1

1. Pendahuluan
Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja insulin/resistensi
insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada metabolisme
karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan protein
(1)
. Di dunia,
prevalensi DMT2 dari tahun ke tahun makin meningkat. Berdasarkan data WHO,
prevalensi diabetes melitus tipe 2 (DMT2) di Indonesia akan meningkat 154% di
tahun 2030 mendatang
(2)
. DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit
kardiovaskuler seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya
diawali oleh adanya resistensi insulin. Resistensi insulin banyak menarik perhatian
akhir-akhir ini karena di samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan
angka kejadian penyakit kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi
insulin melalui pencegahan kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat
mencegah penyakit kardiovaskuler dan DMT2
(3)
. Oleh karena itu, diperlukan tindakan
segera untuk menanggulangi prevalensi DM tipe 2 yang meningkat. Salah satu
tindakan untuk menanggulangi hal tersebut adalah dengan memperbaiki resistensi
insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien-pasien yang sudah
mengalami tahap gula acak terganggu.
Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan salah satu antihipertensi yang
memberikan manfaat yang sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu
ARB yang mendapat perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini
memang salah satu ikon bagi golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para
dokter. Selain itu, pada penelitian, Valsartan mempunyai pengaruh pada perbaikan
resistensi insulin karena Valsartan merupakan Angiotensin II receptor blocker.
Angiotensin II mempunyai efek menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada
manusia, sehingga dengan memblok Renin-Angiotensin System (RAS) akan terjadi
peningkatan aliran darah ke otot skeletal, sekaligus meningkatkan aliran glukosa dan
insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Selain itu,
melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung
menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan
penggunaan ARB. Angiotensin II juga dapat meningkatkan jumlah adiposit yang
resisten terhadap insulin. Oleh karena itu, dengan melakukan blok pada RAS, dapat
menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit
(4)
. Berdasarkan
2

mekanisme kerja tersebut, Valsartan dapat berpengaruh terhadap perbaikan resistensi
insulin sehingga Valsartan dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Makalah ini akan
membahas mengenai penggunaan Valsartan sebagai salah satu cara untuk mengurangi
prevalensi DM tipe 2 melalui peningkatan sensitivitas insulin.

2. Farmasi-Farmakologi Valsartan
a. Sifat fisiko-kimia dan rumus kimia Valsartan
Valsartan memiliki rumus kimia N- valeryl- N[[2- (1H- tetrazol- 5-
yl)biphenyl- 4- yl] methyl] valine dan rumus empiris C
24
H
29
N
5
O
3
. Valsartan memiliki
berat molekul 435,5 g/mol.
absorp
Gambar 1. Struktur kimia Valsartan (Saydam dan Takka, 2007).
Valsartan berwarna putih, berbentuk mikrokristal, dan memiliki titik lebur
antara 105 110
0
C. Valsartan stabil jika disimpan dalam kondisi kering. Koefisien
partisi P Valsartan adalah 0,033, menunjukkan bahwa senyawa tersebut bersifat
hidrofilik pada pH fisiologis. Kelarutan Valsartan meningkat dan lipofilisitas
Valsartan menurun pada pH 4 8 sehingga pH traktus gastrointestinal akan
mempengaruhi absorpsi dari Valsartan. Berdasarkan Biopharmaceutics Classification
System (BCS) dan Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System
(BDDCS), Valsartan termasuk Obat Kelas III dengan permeabilitas yang rendah,
metabolisme yang buruk, dan kelarutan yang tinggi. Valsartan larut dalam air bersuhu
25
0
C
(5)
.

b. Farmasi umum Valsartan
Valsartan terdapat dalam sediaan tablet salut selaput 80 mg. Dosis Valsartan
untuk hipertensi adalah 1 x 80 mg dan dapat ditingkatkan sampai 160 mg. Pada gagal
3

jantung, untuk dosis awal 2 x 40 mg sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 80 mg
sehari dan 160 mg. Dosis awal untuk paska infark miokard akut adalah 2 x 20 mg
sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 40 mg, 80 mg, 160 mg sehari
(6)
.
c. Farmakologi umum
Salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar dalam
penurunan tekanan darah adalah ARB. Salah satu ARB yang mendapat perhatian dari
banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini memang salah satu ikon bagi
golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para dokter. Berdasarkan hasil
studi Val-Systl, penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan
Valsartan setara amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi
Valsartan dan HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg
(7)
.
Indikasi Valsartan:
1. Hipertensi
Dosis awal yang direkomendasikan pada penderita hipertensi adalah
80 mg sehari atau dapat ditambah dengan Hydrochlorothiazide. Dosis
Valsartan 80 mg menunjukkan penurunan tekanan darah diastolik pada
posisi telentang atau duduk dan penurunan tekanan darah sistolik
dibandingkan placebo (P < 0,05).
2. Gagal jantung kronis
Valsartan memiliki efek menguntungkan terhadap neurohormonal
dan aktivitas hemodinamik pada gagal jantung kronis berdasarkan double
blind placebo study (Valsartan Heart Failure Trial) yang dilakukan terhadap
5010 pasien dan tidak berpengaruh terhadap mortalitas pasien, tetapi pada
pasien yang menerima Valsartan menunjukkan penurunan morbiditas
sebesar 13,2 %.
3. Gagal ginjal
Penelitian terhadap sekelompok pasien dengan gagal ginjal kronis
dan hipertensi menunjukkan bahwa Valsartan dengan dosis 80 mg
menurunkan MAP ketika dibandingkan dengan placebo. Valsartan tidak
mempengaruhi GFR atau aliran darah arteri renalis, tetapi menunjukkan
penurunan yang signifikan pada proteinuria (26%) dan albuminuria (41%).
4. Paska infark miokard
4

Sebuah studi bernama VALIANT (Valsartan in acute myocardial
infarction) dilakukan pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri,
gagal jantung, atau keduanya yang mengalami infark miokard akut,
membandingkan efikasi dan keamanan jangka panjang penggunaan
Valsartan, Captopril, dan kombinasi keduanya pada 14.703 pasien risiko
tinggi paska infark miokard. Studi tersebut menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan mortalitas di antara pasien yang mendapat terapi Captopril 50
mg, Valsartan 160 mg, atau kombinasi Valsartan 80 mg dan Captopril 50
mg.
5. Diabetes mellitus
Valsartan (80 mg) menunjukkan respon yang sama dengan
Amlodipin (5mg) pada penurunan tekanan darah. Tetapi, Valsartan
menunjukkan penurunan yang signifikan pada urinary albumin excretion
ratio dibandingkan Amlodipin. Suatu studi bernama MARVAL
(MicroAlbuminaria reduction with Valsartan) terhadap 332 pasien
menunjukkan Valsartan menurunkan albuminaria pada pasien dengan
nefropati diabetik.
6. Hipertrofi ventrikel kiri
Sebuah studi terhadap 69 pasien hipertensi yang belum pernah
diobati menunjukkan bahwa penggunaan Valsartan 80 mg sehari selama 8
bulan menurunkan index massa ventrikel kiri sejumlah 21 g/m
2
dibandingkan atenolol sejumlah 10 g/m
2
.
Valsartan tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan liver yang berat,
sirosis hepar, dan obstruksi bilier. Sebuah studi menunjukkan bahwa terdapat
peningkatan bilirubin pada pasien yang mendapat terapi Valsartan. Valsartan juga
tidak boleh digunakan pada kondisi kehamilan dan laktasi akibat kerja Valsartan pada
RAAS yang dapat menghambat bahkan mengakibatkan kematian fetus
(8)
.
3. Farmakodinamik Valsartan
Valsartan termasuk obat antihipertensi golongan Angiotensin II receptor blocker
(ARB). Valsartan antagonis reseptor Angiotensin I (AT1) yang spesifik dan selektif,
menghambat peningkatan tekanan darah yang merupakan efek dari Angiotensin II
melalui Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS). RAAS merupakan
5

mekanisme homeostatis untuk mengatur keseimbangan hemodinamik, air, dan
elektrolit. Saat stimulasi simpatis atau saat tekanan darah arteri renalis atau aliran
darah arteri renalis berkurang, Renin dilepaskan dari sel granular oleh juxtaglomerular
apparatus di ginjal. Renin memecah Angiotensinogen yang beredar menjadi
Angiotensin I. Kemudian Angiotensin I dipecah oleh Angiotensin Converting Enzyme
(ACE) menjadi Angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan tekanan darah melalui
peningkatan resisten perifer total, meningkatkan penyerapan natrium dan air di ginjal
melalui sekresi aldosteron, dan mengubah struktur kardiovaskular. Angiotensin II
terikat pada dua reseptor, AT1 dan reseptor Angiotensin II tipe 2 (AT2). AT1
merupakan G-protein coupled receptor (GPCR) yang memediasi efek vasokonstriksi
dan sekresi aldosteron oleh Angiotensin II. ARB merupakan kompetitif inhibitor AT1
non peptida. ARB menghambat kemampuan Angiotensin II untuk menstimulasi
proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi
yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek ARB adalah penurunan tekanan
darah
(9)
.

4. Farmakokinetik Valsartan
a. Pola ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi)
Absorpsi
Valsartan dapat diabsorpsi secara cepat dengan penggunaan oral, Valsartan
kapsul 50% diabsorbsi dalam 1,6 jam dan 90% diabsorbsi dalam 4 - 6 jam.
Absorpsi terjadi dengan proses difusi pasif. Makanan tidak berpengaruh pada
absorbsi Valsartan sehingga bisa digunakan dengan atau tanpa makanan
(8)
.
Distribusi
Valsartan mempunyai distribusi terbatas pada kompartmen di luar plasma dan
berikatan kuat dengan protein plasma (94-97%). Terdapatnya grup carboxylic
menyebabkan Valsartan larut pada pH netral dan dalam bentuk terionisasi pada pH
fisiologis. Volume distribusi adalah sekitar 17 L pada orang dewasa
(8)
.
Metabolisme dan ekskresi
Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui
empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan
per oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk
obat yang tidak berubah. Metabolit primer pada Valsartan sekitar 9% dari dosis
6

yaitu valeryl 4-hydroxy Valsartan (M1) dan metabolit ini inaktif pada hipertensi.
Afinitas M1 pada reseptor Angiotensin I 200 kali lebih rendah daripada Valsartan
itu sendiri. Metabolit ini terbentuk dari biotransformasi oksidatif dan terhitung
93% dari dosis pada ekskreta. Enzim yang bertanggung jawab terhadap
metabolisme Valsartan belum dapat diidentifikasi tetapi bukan CYP 450
isoenzymes. Fungsi renal yang berkurang tidak merubah klirens dari Valsartan.
Namun, kegagalan fungsi hepatobilier dapat menimbulkan dampak pada
metabolisme dan eksresi pada Valsartan.
Pada suatu penelitian yang membandingkan farmakokinetik dari Valsartan
tablet dan kapsul didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada level
konsentrasi plasma pada kedua sediaan obat tersebut
(5)
.
b. Waktu paruh (t

)
Waktu paruh Valsartan berkisar antara 6-9 jam
(5)
.
c. Ikatan protein
Ikatan Valsartan dengan protein sangat tinggi yaitu sekitar 95% berikatan dengan
albumin
(10)
.
d. Bioavailabilitas
Bioavailabilitas Valsartan adalah 25% (sekitar 10-35%)

5. Toksisitas Valsartan
a. Efek samping dan toksisitas
Berdasarkan penelitian surveilance setelah pemasaran pada 12881 pasien di
Inggris (penelitian safety Valsartan terbesar yang dilaporkan dari kriteria Medline
dan Embase), efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien),
pusing (11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue
(10%), kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia. Fungsi renal
dan klirens kreatinin, ekskresi elektrolit dan asam urat tidak terpengaruh pada
pemakaian Valsartan. Pada penelitian lain dilaporkan efek samping obat yang
tergantung dosis yaitu hipotensi ortostatik, kemerahan, hiperkalemi (5%), kelainan
saluran napas, nausea, muntah (1,4%), intoleransi, diare, dyspnea, impotensi/
kegagalan ejakulasi, dyspepsia dan edema
(8)
.
b. Gejala toksisitas dan penanggulangan
7

Pada sukarelawan yang sehat jarang terjadi gejala toksisitas pada penggunaan
dosis tunggal maupun multipel. Efek samping yang sering terjadi adalah sakit
kepala, pusing dan lelah
(5)
.

6. Studi Yang Pernah Dilakukan Orang Lain
Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun
ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Beberapa tahun terakhir,
penggunaan Nateglinide dan Valsartan dalam sebuah penelitian terhadap penderita
dengan gula darah acak terganggu menunjukkan bahwa pengobatan dengan ARB
Valsartan selama 5 tahun menurunkan 14 % kejadian DMT2 pada pasien dengan
gula darah acak terganggu. Penelitian yang dilakukan oleh Zijil dan Moors et al
menggunakan Valsartan selama 26 minggu untuk melihat pengaruhnya terhadap
fungi sel dan sensitifitas insulin pada pasien dengan gula darah puasa terganggu
dan/atau gula darah acak terganggu. Pasien mendapat 160 mg Valsartan atau plasebo
sekali sehari selama dua minggu. Kemudian, dosis tersebut digandakan menjadi 320
mg Valsartan atau plasebo selama 24 minggu. Sebelum dan setelah 26 minggu terapi,
peneliti membuat kondisi hiperinsulinemik-euglikemik dan clamp hiperglikemik
dengan stimulasi arginin dan 2 jam 75 g OGTT pada kedua grup. Awalnya, tidak ada
perbedaan sekresi insulin antara 2 grup yang diberi terapi. Pada minggu ke-26,
Valsartan dibandingkan plasebo, menunjukkan peningkatkan sekresi insulin yang
distimulasi oleh glukosa pada fase pertama dan kedua, sedangkan sekresi insulin oleh
stimulasi arginin tidak menunjukkan perbedaan. Dengan menggunakan clamp
pengukur fungsi sel , terapi dengan Valsartan meningkatkan indeks insulinogenik
yang menunjukkan peningkatan sekresi insulin fase pertama selama OGTT. Dalam
hal sensitivitas insulin, terjadi peningkatan sensitivitas insulin yang signifikan pada
terapi dengan Valsartan dibandingkan plasebo. Keseluruhan penelitian ini
menunjukkan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu meningkatkan fungsi sel
dan sensitivitas insulin dibandingkan plasebo pada penderita dengan gula darah acak
terganggu.
Pada studi ini dan studi yang dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara
langsung mempengaruhi pankreas sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada
pankreas terdapat RAS, di mana Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan
8

pada sel islet dan sel endotel pembuluh darah pankreas. Hubungan antara
hiperglikemi dan aktivasi RAS diteliti secara in vitro. Ketika terpapar oleh kadar
glukosa yang tinggi, terjadi regulasi komponen RAS pada sel pankreas pada tikus
dan manusia sehingga meningkatkan sekresi insulin. Glukosa menginduksi aktivasi
RAS yang meningkatkan produksi ROS, inflamasi jaringan, dan meningkatkan
proliferasi serta apoptosis sel. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat mencegah
kerusakan sel pankreas akibat kondisi hiperglikemik.
Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh, pertama, Angiotensin II
menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia, sehingga dengan memblok
RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot skeletal. Hal ini juga
meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan
penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa
Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang
dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu, Angiotensin II dapat
meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin melalui inhibisi
diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat menurunkan ukuran
adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit
(4)
.
Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun
2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh
glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Pada
penelitian tersebut didapatkan bahwa Valsartan pada berbagai konsentrasi
meningkatkan sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui teknik isolasi pankreas
pada tikus. Hal ini dijelaskan sebagai berikut. Pertama, Valsartan menggantikan
Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga Valsartan memiliki efek antagonis
terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini menimbulkan efek inhibisi yang kecil
dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh
darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan terjadinya peningkatan sekresi insulin
dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar gula yang tinggi. Kedua, Valsartan
memiliki efek pada pembuluh darah mikro pankreas yang memiliki peranan penting
pada pengaturan sekresi insulin. Fase pertama pelepasan insulin terhambat pada
respon terhadap glukosa karena adanya Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan
dari efek vasokonstriksi oleh Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat
efek vasokonstriksi tersebut sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro
9

pankreas. Ketiga, beberapa hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak
langsung terlibat dalam pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II
intrapankreas atau neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin.
Hal ini telah dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi
sintesis prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon
(11)
.
Penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun 2012 menyatakan bahwa
penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa pada penderita dengan
metabolisme gula darah terganggu. Peneliti memberikan terapi 160 mg Valsartan dan
plasebo selama 2 minggu kepada masing-masing 19 orang penderita. Kemudian
dosis ini digandakan menjadi 320 mg pada 24 minggu selanjutnya. Peneliti
menemukan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu menurunkan ukuran sel
adiposit subkutan abdomen dan marker infiltrasi makrofag pada jaringan adiposa,
dan meningkatkan aliran darah ke jaringan adiposa pada penderita dengan
metabolisme gula darah terganggu. Valsartan dapat menurunkan ukuran sel adiposit
melalui penurunan ekspresi marker infiltasi makrofag pada jaringan adiposa yaitu
marker M1 (CD11b) dan M2 (CD163 dan CD206). Valsartan menurunkan diameter
rata-rata sel adiposit dan meningkatkan proporsi sel adiposit yang berukuran kecil, di
mana hipertrofi sel adiposit subkutan abdomen merupakan penanda adanya resistensi
terhadap insulin. Hal ini mengakibatkan perubahan profil sekresin insulin yang
bermanfaat pada perubahan metabolisme yang menguntungkan. Dengan kata lain,
Valsartan dapat mencegah kerusakan jaringan adiposa lebih lanjut pada penderita
dengan metabolisme gula darah terganggu. Adanya perbaikan fungsi jaringan
adiposa dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan menurunkan kejadian DMT2
setelah penggunaan ARB dalam jangka lama pada penderita yang berisiko tinggi
(12)
.

4. Diskusi
Penyakit pembuluh darah hipertensi tak hanya menyebabkan serangan jantung,
gagal jantung, dan stroke, tetapi dalam banyak kasus memunculkan adanya penyakit
diabetes mellitus baru..Munculnya diabetes baru berhubungan erat dengan adanya
zat Angiotensin II dalam penderita hipertensi. Angiotensin II adalah mikrovaskuler
penghambat aliran darah dalam tubuh yang mengakibatkan hipertensi. Namun, zat
itu juga menghambat produksi pelepasan insulin. Akibatnya, penderita hipertensi
10

bisa terkena penyakit baru, yaitu diabetes mellitus. Pemakaian obat anti-hipertensi
memang bisa menurunkan tekanan darah, tetapi penderita tetap bisa menderita
diabetes.
Valsartan merupakan ARB, kompetitif inhibitor dari reseptor Angiotensin I,
yang memiliki efek menurunkan tekanan darah. Selain menurunkan tekanan darah,
akhir-akhir ini diteliti bahwa penggunaan Valsartan dalam jangka lama dapat
menurunkan insiden DMT2 pada pasien yang memiliki risiko tinggi. Telah kita
ketahui bahwa DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskuler
seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya diawali oleh adanya
resistensi insulin. Terapi Valsartan dapat meningkatkan fungsi sel pankreas dan
meningkatkan sensitivitas insulin. Peningkatan fungsi sel pankreas terjadi melalui
beberapa mekanisme, di mana secara keseluruhan Valsartan menghambat efek
Angiotensin II yang memodulasi sekresi insulin oleh sel pankreas. Peningkatan
sensitivitas insulin oleh Valsartan juga terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu
melalui peningkatan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal dan memperbaiki
fungsi jaringan adiposa. Dengan demikian, Valsartan dapat digunakan sebagai terapi
pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2. Namun, masih perlu dilakukan
berbagai penelitian untuk menilai apakah ada efek samping yang merugikan dari
penggunaan Valsartan tersebut.
5. Ringkasan dan Kesimpulan
Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja
insulin/resistensi insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada
metabolisme karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan
protein
(1)
. Resistensi insulin banyak menarik perhatian akhir-akhir ini karena di
samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan angka kejadian penyakit
kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi insulin melalui pencegahan
kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat mencegah penyakit
kardiovaskuler dan DMT2
(3)
.
ARB merupakan salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang
sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu ARB yang mendapat
perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Berdasarkan hasil studi Val-
11

Systl, penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan Valsartan setara
amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi Valsartan dan
HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg
(7)
.
Indikasi penggunaan valsartan adalah hipertensi, gagal jantung kronis, gagal
ginjal, pasca infark miokard, diabetes mellitus dan hipertrofi ventrikel kiri. ARB
merupakan kompetitif inhibitor AT1 non peptida. ARB menghambat kemampuan
Angiotensin II untuk menstimulasi proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB
tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek
ARB adalah penurunan tekanan darah (9). Absorbsi Valsartan yang paling baik adalah
dengan per oral, valsartan berikatan kuat dengan albumin 95% dengan waktu paruh 6-
9 jam. Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui
empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan per
oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk obat
yang tidak berubah
(5,8)
.
Efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien), pusing
(11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue (10%),
kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia
(8)
.
Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun
ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Pada studi ini dan studi yang
dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara langsung mempengaruhi pankreas
sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada pankreas terdapat RAS, di mana
Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan pada sel islet dan sel endotel
pembuluh darah pankreas. Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh,
pertama, Angiotensin II menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia,
sehingga dengan memblok RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot
skeletal. Hal ini juga meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal
sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus,
didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada
otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu,
Angiotensin II dapat meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin
melalui inhibisi diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat
menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit
(4)
. Pengaruh pada sel
adiposit ini juga dibuktikan dengan penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun
12

2012 menyatakan bahwa penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa
pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu
(12)
.
Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun
2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh
glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Didapatkan
hasil pertama, Valsartan menggantikan Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga
Valsartan memiliki efek antagonis terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini
menimbulkan efek inhibisi yang kecil dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di
endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan
terjadinya peningkatan sekresi insulin dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar
gula yang tinggi. Kedua, Valsartan memiliki efek pada pembuluh darah mikro
pankreas yang memiliki peranan penting pada pengaturan sekresi insulin. Fase
pertama pelepasan insulin terhambat pada respon terhadap glukosa karena adanya
Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan dari efek vasokonstriksi oleh
Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat efek vasokonstriksi tersebut
sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro pankreas. Ketiga, beberapa
hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak langsung terlibat dalam
pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II intrapankreas atau
neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin. Hal ini telah
dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi sintesis
prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon
(11)
.
Dari beberapa data diatas dapat disimpulkan penggunaan valsartan mempunyai
manfaat dalam menurunkan resiko diabetes mellitus tipe 2 sehingga dapat sebagai
terapi pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2.
6. Summary and conclusion
Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a group of metabolic diseases caused by
disorders of insulin secretion by pancreatic beta cells, impaired insulin / insulin
resistance, or both causing disorder of carbohydrate metabolism and the metabolism
of fats and proteins
(1)
. Insulin resistance gets a lot attention lately because beside
having a relationship with T2DM, also with the incidence of cardiovascular disease,
so the prevention of insulin resistance through preventing obesity, hypertension and
dyslipidemia are important to prevent cardiovascular disease and T2DM
(3)
.
13

ARB is one of antihypertensive drugs that give enormous benefits in lowering
blood pressure. One of ARB that gets the attention of many researchers is valsartan.
Based on the result of Val-Systl study, decreased systolic and diastolic blood
pressure were given valsartan amlodipine equivalent. Meanwhile, when added to a
diuretic, the combination of valsartan and HCT 160 mg/25 mg was superior to
amlodipine 10 mg
(7)
.
Valsartan may be used for hypertension, chronic heart failure, renal failure, post-
myocardial infarction, diabetes mellitus and left ventricular hypertrophy. ARB is a
competitive inhibitor of AT1 non-peptide. ARBs block the ability of Angiotensin II
to stimulate pressor and cell proliferative effects. Unlike ACE inhibitors, ARBs do
not affect bradykinin-induced vasodilation. The overall effect of ARBs is a decrease
in blood
(9)
. Valsartan is rapidly absorbed orally, valsartan bind strongly to albumin
95% with a half life 6-9 hours. Valsartan main elimination process and its inactive
metabolites is via the bile into the intestine and eliminated in the feces. Valsartan is
primarily recovered in the feces (about 83%) and urine (about 13%). Recovery is
mainly unchanged drug
(5,8)
.
The most common side effects were malaise (13.7%), dizziness (11.7%),
headache and migraine (10.3%), epistaxis (0.5%), fatigue (10%), rash (1.1%), joint
stiffness, muscle cramps, and myalgia
(8)
.
The recent study have suggested that RAS inhibition with Angiotensin II receptor
blockers (ARBs) or ACE inhibitors may reduce the incidence of new onset type 2
diabetes. On this study and the study by Suzuki et al, Valsartan directly affect the
pancreas thereby increasing insulin secretion. In the pancreas, a local RAS is present,
with the expression and localization of angiotensinogen and AT1 receptors
particularly localized in the islets and endothelial cells of the pancreatic vasculature.
Several mechanisms may underlie the valsartan-induced improvement in peripheral
insulin sensitivity. First, Angiotensin II decreases skeletal muscle blood flow in
humans. Accordingly, RAS blockade resulted in increased forearm blood flow,
thereby increasing glucose and insulin delivery to skeletal muscle, which may lead to
increased glucose utilization. Second, in rodents, Angiotensin II directly inhibited
insulin signaling in skeletal muscle, which was counteracted by ARB treatment.
Finally, Angiotensin II may increase the number of large insulin-resistant adipocytes
via inhibition of adipocyte differentiation.RAS blockade reduced adipocyte size and
14

improved adipose tissue function
(4)
. Effect of adipocyte cells was also proved by a
study conducted Goosens et al in 2012 stated that the use of valsartan improve
adipose tissue function in patients with impaired blood sugar metabolism
(12)
.
It is also supported by study conducted by Ayob et al in 2006. The study aimed to
assess insulin secretion induced by glucose in rats that had been given valsartan at
various concentrations. The first results obtained, Valsartan displaces Angiotensin II
from AT1 subtype receptors, thus antagonizing the effects of Angiotensin II. The
antagonistic effect of valsartan may subsequently cause less inhibitory effect of
Angiotensin II on AT1 receptors on the endocrine, exocrine and vascular cells of
pancreas. Therefore, the less inhibitory effect of Angiotensin II would subsequently
increase insulin release particularly in the presence of valsartan in the high glucose
concentration. Secondly, there is a possibility that valsartan has an effect on
microvessels of the pancreas, in which it may play an important role in regulating
insulin release. the first phase of insulin release was delayed in response to glucose
with the presence of Angiotensin II (exogenous) in the medium. This was
presumably due to the vasoconstrictive action of Angiotensin II. With the presence
of valsartan, it may inhibit the vasoconstrictive effect of the basal intra-pancreatic
Angiotensin II. This would lead to vasodilatation of the intrapancreatic microvessels.
Thirdly, some of the hormones, neurotransmitters,and neuropeptides were indirectly
involved in the regulation of insulin release. It is possible that valsartan may inhibit
the intra-pancreatic Angiotensin II or neurotransmitters. Thus modulates the insulin
release. It has been demonstrated that Angiotensin II receptors influence
prostaglandin synthesis which in turn may modulate secretion of insulin and
glucagons
(11)
.
The datas above explain the beneficial role of valsartan in loweing the risk of
incident type 2 Diabetes Mellitus so valsartan can be used for therapy in
hypertention patient with DMT2 risk.
7. Daftar Pustaka
1. Tjokroprawiro A. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Surabaya: Airlangga University
Press, 2007: 29-76
15

2. Widyahening IS, Soewondo P. Capacity for Management of Type 2 Diabetes Mellitus
(T2 DM) in Primary Health Centers in Indonesia. J Indon Med Assoc. 2012: 62; 11:
439-443
3. Merentek E. Resistensi Insulin pada Diabetes Mellitus Tipe 2. Cermin Dunia
Kedokteran No 150 2006; 38-41.
4. Zijil N, Moors C, Goosens GH, Hermans M, Blaak EE, Diamant M. Valsartan
Improves -cell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Glucose
Metabolism: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2011; 34; 845 851.
5. Saydam M, Takka S. Bioavailability File: Valsartan. FABAD J. Pharm. Sci. 2007; 32;
185-196.
6. Ikatan Apoteker Indonesia. ISO (Informasi Spesialite Obat) Indonesia. Vol. 46.
Jakarta: PT. ISFI, 2010; 331.
7. Anonym. Valsartan, a Better Cardiovascular Protection. Medika (Jurnal Kedokteran
Indonesia), 2011; 5; 37.
8. Siddiqui N, Husain A, Chaudry L, Alam MS, Mitra M, Bhasin PS. Pharmacological
and Pharmaceutical Profile of Valsartan: A Review. Journal of Applied
Pharmaceutical Science 01 (04), 2011; 12-19.
9. Anonymous. Pharmacology of Valsartan. About Pharmacology. 2012. Diambil dari
http://www.about-pharmacology.com/2012/09/pharmacology-of-valsartan.html.
10. Ho Q, Lopez A. Valsartan (Diovan

, Novartis). Austin: University of Texas. 2006.

11. Ayob A, Hashim S, Azdan Z, Razak TA. Angitensin II Receptor Blocker Valsartan
Enhances Glucose-Induced Insulin Secretion. Medical Journal of Islamic World
Academy of Sciences. 2006: 16; 1; 11-17.
12. Goosens GH, Moors CCM, Zijl NJ et al. Valsartan Improves Adipose Tissue Function
in Humans with Impaired Glucose Metabolism: A Randomized Placebo-Controlled
Double-Blind Trial. PLos One. 2012: 7; 6; 1-10.