak) mati karenanya. Semua daerah di seluruh
dunia bisa mendapat resiko yang sama, terutama
daerah dengan arsir warna yang lebih gelap pada
gambar diatas.


Pada awalnya, gejala malaria mirip dengan gejala flu, yang membuat malaria sulit didiagnosis. ada
beberapa gejala yang biasa dikeluhkan penderita malaria :
Nyeri kepala
Pegal otot
Diare
Demam
Menggigil
Muntah
Batuk
Sakit perut


Malaria merupakan penyakit fatal pada negara berkembang dan bisa mengenai orang berbagai usia yang
bepergian ke daerah endemik. Penyakit ini diperantarai oleh gigitan nyamuk Anopheles betina. Malaria
disebabkan oleh protozoa darah yaitu Plasmodium falciparum, P. Vivax, P. Ovale, dan P. Malariae.
Klasifikasi Obat (Golongan dan Jenis obat) :
4-aminoquinolines (klorokuin, hydroxi-chloroquin, amodiakuin)
Diaminopyrimidins (pyrimethamine, trimethoprim
Biguanide (proguanil / ghloroguanil)
Antimalarial
Pharmacology

`





54
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter
8-aminoquinolin (primakuin)
Cinchona alkaloid (quinine)
Sulfonamide (sulfadoxin, sulfalen, sulphamethoxazole)
Sulfones (dapson)
4-quinoline-carbinolamin (mefloquin)
Antibiotiks (tetrasiklin, doksisiklin)

Klasifikasi berdasarkan selektifitas terhadap fase parasit dalam siklus hidupnya :
Tissue schizonticides (primakuin)
Blood schizonticides or supressive agent ( chloroquin, amodiaquin, proguanil, pyrimetamine, mefloquine,
quinine)
Gametocides (primakuin P falciparum; klorokuin P vivax, malariae, ovale)
Sporonticidals agent (pyrimethamine, proguanil)
Obat-obat profilaksis mencegah maturasi skizoon P. falciparum di hepar. Seperti : pirimetamin, proguanil

`





55
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter

Penggolongan Obat Antimalaria
Klorokuin

Sulfadoxine dan Pyrimethamine
Mekanisme Kerja

Mengikat dan menghambat DNA &
RNA polimerase; mengganggu
metabolisme & penggunaan Hb oleh
parasit; menghambat efek
prostaglandin; menghambat
pertumbuhan parasit dengan
meningkatkan pH internal; ikut
mengagregasi ferriprotoporphyrin IX
yang beraksi sebagai klorokuin
reseptor yang membuat rusaknya
membran parasit; mengganggu
sintesis nukleoprotein parasit
Sulfadoxine mengganggu sintesis asam
folat dan pertumbuhan parasit dengan
menghambat asam Paraaminobenzoic
secara kompetitif; sedangkan
pyrimethamine menghambat
dihydrofolate reductase mikroba,
sehingga terjadi inhibisi sintesis asam
tetrahydrofolic
Farmakokinetik/ dinamik
Absorpsi
Distribusi

Oral: cepat (~89%)
terdistribusi hampir di semua jaringan
tubuh. Seperti mata, jantung, ginjal,

Oral: diabsorpsi dengan baik
Pyrimet: terdistribusi secara luas;
sebagian besar terkonsentrasi di sel

`





56
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter


Metabolisme
Waktu paruh
Kadar maks di serum
Eliminasi

hepar, paru (terjadi retensi
berkepanjangan); melewati sawar
plasenta; ASI +
dimetabolisme parsial di hepar
3-5 hari
Antara 1-2 jam
~70% diekskresi di urin; keasaman
urin meningkatkan eliminasi obat;
sejumlah kecil obat mungkin masih
terdeposit pada urin beberapa bulan
diikuti karena terapi terputus.
darah, ginjal, paru-paru ,hepar, limpa,
dan CSF. Sulfa: terdistribusi dengan baik
seperti golongan sulfa lainnya.
Pyrimet : Hepar; Sulfadoxine: -
Pyrimet : 80-95 jam; Sulfa: 5-8 hari
Pyri : 1,5-8 jam; Sulfa: 2-8 jam
Pyrimet : 20-30% diekskresikan tdk
berubah di urin; Sulfa : Diekskresi di urin
sbg komponen utama dan metabolit
tidak teridentifikasi.
Onset aksi pirimet : antara 1 jam
Kontraindikasi

Gangguan retina/lapang pandang;
pasien dengan psoriasis diketahui
hipersensitif terhadap klorokuin.

Pyrimet : Anemia megaloblastik
sekunder karena deff. Folat; diketahui
hipersensitif thd pyrimethamine,
chloroguanide; Malaria resisten
Sulfa :
Hipersensitivitas dg obat gol. sulfa
lainnya, pyrimethamine, /komponen
lainnya; porfiria, anemia megaloblastik,
insufisiensi renal berat; anak <2 bulan
(karena obat ini akan berkompetisi
dengan bilirubin sebagai protein binding
sites)
Efek Samping

>1%: Gastrointestinal: Nausea, diare
<1%: Hipotensi, perubahan EKG,
fatigue, perubahan kepribadian,
nyeri kepala, pruritus, perubahan
warna rambut, anorexia, muntah,
stomatitis, dyscrasias darah,
retinopati, pandangan kabur
Pyrimethamine :
1-10%: GI (Anoreksia, keram perut,
muntah); Hematologi (anemia
megaloblastik, leukopenia,
thrombositopenia, agranulositosis)
<1%: Insomnia, lightheadedness,
demam, malaise, kejang, depresi, ruam,

`





57
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter
dermatitis, Stevens-Johnson syndrome,
eritema multiformis, anafilaksis,
pigmentasi kulit abnormal skin, diare,
xerostomia, glossitis atropik, pulmonary
eosinophilia
Sulfa :
>10%: CNS (Ataksia, kejang, sakit
kepala); Dermatologi (Photosensitivitas);
GI (Atrophik glossitis, muntah, gastritis);
Hematologi (Anemia megaloblastik,
leukopenia, trombositopenia,
pansitopenia ); Neuromuskular & skeletal
(tremor); lainnya : Hipersensitivitas
1-10%: Dermatologi (Stevens-Johnson
syndrome);Hepar (Hepatitis)
<1%: Eritema multiformis, nekrolisis toksis
epidermal, rash, kelainan fungsi tiroid,
anoreksia, glossitis, crystalluria, nekrosis
hepatik, gagal nafas
Interaksi Obat a) 4-aminoquinolon lainnya :
menjadi menurun efeknya akibat
efek terbentuk ikatan di GI
dengan kaolin atau Mg trisilicate
b) Cimetidine : meningkatkan kadar
klorokuin dan mungkin 4-
aminoquinolon lainnya
Sulfa : Anastesi lokal (PABA/ metabolit
PABA) Penurunan efek obat
Metotreksat, gol sulfonamides lainnya,
co-trimoxazole meningkatkan
toksisitas
Pyrimet : penurunan efek
keefektifitasan pyrimethamine
menurun oleh asam . Kenaikan efek
Sulfonamides (sinergi), methotrexate,
TMP/SMX dapat meningkatkan resiko
supresi sumsum tulang; hepatotoksisitas
dengan lorazepam

`





58
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter


Primakuin
Quinine
Mekanisme Kerja Mengeliminasi bentuk eksoeritrosit
jaringan utama P. falciparum;
mengganggu mitokondria dan
pengikatan DNA
Depresi ambilan O2 dan metabolisme
KH; interkalasi DNA, mengganggu
replikasi dan transkripsi parasit;
mempengaruhi distribusi kalsium dalam
serabut otot dan menurunkan
eksitabilitas motor end-plate region;
efek kardiovaskuler menyerupai
kuinidine
Farmakokinetik
Absorpsi


Metabolisme


Waktu paruh
Kadar maks di serum

Eliminasi

Oral : terabsorbsi dengan baik

Di hepar diubah menjadi
karboksiprimakuin (active metabolite)
3,7 9,6 jam
Antara 1-2 jam
Hanya sebagian kecil obat dari obat
yang tak berubah yang dikeluarkan
melalui urin.

Oral (mudah diserap pada bagian
atas usus halus); daya ikat protein 70-
95%
Sebagian besar di hepar

Anak
2
: 6-12 jam; Dewasa: 8-14 jam
Antara 1-3 jam
Di empedu dan saliva dg <5%
diekskresikan sbg senyawa yg tidak
berubah di urin.
Kontraindikasi Pasien akut yg kecenderungan
berkembang menjadi granulositopenia
(RA, SLE); pasien dengan medikasi lain
yg bisa menekan sumsum tulang (co:
kuinakrin)
Tinnitus, neuritis optikus, deff G6PD,
hipersensitifitas thd quinine/ komponen
lainnya, riwayat black water fever, &
trombositopenia dg quinine/ quinidine
Efek Samping >10% GI (nyeri perut, nausea,
muntah); Hematologi (Anemia hemolitik
pada defisiensi G6PD)
1% to 10% Hematologi (
(?) % : Cinchonisme (resiko cinchonisme
berbanding lurus terhadap dosis dan
lama terapi) : Nyeri kepala berat,
nausea, muntah, diare, penglihatan

`





59
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter
Methemoglobinemia pada individu dg
NADH-methemoglobin reductase-
defisiensi)
<1% (Aritmia, sakit kepala, pruritus,
leukopenia, agranulositosis, leukositosis,
gangg. akomodasi pandang)
kabur, tinnitus
<1% : Flushing kulit, gejala angina,
demam, ruam, pruritus, hipoglikemia,
nyeri epigastrik, hemolisis pada deff
G6PD, trombositopenia, hepatitis,
rabun senja, diplopia, atrofi optikus,
kerusakan pendengaran, reaksi
hipersensitivitas.
Interaksi Obat Kuinakrin dpt mempotensiasikan
toksisitas senyawa antimalarial dimana
strukturnya berkaitan dg primakuin

Area didunia yang resisten thd obat antimalaria (arsir gelap)

Kasus Malaria (per 100.000 jiwa) data terakhir Januari 2004

`





60
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter


Artemisinin (Qinghaosu)
Daun Artemisia annua, the sweet wormwood tree, adalah sumber dari
obat artemisinin. Meskipun diketahui bisa membunuh semua jenis
parasit malaria, obat ini diproduksi dalam jumlah yang kecil; karena
proses untuk mengekstrasikan daun menjadi obat membutuhkan dana
yg mahal.

Seperti ditunjukkan dalam gambar yg diambil
dari Berkeley Lab's Advanced Light Source disamping, parasit malaria berkembang
didalam eritrosit, dimana akan mengakumulasikan besi. It is vulnerable to the oxygen-
based free radicals released by a powerful but scarce antimalarial drug known as
artemisinin.
Memproduksi artemisin
Jay Keasling kepala departemen Synthetic Biology, Berkeley Lab yang baru, bersama tim penelitiannya
berhasil menciptakan mikroba yang dapat memproduksi artemisin secara masal menggunakan teknik genetic
engineering, yang mana langka di alam.

`





61
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter


Dibawah ini adalah contoh jurnal2 yg ada di slide PPT dr ahmad edi, sengaja gak ditranslate supaya
artiannya gak salah&gak merubah inti dari hasil penelitian tsb (modus supaya gak translate)
1) DRUG DISCOVERY : Screen Uncovers Malaria Drug
Existing antihistamine astemizole has antimalarial properties
Web: http://pubs.acs.org/cen/news/84/i28/8428malariadrug.html

2) From studies on artemisinin derivatives to trioxaquines
Journal of Porphyrins and Phthalocyanines (JPP) Now published by World Scientific Current Issue | 2010
| 2009 | 2008 | All Volumes (1997-2010) Volume: 6, Issue: 4(2002) pp. 271-273 DOI:
10.1142/S1088424602000312
http://www.worldscinet.com/jpp/06/0604/S1088424602000312.html
Author(s):Bernard Meunier
Corresponding author.
Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS, 205 route de Narbonne, 31077 Toulouse cedex 4,
France
Abstract:Heme, resulting from hemoglobin digestion by the malaria parasite is one of the main target of
antimalarial drugs like chloroquine and artemisinin. This later molecule contains a trioxane which is
activated by the reduced form of heme to generate a strong alkylating agent able to react with heme
itself. Taking advantage of these studies, we prepared new antimalarial drugs, trioxaquines, containing a
trioxane motif covalently linked to an aminoquinoline.
3) Artemisinin-naphthoquine combination (ARCO) therapy for uncomplicated falciparum malaria in
adults of Papua New Guinea: A preliminary report on safety and efficacy
Francis W Hombhanje, 1 David Linge,2 Adolf Saweri,2 Cynthia Kuanch,3 Robert Jones,4 Stephen Toraso,5
Jacobed Geita,5 Andrew Masta,2 Isi Kevau,2 Gilbert Hiawalyer,6 and Mathias Sapuri2
Web : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2734862/

`





62
Editor : Shela

Antimalarial Pharmacology
19
th
Block Tropical Medicine | 1
st
Chapter
Conclusion : While these data are not themselves sufficient, it strongly suggests that the ANQ combination
as a single dose administration is safe and effective for the treatment of uncomplicated P. falciparum
malaria in the adult population of Papua New Guinea and deserves further clinical evaluation.
Summary

Alhamdulillah, maaf kalau gak bisa nambahin apa2 karena pas di amphi terjadi kesalahan teknis n suara
dokternya jadi gak jelas (yang ikut kuliahnya pasti tau masalah teknisnya apaan) (^.^)v