Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011

Pengaruh Inflamasi Sistemik
Penyakit Paru Obstruktif Kronik pada
Sistem Kardiovaskular
Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa*
*Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta
**Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta
Abstrak: Penyakit paru obstruktif kronik didefinisikan sebagai penyakit yang dapat dicegah
dan ditanggulangi serta memliki efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat
penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak
sepenuhnya reversibel dan biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons inflamasi
abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun. Bukti-bukti ilmiah dalam beberapa dekade
terakhir telah menunjukkan bahwa penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) bukan hanya
masalah paru melainkan inflamasi sistemik. Apakah inflamasi sistemik yang terjadi pada PPOK
merupakan tumpahan dari inflamasi pada paru ataukah patologi pada paru merupakan bagian
dari manifestasi inflamasi sistemik belum dapat dipastikan. Salah satu organ yang rentan
terhadap proses inflamasi dan juga dapat meningkatkan morbiditas serta mortalitas pasien
PPOK adalah penyakit pada sistem kardiovaskular seperti trombosis, aterosklerosis, penyakit
arteri koroner, hipertensi pulmoner, serta pada akhirnya gagal jantung. Interaksi antara
inflamasi sistemik pada PPOK dengan sistem kardiovaskular telah banyak diteliti namun
mekanisme pastinya masih belum dapat dipastikan. Pemahaman tentang interaksi kedua sistem
organ diharapkan dapat mengoptimalkan tatalaksana pasien PPOK dan menurunkan
morbiditas serta mortalitasnya.
Kata kunci: PPOK, inflamasi sistemik, aterosklerosis, penyakit jantung
225
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011 226
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Effect of Systemic Inflammation in Chronic Obstructive
Pulmonary Disease on Cardiovascular system.
Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa*
*Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia,
Persahabatan Hospital, Jakarta,
**Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia,
National Cardiac Center Harapan Kita, Jakarta
Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is defined as a preventable and treat-
able disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in
individual patients. Its pulmonary component is characterized by airflow limitation that is not fully
reversible which is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response
of the lung to noxious particles or gases. Recent scientific evidences have proven that COPD is not
only a disease of the lung but also a matter of systemic inflammation. It has not been resolved
whether the systemic inflammation in COPD is an overspill of the inflammation of the lung or
whether the pathology occurring in the lungs is a manifestation of the systemic inflammation itself.
One of the organ system affected by the systemic inflammation in COPD is the cardiovascular
system, causing increase of morbidity and mortality in COPD. Interaction between systemic
inflammation in COPD and the cardiovascular system has not been fully understood. Full com-
prehension regarding interaction of both system is expected so that optimal and effective treatment
of COPD patients can be administered thus decreasing its morbidity and mortality.
Keywords: COPD, systemic inflammation, atherosclerosis, heart disease
Pendahuluan
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan
penyakit yang dapat dicegah dan ditanggulangi serta memiliki
efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat
penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan
hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel dan
biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons
inflamasi abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun.
1
Berbagai penelitian juga telah membuktikan bahwa PPOK
bukan sekedar penyakit paru melainkan suatu penyakit
sistemik yang melibatkan berbagai sistem organ di antaranya
sistem kardiovaskular.
2
Selain itu, PPOK juga sudah
diidentifikasi meningkatkan risiko terjadinya berbagai
kelainan kardiovaskular 2-3 kali lebih tinggi tanpa
dipengaruhi oleh faktor risiko lainnya seperti kebiasaan
merokok yang telah dianggap sebagai faktor risiko inde-
penden.
1-3
Merokok bukan hanya menyebabkan inflamasi
paru tetapi juga inflamasi sistemik, perubahan vasomotor
dan fungsi endotel, peningkatan konsentrasi beberapa faktor
pro-koagulan darah. Inflamasi telah memegang peran penting
dalam patogenesis PPOK maupun penyakit jantung yang
mengakibatkan timbulnya berbagai morbiditas kompleks lain
seperti osteoporosis, anemia, dan sindrom metabolik.
4
Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyebab
morbiditas dan kematian ke-4 terbesar di dunia dan WHO
memperkirakan bahwa pada tahun 2020 PPOK menjadi
penyebab kematian ketiga tertinggi di dunia. Angka prevalensi,
morbiditas, dan mortalitas PPOK bervariasi antar negara dan
di antara kelompok populasi, umumnya berkaitan dengan
prevalensi perokok serta kondisi polusi udara akibat
pembakaran yang juga telah diidentifikasi sebagai faktor
risiko PPOK.
1
Berbagai manifestasi sistemik PPOK umumnya
akan menurunkan kualitas hidup pasien, meningkatkan risiko
perawatan di rumah sakit, dan meningkatkan mortalitas,
terutama pada pasien dengan derajat PPOK yang lebih berat.
5
Kelainan kardiovaskular dan PPOK dapat terjadi bersamaan
pada seseorang secara kebetulan namun telah diketahui
hubungan yang erat antara kedua sistem organ sehingga
keduanya sangat mungkin saling mempengaruhi. Sayangnya,
baik dokter paru maupun dokter jantung seringkali bekerja
hanya terfokus pada bidangnya saja dan kurang mem-
perhatikan penyakit pasien secara menyeluruh.
2
Tinjauan
pustaka ini membahas pengaruh inflamasi sistemik penyakit
paru obstruktif kronik pada sistem kardiovaskular.
Inflamasi pada PPOK
Inflamasi pada PPOK dapat dilihat sebagai tumpahan
atau luapan inflamasi lokal pada saluran napas ke sistemik
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011 227
tubuh dengan memandang proses di paru sebagai proses
yang utama. Sebagian ahli lainnya memandang proses
inflamasi di paru pada PPOK sebagai salah satu bagian dari
manisfestasi/ekspresi inflamasi sistemik yang terjadi. Dua
sudut pandang tersebut memiliki konsep yang berbeda
tentang penekanan tatalaksana PPOK. Konsep pertama
menekankan terapi pada paru sedangkan pada konsep yang
kedua lebih menekankan pengendalian inflamasi sistemik
sebagai terapi utama PPOK.
5
Walaupun karakteristik utama PPOK adalah hambatan
aliran udara namun gambaran klinis pasien PPOK tidak selalu
berkorelasi baik dengan besarnya obstruksi di saluran napas
sehingga semakin mendukung pemahaman bahwa PPOK
merupakan suatu penyakit inflamasi sistemik yang juga
mempengaruhi sistem organ lain dalam tubuh. Hal tersebut
disebabkan faktor risiko utama PPOK yaitu merokok tidak
hanya menimbulkan respons inflamasi paru namun juga
respons inflamasi sistemik selular dan humoral, menimbulkan
stres oksidatif, perubahan vasomotor dan fungsi endotel,
serta peningkatan beberapa faktor pro-koagulan darah. Bukti
terjadinya inflamasi pada PPOK adalah peningkatan kadar
sitokin, kemokin, protein fase akut, serta sel-sel inflamasi
dalam darah. Proses inflamasi masih dapat berlangsung
walaupun kebiasaan merokok telah dihentikan.
2,4,5
Stres oksidatif akibat rokok menyebabkan inaktivasi
antiprotease, kerusakan epitel saluran napas, hipersekresi
mukus, peningkatan influks neutrofil ke jaringan paru, dan
peningkatan ekspresi mediator proinflamasi. Jumlah dan
aktivitas sel-sel proinflamasi seperti neutrofil dan limfosit
serta tumor necrosis factor- (TNF) dan soluble TNF-re-
ceptor dalam darah juga meningkat.
4
Ketidakimbangan
sistem oksidan-antioksidan ditandai dengan peningkatan
produk peroksidasi lipid dan berkurangnya kadar antioksidan
darah seperti vitamin A dan vitamin C pada perokok.
Peningkatan reactive oxygen species (ROS) yang terjadi
akibat inflamasi dan proses imunologis sel saluran napas
menyebabkan peningkatan stres oksidatif di saluran napas,
jaringan paru, serta darah pasien PPOK. Peningkatan ROS
mengaktivasi stres kinase dan faktor transkripsi redoks
sensitif. Stres oksidatif dan mediator inflamasi mengubah
histon asetilasi sehingga memudahkan akses faktor
transkripsi DNA dan menyebabkan terjadinya peningkatan
ekspresi gen-gen mediator pro-inflamasi. Proses tersebut
menimbulkan peningkatan neutrofil di mikrovaskular paru,
inaktivasi antiprotease dan surfaktan, hipersekresi mukus,
peroksidasi lipid membran, gangguan respirasi mitokondria,
jejas epitel alveolar, remodeling matriks ekstraselular, dan
pada akhirnya menimbulkan apoptosis sel.
2,4,5
Pada keadaan stabil, PPOK menunjukkan keadaan
inflamasi sistemik yang rendah. Beberapa petanda inflamasi
yang telah ditemukan meningkat pada PPOK antara lain
interleukin-6, interleukin-1, interleukin-8, TNF-, C-reac-
tive protein (CRP), fibrinogen, serum amyloid A, surfactant
protein D. Selain itu, terdapat juga peningkatan leukosit darah
serta penurunan kadar leptin. Saat eksaserbasi terjadi,
interleukin-6, CRP, fibrinogen, dan lipopolysaccharide bind-
ing protein (LBP) meningkat tajam yang kemudian akan
menurun kembali saat proses pemulihan. C-reactive protein
telah dianggap dapat menjadi indikator penilaian risiko
terjadinya penyakit kardiovaskular.
2,4,5
Patogenesis PPOK lainnya adalah ketidakimbangan pro-
tease-antiprotease yang menyebabkan kerusakan jaringan
elastin.
1
Selain di jaringan paru, elastin banyak ditemukan
pada arteri dan kulit. Inflamasi dan kerusakan serat elastin
tersebut menjadi proses patologis utama yang terjadi akibat
rokok, seperti yang ditemukan pada penyakit arteri koroner,
aneurisma aorta, dan timbulnya keriput wajah prematur. Hal
tersebut mengindikasikan suatu proses autoimun sistemik
terjadi sejalan dengan proses autoimun antielastin pada
emfisema sehingga mempengaruhi vaskular koroner yang
diketahui mengandung banyak elastin.
4
Inflamasi pada penyakit arteri koroner
Sistem kardiovaskular dan paru memiliki hubungan
anatomik dan fungsional yang erat sehingga gangguan pada
salah satu sistem organ dapat dengan cepat mempengaruhi
yang lainnya. Interaksi tersebut terlihat pada PPOK dan dapat
diklasifikasikan menjadi dua, yaitu patologi yang diakibatkan
faktor risiko yang sama seperti kebiasaan merokok dengan
penyakit arteri koroner atau gagal jantung kongestif dengan
PPOK, serta disfungsi pada jantung akibat gangguan atau
penyakit paru kronik seperti terjadinya hipertensi pulmoner
dan disfungsi ventrikel akibat gangguan mekanis intratoraks.
Aterosklerosis memiliki komponen proses inflamasi
kronik dalam perkembangannya dengan menunjukkan
peningkatan makrofag dan limfosit-T yang mensekresi inter-
feron-. Proses inflamasi menduduki peran penting pada
patogenesis penyakit arteri koroner, terutama perubahan dari
plak aterosklerosis stabil menjadi tidak stabil sehingga
menimbulkan sindrom koroner akut (acute coronary syn-
drome, ACS). Molekul efektor dapat mempercepat progresi
lesi dan aktivasi inflamasi dapat menimbulkan ACS.
Peningkatan kadar CRP pada pasien ACS diperkirakan karena
proses inflamasi pada arteri koroner dan bukan akibat iskemia
miokard. Gangguan pada jantung dapat telah terjadi meski
tidak terdeteksi (asimptomatik) akibat terjadinya proses
inflamasi yang menyebabkan perubahan struktur vaskular.
Common pathway: Interaksi Inflamasi pada PPOK dengan
Sistem Kardiovaskular
Inflamasi merupakan hubungan etiopatogenesis yang
sejalan antara PPOK dengan komplikasi kardiovaskular.
Sitokin TNF- memiliki peran utama dalam proses inflamasi
baik pada paru maupun sistem kardiovaskular, serta ditemukan
meningkat bermakna pada kaheksia dan muscle wasting.
Peningkatan TNF- telah dikaitkan dengan beratnya derajat
gagal jantung kronik serta memperberat disfungsi jantung.
4,6
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
228
Peningkatan kadar CRP pada pasien PPOK stabil
dianggap sebagai indikator penilaian risiko terjadinya suatu
komplikasi kardiovaskular. Peningkatan kadar CRP dapat
disebabkan oleh pelepasan TNF- dan interleukin-6.
Peningkatan kadar CRP tersebut akan mempercepat
progresivitas aterosklerosis yang sedang berlangsung.
Selain itu, CRP meningkatkan produksi sitokin pro-inflamasi
dan tissue factor pada monosit, meningkatkan ambilan LDL
oleh makrofag, serta merangsang ekpresi molekul adesi pada
sel endotel. Molekul CRP juga dapat secara langsung
menempel pada dinding arteri sehingga berinteraksi dengan
mediator inflamasi lainnya membentuk sel busa (foam cells)
yang merupakan bahan pembentuk plak aterogenik. Fibrino-
gen serum juga dapat mempercepat proses aterosklerosis
dengan meningkatkan viskositas darah dan bekerja sebagai
ko-faktor agregasi trombosit.
4,6,7
Pasien PPOK stabil telah diketahui mengalami
peningkatan kadar CRP darah sehingga keadaan eksaserbasi
akan semakin meningkatkan kadar CRP. Inflamasi paru akut
ditemukan menginduksi terjadinya gangguan pada jantung
dengan mengaktivasi kaskade koagulasi akibat peningkatan
fibrinogen plasma dan kadar interleukin-6, sehingga akan
meningkatkan risiko trombosis.
2-5
Hubungan antara
peningkatan kadar CRP dan obstruksi saluran napas yang
dikaitkan dengan risiko infark miokard telah dibuktikan oleh
Sin dkk.
3
Tanda-tanda inflamasi sistemik derajat rendah
ditemukan pada pasien dengan obstruksi saluran napas
sedang sampai berat dikaitkan dengan peningkatan risiko
jejas jantung yang dinilai dengan Cardiac Infarction Injury
Score.
3
Hal tersebut dapat menjelaskan tingginya kejadian
komplikasi kardiovaskular pada pasien PPOK. Peningkatan
risiko terjadinya infark miokard dan gangguan serebro-
vaskular terutama dalam tiga hari pertama setelah terjadinya
infeksi saluran napas.
4
Interaksi antara proses inflamasi lokal
dan inflamasi sistemik PPOK dengan penyakit arteri koroner,
gagal jantung, serta komorbiditas lainnya dapat dilihat pada
gambar 3. Dekatnya hubungan dan interaksi antara PPOK
dengan penyakit arteri koroner mengindikasikan perlunya
evaluasi sistem kardiovaskular pada pasien PPOK dan
evaluasi ada tidaknya obstruksi saluran napas pada pasien
dengan penyakit arteri koroner.
5
Faktor lain yang dapat meningkatkan risiko terjadinya
trombosis akut pada populasi umum adalah infeksi saluran
napas. Beberapa penelitian telah membuktikan adanya
peningkatan kadar fibrinogen dan interleukin-6 pada PPOK
eksaserbasi yang sejalan dengan usia, sputum yang purulen,
serta infeksi respiratory syncytial virus. Selain virus, infeksi
bakteri juga dipikirkan menimbulkan respons inflamasi dan
aktivasi protein fase akut yang memperberat inflamasi pada
PPOK maupun sistem kardiovaskular.
9
Hipertensi pulmoner dan PPOK
Hipertensi pulmoner (Pulmonary hypertension/PH)
merupakan salah satu komplikasi utama sistem kardiovaskular
akibat PPOK. Mekanisme terjadinya PH pada PPOK
melibatkan berbagai faktor diantaranya vasokonstriksi
hipoksik pulmoner akibat hipoksia alveolar, asidemia,
hiperkarbia, kerusakan pembuluh pulmoner akibat kerusakan
parenkim paru, peningkatan cardiac output dan viskositas
darah (polisitemia sekunder akibat hipoksia).
8
Namun
demikian, peran inflamasi pada terjadinya PH akibat PPOK
belum jelas. Inflamasi yang terjadi pada pembuluh pulmoner
pasien PPOK serupa dengan inflamasi pada saluran napas
dan parenkim paru yaitu melibatkan makrofag, limfosit-T
CD8+, dan neutrofil, yang ditemukan juga pada pasien PPOK
derajat ringan.
5
Penelitian Joppa et al.
10
mengindikasikan
peran inflamasi pada terjadinya PH dengan ditemukannya
hubungan antara peningkatan tekanan arteri pulmoner
dengan peningkatan kadar CRP dan TNF-. Selain itu, re-
modeling vaskular pulmoner akibat hipoksia telah diketahui
melibatkan nitric oxide, endotelin, serotonin dan hypoxia
inducible factor-1 yang juga merupakan mediator inflamasi.
8
Implikasi Terapi dan Pengembangan di Masa Depan
Tatalaksana pasien PPOK meliputi pengendalian
inflamasi paru guna mencegah perluasan inflamasi sistemik
yang mungkin terjadi, serta penatalaksanaan komorbiditas
sistemik yang didapat pada pasien. Hal tersebut didasari hasil
berbagai penelitian observasional yang telah menunjukkan
bahwa terapi dan tatalaksana komorbiditas pada PPOK dapat
memberikan manfaat lebih pada pasien. Terapi pengendalian
inflamasi pada PPOK yang sudah luas dilakukan adalah
dengan pemberian kortikosteroid inhalasi, 2-agonis kerja
lama (long acting 2-agonist; LABAs), antikolinergik,
teofilin, lung volume reduction surgery, dan rehabilitasi paru.
5
Sayangnya, pemberian kortikosteroid inhalasi yang menjadi
terapi utama PPOK tidak memiliki efek yang bermakna pada
mortalitas kardiovaskular pasien PPOK.
2
Terapi komorbiditas
yang diduga memiliki efek antiinflamasi meliputi pemberian
statin, ACE-inhibitor, peroxisome proliferator-activated
receptors agonist, antioksidan, dan antiinflamasi baru yang
masih dalam pengembangan dan penelitian seperti phos-
phodiesterase (PDE)4 inhibitor, p38 mitogen-activated
protein kinase (MAPK) inhibitor, dan NF-B inhibitor.
5
Statin
Walaupun efek utama statin adalah menurunkan kadar
kolesterol darah, ternyata statin juga memiliki kerja farma-
kologis lain termasuk efek antioksidan, antiinflamasi, serta
imunomodulasi. Statin dapat menurunkan ekspresi molekul
adesi seperti intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1),
vascular cell adhesion molecule-1 dan E-selectin yang
berperan dalam rekrutmen sel inflamasi (neutrofil, monosit,
dan limfosit) dari sirkulasi darah ke paru. Statin juga dapat
menurunkan ekspresi kemokin yang diketahui meningkat pada
pasien PPOK. Pada tikus percobaan, pemberian statin
mencegah terjadinya emfisema akibat pelepasan elastase dan
menyebabkan proliferasi serta regenerasi sel epitel alveolar.
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011
Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik
229
Di tingkat selular, statin menghambat kerja interleukin-17 dan
TGF- sehingga memodulasi respons inflamasi saluran napas
kecil pada PPOK. Secara umum, pemberian statin ditemukan
menurunkan angka eksaserbasi PPOK. Pemberian statin dapat
juga bermanfaat untuk sistem kardiovaskular karena berperan
dalam stabilisasi plak aterom. Masih diperlukan uji klinis
terkontrol lebih lanjut untuk membuktikan peran statin pada
komplikasi sistemik dan komorbiditas PPOK.
2,5
ACE-inhibitor
Pemberian ACE-inhibitor ternyata juga dapat mengu-
rangi angka eksaserbasi serta mortalitas PPOK, salah satunya
dengan menurunkan hipertensi pulmoner. Angiotensin II yang
dihambat oleh ACE-inhibitor ternyata memiliki efek pro-
inflamasi pada PPOK sehingga ACE-inhibitor dikatakan
memiliki efek antiinflamasi. Irbesartan yang merupakan suatu
antagonis reseptor angiotensin II dapat menurunkan
hiperinflasi pada PPOK walaupun mekanisme kerjanya belum
jelas diketahui. Polimorfisme gen ACE ternyata juga dikaitkan
dengan risiko terjadinya PPOK. Penggunaan ACE-inhibitor
telah rutin dilakukan pada hipertensi, gagal jantung, dan dia-
betes, namun penggunaan rutin pada pasien PPOK masih
membutuhkan penelitian lebih lanjut.
5
Antioksidan
Stres oksidatif merupakan salah satu pemicu timbulnya
inflamasi sistemik pada PPOK yang umumnya tidak
memberikan respons yang cukup baik pada pemberian
kortikosteroid. Penurunan stres oksidatif pada pasien PPOK
dapat menurunkan respons inflamasi dan mengurangi
resistensi terhadap kortikosteroid. Antioksidan yang tersedia
saat ini adalah n-asetilsistein, belum memberikan hasil yang
memuaskan dalam perbaikan fungsi paru maupun penurunan
angka eksaserbasi. Kerja n-asetilsistein tidak efisien pada
kadar ROS yang tinggi dan berkelanjutan. Sangatlah sulit
mencari agen antioksidan yang efektif namun tidak toksik.
5
Ringkasan
Inflamasi sistemik terjadi pada penyakit paru obstruktif
kronik dan mendasari berbagai komorbiditas serta manifestasi
sistemik termasuk pada sistem kardiovaskular. Terdapat dua
sudut pandang terhadap inflamasi sistemik pada PPOK,
pertama sebagai tumpahan dari proses inflamasi lokal di
paru, yang kedua bahwa inflamasi di paru hanya salah satu
manifestasi dari inflamasi sistemik penyakit.
Stres oksidatif akibat rokok serta inflamasi pada paru
memperberat dan mempercepat progresivitas kelainan
kardiovaskular seperti aterosklerosis, penyakit jantung
koroner, serta dapat mencetuskan sindrom koroner akut.
Peran inflamasi sistemik pada hipertensi pulmoner masih
belum jelas.
Terapi PPOK tidak cukup hanya dengan usaha
mengatasi proses di paru saja melainkan perlu ditambahkan
dengan evaluasi dan tatalaksana komorbiditas yang ada
terutama pada sistem kardiovaskular.
Daftar Pustaka
1. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strat-
egy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: updated 2009. Medical Commu-
nication Resources Inc. 2009.p.2,8-10. Available from: http://
www.goldcopd.org.
2. Malerba M, Romanelli G. Early cardiovascular involvement in
chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis.
2009;71(2):59-65.
3. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive
pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease?
The potential role of systemic inflammation in chronic obstruc-
tive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514-9.
4. Ukena C, Mahfoud F, Kindermann M, Kindermann I, Bals R,
Voors AA, et al. The cardiopulmonary continuum systemic in-
flammation as common soil of heart and lung disease. Int J
Cardiol. 2010;145:172-6.
5. Lusuardi M, Garuti G, Massobrio M, Spagnolatti L, Bendinelli S.
Hearts and lungs in COPD: close friends in real life - separate in
daily medical practice? Monaldi Arch Chest Dis. 2008;69(1):11-
7.
6. Hanson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery
disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95.
7. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities
of COPD. Eur Respir J. 2009;33:1165-85.
8. Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, Martinez FJ. Pulmonary
diseases and the heart. Circulation. 2007;116:2992-3005.
9. MacCallum PK. Markers of hemostasis and systemic inflamma-
tion in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc Am
Thorac Soc. 2005;2:34-43.
10. Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflam-
mation in patients with COPD and pulmonary hypertension.
Chest. 2006;130(2):326-33.
MS