Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

Manifestations nerveuses des lipidoses
N Baumann
A Gel ot
J C Turpi n
Rsum. On entend par lipidose une accumulation anormale de lipides dans les cellules. La plupart de ces
maladies de surcharge, autrefois appeles thsaurismoses, entrane le stockage de lipides dans les lysosomes,
les peroxysomes ou plus rarement dans le cytoplasme, par exemple lors des surcharges secondaires en lipides
des cytopathies mitochondriales
[89]
. Certaines sont dues des dcits enzymatiques bien caractriss du
catabolisme des lipides, dautres sont lies des dfauts de transport des lipides touchant parfois les
lipoprotines, soit directement, soit indirectement. La surcharge peut affecter le systme nerveux de manire
isole ou tre prsente dans dautres tissus. Si ces surcharges sont, pour lessentiel, dorigine gntique,
certaines peuvent tre induites par des molcules, notamment des mdicaments
[59]
.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : neurolipidose, lysosome, peroxysome, mitochondrie, maladies gntiques, sphingolipides.
Historique
La premire lipidose reconnue fut la maladie de Tay-Sachs
(actuellement appele gangliosidose GM2, type B). Dcrite en 1881
par Tay, ophtalmologiste londonien, puis par Sachs en 1887 New
York, elle survient tt dans lenfance. Les affections voisines ensuite
identies furent considres comme des variantes de la maladie de
Tay-Sachs dapparition plus tardive et groupes sous le terme
gnral didiotie amaurotique familiale. Certaines dentre elles ont
t isoles, sur des critres morphologiques, sous le nom de crode-
lipofuscinoses. Elles comprennent : la maladie de Bielschowski,
forme infantile tardive, la maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt, forme
juvnile, et la maladie de Kufs, forme adulte. Cette classication tait
base sur lge dapparition des troubles cliniques et sur les
caractres anatomocliniques. Sur ces mmes critres ont t
individualises la maladie de Niemann-Pick et la maladie de
Gaucher.
partir des annes 1930, lidentication chimique des matriels de
surcharge a permis une classication diffrente. Ainsi, la maladie de
Tay-Sachs est devenue une gangliosidose, la maladie de Niemann-
Pick une sphingomylinose, la maladie de Gaucher, une
crbrosidose. En revanche, dans les maladies de Bielschowsky, de
Batten, de Kufs, la surcharge lipidique na pas encore t identie,
mais consiste en un dpt pigmentaire anormal, ayant les
caractristiques tinctoriales des crodes et des lipofuscines. Plus
tard, on constata quun excs de sphingolipides tait galement
prsent dans certaines mucopolysaccharidoses (mucolipidoses) et
dans certaines leucodystrophies (mtachromatiques et cellules
globodes).
Ltape suivante a consist identier la cause mtabolique de ces
surcharges. Dans les affections lysosomales et peroxysomales, la
plupart des dcits enzymatiques ont t identis.
Depuis, nombre de gnes ont t clons : la biologie molculaire a
dj permis dans certaines affections de caractriser des mutations,
rendant compte parfois, sans toutefois lexpliquer encore, du dbut
lge infantile, juvnile ou adulte de ces affections.
Il existe des modles animaux pour certaines de ces affections
[12]
.
Maladies affectant le lysosome
Les lysosomes
[23]
sont des particules membranaires prsentes dans
toutes les cellules. Ils contiennent des protines enzymatiques qui
sont synthtises dans le rticulum endoplasmique et auxquelles
sont ajouts des rsidus oligosaccharidiques dans lappareil de
Golgi. Ces protines comportent des squences-signal leur
permettant de pntrer dans le lysosome. Le lysosome est lappareil
digestif de la cellule. Il contient des enzymes hydrolytiques qui
fonctionnent un pH acide. Les enzymes lysosomales dgradent les
composs membranaires et toutes les macromolcules biologiques,
pour former des constituants lmentaires qui sont rutiliss ou
excrts par la cellule.
BIOCHIMIE
Sphingolipides et sphingolipidoses
Le dcit enzymatique a t identi dans les sphingolipidoses.
Les sphingolipides tirent leur nom de la prsence dun aminoalcool
complexe 18 atomes de carbone, la sphingosine. La sphingosine
est un D(+) rythro1,3 dihydroxy2 amino4 transoctadcne :
CH
3
- (CH
2
)
12
- CH = CH - CH - CH - CH
2
OH
OH NH
2
Lunit de base sur laquelle se btissent tous les sphingolipides est
la cramide qui est la N-acylsphingosine : sur le groupement amin
Nicole Baumann : Directeur de recherches, mdecin-consultant en neurologie, Inserm U 495, hpital de la
Piti-Salptrire, 47, boulevard de lhpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Antoinette Gelot : Praticien hospitalier, service de neuropathologie, hpital Saint-Vincent-de-Paul, 95,
avenue Denfert-Rochereau, 75674 Paris cedex 14, France.
Jean-Claude Turpin : Professeur des Universits, praticien hospitalier, CHU de Reims, hpital Maison
Blanche, 51, rue Cognacq-Jay, 51100 Reims, France.
E
n
c
y
c
l
o
p
d
i
e
M
d
i
c
o
-
C
h
i
r
u
r
g
i
c
a
l
e
1
7
-
1
6
2
-
D
-
1
0
17-162-D-10
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Baumann N, Gelot A et Turpin JC. Manifestations nerveuses des lipidoses. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),
Neurologie, 17-162-D-10, 2002, 37 p.
de la sphingosine se xe, par une liaison amide, le groupement
carboxylique dun acide gras, en gnral trs longue chane :
CH
3
- (CH
2
)
12
- CH = CH - CH - CH - CH
2
OH
OH NH
CO
R
Sur lhydroxyle en I de la sphingosine des cramides se xe un
groupement phosphorylcholine dans le cas des sphingomylines,
une molcule de galactose ou de glucose dans le cas des
crbrosides, de galactose sulfate dans le cas des sulfatides, enn
plusieurs molcules dhexose ou de leurs drivs dans le cas des
gangliosides (g 1).
La biosynthse de tous les sphingolipides se fait partir des
cramides. Cependant, dans les cas connus et conrms de
sphingolipidoses, cest sur la voie catabolique des sphingolipides du
systme nerveux (g 1) que se situe le dcit enzymatique
[15]
. Ceci
entrane une surcharge en lipides non dgrads (g 1).
Autres lipides et neurolipidoses
Le dcit enzymatique na pas encore t caractris dans toutes les
affections lysosomales.
Dans les crodes lipofuscinoses, il existe une accumulation de
lipopigments dans les lysosomes qui peut avoir plusieurs origines,
dont toutes nont pas encore t identies.
Les neurolipidoses peuvent tre aussi lies des anomalies du trac
des lipides, en particulier cellulaires. Dans la maladie de Niemann-
Pick de type C, il existe une anomalie du transport intracellulaire
du cholestrol dorigine exogne, qui saccumule dans le lysosome
sous forme de cholestrol non estri
[73]
.
NEUROPATHOLOGIE
Caractristiques dune surcharge lysosomale
Les cellules surcharges ont leur noyau djet en priphrie, avec
un cytoplasme distendu, daspect variable selon le type de
surcharge.
Selon le type de surcharge, le cytoplasme est soudanophile et color
par le luxol fast blue dit LFB (lipides), color par lacide
priodique Schiff (PAS), ou osinophile lhmatine osine
(composant glucidique), ou mtachromatique : coloration brune ou
rose avec des colorants acides (composs sulfate).
La forte expression cytoplasmique en enzymes lysosomales
(phosphatase acide, btagalactosidase) conrme la situation
intralysosomale de la surcharge.
En ultrastructure, la surcharge est borde par une membrane et
apparat constitue soit dun matriel granulaire (glycognose), soit
de fragments membranaires rpartis dans le cytoplasme et dont la
conformation peut orienter le diagnostic, par exemple :
formations tubulaires dans les surcharges contenant des cramides
(curvilinaires pour la cramide libre de la maladie de Farber,
incurves pour les galactosylcramides de la maladie de Krabbe,
prismatiques pour les sulfatides de la leucodystrophie
mtachromatique, hlicodales pour les glucosylcramides de la
maladie de Gaucher) ;
corps lamellaires en gnral dans les surcharges contenant des
lactosylcramides (prcurseurs communs des glycosphingolipides)
avec des corps lamellaires concentriques dans les gangliosidoses en
gnral et lassociation des vsicules claires dans les
oligosaccharidoses ;
corps lamellaires rectilignes et parallles zbrs dans les
mucopolysaccharidoses ;
vsicules contenant un matriel lipidique homogne ou
trilamellaire (pathologies du cholestrol).
Modalits volutives
Les pathologies lysosomales voluent selon plusieurs modalits :
formes infantile (prcoce), infantile tardive, juvnile et adulte. Dans
certains dcits (mais pas tous jusqu preuve du contraire), il
existe une forme expression ftale, en gnral par une anasarque
non immune, non infectieuse ni chromosomique
[53]
, parfois sous la
forme dune atrophie crbrale congnitale.
Lvolution naturelle des pathologies lysosomales a deux effets
opposs sur le volume crbral : la surcharge tend laugmenter
(ballonisation neuronale et hyperplasie gliale), tandis que la mort
neuronale qui en rsulte tend le diminuer, avec pour effet le
dveloppement dune atrophie corticale (gyri ns et simplis,
ruban cortical mince) et sous-corticale (dilatation ventriculaire a
vacuo et amincissement du corps calleux). Laspect du cerveau varie
donc selon la dure de lvolution.
Les sites de surcharge varient galement, mais selon la svrit de
latteinte. Ainsi, dans les formes svres ( rvlation prcoce), la
surcharge est diffuse et implique toutes les structures crbrales, y
compris celles dont la maturation est tardive, savoir le cortex
crbral. Dans les formes juvniles ou adultes, moins svres, la
surcharge implique prfrentiellement les structures maturation
prcoce, cest--dire les structures caudales (qui sont fonctionnelles
depuis plus longtemps) : noyaux gris centraux, tronc crbral,
cervelet et moelle. De mme, dans les cas de diagnostic antnatal
(mais sans expression ftale), la surcharge implique les mmes
structures caudales, car ce sont les seules ayant atteint la maturit
fonctionnelle (synaptogense) ce stade de dveloppement.
Gangliosides Gal Nac-Gal-Gal-Glc-CER
Sandhoff
(hexosaminidases A et B)
Tay-Sachs
(Hexosaminidase A)
Fabry
(-galactosidase)
GlcNac-Gal-Glc-CER
Leucodystrophie
mtachromatique
(arylsulfatase A)
Gaucher
(-glucosidase)
Choline-P-CER
(sphingomyline)
Krabbe
(-galactosidase)
Niemann-Pick
types A et B
(sphingomylinase)
Farber
(cramidase)
Sphingosine
GalNac-Gal-Glc-CER
NAN (GM2)
Gal-Gal-Glc-CER
cramide trihexoside
Gal-Glc-CER
NAN (GM3)
Gal-Glc-CER
SO-Gal-CER
(sulfatide)
Glc-CER
(glucocrbrosides)
Cramide
Gal-CER
galactocrbrosides
globoside
1 Schma de la dgradation des lipides complexes et des dcits enzymatiques res-
ponsables de certaines neurolipidoses. Gal : galactose ; Glc : glucose ; CER : cramide ;
SO : sulfate ; NAN : acide N-actylneuraminique ; P-choline : phosphorylcholine ;
GalNac : N-actylgalactosamine ; GlcNac : N-actylglucosamine ; =bloc enzymatique.
17-162-D-10 Manifestations nerveuses des lipidoses Neurologie
2
Pathologie cellulaire gnrale
dans les lysosomopathies
Les vnements cellulaires associs aux pathologies lysosomales
[106]
sont de trois types :
les sphrodes axonaux qui sont des dilatations axonales distales,
les mganeurites qui sont des dilatations axonales proximales, mais
qui en fait correspondent une transformation focale du
compartiment axonal en compartiment dendritique, et la perte
neuronale avec gliose secondaire ; la d(dys)mylinisation nest pas
constante toutes les pathologies ;
les zones de nodendritogense correspondent aux zones
daccumulation de formations membranaires, ce qui suggre que
cela rsulte du stockage de glycolipides particuliers ; il sagit en fait
du ganglioside GM2, qui saccumule dans les neurones arborant des
aspects de nodendritogense, mais pas dans les neurones
dpourvus de zones de nodendritogense ;
laccumulation semble prcder la formation des nomembranes ;
de mme, pendant le dveloppement, il existe une accumulation de
vsicules de GM2 dans les neurones durant la dendritogense ; le
GM2 agirait en modiant la composition de la surface cellulaire, et
donc les rponses focales des rcepteurs membranaires aux
stimulations extrieures.
Sphrodes axonaux
Les sphrodes axonaux sont des dilatations axonales situes
distance du segment proximal de laxone, pouvant tre multiples le
long de laxone, et prsentes y compris dans le bouton synaptique
distal ; elles sont en continuit avec laxone normal et ne
reprsentent pas une zone de rtraction dun axone en
dgnrescence.
Quelle que soit la pathologie lysosomale, laccumulation est
identique : mitochondries, formations tubulovsiculaires, corps
denses. En revanche, les sphrodes ne contiennent pas de cytosomes
de surcharge spcique, qui eux sont prsents dans le pricaryon et
les mganeurites. Ce type de formation est identique celles que
lon retrouve lors des lsions axonales, dans les parties distales, et
qui rsultent de linterruption du transport axonal rtrograde ; dans
les pathologies lysosomales, cette altration du transport rtrograde
pourrait rsulter de plusieurs mcanismes :
lanomalie lysosomale empche la dgradation des endosomes
lors de leur transport rtrograde et favorise donc laccumulation
dendosomes de grande taille (non dgrads) le long de leur trajet
rtrograde ;
lanomalie de la fonction lysosomale altre la fonction de
molcules de transport rtrograde (comme la dynine) dont on sait
quelles se lient aux lysosomes.
Les sphrodes axonaux sont spciquement prsents dans les
neurones acide gamma-amino-butyrique-ergiques, qui ont une
grande activit mtabolique et lectrique, ce qui implique un
turnover lev des composants synaptosomaux membranaires et
favorise donc laccumulation de ces cytosomes en cas de
perturbation de leur trajet rtrograde vers le corps neuronal.
Leur apparition prcde la mort neuronale et semble la provoquer
(blocage du transport rtrograde des facteurs de croissance ?).
Ces sphrodes axonaux interfrent sur la propagation de lactivit
lectrique et sont susceptibles daltrer la fonction crbrale mature
ou au cours du dveloppement ; ainsi, il a t dmontr que la
svrit de latteinte neurologique clinique est corrle la prsence
des sphrodes, mais pas celle de la surcharge du pricaryon ou
la prsence de mganeurites.
Mganeurites
Les mganeurites sont des dilatations parasomatiques qui
contiennent des accumulations dorganites identiques celles
observes dans le soma. On dcrit deux types de mganeurites selon
quils sont couverts ou pas dpines dendritiques :
les mganeurites spiny sont couverts dpines dendritiques, et
donc de synapses, et sont au contact de prolongements neuronaux ;
ils rsultent de la nosynthse de membrane dendritique dans le
segment axonal proximal, avec cration de nouvelles synapses ; ce
sont toujours les mmes types de neurones qui sont capables de
produire ces nouvelles membranes, quelle que soit la pathologie
lysosomale (zones o un transport dacide ribonuclique messager
a t trouv) ;
les mganeurites aspiny : ils nont pas dpines dendritiques, donc
pas de synapses ; ils correspondent une distension passive de
laxone par laccumulation de produits de surcharge.
Dans certaines pathologies on peut rencontrer les deux types, dans
dautres uniquement un type aspi ny (exemple : crode
lipofuscinose).
Ces deux types de mganeurites ne surviennent pas indiffremment.
Selon le type neuronal, et lors dune pathologie de surcharge, vont
apparatre :
soit des mganeurites spiny : les neurones pyramidaux du
nocortex, les spiny neurones du striatum (tlencphale), les cellules
des grains de la fascia dentata (archicortex), les neurones
multipolaires du claustrum et amygdale (type pyramidal, origine
tlencphalique) ;
soit uniquement des distensions du soma : cellules de Purkinje,
neurones corticaux non pyramidaux, neurones moteurs du tronc
crbral et de la moelle, interneurones thalamiques.
Mort neuronale
Dans la plupart des pathologies lysosomales, la mort neuronale est
un vnement tardif, qui sous-tend latrophie corticale, lexception
des crodes lipofuscinoses pour lesquelles il sagit dun vnement
prcoce. La mort neuronale est slective, car touchant de faon trs
prfrentielle les neurones nocorticaux et parmi eux,
majoritairement, les neurones de la couche IV mdiocorticale qui
sont ceux qui reoivent prfrentiellement les affrences thalamiques
glutamatergiques.
Lune des hypothses est que la mort surviendrait dans un contexte
dexcitotoxicit glutamatergique gnre par la modication de la
composition membranaire (riche en gangliosides accumuls).
Une tude rcente a dmontr le rle dltre de lactivation
microgliale dans la mort neuronale, dans la gangliosidose GM2.
Troubles de la myline
Il existe frquemment un retard de mylinisation dans les
pathologies de surcharge, pour lequel interviennent, outre la mort
neuronale et les perturbations de la synaptogense, un trouble de la
maturation et de la fonction oligodendrogliale. Par exemple :
dans la maladie de Krabbe, toxicit de la sphingosine pour les
oligodendrocytes, dont elle provoque la mort, ce qui altre les
processus de mylinisation ;
dans la leucodystrophie mtachromatique, le lysosulfatide qui
serait responsable de la mort des oligodendrocytes, et serait donc en
cause dans la dmylinisation ;
dans la gangliosidose GM2, on a pu constater quil existait un
retard de mylinisation affectant les structures mylinisation
postnatale, pour lequel diverses hypothses sont avances :
altration de lexpression des protines de la myline, consquence
de la mort oligodendrogliale, consquence de la perte neuronale
donc axonale.
GANGLIOSIDOSES GM1
Cest une maladie rcessive autosomique due une dcience en
une btagalactosidase. Il en rsulte laccumulation du ganglioside
GM1 dans les cellules nerveuses, et de galactosyloligosaccharides et
de kratan sulfate dans les autres tissus.
Neurologie Manifestations nerveuses des lipidoses 17-162-D-10
3
Forme infantile ou gangliosidose GM1 type 1,
ou maladie de Norman-Landing ou gangliosidose
gnralise ou pseudo-Hurler
Clinique
La maladie survient au cours du premier trimestre de la vie. Le port
de la tte peut tre acquis, mais jamais la position assise. Larrt du
dveloppement devient vident dans les 3 6 mois. Quelques
enfants ont des dmes du visage et des dmes priphriques
dans les premires semaines. Les troubles de la vue apparaissent au
bout de quelques semaines et se traduisent par un nystagmus
pendulaire. Une tache rouge cerise au fond dil est prsente dans
50 % des cas. Les crises convulsives sont plus tardives. Lhypotonie
initiale fait place la spasticit ; des spasmes toniques surviennent
sur un syndrome pyramidal des quatre membres. Une rigidit de
dcrbration sinstalle au bout de 1 an. Le dcs fait suite une
dfaillance respiratoire ou une bronchopneumonie.
Les signes les plus caractristiques ne sont pas neurologiques. Le
facis devient dysmorphique avec bosse frontale, picanthus,
ensellure nasale, hypertrophie gingivale. L inltration
cutanomuqueuse est gnralise. Une hpatomgalie, puis plus
tard une splnomgalie aprs 6 mois sinstallent. Une cyphose
dorsolombaire se dveloppe. Les articulations sont bloques en
exion, les doigts boudins.
Examens complmentaires
Le dcit en btagalactosidase acide est trouv dans les leucocytes,
les broblastes dorigine cutane, les biopsies hpatique et rnale,
laide dun substrat articiel permettant un dosage colorimtrique
ou uoromtrique. On observe une excrtion urinaire
doligosaccharides et de glycopeptides. Des lymphocytes vacuols
et des cellules spumeuses sont prsents dans le sang et dans la
moelle. Le liquide cphalorachidien (LCR) est normal.
Llectromyogramme (EMG) et la vitesse de conduction nerveuse
sont normaux. Il ny a pas datteinte du systme nerveux
priphrique. Les signes radiologiques sont les plus importants. Ils
sont semblables ceux dune mucopolysaccharidose. Il y a dabord
une raction prioste que lon peut voir ds la naissance et, plus
tard, les mtaphyses deviennent paisses. Une hypoplasie ou un
crasement de plusieurs vertbres, la jonction dorsolombaire, sont
vus vers 6 mois.
Une variante clinique existe, avec prsence dune activit rsiduelle
en btagalactosidase, une svre dysostose, et une atteinte minime
du systme nerveux. Le tableau clinique est voisin de celui observ
dans la maladie de Morquio.
Anatomopathologie
Les sites de surcharge varient selon la svrit de latteinte. Ainsi,
dans les formes svres ( rvlation prcoce), la surcharge est
diffuse et implique toutes les structures crbrales, y compris celles
dont la maturation est tardive, savoir le cortex crbral. Dans les
formes juvniles ou adultes, moins svres, la surcharge implique
prfrentiellement les structures maturation prcoce, cest--dire
les structures caudales : noyaux gris centraux, tronc crbral, cervelet
et moelle. De mme, dans les cas de diagnostic antnatal, la
surcharge implique les mmes structures caudales, car ce sont les
seules ayant atteint la maturit fonctionnelle (synaptogense) ce
stade de dveloppement.
La surcharge intraneuronale (g 2, 3) entrane la mort neuronale, qui
se traduit macroscopiquement par une atrophie de la structure grise
concerne. Laugmentation du poids crbral est lie la
ballonisation neuronale et lhyperplasie gliale. Des mganeurites
sont observs dans certaines formes. Il sagit de la distension de la
partie proximale de laxone ou des dendrites, secondaire
laccumulation de gangliosides. La surcharge des cellules gliales
pourrait rendre compte dune altration des processus de
mylinisation.
Caractrisation et distribution cellulaire de la surcharge
Les cellules surcharges ont leur noyau djet en priphrie, avec
un cytoplasme distendu, daspect spumeux. Le cytoplasme apparat
empli dun matriel granuleux color par les colorants des lipides
(noir Soudan, LFB), par le PAS (sur tissus congels, non
dparaffins) et par les marqueurs des enzymes lysosomales
(phosphatase acide, btagalactosidase). Dans la gangliosidose
GM1, la surcharge des macrophages priphriques est galement
colore par le bleu alcian. La surcharge est constitue de
gangliosides GM1 de structure normale, mais en quantit
anormalement leve, qui saccumulent dans le tissu nerveux et
dans les tissus extranerveux.
En ultrastructure, la surcharge neuronale est contenue dans une
vsicule membranaire et se prsente sous la forme de corps
cytoplasmiques membranaires, forms dempilements de lamelles
parallles ou concentriques.
La surcharge viscrale diffre de celle observe dans les neurones :
elle consiste en des vacuoles vides bordes dune membrane.
Dans la gangliosidose GM1, la distribution de la surcharge est
large ; elle implique les tissus extranerveux, notamment dans la
forme infantile
[71]
. Sont ainsi concerns les neurones du systme
nerveux central et priphrique, les cellules gliales et microgliales,
mais galement les hpatocytes et les macrophages des sinusodes
du foie, les cellules pithliales des glomrules rnaux, les
histiocytes de la rate, des follicules ganglionnaires, et de la lamina
propria digestive, les cellules glandulaires des glandes sudoripares,
les broblastes et les histiocytes dans la peau, les cellules
endothliales et les lymphocytes (forme infantile).
Macroscopie
Le cerveau est habituellement de poids normal, mais une discrte
atrophie peut tre note dans les formes adultes, avec atteinte des
ganglions de la base. Dans les formes infantiles, une atrophie de la
2 Gangliosidose GM2, maladie de Tay-Sachs : plusieurs neurones corticaux conte-
nant de nombreuses inclusions sphriques de taille uniforme (corps membraneux
cytoplasmiques) (bleu de toluidine) ( 1 700).
3 Gangliosidose GM2, maladie de Tay-Sachs : inclusions neuronales composes
de lamelles concentriques, les corps membraneux cytoplasmiques ( 10 000). Encart :
fort grossissement de ces lamelles montrant une alternance de lignes claires et denses
aux lectrons priodicit de 5 nm ( 300 000).
4
substance blanche et un retard de mylinisation sont rapports, ce
dernier affectant les structures mylinisation tardive
(sus-tentorielles).
Microscopie
La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais
elle nest identiable que sur les prparations de tissu congel non
paraffin, car les techniques de dparaffinage extraient les
gangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la
surcharge est identiable mme dans les tissus paraffins.
La surcharge neuronale est diffuse dans les cas infantiles et juvniles
(types 1 et 2), o elle est associe la prsence de mganeurites,
une perte neuronale et une gliose. Une dmylinisation nest
observe que dans les formes rvlation prcoce. Dans les formes
adultes, la surcharge est limite au striatum et au globe ple, o elle
est associe des mganeurites, une perte neuronale et une
gliose.
Dans tous les cas, la surcharge dans les tissus extraneurologiques
est difficile mettre en vidence, du fait de sa grande solubilit dans
les milieux aqueux, et les cellules surcharges apparaissent
distendues et vides. En ultrastructure, cette surcharge diffre de celle
observe dans les neurones : elle consiste en des vacuoles vides
bordes dune membrane.
Dans la gangliosidose GM1, il existe une hpatosplnomgalie
dans le type 1, mais pas dorganomgalie dans les types 2 et 3.
Histologiquement, la surcharge est plus diffuse, quoique moins
marque dans les types 2 et 3 que dans le type 1 (sont concerns le
foie et la rate, le tube digestif, la peau, le rein, les vaisseaux, la
moelle osseuse, les lymphocytes circulants).
Pathologie ftale
Dans les cas de diagnostic antnatal, la surcharge ne peut tre
identie qu lchelle ultrastructurale, dans les neurones crbraux
des structures caudales et des plexus digestifs, dans les viscres
(pithlium rnal, macrophages hpatiques, splniques et moelle
osseuse, endothlium vasculaire), dans le placenta (endothlium
vasculaire, histiocytes des axes villositaires, syncytiotrophoblastes).
Ces lsions sont observes ds la 17
e
semaine damnorrhe, avec
une distribution qui suit le gradient de maturation neuronale :
couches profondes du cortex et cellules de Purkinje ( 22 semaines
damnorrhe).
Les gangliosidoses GM1 ont une expression ftale sous la forme
dune anasarque ftale.
Neurochimie
Dans la substance grise, et plus prcisment dans les neurones, il
existe une accumulation du ganglioside GM1. Ltude chimique des
corps membraneux cytoplasmiques isols conrme la prsence de
ce ganglioside. Dans les viscres, cette surcharge saccompagne dun
dpt anormal de glycosaminoglycanes drivs du kratan sulfate.
La prsence de ces mucopolysaccharides a fait classer cette maladie
parmi les mucolipidoses. Des galactosyloligosaccharides sont
galement prsents.
Le dcit en btagalactosidase acide est prsent dans tous les tissus.
Biologie molculaire
Le locus qui code pour la btagalactosidase acide est sur le bras
court du chromosome 3 en 3p21-pter. Le gne codant pour cette
btagalactosidase acide diffre du gne codant pour une autre
btagalactosidase, la galactosylcramide-btagalactosidase qui est
dciente dans la maladie de Krabbe, et qui est situ sur le
chromosome 14. Il a t clon
[72]
. De nombreuses mutations ont t
identies, qui ne semblent pas tre les mmes au Japon et aux
tats-Unis.
Conseil gntique
Le dpistage des htrozygotes est possible par dosage enzymatique
dans les leucocytes ou les broblastes cutans en culture. Le
diagnostic prnatal est possible sur culture de broblastes aprs
ponction du liquide amniotique, ou plus prcocement aprs biopsie
des villosits choriales. Dans la mesure du possible, un dosage en
biologie molculaire savre utile.
Gangliosidose GM1 type 2 ou maladie de Derry
Clinique
Elle survient dans la deuxime enfance. Le dveloppement
psychomoteur est normal jusqu lge de 1 an. Une ataxie
locomotrice est souvent le premier signe, prcdant des mouvements
choroathtosiques. La dtrioration intellectuelle est secondaire,
avec perte de lintrt pour lentourage et perte du langage. Une
spasticit et une rigidit apparaissent, avec des crises convulsives.
Lesprance de vie est de 3 10 ans, avec un tat grabataire qui peut
durer 2 ans. Des signes pseudobulbaires sont responsables de
troubles de dglutition. Il ny a pas de dysmorphie osseuse ni de
signes de surcharge viscrale.
Le dcit en btagalactosidase acide signe la maladie. Des cellules
de surcharge sont trouves dans le sang et dans la moelle. La biopsie
de peau et des conjonctives montre des vacuoles intracellulaires
comme dans les mucopolysaccharidoses. Latrophie optique est
tardive. Les signes radiologiques osseux sont discrets. Le scanner
crbral montre une atrophie corticale diffuse. Limagerie par
rsonance magntique (IRM) met en vidence une atteinte associe
de la substance blanche.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Biologie molculaire et conseil gntique
(Cf supra).
Gangliosidose GM1 de type 3 (forme de ladulte
ou forme chronique)
Clinique
La plupart des observations ont t dcrites au Japon. Elles dbutent
dans ladolescence et peuvent survenir au cours de la troisime ou
quatrime dcade de vie. Les signes neurologiques apparaissent
progressivement : dysarthrie, signes extrapyramidaux (dystonie,
Parkinson juvnile). En gnral, il ny a pas dataxie crbelleuse.
Latteinte intellectuelle est trs modre ou absente. Il ny a pas de
dysmorphie ni dorganomgalie. Il ny a pas daltration rtinienne,
de tache rouge cerise ou dopacit cornenne. Lvolution de la
maladie stale sur plusieurs dcades.
Le diagnostic repose sur un dcit en btagalactosidase acide dans
les leucocytes ou les broblastes en culture. Lactivit rsiduelle de
lenzyme est plus leve que dans les formes dbut plus prcoce.
Ce dcit en btagalactosidase est galement trouv dans le
Morquio B et dans les galactosialidoses. Dans lurine, il y a une
quantit excessive de kratan sulfate et de produits contenant du
galactose provenant de glycoprotines. Les anomalies de la structure
osseuse peuvent tre minimes, mais il a t dcrit des compressions
mdullaires secondaires aux dformations vertbrales.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Biologie molculaire et conseil gntique
(Cf supra).
Les mutations semblent tre diffrentes selon les formes cliniques.
Certaines mutations semblent caractristiques des formes de
ladulte
[20]
.
5
GANGLIOSIDOSES GM2 : MALADIE DE TAY-SACHS,
MALADIE DE SANDHOFF ET AUTRES VARIANTES
Elles se transmettent sur le mode rcessif autosomique. Elles sont
caractrises, au plan biochimique (g 1) par une accumulation du
ganglioside GM2 dans le systme nerveux central. La cause en est le
plus souvent un dcit en hexosaminidase A, que lon peut trouver
dans de nombreux tissus. Une protine activatrice est galement
ncessaire pour hydrolyser le substrat naturel. Lhexosaminidase A
est faite de deux sous-units alpha et bta, localises chacune sur
diffrents chromosomes. Dans la maladie de Tay-Sachs (variante B),
il existe une anomalie de la sous-unit alpha (chromosome 15) dans
une rgion ncessaire lassemblage des sous-units alpha et bta,
donc la formation de lhexosaminidase A. Dans la variante 0
(maladie de Sandhoff), il existe une anomalie de la sous-unit bta
(chromosome 5) qui entrane un dcit de lactivit des
hexosaminidases A et B (la B tant constitue de sous-units bta-
bta). La variante AB est due une dcience en activateur et na
t dcrite que pour les formes infantiles. La forme juvnile est
souvent lie une variante B1, les mutations observes dans
lhexosaminidase A ne sont pas lies au site dassemblage alpha et
bta, et semblent situes dans une rgion du gne importante pour
le site catalytique de lenzyme sur la sous-unit alpha.
Forme infantile de gangliosidose GM2
Gangliosidose GM2 variante B ou maladie de Tay-Sachs
Initialement classe (Sachs, 1896 ; Tay, 1881) comme forme infantile
de lidiotie amaurotique familiale, elle mrite actuellement dtre
individualise parmi les gangliosidoses GM2 variante B.
Clinique
Elle se rencontre plus volontiers dans les familles juives ashknazes.
Les enfants sont habituellement normaux la naissance ; le signe le
plus prcoce est lapparition de sursauts inpuisables au bruit
(clonies audignes) qui sont trs spciques. Le retard psychomoteur
sinstalle vers 6 mois, avec hypotonie et amaurose. Des crises
dpilepsie gnralise tonicocloniques peuvent survenir. Une
hypsarythmie peut se rencontrer. Lvolution se fait vers une
ttraparsie spastique. Laugmentation rapide du primtre crnien
traduit la mgalencphalie. Les viscres abdominaux sont normaux.
Lenfant dcde habituellement vers 3 ou 4 ans, cachectique,
aveugle, dment, dans un tat de dcrbration.
laide dun substrat uorognique, le dosage de la
N-actylhexosaminidase dans le srum (mais aussi dans les
leucocytes) met en vidence un dcit lectif en hexosaminidase A,
enzyme thermolabile, contrairement lhexosaminidase B. On peut
le conrmer sur culture de broblastes dorigine cutane.
Lutilisation du substrat naturel montre que lenzyme dciente
libre normalement la N-actylgalactosamine (g 1) partir du GM2.
Il est prfrable de mettre en vidence la surcharge en ganglioside
du GM2 par incorporation du GM2 radioactif dans les broblastes
en culture. Les modications du fond dil apparaissent ds la
quatrime semaine : la tache rouge cerise est constante mais non
spcique. Il ny a pas de modication du LCR. Il ny a pas de
cellules de surcharge dans la moelle osseuse, mais on peut observer
des lymphocytes vacuols dans le sang priphrique.
Anatomopathologie
Dans la gangliosidose GM2, la surcharge implique les neurones
du systme nerveux central et priphrique (plexus digestifs), les
astrocytes et la microglie, les cellules de Schwann et, en
extracrbral, rarement des macrophages dans les sinusodes
hpatiques ou dans le stroma des villosits placentaires.
Macroscopie
Le cerveau peut apparatre soit atrophique (formes juvniles et
adultes) voire microcphalique (formes infantiles volues), soit
mgalencphalique (stade prcoce des formes infantiles). la coupe,
on observe un amincissement du ruban cortical, parfois ulgyrique,
et une mauvaise diffrenciation entre le blanc et le gris. Dans les
formes infantiles, on note une dmylinisation dans les cas
rvlation tardive ; latrophie touche trs slectivement le cervelet et
plus particulirement le vermis.
Microscopie
La surcharge neuronale est visible sur les coupes en paraffine, mais
elle nest identiable que sur les prparations de tissu congel non
paraffin, car les techniques de dparaffinage extraient les
gangliosides. En revanche, dans les astrocytes et les macrophages, la
surcharge est identiable mme dans les tissus paraffins.
La surcharge neuronale est diffuse dans les formes infantiles, mais
restreinte aux structures crbrales caudales (ganglions de la base,
tronc crbral, cervelet et moelle) dans les formes juvniles et
adultes. Ainsi, la surcharge neuronale des formes infantiles est
vidente dans le cortex tlencphalique, associe la prsence de
nombreux mganeurites et une perte neuronale (sous-tendant
latrophie crbrale et lamincissement du ruban cortical). Dans les
formes juvniles et adultes, il existe une perte des neurones des
grains et des cellules de Purkinj e. La substance blanche
tlencphalique et crbelleuse est pauvre en bres mylinises,
alors que les faisceaux du tronc crbral et de la moelle sont
relativement prservs. La dgnrescence wallrienne lie la perte
neuronale corticale ne rend pas compte de lensemble des lsions de
la substance blanche, qui peuvent aller jusqu la cavitation : il existe
une atteinte slective des faisceaux mylinisation tardive, allant de
la dmylinisation labsence dapparition de la myline.
Pathologie extraneurologique
Dans tous les cas, la surcharge est difficile mettre en vidence du
fait de sa grande solubilit dans les milieux aqueux, et les cellules
surcharges apparaissent distendues et vides. En ultrastructure, cette
surcharge diffre de celle observe dans les neurones : elle consiste
en des vacuoles vides bordes dune membrane.
Les viscres ne prsentent pas de surcharge, hormis dans de rares
macrophages des sinusodes du foie et de la moelle osseuse.
Pathologie ftale
Dans les cas de diagnostic antnatal, la surcharge ne peut tre
identie qu lchelle ultrastructurale, dans les neurones crbraux
des structures caudales et des plexus digestifs, dans le placenta
(GM2 type Sandhoff : macrophages dans le stroma villositaire).
Neurochimie
Laccumulation du ganglioside GM2 dans le systme nerveux, mais
galement un degr moindre dans les organes viscraux, est
caractristique de la maladie. On trouve galement une quantit
anormalement leve dune cramide trihexoside, dpourvue
dacide sialique mais comportant une N-actylgalactosamine
terminale. La diminution des crbrosides et des sulfatides dans la
substance blanche tmoigne dune dmylinisation associe. Le
dcit en hexosaminidase A est trouv dans tous les organes.
Biologie molculaire
La localisation chromosomique du gne est en 15q23-q24. Le gne a
t clon
[75]
. Les nombreuses mutations identies dans la maladie
de Tay-Sachs suppriment toute activit rsiduelle de lenzyme.
Conseil gntique
La recherche dhtrozygotes est particulirement importante dans
les populations risque. Elle peut se faire par dosage biochimique
ou par analyse gntique lorsquun cas index a t identi. Le
diagnostic prnatal, soit biochimique, soit molculaire, est possible.
Gangliosidose GM2 variante 0 ou maladie de Sandhoff
Clinique
Lge de dbut, la dure dvolution et la symptomatologie
neurologique et ophtalmologique sont identiques ceux de la
6
maladie de Tay-Sachs. Ce qui la distingue, cest la possibilit davoir
une hpatosplnomgalie et la prsence occasionnelle daltrations
squelettiques en tous points comparables ce que lon observe dans
la gangliosidose infantile GM1.
Il existe la fois un dcit en hexosaminidases A et B dans le srum
et dans tous les tissus. On trouve des oligosaccharides urinaires
contenant de la N-actylgalactosamine. La ponction sternale montre
des cellules spumeuses. On a dcrit lIRM une lgre atrophie
corticale, un laminage du corps calleux et des hypersignaux dans le
putamen, le pallidum, le noyau caud, le cervelet et le tronc crbral.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Neurochimie
Sur le plan neurochimique, en plus de laccumulation de GM2 et de
lasialoganglioside correspondant (cramide-glucose-galactose-N-
actylgalactosamine) qui est une cramide trihexoside, un globoside
(cramide-glucose-galactose-galactose-N-actylgalactosamine)
saccumule dans la plupart des viscres, particulirement dans le
rein. Une diminution des galactocrbrosides traduit l encore une
dmylinisation. Des corps membraneux cytoplasmiques ont t
isols. Ils sont galement constitus de gangliosides, de cholestrol,
de phospholipides et de glycolipides non sialyls. Cependant, la
composante gangliosidique est infrieure celle de la maladie de
Tay-Sachs, alors que la composante glycolipides non sialyls est plus
importante.
Biologie molculaire
Le gne de la sous-unit bta commune aux hexosaminidases A et
B, dont les mutations sont responsables de la maladie de Sandhoff,
est situ en 5q13. Il a t clon. De nombreuses mutations ont t
identies. Les dltions entranent les formes les plus svres
lorsquelles sont ltat homozygote.
Conseil gntique
Le diagnostic des htrozygotes est possible. Il peut se faire par
dosage biochimique ou par analyse gntique lorsquun cas index a
t identi. Le diagnostic prnatal, soit biochimique, soit
molculaire, est possible.
Gangliosidose GM2 variante AB
Les signes cliniques sont identiques ceux de la maladie de Tay-
Sachs, mais moins svres.
Il nexiste pas de dcit en hexosaminidase avec le substrat articiel
uorognique habituellement utilis. Les activits enzymatiques sont
mmes augmentes. Les tudes mtaboliques avec le substrat
naturel permettent didentier le dfaut dhydrolyse du substrat et
par voie de consquence la surcharge en GM2. Cette variante est
lie un dcit en un cofacteur thermostable ncessaire la
dgradation du substrat naturel. Ce facteur, localis en 5q31, peut
tre responsable, par des mutations ponctuelles, de cette variante.
Ltude neurochimique montre que les lipides accumuls sont plus
importants que dans la maladie de Tay-Sachs. La dmylinisation
est comparable.
Forme juvnile de gangliosidose GM2 variante B
et variante B1
Clinique
On distingue une forme dvolution subaigu. Il nexiste pas de
prvalence ethnique. Elle dbute entre 3 et 6 ans, et la dtrioration
neuropsychique est svre et dapparition rapide. Il sagit dune
encphalopathie qui se traduit par une perte du langage, des
troubles de la marche dus une paraplgie spastique, avec signes
pyramidaux et ataxie crbelleuse. Une dystonie et une
choroathtose peuvent tre rencontres. Des crises dpilepsie
tonicocloniques ou myocloniques peuvent survenir en cours
dvolution. La dtrioration mentale est toujours prsente et des
troubles du comportement peuvent survenir. Une perte de la vision
et des altrations rtiniennes sont inconstantes et tardives : atrophie
optique, dgnrescence maculaire, tache rouge cerise. Au bout de 3
10 ans, le patient dcde dans un tableau de rigidit de
dcrbration.
Une forme chronique survient plus tardivement vers lge de 10 ans
et bon nombre de cas ne sont alors reconnus qu lge adulte
[69]
.
Bon nombre de patients sont dorigine ashknaze. Lexpression
clinique est extrmement variable, mais des signes datteinte de la
corne antrieure de la moelle et des troubles spinocrbelleux sont
prdominants. Une dystonie progressive et des manifestations
psychiatriques (dpression, psychose hallucinatoire) sont habituelles.
La dtrioration intellectuelle nest pas constante. Le dbut est
insidieux et la progression est lente.
Des signes de dnervation lEMG sont rencontrs dans la forme
subaigu, et le LCR est normal. La neuroradiologie nest daucune
aide pour le diagnostic.
Dans la forme chronique, latrophie crbelleuse peut tre vue
lIRM. Le LCR est normal et des lectroencphalogrammes (EEG)
non spciques peuvent tre observs. LEMG est normal.
Le dosage de lhexosaminidase A signe le diagnostic, mais il faut
savoir que, dans la forme chronique, il peut sagir dune variante
dite B1. Dans ce cas, la mutation qui touche la sous-unit alpha ne
peut tre objective par le dosage avec le substrat articiel classique,
mais ncessite lutilisation dun autre substrat articiel, un driv
sulfat du mthylumbellifrone. Il est donc indispensable, lorsquon
suspecte une forme juvnile de gangliosidose GM2, dutiliser la
fois le substrat articiel classique et le driv sulfat. Dans tous les
cas, lactivit enzymatique est fortement diminue mais non
effondre. Dans certains cas rares, le prol biologique est celui dune
maladie de Sandhoff. Cependant, dans certains cas, il peut persister
une activit rsiduelle non ngligeable dhexosaminidase A, alors
que la B est absente.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Neurochimie
Laccumulation de GM2 est moins marque que dans la maladie de
Tay-Sachs.
Biologie molculaire
Les mutations correspondant la variante B sont bien connues. Les
mutations de la variante B1 semblent particulires
[10]
.
Conseil gntique
Le dpistage prnatal est possible. Le dosage enzymatique suffit
dans les formes infantiles. En revanche, la biologie molculaire a
tout son intrt dans les formes juvniles.
Forme adulte de gangliosidose GM2
Clinique
La symptomatologie est semblable celle de la forme juvnile
chronique. Son dbut est insidieux et son volution progressive. Le
diagnostic peut tre voqu devant une ataxie spinocrbelleuse qui
ferait penser une maladie de Friedreich atypique, car la
symptomatologie est incomplte, en labsence de signes
cardiovasculaires et de troubles trophiques osseux (pieds creux,
scoliose). Des troubles psychotiques ou dmentiels sont souvent
rencontrs, ainsi que des signes datteinte de la corne antrieure de
7
la moelle, voquant un syndrome de Wohlfart-Kugelberg-
Welander
[69]
. Certaines formes peuvent se prsenter comme une
dystonie (observation personnelle non publie). Une diarrhe
chronique a t observe dans certaines formes de ladulte ; la
biopsie jjunale a permis de conrmer le diagnostic par la mise en
vidence de cellules de surcharge. Modigliani et al
[62]
ont
diagnostiqu dans ces formes une maladie de Sandhoff.
Il existe un dcit en hexosaminidase A, mais dans certains cas il ne
peut tre objectiv que par le substrat sulfat (cf supra). Le dosage
des hexosaminidases A et B a permis de dcouvrir des formes
adultes de maladie de Sandhoff. Une surcharge en GM2, par
incorporation du GM2 radioactif ou uorescent dans les broblastes
en culture, est observe.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Neurochimie
(Cf supra).
Biologie molculaire
Certaines mutations de lhexosaminidase Asemblent caractristiques
des formes de ladulte ou juvniles voluant jusqu lge adulte
[10]
.
Conseil gntique
Le conseil gntique et le diagnostic des htrozygotes sont
possibles.
Traitement
lheure actuelle, il nexiste pas de traitement pour la gangliosidose
GM2. Des inhibiteurs de la biosynthse des glycolipides semblent
avoir un effet dans des modles animaux
[74]
.
MALADIE DE FABRY
Cest la seule sphingolipidose qui soit lie au sexe. Elle est
caractrise par laccumulation de glycosphingolipides neutres,
cramides di- et surtout trihexosides dont le principal est le
globotriaosyl-cramide (cramide-glucose-galactose-galactose), du
fait dun dcit en la cramide trihexosidase
[15]
qui est une
alphagalactosidase A.
Clinique
La maladie apparat habituellement chez lenfant ou ladolescence.
La forme la plus habituelle est celle qui a t dcrite sous le nom
dangiokeratoma corporis diffusum universale. La maladie se
caractrise par des crises douloureuses des extrmits
(acroparesthsies), des lsions cutanes (angiokratomes), une
hypohydrose et/ou des dpts dans la corne (corne verticille).
Les acroparesthsies sont prsentes dans 80 % des cas. Il sagit de
crises douloureuses, rcurrentes des extrmits, type de brlures.
Elles sont souvent dclenches par la chaleur, leffort physique et la
vre. Les accs varient de quelques minutes plusieurs jours, et
peuvent saccompagner de manifestations articulaires, de vre et
dlvation de la vitesse de sdimentation, posant le diagnostic de
rhumatisme articulaire aigu. Les angiokratomes sont des lsions
punctiformes de couleur rouge sombre, hyperkratosiques,
prsentes dans 80 % des cas. Ils ne seffacent pas la vitropression.
Il faut les rechercher dans la rgion ombilicale, aux fesses et dans les
rgions gnitales. Ils ont une distribution grossirement symtrique
et peuvent toucher les muqueuses et les conjonctives. Ils peuvent
cependant passer inaperus et ne sont pas pathognomoniques.
Lexamen la lampe fente permet de dtecter lanomalie la plus
typique de la maladie de Fabry : la corne verticille. Il sagit
dopacits oconneuses, radiaires, asymptomatiques, de teinte gris-
brun. Il y a aussi des dilatations anvrismales portant sur la paroi
des veinules palpbrales et rtiniennes. Des arthralgies peuvent
apparatre en mme temps que les acroparesthsies. Elles touchent
aussi bien les grosses articulations que les petites . Il ny a pas de
lsions radiologiques articulaires. Latteinte rnale infraclinique est
constante ds ladolescence, mais les signes dinsuffisance rnale
svre et dhypertension artrielle ne se dveloppent qu lge
adulte. Des lsions neurologiques dorigine ischmique surviennent
chez un tiers des malades ds la troisime dcennie, principalement
dans le territoire vertbrobasilaire, sous la forme dun dcit auditif
ou de troubles vestibulaires. On peut galement voir, du fait
daccidents thrombotiques, des signes focaux crbraux tels une
aphasie, une hmiplgie ou des crises convulsives. Les premiers
symptmes dune hypertrophie ventriculaire gauche, dune
valvulopathie ou des troubles de la conduction cardiaque peuvent
apparatre aussi ds la troisime dcennie. La mort survient
habituellement entre 40 et 50 ans par insuffisance rnale, ou accident
vasculaire myocardique ou crbral (ischmique ou hmorragique).
Il ne faut pas ngliger les formes atypiques paucisymptomatiques
de ladulte. Elles peuvent se limiter des lsions rnales volutives.
Il peut sagir daccidents vasculaires crbraux rptition, le plus
souvent ischmiques. Il faut y penser systmatiquement chez le sujet
jeune, en labsence dautre tiologie patente
[39]
. Il faut galement
penser la maladie de Fabry chez tout sujet masculin ayant des
anomalies cardiaques sans tiquette : hypertrophie ventriculaire
gauche sans hypertension artrielle, cardiomyopathie
hypertrophique, avec possible coronopathie, voire troubles de la
conduction cardiaque isols.
La plupart des femmes htrozygotes sont asymptomatiques au
cours de leur vie ou ne prsentent quune atteinte mineure. On ne
les dpiste en gnral que dans les familles o un cas index a t
diagnostiqu. Les atteintes cardiaques sont retrouves dans moins
de 10 % des cas. Latteinte la plus frquente est la corne verticille.
Cest essentiellement sur le dosage enzymatique que repose le
diagnostic. Le taux de lalphagalactosidase Aest en gnral effondr
dans les leucocytes, dans la culture de broblastes cutans, dans les
cellules rnales obtenues par biopsie. On trouve en gnral des
cramides di- et trihexosides caractristiques de la maladie de Fabry
dans le sdiment urinaire et dans le plasma.
Dans les cas atypiques, la recherche dinclusions intralysosomales
peut tre effectue sur les biopsies de peau, de conjonctive ou de
rein.
Le dosage de lalphagalactosidase permet le dpistage des
hmizygotes 100 %, mais peut tre plus dlicat pour les femmes
htrozygotes asymptomatiques, qui peuvent garder une activit
enzymatique circulante quasi normale
[2]
.
Anatomopathologie
Le dcit en alphagalactosidase A entrane une accumulation de
cramides di- et trihexosides. Une part de la symptomatologie est
lie aux lsions vasculaires, secondaires la surcharge des cellules
endothliales et des cellules musculaires lisses (thromboses,
dilatations).
Caractrisation et distribution de la surcharge
Le cytoplasme cellulaire apparat ballonis et vacuolis.
La surcharge est mise en vidence dans le tissu congel ; elle est
intracytoplasmique, fortement PAS positive, birfringente en lumire
polarise et soudanophile.
En ultrastructure, la surcharge apparat plus diffuse, car elle affecte
des cellules sans aspect optique de surcharge (cellules musculaires
stries).
Elle est constitue damas lamellaires de lipides membranaires
organiss concentriquement ou paralllement au sein dune vsicule
membranaire.
Elle peut galement se prsenter comme des inclusions tubulaires
dans certains types cellulaires (cellules endothliales, hpatocytes,
myocytes stris) et est alors daspect proche de celui observ dans la
maladie de Gaucher.
8
La surcharge intresse :
dans les tissus extracrbraux, les cellules musculaires lisses, les
cellules endothliales du derme, les cellules des glandes sudoripares,
les cellules pithliales du glomrule rnal, les cellules tubulaires et
les cellules interstitielles du parenchyme rnal, les cellules
histiocytaires de la moelle osseuse, les macrophages tissulaires ;
dans les tissus nerveux, certains neurones du systme nerveux
central, les neurones ganglionnaires digestifs, les astrocytes, les
cellules mninges et les vaisseaux.
La surcharge implique prfrentiellement les neurones de
lamygdale, de lhypothalamus et du tronc crbral, et est absente
des neurones des ganglions de la base (thalamus, pallidum et
striatum). La surcharge intresse galement les leptomninges
(pithlium arachnodien, broblastes et vaisseaux).
Les lsions crbrales sont surtout lies la pathologie vasculaire,
qui entrane des foyers dinfarctus multifocaux.
Dans la peau, les angiokratomes, qui ne sont pas spciques de la
maladie (galement prsents dans la fucosidose, la sialidose, la
galactosidose, laspartylglucosaminurie et la forme adulte du dcit
en alpha-N-actylgalactosaminidase) et dont labsence nexclut pas
le diagnostic, correspondent histologiquement des foyers de
dilatations et parfois des thromboses des vaisseaux du derme,
surmonts de kratinocytes lamins. Les vaisseaux pathologiques
sont le sige dune surcharge des cellules endothliales, qui ont un
aspect turgescent dans les petits vaisseaux, et des cellules
musculaires lisses privasculaires. La surcharge intresse galement
les bres des muscles pilorecteurs et les cellules des glandes
sudoripares.
Dans le rein, la surcharge implique lappareil glomrulaire
(turgescence et vacuolisation), le systme excrteur et les cellules
interstitielles. Du fait de la desquamation des cellules tubulaires
distales, la surcharge peut tre identie dans le sdiment urinaire.
La neuropathie priphrique avec dysautonomie est sous-tendue par
une diminution discrte des bres mylinises de petit calibre et par
la prsence de cellules surcharges dans les vaisseaux et le prinvre.
La cardiomyopathie hypertrophique est associe une surcharge des
cardiomyocytes et des foyers de ncrose du fait des lsions
vasculaires.
Des macrophages surchargs sont trouvs dans les organes du
systme rticulohistiocytaire (foie, rate, ganglions).
Pathologie ftale
Chez les ftus porteurs dun dcit en alphagalactosidase, la
surcharge napparat qu lchelon ultrastructural et dans les reins
(glomrules et tubules).
Neurochimie
Le dcit enzymatique conduit laccumulation, dans le plasma, les
urines et la plupart des tissus, de glycosphingolipides comportant
un alphagalactose terminal (g 1). La maladie est caractrise par
laccumulation de glycosphingolipides neutres, cramides di- et
surtout trihexosides de la srie globo (Gb), dont les principales sont
la globotriaosylcramide et la globottraosylcramide (GbOse
4
Cer)
ou globoside. La squence doligosaccharides est la suivante pour le
globoside GalNac b1 > 3 Gal a1 > 4 Gal b1 > 4 Glc b1 > 1Cer et la
suivante pour la cramide trihexoside Gal a1 > 4 Gal b1 > 4 Glc b1
> 1Cer. Il existe un dcit en cramide trihexosidase
[15]
qui est une
alphagalactosidase A.
Biologie molculaire
Le gne de la maladie de Fabry est situ en Xq22. Il contient sept
exons. Les rarrangements, duplications et dltions partielles ne
reprsentent que 3 % des anomalies environ. Il ny a aucun exemple
de dltion totale du gne. Les mutations sont dans plus de 75 %
des cas des mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) ou des
microdltions. La plupart surviennent dans les exons 5 7 et sont
prives, limites une seule famille
[2]
.
Conseil gntique
Le diagnostic prnatal peut tre effectu partir dun prlvement
de villosits choriales entre la 9
e
et la 10
e
semaine de grossesse ou
dune culture de cellules amniotiques obtenues par amniocentse
entre la 13
e
et la 15
e
semaine de grossesse. Il est possible de
dterminer le sexe de lenfant, lactivit enzymatique aprs culture,
et de procder la recherche de la mutation si celle-ci a t
identie.
La recherche dune mutation est indispensable pour le diagnostic
dhtrozygotes, tant donn lactivit enzymatique souvent
normale chez ceux-ci du fait de linactivation alatoire du
chromosome X.
Traitement
Les manifestations symptomatiques douloureuses peuvent tre
traites par la carbamazpine et les hydantones. Lhypertension
artrielle doit tre contrle efficacement. Son traitement peut
ralentir lvolution de linsuffisance rnale. La dialyse rnale permet
de prparer la transplantation, qui permet des patients exempts
de complications cardiovasculaires ou neurologiques svres une
survie suprieure 10 ans.
Le traitement enzymatique substitutif vient dtre mis sur pied ; il
semble tre efficace daprs un essai en double aveugle
[18]
.
MALADIE DE SCHINDLER
Cest une maladie rcessive autosomique due un dcit en alpha-
N-actylgalactosaminidase. Cest une dystrophie neuroaxonale
[87]
.
Clinique
La forme infantile dbute vers lge de 15 mois par des troubles de
la marche. Il apparat rapidement une dtrioration mentale et
motrice, avec des signes pyramidaux, extrapyramidaux et des crises
myocloniques. Il y a une atrophie optique. Lvolution est rapide
vers un tat grabataire avec ttraplgie spastique. Il ny a pas de
manifestations viscrales. Le dcs survient vers 4 ans.
La forme de ladulte se caractrise par une dgradation mentale
modre et par une angiokratose diffuse semblable celle de la
maladie de Fabry
[48]
. Tout peut se limiter langiokratose sans
signes neurologiques.
Le diagnostic repose sur la dtermination du dcit enzymatique en
alpha-N-actylgalactosaminidase dans le plasma, les leucocytes et
les broblastes en culture. En chromatographie en couche mince, il
existe un prol anormal doligosaccharides et de glycopeptides. Les
individus touchs liminent un oligosaccharide urinaire driv du
groupe sanguin A, et au moins trois glycopeptides anormaux
[24]
qui
comportent une alpha-N-actylgalactosamine terminale ou interne.
Au fond dil, il y a une atrophie optique. Le LCR est normal. Les
potentiels voqus du tronc crbral visuel et sensitivomoteur sont
de basse amplitude. Llectrortinogramme (ERG) est normal. La
vitesse de conduction nerveuse est normale. Il existe une atrophie
neuroaxonale sur le plan neuropathologique. L IRM met en
vidence une atrophie du cerveau, du cervelet et du tronc crbral.
Lexamen en microscopie lectronique, sur les leucocytes, les glandes
exocrines de la peau, montre des lments de surcharge
intralysosomale.
Anatomopathologie
La caractrisation et la distribution de la surcharge requirent une
analyse ultrastructurale.
Dans les formes neurologiques, la surcharge concerne exclusivement
les terminaisons axonales qui sont dilates par une accumulation de
formations membranaires, tubulovsiculaires et en fentes, identiques
celles observes dans les dystrophies neuroaxonales.
Dans les formes non neurologiques, la surcharge est vacuolaire, au
contenu vide hormis quelques dpts granulolamenteux. Dans ce
9
cas, la surcharge est plus diffuse et concerne les cellules
endothliales, les lymphocytes, et dans la peau les cellules
glandulaires des glandes sudoripares, les broblastes, les cellules de
Schwann et les cellules musculaires lisses.
Dans les formes neurologiques, il existe une atrophie cortico-sous-
corticale et de nombreuses dilatations axonales dans le cortex et la
substance blanche, sans apparente perte neuronale.
Dans les formes non neurologiques, il existe une vacuolisation
diffuse dans les cellules de la biopsie de peau et dans les
lymphocytes.
Neurochimie
La biochimie se caractrise par un prol anormal doligosaccharides
et de glycopeptides.
Biologie molculaire
Le gne est localis en 22q13.1-13.2. Il a t clon. Il a une grande
homologie avec celui de lalphagalactosidase A. Il y a des mutations
qui semblent caractriser les formes infantiles et adultes
[108]
. Le
dcit en alpha-N-actyl-galactosaminidase est li une mutation
qui affecte la stabilit de lenzyme qui est dgrade dans le
lysosome, rapidement dans les formes neurologiques, un peu moins
dans les formes non neurologiques.
Conseil gntique
Le diagnostic prnatal est possible.
LEUCODYSTROPHIE MTACHROMATIQUE
La leucodystrophie mtachromatique (g 4) se transmet sur le mode
autosomique rcessif. Cest un trouble du mtabolisme de la myline
d un dcit en lenzyme de dgradation des sulfoga-
lactosylcramides (sulfatides), larylsulfatase A(ASA) ou crbroside
sulfate sulfatase. Elle hydrolyse la liaison du sulfate avec le galactose
prsent dans le sulfatide et dans dautres glycolipides sulfats. Pour
hydrolyser le substrat naturel, lenzyme ncessite une protine
activatrice dite SAP (sphingolipid activator protein), dont la forme B
est particulirement implique. Le dcit en ASA est le plus
courant
[4]
. Cependant, du fait de pseudodciences
[10, 26]
, il est
ncessaire de mettre en vidence la surcharge en sulfatides pour
conrmer la nature pathologique du dcit.
Clinique
Elle peut apparatre des ges diffrents de la vie
[89]
. Le tableau
clinique varie selon lge de dbut
[78]
.
La forme infantile est la plus frquente (maladie de Scholz-
Greeneld). Elle survient aprs un dveloppement psychomoteur
normal dans la premire anne. La rgression motrice procde par
tapes, atteignant successivement la position debout, la position
assise et le port de la tte. la priode initiale, tant que les signes
sont cantonns aux membres infrieurs, trois tableaux cliniques
peuvent tre rencontrs :
celui dune paralysie asque avec hypotonie et abolition des
rexes ostotendineux ;
plus frquemment une combinaison de signes pyramidaux avec
abolition des rexes ostotendineux ;
enn une paraplgie spastique avec des rexes vifs.
Lassociation de signes neurognes priphriques des signes
pyramidaux voque fortement le diagnostic. un stade avanc, on
observe une rigidit de dcrbration ou des postures de
dcortication avec des spasmes toniques, priodiques, favoriss par
des stimulations et des signes pseudobulbaires. Les fonctions
intellectuelles restent longtemps conserves. Les crises dpilepsie
sont exceptionnelles. La mort survient entre 3 et 7 ans.
La forme juvnile survient entre 5 et 10 ans. Cest larrt des progrs
intellectuels et leffondrement des performances scolaires qui attirent
lattention. Les crises convulsives sont volontiers inaugurales. Les
signes pyramidaux apparaissent plus tardivement. Lissue toujours
fatale se fait dautant plus attendre que les premiers signes de la
maladie sont tardifs.
La forme de ladulte
[10]
apparat dans des circonstances variables.
Elle peut dbuter ladolescence et se prolonger, ou dbuter
vritablement lge adulte. Le plus souvent, cest une dtrioration
mentale progressive qui attire lattention. Le diagnostic neurologique
peut tre orient par la dcouverte dun syndrome pyramidal, dun
syndrome crbelleux, plus rarement dune dystonie. Des troubles
du comportement peuvent constituer les premiers signes :
dfaillance scolaire chez un adolescent qui prcdemment avait de
bonnes performances, troubles de lhumeur, fugues Le diagnostic
de schizophrnie est souvent pos. La priode psychiatrique isole
peut stendre sur plusieurs annes. Dans ces formes dbut
psychiatrique, le diagnostic nest souvent pos que lorsque les signes
neurologiques apparaissent, moins quune IRM nait t pratique,
montrant la dmylinisation. Quand ils sont prsents, les signes
neurologiques font voquer une sclrose en plaques ou une
hrdoataxie spinocrbelleuse. Des crises dpilepsie peuvent
survenir. Les formes de ladulte voluent beaucoup plus lentement
que les formes infantiles et juvniles. Elles sont fatales plus longue
chance. Lexistence dune atteinte du systme nerveux
priphrique, associe une atteinte centrale, permet dorienter le
diagnostic. Trs rarement, des cas de neuropathie priphrique isole
ont t dcrits
[31]
.
La ponction lombaire met en vidence une hyperprotinorachie
isole dans les formes infantiles et j uvniles. Le prol
lectrophortique du LCR est normal. Chez ladulte, la
protinorachie peut tre normale. LIRM met en vidence une
dmylinisation diffuse bilatrale et souvent symtrique, qui peut
tre temporairement limite la rgion priventriculaire. La
spectroscopie localise crbrale de rsonance magntique montre
une augmentation du pic de choline intracrbrale, tmoin dune
dmylinisation. Le pic de myo-inositol est particulirement lev.
LEMG met en vidence une diminution de la vitesse de conduction
nerveuse dans toutes les varits. Elle peut tre le seul signe
datteinte neurogne priphrique, car le syndrome pyramidal peut
masquer la neuropathie clinique. Le dcit en ASA peut tre dtect
dans les leucocytes ou sur une culture de broblastes provenant
dune biopsie de peau. LASA est plus effondre dans les formes
infantiles que dans les formes plus tardives.
On a dcrit dans les formes de ladulte des cas comportant une
activit rsiduelle de 20 %
[10]
. Comme il existe des pseudo-
dciences
[26]
lies un polymorphisme de lASA
[10]
, assez frquent
dans la population, il est ncessaire de mettre en vidence la
surcharge en sulfatides. Ceci est dautant plus important que ce
polymorphisme peut tre prsent dans des familles de
leucodystrophie mtachromatique et galement associ dautres
maladies neurologiques. La surcharge en sulfatides est en gnral
mise en vidence par la recherche de la sulfatidurie. Il est aussi
possible de mettre en vidence la surcharge mtabolique en
incorporant un sulfatide radioactif ou uorescent dans les cultures
de broblastes cutans. La biopsie de nerf tait un test classique de
mise en vidence de la surcharge, du fait de la mtachromasie des
lipides stocks
[98]
.
4 Leucodystrophie mtachromatique : nerf priphrique montrant des substances
mtachromatiques au crsyl violet dans les cellules de Schwann et une dmylinisation.
10
La sulfatidurie doit tre un test de premire intention. Si elle est
prsente, et si lASA est normale, il faut rechercher un dcit en
activateur SAP. Ces cas ont t particulirement observs dans les
formes infantiles
[80]
.
Anatomopathologie
Les cellules surcharges sont PAS positives et soudanophiles
(crbroside). Leur composant sulfate est responsable de la
mtachromasie sur les coupes congeles et non paraffines, et de la
coloration par le bleu alcian. La mtachromasie est la transformation
de la coloration bleue initiale des colorants acides (bleu de toluidine,
crsyl violet acide, acriavine) en rouge pourpre (systme nerveux
central) ou en une palette allant du jaune au brun (systme nerveux
priphrique et rein).
En ultrastructure, la surcharge apparat sous trois formes :
des inclusions lamellaires organises en rayon de miel
lorsquelles sont coupes transversalement ;
des inclusions lamellaires organises concentriquement et
radialement ;
des inclusions lamellaires organises en double membrane, voire
en zebra bodies.
Dans les neurones, la surcharge peut se prsenter sous la forme de
corps cytoplasmiques membranaires.
La surcharge implique :
dans le systme nerveux central, les neurones de structures
caudales et les macrophages dans la substance blanche
dmylinise ;
dans le systme nerveux priphrique, les neurones des ganglions
sensitifs rachidiens, plus rarement ceux des plexus ganglionnaires
digestifs, les cellules de Schwann, les macrophages des nerfs
priphriques, les cellules ganglionnaires de la rtine ;
dans les viscres, les macrophages tissulaires mais pas ceux de la
moelle osseuse, lpithlium biliaire hpatique, les cellules
mdullaires de la surrnale, les cellules des lots de Langerhans
pancratiques et celles des glandes parotides.
Neuropathologie
Le cerveau est le plus souvent daspect extrieur normal, mais il
peut exister une discrte atrophie. la coupe, la substance blanche
est ferme et a un aspect crayeux signant latteinte de la myline, qui
est dautant plus marque que la forme clinique est prcoce, mais
qui pargne les bres en U. Le ruban cortical est daspect normal.
Il existe une dmylinisation tlencphalique et crbelleuse,
associe la prsence de nombreux macrophages et dune gliose.
Les macrophages sont le sige de la surcharge ; ils sont rpartis
diffusment, sans regroupement en amas privasculaires ni en
cellules multinucles.
Les neurones corticaux sont en nombre normal, sans surcharge en
microscopie optique ni en ultrastructure. En revanche, la surcharge
est optiquement prsente dans les neurones des ganglions de la base,
du noyau dentel et de certains noyaux du tronc crbral.
Dans le cervelet, il existe une atrophie corticale avec perte des
cellules de Purkinje et des grains.
Dans le nerf priphrique, il existe une rarfaction des bres
mylinises et un amincissement des gaines de myline restantes,
ainsi quune surcharge intracytoplasmique des cellules de Schwann
et des macrophages. En ultrastructure, il existe des zones o la
compaction de la myline est lche avec perte de la priodicit.
En pathologie extracrbrale, macroscopiquement, la seule anomalie
retrouve est une papillomatose de la vsicule biliaire qui,
histologiquement, est associe une surcharge des cellules
pithliales et des macrophages du stroma biliaire. Dans le foie, on
note une surcharge dans les sinusodes (cellules de Kupffer) et dans
lpithlium des canaux biliaires.
La surcharge mtachromatique est galement identie dans
lpithlium tubulaire rnal et dans le sdiment urinaire. Enn, du
fait de la surcharge des macrophages, la surcharge tissulaire est
diffuse.
Pathologie ftale
Il nexiste pas de dpt visible dans le cerveau malgr une
augmentation du taux des sulfatides, en revanche il est identiable
dans le rein (systme tubulaire).
Neurochimie
Le dcit en ASA est prsent dans tous les tissus, particulirement
dans la substance blanche du systme nerveux et dans le rein. Ceci
entrane une accumulation des glycolipides sulfats. On note
principalement un excs de sulfogalactosylcramides dans le
cervelet, dans le tronc crbral, dans la moelle et dans les gaines de
myline isoles. Dans le rein, on note galement une lvation des
cramides dihexosides sulfates et, dans le testicule, une
augmentation des sminolipides (sulfogalactoglycrolipides). Dans
la substance blanche, le rapport crbroside/sulfatide est diminu
du fait de laugmentation des sulfatides. La surcharge est dautant
plus importante que la forme clinique est plus prcoce. Elle est
associe une diminution des autres lipides myliniques. Il existe
galement un excs en lysosulfatide, qui serait responsable de la
mort des oligodendrocytes et serait donc en cause dans la
dmylinisation.
Biologie molculaire
Le gne de lASA a t localis sur le chromosome 22 (22q). Le gne
a t clon. Certaines mutations sont plus frquentes chez lenfant
et dautres chez ladulte
[36]
. Comme les mutations sont nombreuses,
les tudes biochimiques continuent tre intressantes pour
diagnostiquer la leucodystrophie mtachromatique. Lallle de la
pseudodcience de lASA peut tre facilement identi par la
biologie molculaire
[10]
et de diagnostic facile. Le gne du SAP B a
t localis sur le chromosome 10 (10q21-22). Le gne a t clon et
des mutations identies, responsables de la leucodystrophie
[80]
.
Conseil gntique
Le dpistage des htrozygotes est possible par le dosage de lASA
leucocytaire. Le diagnostic prnatal est possible soit par dosage
biochimique de lASA, soit par analyse de lADN si la mutation a
t identie dans la famille. Si la mutation na pas t identie, il
est toutefois ncessaire dliminer par la biologie molculaire
lexistence dune pseudodcience, qui semble se voir plus souvent
dans les familles de leucodystrophie mtachromatique. La biologie
molculaire permet le diagnostic des dcits en activateur.
Traitement
Des transplantations de moelle osseuse ont t proposes. Des
rsultats favorables sobservent dans les formes pauci-
symptomatiques. Elles ont t aussi envisages dans les formes de
ladulte lentement volutives. Il est souvent difficile de juger de
lvolution sous traitement par rapport lvolution spontane dans
ces formes
[52]
.
MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY
OU MALADIE D AUSTIN
Cette affection rcessive autosomique est caractrise
biochimiquement par un dcit multiple en sulfatase. Elle est
beaucoup plus rare que la leucodystrophie mtachromatique. En
1996, seuls 50 cas avaient t rpertoris. Elle comporte aussi
certaines caractristiques des mucopolysaccharidoses
[89]
. Le dcit
porte sur les arylsulfatases A, B, et C. Parmi les substrats
normalement hydrolyss, outre les substrats de lASA, citons les
sulfates de strodes (arylsulfatase C) et les sulfates de
glycosaminoglycanes.
Clinique
Cette affection se rencontre surtout dans la premire enfance. Le
diagnostic repose sur lassociation de signes neurologiques de la
11
leucodystrophie mtachromatique des signes de surcharge
polyviscrale. La rgression neurologique apparat lge de la
marche. Il sinstalle un syndrome pyramidal et neurogne
priphrique. Le retard mental apparat secondairement. Des crises
dpilepsie gnralise myoclonique sont frquentes. 4 ans,
lenfant est quadriplgique avec un syndrome pseudobulbaire et une
atrophie optique. Des signes de mucopolysaccharidose sont
associs ; le facis est peu modi, les bras sont courts avec de
petites mains. Il y a des anomalies osseuses signicatives des
vertbres dorsolombaires. Il y a une hpatosplnomgalie et une
ichtyose.
On trouve les signes de sulfatidose : sulfatidurie, protinorachie
leve, vitesse de conduction nerveuse allonge, dmylinisation
lIRM. On trouve aussi des signes de mucopolysaccharidose avec
une excrtion des mucopolysaccharides urinaires hparan sulfate et
dermatan sulfate. Dans la moelle osseuse, il existe des granules
dAdler-Reilly. Le diagnostic est affirm par le dosage des
arylsulfatases A B et C dans les leucocytes, les broblastes et les
tissus.
Anatomopathologie
Il existe une combinaison de signes histologiques de leucodystrophie
mtachromatique et de surcharge intraneuronale comme dans les
gangliosidoses, alors quil existe cliniquement et biochimiquement
des signes de mucopolysaccharidose.
Elle est de type crbroside sulfate dans les macrophages et les
cellules de Schwann (PAS positif en paraffine et mtachromatique
sur tissus congels, prismatiques en ultrastructure) et de type
ganglioside (PAS positive et soudanophile sur tissus congels,
inclusions lamellaires) et mucopolysaccharides (corps zbrs) dans
les neurones et les cellules endothliales (vacuoles membranaires).
Neuropathologie
Il existe une atrophie crbrale diffuse avec des mninges paisses
pouvant gnrer une hydrocphalie.
Les signes histologiques combinent les aspects des sulfatidoses et
des gangliosidoses : la substance blanche pauvre en myline contient
des macrophages surchargs dune substance mtachromatique,
galement prsente dans les cellules de Schwann des nerfs
priphriques dmyliniss. Le cortex est dpeupl et les neurones
restants sont balloniss, avec des mganeurites intensment PAS
positifs et soudanophiles.
Pathologie extracrbrale
Il existe une surcharge en sulfatides dans le rein, la rate et le foie, et
une surcharge en mucopolysaccharides acides dans les viscres.
Pathologie ftale
Il existe des dpts mtachromatiques dans le rein et le nerf
priphrique ftaux.
Neurochimie
Outre les surcharges en sulfolipides de la leucodystrophie
mtachromatique, on met en vidence une accumulation de
dermatan et dhparan sulfate ainsi que de cholestrol sulfate dans
les tissus. Il existe dans le cerveau une augmentation du taux de
sulfatides, de lactosylcramide et de mucopolysaccharides. Il existe
une htrognit dans les degrs de dciences des diffrentes
enzymes, selon les patients.
Biologie molculaire
notre connaissance, le gne na t ni localis, ni clon.
Conseil gntique
Il nest pas encore possible de se prononcer sur le dpistage des
htrozygotes. Le diagnostic enzymatique prnatal est possible par
le dosage des arylsulfatases sur les cultures de liquide amniotique
ou sur les villosits choriales.
GALACTOSYLCERAMIDOSE LIPIDOSIS
OU MALADIE DE KRABBE OU LEUCODYSTROPHIE
CELLULES GLOBODES
Cest une maladie rare, plus frquente dans les pays nordiques. Elle
se transmet sur le mode rcessif autosomique. Elle est caractrise
sur le plan enzymatique par une dcience en galactosylcramide
btagalactosidase ou galactocrbrosidase
[95]
. Contrairement ce qui
se passe dans les autres sphingolipidoses, la galactosylcramide
(galactocrbroside), substrat de lenzyme, nest pas accumule dans
le cerveau. Cette enzyme lysosomale clive normalement le
galactocrbroside en cramide et galactose (g 1). Il est
gnralement admis que la psychosine (galactosylsphingosine), qui
est aussi un substrat de lenzyme, a un rle destructeur de
loligodendrocyte.
Clinique
La maladie apparat chez lenfant au cours du premier semestre de
la vie
[49]
. Le dbut se fait volontiers par des manifestations
digestives (anorexie, vomissements, instabilit de poids) ou par des
troubles du comportement (apathie, somnolence). Des spasmes
toniques qui peuvent conduire des phnomnes dopisthotonos
surviennent et saccompagnent volontiers de cris. Un syndrome
pyramidal prcde linstallation dune rigidit de dcrbration,
avec ccit et surdit. Il est parfois difficile de retrouver chez ces
enfants des rexes ostotendineux, alors que le syndrome
pyramidal est vident. Occasionnellement, ces enfants peuvent avoir
des crises dpilepsie, mais elles ne sont pas au premier plan. Il ny
a pas de manifestations viscrales. La mort survient en quelques
mois la suite de troubles bulbaires.
Il existe des variantes cliniques : une forme nonatale, des variantes
hypotoniques dans lesquelles la rigidit est absente, des formes
fulminantes qui aboutissent la mort en 3 mois et des formes
dapparition plus tardive, en gnral avant lge de 5 ans et
dvolution plus prolonge. La symptomatologie peut tre faite
dhmiplgie, paraplgie, ataxie crbelleuse, dystonie
[10]
. Parfois,
une neuropathie priphrique ou des troubles visuels isols (ccit)
prcdent lapparition des autres signes. La dtrioration mentale
nest que secondaire.
Il existe des formes de ladulte qui reprsentent 10 15 % des cas.
La plupart du temps, ces formes ont dbut aprs lge de 15 ans
mais nont t diagnostiques qu lge adulte. Cependant, certaines
formes peuvent napparatre qu lge adulte comme le cas tudi
par Bataillard et al
[9]
qui est survenu aprs un accouchement. Les
patients dont les cas ont t publis prsentaient tous une atteinte
motrice centrale type dhmiparsie ou de paraparsie associe
un tremblement dattitude ou des pieds creux. Il nest observ
quexceptionnellement une dtrioration intellectuelle, des crises
dpilepsie ou des troubles de la dglutition.
La ponction lombaire met en vidence une hyperprotinorachie dans
les formes prcoces. Celle-ci peut ne pas tre trouve dans les formes
dapparition tardive. Le prol lectrophortique du LCR est normal.
La mesure de la vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitive
est allonge, avec augmentation des latences distales. LIRM montre
une dmylinisation prdominant dans les rgions priventriculaires
parito-occipitales dans les formes tardives. La biopsie dun nerf
priphrique est particulirement importante dans les cas de
pseudodcience et lorsque le dcit biochimique nest pas complet.
Les cellules de Schwann et les inclusions dans les macrophages ont
pu tre dceles un stade trs prcoce.
La dcience enzymatique en galactosylcramidase (galacto-
crbroside-btagalactosidase) est dtecte dans les leucocytes ou
sur culture de broblastes provenant dune biopsie cutane. Le
dosage ne peut seffectuer qu laide dun substrat naturel et
ncessite le marquage radioactif du lipide. Sur le plan enzymatique,
il nexiste pas, dans la plupart des cas, de diffrence dactivit entre
les formes dbut prcoce ou tardif. Chez ladulte, des cas de
pseudodciences ont t dcrits chez des sujets tout fait normaux.
12
Laccumulation du substrat marqu peut tre mise en vidence par
un test de surcharge en sulfatides radioactifs : on observe une
synthse et une accumulation de galactocrbrosides, alors que les
cramides napparaissent pas.
Anatomopathologie
La surcharge est PAS positive, mais peu colore par les colorants
des lipides (noir Soudan) et non mtachromatique. Les cellules
globodes (g 5) expriment fortement lactivit phosphatase acide,
tmoignant de lactivation lysosomale.
En microscopie lectronique, il existe des formations tubulaires
incurves parses ou formant des amas denses aux lectrons. Il
existe galement des formations tubulaires hlicodales, proches de
celles de la maladie de Gaucher.
La surcharge implique les macrophages crbraux (cellules
globodes) ainsi que des cellules macrophagiques ne prsentant pas
la morphologie globode (macrophages des nerfs priphriques) et
des cellules non macrophagiques : cellules de Schwann, cellules des
glandes sudoripares.
Neuropathologie
Dans les formes infantiles, il existe une microcphalie avec signes
datrophie corticale et crbelleuse ; la coupe, la substance blanche
est ferme, gristre car peu mylinise, lexception des bres en U
dont la mylinisation semble normale.
Les lsions pargnent le cortex (pas de surcharge intraneuronale) et
touchent svrement la substance blanche qui est gliotique, quasi
totalement dpourvue de myline et o se trouvent les cellules
globodes en position privasculaire. Les cellules globodes sont des
macrophages dabord mononucls, puis qui deviennent
progressivement plus nombreux et multinucls, au fur et mesure
que les lsions voluent. Progressivement, la perte mylinique
saggrave, les axones se rarent, les oligodendrocytes disparaissent
(la psychosine saccumule), la gliose sintensie et les cellules
globodes se font plus rares.
Certaines structures grises sont lectivement touches, comme le
noyau dentel et les olives bulbaires qui sont dpeupls, alors que
les autres structures sous-tentorielles sont moins lses.
Les nerfs priphriques sont le sige de lsions de dmylinisation.
Il ny a pas de pathologie extraneurologique rapporte et les lsions
observes dans la peau sont sans expression clinique.
Lsions ftales
Dans les cerveaux des ftus porteurs du dcit galactocrbroside-
btagalactosidase, les cellules globodes sont prsentes dans les
structures caudales (tronc crbral et moelle). Latteinte du nerf
priphrique est visible ds 23 semaines damnorrhe. En revanche,
la mylinisation est superposable celle des ftus tmoins.
Neurochimie
Tous les tissus ou liquides biologiques tudis jusqu prsent ont
un dcit profond en crbroside btagalactosidase. Cest la seule
neurolipidose dans laquelle il ny a pas daccumulation du lipide
non dgrad. On observe dans la substance blanche crbrale une
diminution importante de tous les lipides principaux :
phospholipides, cholestrol et particulirement galactolipides
retant la dmylinisation. Le rapport crbrosides/sulfatides peut
tre signicativement lev, mais ceci nest pas constant. La
psychosine, compos extrmement mineur du systme nerveux
normal, se trouve cependant en excs (jusqu 100 fois la normale).
La psychosine est galement un substrat de la galactocrbrosidase.
Malgr la dmylinisation, il nexiste pas daugmentation des esters
du cholestrol. Exprimentalement, il a t montr que
limplantation de galactocrbrosides purs dans le cerveau de rat
[5]
entrane la formation des cellules globodes, et ce dautant plus que
de la galactosylsphingosine y est adjointe. De plus, la psychosine est
toxique pour les oligodendrocytes dont elle provoque la mort,
altrant ainsi la mylinisation. Comme dans beaucoup dautres
neurolipidoses, il existe des modles animaux canins et murins
(souris twitcher).
Biologie molculaire
Le gne de la crbroside btagalactosidase a t localis sur le
chromosome 14 dans la rgion q25-31. Il a t clon. Une
quarantaine de mutations ont t dcrites. Un allle complexe dit
502/del , associant une dltion importante un polymorphisme,
reprsente environ 50 % des allles
[60]
. ltat homozygote, cette
dltion est associe une forme infantile ; ltat htrozygote
composite, elle peut entraner une forme clinique variable, y compris
une forme juvnile et adulte.
Conseil gntique
Le diagnostic biochimique peut tre fait par le dosage enzymatique
sur les villosits choriales ou aprs culture de cellules du liquide
amniotique. Le clonage du gne et lidentication des mutations ont
augment la prcision du diagnostic dans les familles risque.
Ltude de la mutation permet avec plus de prcision le dpistage
des htrozygotes. Pour la plupart des cas, les relations
gnotype/phnotype ne peuvent pas encore tre clairement tablies.
Traitement
Des transplantations de moelle osseuse ont t proposes. Des
rsultats favorables sobservent dans les formes pauci-
symptomatiques. Elles ont t aussi envisages dans les formes
rvlation tardive.
MALADIE DE GAUCHER OU GLUCOSYLCRAMIDOSE
La maladie de Gaucher
[89]
est la maladie rcessive autosomique
lysosomale la plus frquente. La glucosylcramide
(glucocrbroside) en excs
[89]
est dabord stocke dans les
lysosomes des cellules de la ligne monocytes/macrophages. La
maladie est cause par un trouble du catabolisme de la
glucosylcramide (g 1) et dun compos mineur, la
glucosylsphingosine, du fait dune dcience en glucosylcramidase
lysosomale (glucocrbrosidase, crbroside btagluccosidase).
Clinique
Il y a plusieurs tableaux cliniques de la maladie de Gaucher. On en
retiendra essentiellement trois :
une forme chronique non neuronopathique (type 1) ;
la forme aigu neuronopathique (type 2) ;
la forme subaigu neuronopathique (type 3).
5 Maladie de Krabbe :
cellule globode contenant
des inclusions intracyto-
plasmiques. Des structures
tubulaires, parfois coupes
transversalement et des
structures cristallodes (-
che) sont prsentes (clich
emprunt au Dr Suzuki).
13
Le type 1 ou forme chronique non neuronopathique est la plus
frquente. Elle dbute en rgle chez le grand enfant ou ladulte et se
caractrise par une hpatosplnomgalie, des lsions osseuses
douloureuses (ostopnie et ostolyse) et une anmie avec
thrombocytopnie. Les signes cutans et ophtalmologiques sont
rares, de mme que les signes rnaux, pulmonaires et cardiaques. Il
ny a aucune participation neurologique. De rares cas de maladie de
Gaucher associs une maladie de Parkinson ont t dcrits
[99]
mais
la relation de causalit na pas encore pu tre tablie. Lvolution est
conditionne par latteinte du systme hmatopotique tale sur
plusieurs dcennies. La maladie de Gaucher ne contre-indique
absolument pas la grossesse. Elle ne provoque pas la strilit. Le
volume du foie et de la rate ne gnent aucunement le
dveloppement ftal. En n de grossesse, on observe une
majoration de lanmie et de la thrombopnie, qui peuvent favoriser
les saignements, et une exacerbation des douleurs osseuses.
Le type 2 ou forme aigu neuronopathique dbute avant le sixime
mois. Elle se traduit par un arrt du dveloppement pondral et
psychomoteur, et lapparition dune triade symptomatique : trismus,
strabisme, rtroversion de la tte. Il est frquent dobserver des
laryngospasmes et des crises de cyanose, et lon peut voir une
ophtalmoplgie supranuclaire portant sur lhorizontalit du regard.
Le tableau neurologique se complte rapidement dune atteinte des
nerfs crniens et des systmes pyramidal et extrapyramidal. On note
des attitudes catatoniques et un opisthotonos au cours de
lvolution. La mort survient en quelques semaines ou quelques
mois dans un tat de dcrbration terminal. Ce tableau
neurologique trs svre saccompagne dune splnomgalie
importante et dune hpatomgalie modre. Le fond dil reste
normal, de mme que le LCR. Certains cas ont t dcrits, dans
lesquels le tableau clinique de dbut est plus modr, et lvolution
plus prolonge
[11]
. Il existe galement une forme prnatale de
maladie de Gaucher de type 2 qui se traduit par une ascite
( hydrops ftalis ). Une ichtyose nonatale doit galement orienter
vers une forme aigu neuronopathique.
Le type 3 ou forme subaigu neuronopathique est un groupe
htrogne. Ce type a t dcrit dans diffrentes ethnies, avec une
population particulirement atteinte dans les rgions de Norrbotnie
en Sude. Deux sous-groupes ont t individualiss. Le type 3A se
caractrise par une atteinte neurologique progressive dbutant le
plus souvent ladolescence ou chez ladulte jeune, avec
ophtalmoplgie supranuclaire horizontale, pilepsie myoclonique
ou tonicoclonique gnralise, ataxie crbelleuse, spasticit des
membres infrieurs, hypertonie extrapyramidale aboutissant au
dcs vers la troisime dcennie. Latteinte viscrale
(hpatosplnomgalie) est gnralement modre. Lophtalmoplgie
supranuclaire horizontale est le seul signe neurologique prsent
dans le type 3B. Il se rvle ds la petite enfance. En revanche, les
atteintes viscrale et osseuse sont plus svres avec hpatomgalie
maj eure complique dhypertension portale et de varices
sophagiennes. Le dcs survient dans plus de 50 % des cas dans
lenfance ou ladolescence, par complication hpatique et/ou
pulmonaire.
Lanmie et la thrombocytopnie sont habituellement rencontres.
La dcience enzymatique en glucosylcramide btaglucosidase
peut tre mise en vidence sur les leucocytes ou sur une culture de
broblastes cutans dans les trois formes de la maladie de Gaucher.
Le substrat peut tre le glucocrbroside marqu ou plus
simplement un substrat articiel, le 4-mthylumbellifryl bta-D-
glucopyranoside (driv uorognique). Il nexiste pas de diffrence
dans la dcience enzymatique en fonction de lge de dbut de la
maladie. Le taux des phosphatases plasmatiques (non inhibes par
le tartrate) est pratiquement toujours suprieur la normale. Une
autre anomalie enzymatique est constante, llvation de la
chitotriosidase
[44]
qui pourrait galement tre un marqueur de cette
maladie et de son volution. On a pu dans certains cas constater
une lvation du taux des glucocrbrosides plasmatiques. La cellule
de Gaucher, trs caractristique, est retrouve la biopsie de moelle
osseuse.
Anatomopathologie
Les cellules de Gaucher sont des macrophages au cytoplasme
distendu par une surcharge PAS positive, non soudanophile,
daspect stri, qui ltude ultrastructurale est constitue par
laccumulation de formations tubulaires hlicodales.
dans le systme nerveux, les macrophages et plus rarement les
neurones (pyramidaux du nocortex, du tronc crbral)
[29]
;
dans les viscres, les macrophages tissulaires.
Neuropathologie
Macroscopiquement, le cerveau est de taille et de poids normaux, sans
particularit la coupe, et ce dans toutes les formes cliniques.
Microscopiquement, les lsions sont identiques dans les types 2 et 3 :
on observe des amas privasculaires de cellules de Gaucher, souvent
multinucles, qui sont distribues surtout dans la substance blanche
sous-corticale, selon un gradient croissant rostrocaudal. Une
dmylinisation focale peut tre observe proximit de ces amas.
Dans le type 3, nortbottian , les cellules de Gaucher ont galement
t dcrites dans le cortex crbral, o elles ont une distribution
laminaire au niveau de la couche IV.
La surcharge a galement t dcrite dans les neurones corticaux,
essentiellement dans le type 3, identiable lchelle
ultrastructurale, mais pas dans les neurones des plexus
ganglionnaires digestifs.
La perte neuronale est variable, essentiellement mdiocorticale, et
dans les cellules de Purkinje et le noyau dentel (lsion constante),
elle est associe des aspects de neuronophagie et de gliose.
Dans les maladies de Gaucher de type 1, il a t dcrit soit une
absence de lsion nerveuse, soit la prsence damas privasculaires
de cellules de Gaucher dans le parenchyme crbral et les mninges.
Aprs traitement par crdase, les amas privasculaires de cellules
de Gaucher disparaissent, mais pas la surcharge intraneuronale (cas
personnel).
Les cellules de Gaucher sont trs nombreuses dans la rate (g 6), les
sinusodes du foie, les ganglions lymphatiques et dans la moelle
osseuse. Une brose, voire une cirrhose hpatiques peuvent
survenir. Les cellules de Gaucher peuvent galement se rencontrer
dans le pancras, la thyrode, les surrnales, les poumons.
6 Maladie de Gaucher : nombreuses cellules de Gaucher dans la rate (hmatine-
osine) ( 900).
14
Pathologie ftale
Les cellules de Gaucher apparaissent trs tt, puisquelles sont
observes ds 17 semaines damnorrhe dans les viscres, mais pas
dans le cerveau.
Il existe une expression ftale de la maladie de Gaucher, sous forme
dune anasarque ftoplacentaire avec immobilit ftale,
hpatosplnomgalie et aspect en bb collodion ; dans ces cas,
linltration par les cellules de Gaucher est massive, y compris dans
le cerveau
[29]
.
Neurochimie
Dans les maladies de Gaucher neurologiques, laccumulation des
glucocrbrosides est constante dans le cortex crbral. Elle est plus
importante dans le cortex occipital. Des glucocrbrosides
saccumulent dans les macrophages et dans les neurones. Dans les
neurones, leur composition en acides gras est analogue celle des
gangliosides qui ne peuvent pas tre compltement dgrads. Dans
toutes les maladies de Gaucher, les glucocrbrosides saccumulent
dans le foie et la rate.
Biologie molculaire
Le gne codant pour la btaglucocrbrosidase a t identi et
localis sur le bras long du chromosome 1 (1q21) chez lhomme. Il
existe un pseudogne de cette enzyme situ en aval sur le
chromosome 1 qui prsente 95 % dhomologie avec le gne de la
btaglucocrbrosidase. Ce pseudogne est transcrit, mais ne produit
pas denzyme fonctionnelle du fait de nombreuses mutations et
dltions. De nombreuses mutations du gne de la btaglu-
cocrbrosidase ont t dcrites chez des patients atteints de la
maladie de Gaucher. Elles sont responsables soit de la diminution
de la fonction catalytique de lenzyme, soit de la diminution de sa
stabilit, soit des deux, de labsence totale de production de
lenzyme. En dehors dune mutation caractristique de la maladie
de Gaucher de type 1 (N370S), les mutations identies dans le gne
actif sont nombreuses, sans quil soit possible dtablir clairement
une corrlation gnotype/phnotype. De ce fait, il est probable que
dautres facteurs interviennent dans lexpression clinique de la
maladie. Un gne activateur de la btaglucocrbrosidase a t
identi (prosaposine). Ce gne code pour des protines activatrices
de la btaglucocrbrosidase appeles saposines A et C. Un dcit
en ces protines rduit lactivit de la btaglucocrbrosidase et
entrane laccumulation du glucocrbroside responsable de la
maladie de Gaucher.
Conseil gntique
Le dpistage des htrozygotes par le dosage de la btaglucosidase
est difficile dans les leucocytes, du fait de lutilisation dun substrat
articiel. La biologie molculaire est indispensable pour affirmer
avec certitude lhtrozygotie. De manire surprenante, les familles
dans lesquelles une varit de maladie de Gaucher apparat
prsentent une homotypie : la varit clinique revt toujours le
mme aspect volutif. Le diagnostic prnatal est possible par biopsie
des villosits choriales. La biologie molculaire est importante pour
la certitude diagnostique.
Traitement
La splnectomie partielle a t propose pour pallier les
consquences de la squestration splnique des plaquettes. Le
traitement enzymatique substitutif consiste administrer lenzyme
ou imiglucrase (crzyme) produite par gnie gntique. Elle est
administre par voie intraveineuse
[7]
. Peu deffets secondaires ont
t observs. Ce traitement doit tre poursuivi, car lenzyme a une
demi-vie relativement brve. Les indications actuellement retenues
sont le retard de croissance staturopondrale ou pubertaire, les accs
de douleurs osseuses, une grande fatigabilit, une volumineuse
hpatosplnomgalie, une thrombopnie importante. Lindication
est encore discute dans les formes neurologiques, quoique des
amliorations aient t constates
[11]
.
La greffe de moelle osseuse peut tre indique chez des patients
atteints du type 3 de la maladie de Gaucher, chez lesquels on a not
un ralentissement de lvolution des signes neurologiques aprs la
greffe.
MALADIE DE NIEMANN-PICK DE TYPES A, B ET C
Pendant longtemps, la maladie de Niemann-Pick a t dnie sur
des critres histologiques comme une rticuloendothliose.
Actuellement, sur la base de critres biochimiques et molculaires,
on distingue nettement les types Aet B, qui sont dus des mutations
de la sphingomylinase acide. Le type C quant lui est d aux
mutations des gnes NPC1 et NPC2. Les maladies de Niemann-Pick
de type A et de type B sont autosomiques rcessives. Elles sont
caractrises par une accumulation de sphingomyline par dcit
en sphingomylinase acide.
Maladie de Niemann-Pick de type A
Clinique
Cette forme de loin la plus frquente (85 % des cas) dbute dans les
premiers mois de la vie par des signes viscraux et des difficults
nutritionnelles. lexamen, il est trouv une hpatomgalie
importante et une splnomgalie modre. Des vomissements, de la
diarrhe et souvent de la vre accompagnent la symptomatologie.
Un ictre et une ascite vont se dvelopper un stade avanc. Des
ganglions sont souvent palpables. Les difficults respiratoires que
lenfant prsente conduisent des radiographies pulmonaires
mettant en vidence une inltration miliaire des poumons. Les
signes neurologiques apparaissent vers le sixime mois et vont se
caractriser par une rgression des acquisitions. On observe une
perte de lintrt de lenfant pour le monde ambiant et une pauvret
des rponses motrices. lexamen, on observe lassociation dune
hypotonie axiale et de signes pyramidaux. Lenfant devient aveugle.
Des crises dpilepsie peuvent survenir tardivement. Le facis
devient particulier, avec exophtalmie et hypertlorisme. Souvent, la
peau est brune du fait dune pigmentation anormale. Il a t dcrit
des signes datteinte neurogne priphrique mais ils sont rares. Un
syndrome de dcrbration prcde lvolution ltale au bout de
2 ans.
Le dosage de la sphingomylinase acide permet le diagnostic.
Leffondrement de lactivit enzymatique est trouv dans les
leucocytes, les broblastes cutans et ventuellement dans la biopsie
hpatique
[17]
. Des lymphocytes vacuols et des cellules spumeuses
sont trouvs dans la moelle et le sang priphrique. Le LCR est
normal. Une tache rouge cerise au fond dil est observe dans la
moiti des cas. Les radiographies du squelette ne mettent en
vidence aucune anomalie. Les phosphatases acides sont normales.
Il y a une anmie, une thrombocytopnie, une altration des
fonctions hpatiques.
Anatomopathologie
La cellule de Niemann-Pick est une cellule macrophagique dallure
spumeuse, de grande taille, dont le cytoplasme est empli de petites
vacuoles de taille homogne, ce qui lui confre un aspect muriforme.
Dautres types cellulaires peuvent tre impliqus.
Les cellules surcharges sont tudies dans du tissu congel, car la
technique de dparaffinage extrait la sphingomyline et le
cholestrol. Elles sont soudanophiles et birfringentes en lumire
polarise (lipides), colores par le PAS (gangliosides et cramide
hexosides) et par lhmatoxyline ferrique (phospholipides).
En ultrastructure, la surcharge intraneuronale est contenue dans une
membrane et est constitue de membranes lipidiques empiles de
faon peu dense (moins que les gangliosides), ordonne dans les
neurones, dans les cellules de Niemann-Pick et les autres cellules.
15
dans le systme nerveux central, les neurones, la glie ;
dans le systme nerveux priphrique, les plexus ganglionnaires
digestifs, les cellules de Schwann, les axones non myliniss ;
dans les viscres, les macrophages tissulaires, les hpatocytes, les
cellules surrnaliennes corticales, les cellules musculaires lisses, les
cellules endothliales.
Neuropathologie
Le cerveau est discrtement atrophique. la coupe, la substance
blanche est ferme ; le globe ple peut apparatre bruntre dans les
cas avec longue survie.
Dans la substance blanche, il existe une gliose, une dmylinisation
et de nombreuses cellules de surcharge.
La surcharge est majeure dans les neurones (du systme nerveux
central et priphrique) (g 7) et la glie, qui ont un aspect ballon.
Dans les cas avec longue survie, la surcharge neuronale est moins
marque. Dans le globe ple, il existe des lsions particulires : les
neurones sont peu surchargs mais sont le sige dun dpt en
hmosidrine ; il existe par ailleurs des amas de macrophages
spumeux, riches en esters de cholestrol, qui sont galement
retrouvs dans la substance noire et le noyau dentel.
Il existe une hpatosplnomgalie. Les cellules de Niemann-Pick
envahissent les sinusodes hpatiques et la pulpe rouge de la rate.
La surcharge est galement prsente dans les hpatocytes et les
cellules endothliales.
Les cellules de Niemann-Pick inltrent galement le thymus, les
ganglions lymphatiques, les alvoles et les septa pulmonaires.
Dans la peau, la surcharge est visible dans les vaisseaux, les
faisceaux de bres musculaires lisses et les lets nerveux.
Pathologie ftale
La sphingomyline est augmente dans les viscres ftaux (foie,
rate, poumon, rein) et dans le placenta, mais pas dans le cerveau. En
microscopie lectronique, la surcharge est visible dans le foie, les
cellules de Hofbauer et dans le cerveau, dans les neurones des
ganglions de la base et des vaisseaux.
Neurochimie
Il existe une surcharge massive en sphingomyline dans les viscres
abdominaux et dans le cerveau. On trouve aussi une augmentation,
quoique moins massive, du cholestrol. La surcharge en
sphingomyline est prsente dans le foie, la rate et dans les
substances blanche et grise du cerveau. Cette surcharge tissulaire
est associe une augmentation du cholestrol et du
bis(monoacylglycro)phosphate. Dans le cerveau, il existe une
surcharge associe en GM3 et GM2.
Biologie molculaire
Le gne a t localis en 11p15. Il a t clon
[88]
. Daprs les
mutations observes, il semble quil y ait une relation
gnotype/phnotype. Trois mutations apparaissent prdominantes
dans la maladie de Niemann-Pick de type A. Il ny a pas denzyme
synthtise ou celle-ci est totalement inactive
[97]
.
Conseil gntique
Le diagnostic des htrozygotes et le diagnostic prnatal sont
possibles.
Maladie de Niemann-Pick de type B
Clinique
Elle survient dans la deuxime enfance et se traduit par une atteinte
viscrale : hpatomgalie importante, splnomgalie plus modre,
inltrations pulmonaires. Ces anomalies pulmonaires peuvent tre
le premier signe de laffection. Les manifestations neurologiques sont
absentes dans cette forme. Dans certains cas, des manifestations
neurologiques peuvent apparatre ladolescence ou lge adulte.
Cette forme non neuronopathique est relativement bien tolre.
Le dosage de la sphingomylinase acide permet le diagnostic, mais
il existe une activit rsiduelle contrairement au type A. Des
lymphocytes vacuols et des cellules spumeuses sont trouvs dans
la moelle et le sang priphrique. La radiographie du thorax peut
montrer une miliaire pulmonaire.
Anatomopathologie
Les lsions sont exclusivement viscrales et analogues celles du
type A. Les signes dhpatosplnomgalie peuvent voluer vers la
cirrhose.
Neurochimie
Il existe une surcharge en sphingomyline dans les viscres. On
trouve aussi une augmentation, quoique moins importante, du
cholestrol.
Biologie molculaire
Le gne a t localis en 11p15. Il a t clon
[88]
. Daprs les
mutations observes, il semble quil y ait une relation
gnotype/phnotype. Une mutation apparat prdominante dans la
maladie de Niemann-Pick de type B. Dans le type B, les mutations
laissent persister une activit enzymatique
[97]
.
Conseil gntique
possibles.
Traitement
Des essais de thrapie enzymatique sont en cours.
Maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection
neuroviscrale autosomique rcessive, dont le dsordre gntique et
biochimique est distinct du dcit en sphingomylinase acide des
maladies de Niemann-Pick types A et B. Le type C implique en effet
une anomalie du transport intracellulaire du cholestrol.
Clinique
La maladie de Niemann-Pick de type C classique se prsente dans
la premire enfance par une ataxie et une dmence progressives. Le
7 Maladie de Niemann-Pick infantile : cortex crbral. Les neurones sont balloni-
ss, le noyau est dplac (hmatine-osine) ( 900).
16
signe neurologique caractristique de la maladie est une
ophtalmoplgie supranuclaire dans le regard vertical. Ce signe se
retrouve aussi dans les formes infantiles tardives ou juvniles. Parmi
les autres signes neurologiques, il convient de signaler la cataplexie,
une dysarthrie, une dysphagie, une dystonie et des crises
dpilepsie. Lhpatosplnomgalie apparat trs prcocement.
Une forme nonatale avec hypotonie, troubles du dveloppement
psychomoteur et une volution rapide fatale par insuffisance
hpatique a galement t dcrite, ainsi quune forme juvnile dont
la symptomatologie est voisine des formes infantiles classiques mais
apparat entre 4 et 15 ans. Lvolution est constamment fatale en
lespace de 3 5 ans.
Il existe une considrable htrognit clinique des Niemann-Pick
de type C car latteinte neuroviscrale peut tre plus ou moins
manifeste, lvolution et lge de dbut variables. Cependant, la
plupart des patients sont vus dans lenfance et lvolution svre
conduit inluctablement vers une issue fatale.
Il existe cependant des formes de ladulte qui reprsentent 5 % de la
totalit des cas recenss
[57]
, mais dont beaucoup peuvent passer
inaperues. Ces formes se manifestent cliniquement souvent aprs
lge de 30 ans. Elles se traduisent par des signes crbelleux et
extrapyramidaux. Lophtalmoplgie supranuclaire dans le regard
vertical
[21, 70]
peut tre galement observe chez ladulte. Il peut y
avoir des signes pyramidaux. La dtrioration intellectuelle est
frquente et dcele prcocement par des tests cognitifs.
Lhpatosplnomgalie nest pas manifeste dans la moiti des cas
[45]
.
Les manifestations psychiatriques peuvent tre au premier plan chez
ladulte
[10]
et le diagnostic nest souvent fait que lorsque les signes
neurologiques apparaissent : ataxie, dysarthrie, ophtalmoplgie. Des
dyskinsies tardives peuvent survenir, mais il est difficile de faire la
part de ce qui revient la thrapeutique neuroleptique et
lvolution spontane de la maladie. Ces formes sont dvolution
plus prolonge, souvent plus de 20 ans.
Le bilan hpatique montre une lvation des phosphatases alcalines
et une augmentation des gammaglutamyltranspeptidases. Le LCR
est normal. LEEG montre des perturbations du rythme de base avec
des manifestations comitiales gnralises. LIRM avec gadolinium
montre une atrophie crbrale diffuse. la biopsie de moelle
osseuse, on peut trouver des histiocytes bleu de mer
[91]
. Lactivit
de la sphingomylinase peut tre diminue mais jamais effondre ;
elle est souvent normale. Le diagnostic repose sur ltude en culture
cellulaire (broblastes dune biopsie de peau) de lestrication du
cholestrol, transport dans la cellule par les low density lipoproteins
(LDL), qui est nettement diminue. De ce fait, le cholestrol
saccumule dans les broblastes, ce que lon peut mettre en vidence
par un test la lipine
[57]
.
Anatomopathologie
La surcharge neuronale nest pas compose de sphingomyline :
dans les tissus congels, le contenu est peu soudanophile ; il est
color par lhmatoxyline ferrique (phospholipides) et par le PAS.
En ultrastructure, elle est compose de corps cytoplasmiques
membranaires polymorphes contenant parfois des inclusions
osmiophiles.
Les cellules macrophagiques surcharges dans les tissus contiennent
en revanche de la sphingomyline et du cholestrol, et sont
semblables celles observes dans les types A et B.
En ultrastructure, la surcharge implique le systme nerveux central,
le systme nerveux priphrique, les viscres (macrophages du foie,
du thymus, des ganglions lymphodes et des poumons,
hpatocytes).
Neuropathologie
Le cerveau peut tre atrophique et la coupe de la substance blanche
est ferme, car la myline est normale.
Dans la substance blanche, il existe une gliose sans perte de myline
ni prsence de cellules de surcharge.
Les neurones apparaissent diffusment balloniss, mais la surcharge
est plus intense dans les structures caudales : ganglions de la base,
tronc crbral et moelle. La surcharge neuronale est associe la
prsence de dilatations axonales contenant du matriel de surcharge
granuleux.
Dans le tronc crbral et la moelle, il existe une dystrophie
neuroaxonale et, dans certains cas, des dgnrescences
neurobrillaires ( tangles ).
Laspect histologique du foie varie selon la prsentation clinique :
dans les formes sans hpatomgalie, la cytoarchitecture hpatique
est conserve et les cellules de surcharge sont uniquement observes
dans les sinusodes ; dans les formes nonatales avec
hpatosplnomgalie et ictre prolong, il existe un aspect de
cellules gantes avec brose et dpts de pigments biliaires,
prsence de lipofuscine en excs dans les hpatocytes et amas
priportaux de cellules de surcharge.
Il ny a pas de surcharge identie ni dans les bres musculaires, ni
dans la surrnale, ni dans les cellules endothliales.
Pathologie ftale
La surcharge des sinusodes hpatiques est moindre que dans les
types A et B, mais la surcharge splnique est identique.
Neurochimie
Dans cette pathologie, le dfaut destrication du cholestrol est
variable, mais trs important dans la plupart des formes infantiles.
Il existe, dans le systme nerveux, une accumulation du cholestrol
non estri dans les lysosomes et des gangliosides. Les gangliosides
GM3, GM2 et le cholestrol non estri saccumulent dans les
neurones du cortex crbral, du cervelet et de lhippocampe. On
trouve aussi de la glucosylcramide, de la lactosylcramide, de
lasialo-GM2, de la sphingomyline et de lacide lyso-
bisphosphatidique. Il existe aussi, dans les formes infantiles, une
diminution des lipides spciques de la myline, galacto-
sylcramides et sulfogalactosylcramides. Dans la maladie de
Niemann-Pick de type C, on a mis en vidence une dgnrescence
neurobrillaire
[96]
analogue celle que lon observe dans la maladie
dAlzheimer. Comme dans cette maladie, elle est associe une
hyperphosphorylation de la protine tau ; ainsi, la perturbation du
mtabolisme du cholestrol pourrait tre lie ces manifestations
de neurodgnrescence.
Biologie molculaire
Deux gnes sont responsables de la maladie de Niemann-Pick de
type C
[104]
. Un premier gne NPC1 est impliqu dans le transport
intracellulaire du cholestrol, dans 95 % des cas. Le gne humain est
localis en 18q11 et a t clon
[63]
. La protine qui correspond au
gne NPC1 est une permase qui transporte des lipides, en
particulier des acides gras, travers les membranes cellulaires.
Cependant, il existe une homologie de certaines parties du gne avec
des lments impliqus dans le mtabolisme du cholestrol
[63]
. La
plupart des mutations du gne NPC1 sont des mutations prives.
On ignore encore les relations entre cette permase et le mtabolisme
du cholestrol. Un autre gne dit NPC2 a t rcemment identi ; il
est localis en 14q24.3. Il code pour une protine qui se lie au
cholestrol, appele HE1
[67]
.
Conseil gntique
Une fois le gne identi, le diagnostic des htrozygotes est
possible. Sil existe un cas diagnostiqu sans conteste dans la famille,
le diagnostic prnatal est possible sur les villosits choriales ou les
cellules du liquide amniotique.
CRAMIDOSE OU LIPOGRANULOMATOSE DE FARBER
La maladie de Farber est une maladie autosomique rcessive du
mtabolisme des sphingolipides, due une dcience en une
cramidase acide lysosomale. Ceci entrane une accumulation de
17
cramides dans les tissus sous-cutans, articulaires, laryngs,
viscraux et dans les neurones et cellules gliales
[28, 89]
.
Clinique
Dans sa forme la plus typique, la maladie dbute dans les premires
semaines de la vie par des hyperesthsies aux mains et aux pieds.
Puis se dveloppe une arthropathie gnralise, avec gonement des
doigts et nodules sous-cutans sur la face dorsale des articulations
(doigts, coudes, rgion lombosacre). Cette arthropathie va voluer
vers lankylose. La voix est rauque. On trouve des granulomes sur
le larynx. Les poumons et le cur sont galement touchs. Il sensuit
une dyspne de type obstructif. Une anorexie et des vomissements
sont causes de malnutrition. Les pisodes fbriles sont frquents. Il
y a habituellement des adnopathies. Lhpatomgalie reste
modre. La rate nest pas touche. Limportance des signes
neurologiques est variable et difficile valuer car lexamen de
lenfant est douloureux : la pauvret des mouvements peut tre due
latteinte articulaire. Latrophie musculaire est importante. Il existe
parfois une atteinte de la corne antrieure de la moelle ou une
neuropathie priphrique. Il peut y avoir des signes dirritation
pyramidale, des opacits cornennes et lenticulaires. Laltration des
fonctions intellectuelles nest pas constante. Lvolution est ltale
dans les premires annes de la vie, mais des survies plus
prolonges ont t rencontres.
Dautres formes ont t mises en vidence :
une forme nonatale avec hpatosplnomgalie et atteinte
psychomotrice svre ; lvolution est fulminante ; il y a une
inltration massive dhistiocytes dans le foie, la rate, les poumons,
faisant voquer une histiocytose maligne ;
une forme infantile tardive qui survient aprs la premire anne
avec dtrioration mentale progressive, ataxie, signes pyramidaux,
myoclonies et tache rouge cerise ; il y a des nodules sous-cutans et
des arthropahies, mais les viscres sont pargns ;
il existe aussi des formes qui peuvent se prolonger jusqu lge
adulte.
Le diagnostic repose sur la diminution de lactivit de la cramidase
acide dans les leucocytes et les broblastes en culture. Des tudes
mtaboliques mettant en vidence laccumulation de cramide
permettent galement le diagnostic
[55]
. Une biopsie de nodules sous-
cutans permet de trouver en microscopie lectronique des
inclusions curvilignes et des corps zbrs. La radiographie du
squelette montre une dminralisation diffuse, des lsions
destructives articulaires ainsi que des calcications priarticulaires
des parties molles. Des lsions oculaires ont t signales : cataracte,
opacit cornenne, tache rouge cerise. LEMG peut montrer des
signes de dnervation. Le scanner et lIRM crbrale peuvent
montrer une atrophie, une atteinte des noyaux gris centraux et du
tronc crbral.
Anatomopathologie
Les cellules surcharges ont un cytoplasme distendu, dallure
spumeuse. La surcharge est fortement PAS positive et, du fait de
son composant lipidique, est faiblement soudanophile et
birfringente en lumire polarise. Les cellules surcharges ont une
forte activit en phosphatase acide.
En ultrastructure, la surcharge prend des aspects diffrents selon le
type cellulaire et le type de surcharge :
formations lamellaires empiles (zebra-bodies) dans les neurones,
les cellules endothliales et les hpatocytes ;
vacuoles optiquement vides bordes dune membrane dans les
hpatocytes, les cellules pithliales et endocardiques ;
inclusions tubulaires curvilinaires (corps de Farber ou en
banane ) dans les macrophages cutans (cramides avec acides
gras non hydroxyls).
La surcharge implique les neurones du systme nerveux central ainsi
que ceux des plexus ganglionnaires digestifs, les macrophages
cutans, les cellules endothliales, endocardiques, les hpatocytes et
les cellules pithliales des canaux biliaires.
Neuropathologie
La surcharge implique tous les neurones, mais est plus marque
dans les neurones des structures caudales : ganglions de la base,
tronc crbral et moelle (g 8). Elle est associe une perte
neuronale, des aspects de neuronophagie et une gliose.
Dans la peau, la surcharge implique les cellules endothliales et les
macrophages. Les nodules cutans sont constitus damas de
macrophages surchargs pouvant former un granulome avec des
lymphocytes et des cellules multinucles.
Des granulomes sont galement observs dans les poumons.
Dans le foie, il existe un aspect de surcharge impliquant les cellules
de Kupffer, les cellules pithliales des canaux biliaires et les cellules
endothliales. De plus, une surcharge hpatocytaire est mise en
vidence en microscopie lectronique.
Les macrophages surchargs sont galement observs dans la rate
(pulpe rouge), le poumon (pouvant former des granulomes), les
ganglions et dans la moelle osseuse.
Pathologie ftale
La maladie de Farber peut avoir une expression ftale sous la forme
dune anasarque ftale.
Neurochimie
Laccumulation des cramides est observe dans la plupart des
viscres selon la svrit de la maladie.
Il existe une surcharge tissulaire en cramide libre, contenant des
acides gras hydroxyls dans les viscres (foie, cerveau, reins) et non
hydroxyls dans les nodules sous-cutans. Un excs de
mucopolysaccharides, glycolipides et GM3 a galement t rapport.
Les cramidases neutres et alcalines sont normales. La formulation
des granulomes et les rponses histiocytaires sont une consquence
de laccumulation des cramides
[89]
.
Biologie molculaire
Le gne de la cramidase est localis en 8p22-21.2. Il a t clon
[56]
.
Plusieurs mutations ont t dcrites. Il ny a pas de corrlations
gnotype/phnotype.
Conseil gntique
Lactivit en cramidase acide est rduite chez les htrozygotes. Le
diagnostic prnatal est possible.
MUCOLIPIDOSES
Depuis Spranger et Wiedemann
[93]
, on groupe sous le nom de
mucolipidoses une srie de maladies
[89]
dans lesquelles on trouve
une surcharge en mucopolysaccharides et sphingolipides. Les
prototypes de ce groupe sont la gangliosidose GM1 et la maladie
dAustin. Elles peuvent saccompagner dune excrtion urinaire de
mucopolysaccharides. Les autres affections de ce groupe sont les
sialidoses, la fucosidose et les mucolipidoses de type 1 4. La
mannosidose, qui ressemble cliniquement une mucolipidose, ne
8 Cramidose : maladie de Farber. Neurones balloniss de la corne antrieure de la
moelle (hmatoxyline-osine) ( 2 000).
18
devrait pas tre considre comme telle car il ny a pas de troubles
mtaboliques portant sur les lipides. Elle est cependant souvent
classe parmi les mucolipidoses pour des raisons historiques. Nous
ne la traiterons pas ici.
Sialidoses
Il sagit daffections rcessives autosomiques. Il y a une
accumulation en composs sialyls du fait dun dcit en
alphaneuraminidase.
Clinique
La sialidose de type 1 est encore appele cherry red spot myoclonus
syndrome
[89]
. La maladie survient chez lenfant ou ladolescent, et se
caractrise par une perte progressive de la vision, des myoclonies
gnralises et des crises dpilepsie. Il y a des taches rouge cerise
au fond dil et quelques patients ont des opacits ponctues du
cristallin. Une ataxie crbelleuse peut tre rencontre. La
dtrioration intellectuelle nest pas constante. Des anomalies
dysmorphiques osseuses ou des articulations, ou une hpatomgalie
sont absentes. La mort survient dans la troisime dcennie.
La sialidose de type 2 (mucolipidose de type 1) peut tre congnitale
ou infantile. Elle se distingue de la sialidose de type 1 par la
prsence dune dysmorphie. Elle est caractrise par des anomalies
oculaires, squelettiques et faciales. La dysmorphie osseuse et
lhpatosplnomgalie la distinguent de la sialidose de type 1. Dans
la forme congnitale, lenfant peut natre avec un hydrops ftalis.
Dans la forme infantile, lhpatosplnomgalie et lascite peuvent
apparatre quelques semaines aprs la naissance. Une tache rouge
cerise est un signe majeur. Le retard psychomoteur est svre. Le
phnotype ressemble la gangliosidose de type GM1. Lvolution
est svre et la mort survient en quelques mois ou avant la deuxime
anne de vie. Quelques patients ont des troubles des fonctions
rnales (nphrosialidose). La forme juvnile volue lentement. La
dysmorphie faciale et les signes de dysostose saggravent avec le
temps. Latteinte neurologique est progressive. La mort survient
dans la deuxime ou la troisime dcade.
La galactosialidose ressemble la sialidose de type 2. On retrouve
une ataxie crbelleuse, des myoclonies et des troubles visuels. Les
altrations squelettiques sont limites au rachis. Une tache rouge
cerise et des opacits sont prsentes. Des angiokratomes ont t
nots. Lvolution de cette maladie est trs lente. On a dcrit des
formes infantiles tardives, avec viscromgalie et dysplasie
squelettique.
On trouve des vacuoles dans le sang priphrique et dans la moelle.
On note lIRM une atrophie crbrale et crbelleuse. Il existe une
excrtion accrue doligosaccharides urinaires et de sialylgly-
copeptides drivs des glycoprotines. Les oligosaccharides riches
en acide sialique peuvent tre aisment reprs par chromatographie
sur couche mince des urines et rvlation au rsorcinol. Lexcrtion
urinaire des mucopolysaccharides est normale. Le dcit
enzymatique porte sur une alphaneuraminidase : son dosage est
difficile dans les leucocytes car elle est trs instable. Une culture de
broblastes est ncessaire. Dans les galactosialidoses, le dcit en
btagalactosidase est associ.
Anatomopathologie
La surcharge cellulaire est colore par le PAS et le bleu alcian, non
soudanophile
[106]
. Dans le tissu paraffin, le cytoplasme des cellules
surcharges apparat distendu et nement vacuolis.
En ultrastructure, il existe une accumulation de vacuoles de
diffrentes tailles, qui contiennent un matriel de type protique
(granuleux), ainsi que des granules denses et des inclusions
lamellaires. Dans les neurones, elle est associe une surcharge en
lipofuscine.
des cellules nerveuses dans le systme nerveux : neurones du
systme nerveux priphrique (plexus digestif) et central
(essentiellement des structures caudales), oligodendrocytes, cellules
de Schwann ;
des cellules hors du systme nerveux : cellules de la moelle
osseuse, macrophages tissulaires et lymphocytes sanguins,
hpatocytes, cellules tubulaires et glomrulaires rnales, cellules
endothliales et pricytaires.
Neuropathologie
Dans les sialidoses de type 1, la surcharge est discrte dans le systme
nerveux central, beaucoup plus marque dans le systme nerveux
priphrique (neurones des plexus digestifs), o elle peut galement
tre identie dans les cellules de Schwann. Dans le cas adulte
rapport par Allegranza, laspect macroscopique est normal ; en
revanche, une atrophie crbrale diffuse, avec amincissement du
corps calleux, dilatation ventriculaire et atrophie pontocrbelleuse
peut apparatre tardivement. En microscopie optique, il existe deux
types de surcharge : une distension et vacuolisation cytoplasmique
des neurones, des oligodendrocytes et des cellules de la paroi
vasculaire, et une surcharge en lipofuscine qui nintresse que les
neurones. Dans les deux cas, la surcharge est plus intense dans les
structures caudales (les noyaux diencphaliques thalamiques,
hypothalamiques, les corps genouills, les noyaux olivaires et
dentels, le cortex crbelleux et les noyaux moteurs de la moelle),
o elle est associe une perte neuronale avec gliose. Les neurones
apparaissent distendus, nement vacuoliss ; leur cytoplasme est
occup par une ne trame colore par le PAS. Il existe une surcharge
associe en lipofuscine, colore par le luxol fast blue (LFB) et le PAS.
La vacuolisation sobserve galement dans les oligodendrocytes et
les cellules des parois vasculaires, qui sont colors par le bleu alcian,
alors que les neurones ne le sont pas. La myline est normale. La
surcharge neuronale est constitue de vsicules claires ou contenu
oculeux et de rares corps lamellaires. La biopsie de nerf rvle une
atteinte des cellules de Schwann et la surcharge des parois
vasculaires.
Dans une forme tardive de sialidose de type 2, la surcharge existe dans
le tronc crbral et la moelle, alors quelle est absente dans le
cervelet, le cortex et les noyaux gris centraux. Dans une forme
infantile prcoce, il nexiste ni atrophie crbrale ni
dysmylinisation. Les neurones daspect vacuolis et ballonis ne
sont observs que dans la moelle et les cellules ganglionnaires du
systme nerveux priphrique ; en revanche, en ultrastructure, la
surcharge apparat plus diffuse : elle est constitue de vsicules
claires, au contenu granulaire dans de rares neurones nocorticaux
et les cellules de Purkinje, alors que des inclusions lamellaires
peuvent tre identies dans les neurones de la moelle (de type
corps zbrs) et dans les neurones des plexus digestifs (de type
globules). La perte neuronale est faible et touche essentiellement les
cellules de Purkinje. Les cellules endothliales ont un aspect
vacuolis, y compris dans les rgions o les neurones ont une
morphologie normale.
Dans la sialidose de type 1, la surcharge est visible dans les parois
vasculaires des viscres en gnral et dans certains viscres en
particulier : le rein (cellules tubulaires), le foie (cellules de Kupffer
et en microscopie lectronique les hpatocytes), dans les biopsies de
moelle osseuse et parfois dans les lymphocytes circulants. En
ultrastructure, des dpts de lipofuscine sont visibles dans ces
cellules non nerveuses.
Dans la sialidose de type 2, la surcharge est plus diffuse et plus
intense, impliquant les macrophages tissulaires du poumon, de la
rate, du cur ; dans le rein, elle implique les cellules tubulaires et
ganglionnaires ; la biopsie mdullaire est riche en cellules
surcharges et les lymphocytes circulants vacuoliss sont nombreux.
En ultrastructure, la surcharge est constitue dune accumulation de
vsicules claires.
Dans la biopsie de peau, la surcharge est une surcharge en
oligosaccharides, qui se prsente donc comme une accumulation de
19
vsicules claires (dans tous les types de cellules de la biopsie) et
dinclusions lamellaires, plus spciques des cellules de Schwann,
auxquelles sajoutent les inclusions de type brillogranulaire
(oculent), plus vocatrices de sialidose (tous types cellulaires).
Pathologie ftale
La sialidose de type 2 a une expression ftale, sous la forme de
lapparition dune anasarque ftoplacentaire chez un ftus porteur
dune hpatosplnomgalie, dun facis aux traits grossiers et dune
ascite.
Histologiquement, laspect vacuolis est visible dans le placenta :
syncytiotrophoblaste, cellules endothliales des vaisseaux villeux et
broblastes du stroma et des cellules amniotiques en culture
[53]
.
Chez le ftus, il existe des cellules vacuolises dans la moelle
osseuse, le foie, les glomrules rnaux et dans les structures caudales
crbrales (moelle, tronc crbral, cervelet). Des dilatations axonales
sont visibles dans la substance blanche.
Galactosialidose
En ultrastructure, la surcharge est comparable celle des sialidoses
1 et 2. Elle est constitue de vacuoles contenu granulaire, mais
galement de corps cytoplasmiques membranaires de type corps
zbrs.
Neuropathologie
Dans une forme adulte, il est dcrit une atrophie crbrale avec
surcharge intraneuronale dans les noyaux du tronc crbral et les
noyaux dentels (ballonisation et coloration par le PAS et les lipides).
Comme pour les sialidoses 1 et 2, il existe des dpts de lipofuscine
associs, prdominant dans les neurones pyramidaux du cortex
crbral (couches III, V, VI) ainsi quune perte neuronale
intracorticale diffuse, particulirement svre dans le cortex calcarin.
La substance blanche est partiellement dmylinise.
Dans une forme infantile tardive (13 ans), les lsions sont plus
svres, avec une perte neuronale svre dans le thalamus, le globe
ple, les corps genouills et les relais sensitifs. La surcharge
neuronale est visible (ballonisation) de faon diffuse.
Une forme infantile prcoce (14 mois) se prsentait avec de multiples
infarctus crbraux. Outre la surcharge intraneuronale, diffuse, de
type granulaire dans les structures rostrales (tlencphaliques) et de
type corps zbrs dans les structures caudales (moelle, cervelet), il
existait une surcharge des astrocytes et des cellules endothliales,
avec protrusion dans la lumire vasculaire considre comme
responsable des lsions ischmiques.
Elle est domine par latteinte rnale et hpatique.
Pathologie ftale
La galactosialidose a une expression ftale semblable cliniquement
celle des sialidoses, mais un cas avec hyperplasie congnitale des
surrnales et hypertension artrielle a t dcrit.
Neurochimie
Pour la plupart des auteurs, le dcit en neuraminidase ne concerne
pas la neuraminidase des gangliosides, mais uniquement une
neuraminidase spcique des glycoprotines. Cependant, certains
ont mis en vidence de lgres modications des gangliosides dans
les ganglions sympathiques. Laccumulation mtabolique de
sialylglycoprotines peut tre mise en vidence par lincorporation
dalpha-N-actylmannosamine dans les broblastes. Il existe aussi,
dans la galactosialidose, un dcit en une protine protectrice, la
srine carboxypeptidase, qui forme un complexe avec la
btagalactosidase et lalphaneuraminidase. Ce dcit est la cause de
la galactosialidose.
Biologie molculaire
Lalphaneuraminidase est localise sur le chromosome 6 (6p21-3) et
a t clone
[76]
. Le gne de la carboxypeptidase est localis en 20q ;
le gne est celui de la cathepsine A.
Conseil gntique
Le diagnostic prnatal est possible.
Fucosidose (alpha-L-fucosidose)
Il sagit dune maladie transmission rcessive autosomique due
un dcit en alpha-L-fucosidase, ce qui entrane laccumulation
doligosaccharides contenant du fucose, de glycolipides et de
glycopeptides dans les tissus et dans les urines. Les oligosaccharides
sont les seuls tre stocks dans le cerveau
[103]
.
Clinique
Le type 1, le plus classique, dbute entre 5 mois et 1 an par des
infections bronchopulmonaires rptition. Un retard psychomoteur
aboutit rapidement une rigidit de dcrbration, avec perte de
toute activit mentale. Il sy associe cliniquement un paississement
de la peau, une hypersudation, une hpatosplnomgalie modre,
une myocardiopathie avec cardiomgalie. Les traits du visage
prennent parfois un aspect de type hurlrien et il y a une cyphose
dorsolombaire avec des vertbres ovodes ou cuniformes. Le fond
dil est normal. Il ny a pas dopacits cornennes.
Le type 2 apparat plus tardivement, aprs lge de 1 an. Le
syndrome dysmorphique hurlrien sinstalle progressivement. Il est
plus marqu que dans le type 1. La dgradation psychomotrice est
plus lente et moins svre. Lenfant peut survivre jusqu
ladolescence, voire lge adulte.
Le type 3 a la mme volution, mais il existe de plus une
angiokratose cutane diffuse, prdominant dans les rgions
gnitales, les fesses et les cuisses, superposable ce qui est observ
dans la maladie de Fabry. Lexamen du fond dil montre des
ectasies multiples des veines, leur donnant un aspect moniliforme.
Cette distinction de la maladie en trois formes est arbitraire. Il y a
des formes intermdiaires. Le type 1 et le type 2 peuvent se
rencontrer dans la mme famille.
Le diagnostic repose sur la mise en vidence par chromatographie
dans les urines dune augmentation des oligosaccharides riches en
fucose et des glycolipides. Il repose aussi sur la dcouverte dun
dcit en alpha-L-fucosidase dans le srum, dans les leucocytes,
dans les broblastes
[113]
, voire dans une biopsie de foie. Comme il
peut y avoir des taux dactivit enzymatique rsiduelle, la
chromatographie en couche mince des urines est indispensable. Des
lymphocytes vacuols sont trouvs dans la moelle osseuse et le
sang ; sur la biopsie conjonctivale, il y a aussi des vacuoles.
Latrophie crbrale et crbelleuse est visible lIRM ; la substance
blanche et les noyaux gris de la base ne sont pas indemnes en T2.
Anatomopathologie
La surcharge se prsente comme une vacuolisation et une
ballonisation cytoplasmiques soudanophiles et colores par le PAS.
En ultrastructure, le contenu des vacuoles est htrogne :
vsiculaire, multivsiculaire et des formations membranaires
concentriques ; les vsicules contenu clair sont interprtes comme
contenant des fuco-oligosaccharides dissous dans les milieux
aqueux, les vacuoles contenu granuleux comme contenant des
fucosphingolipides.
La surcharge touche les neurones, les astrocytes, les
oligodendrocytes et les cellules de Schwann, et, dans les viscres, les
hpatocytes, les cellules des canalicules biliaires et de la vsicule
biliaire, les histiocytes tissulaires, les cellules de la moelle osseuse et
les lymphocytes circulants, les cellules glomrulaires rnales, les
cellules endothliales, les cellules des glandes sudoripares et les
broblastes.
Neuropathologie
Le volume crbral peut tre augment ou diminu selon la dure
de lvolution. Latteinte neuronale est diffuse, avec une distension
20
du cytoplasme neuronal touchant plus particulirement les neurones
corticaux. La perte neuronale svre et diffuse rend compte de
latrophie progressive crbrale et crbelleuse, et des anomalies de
signal dans les noyaux diencphaliques et msencphaliques et plus
particulirement le globe ple qui sont observes en IRM. La
substance blanche est galement atteinte du fait dune perte de
myline et dune gliose. Il existe de nombreuses bres de Rosenthal
pouvant faire discuter le diagnostic de maladie dAlexander.
Les cellules surcharges sont prsentes dans la plupart des viscres.
Dans la biopsie de peau, les inclusions peuvent tre recherches
dans tous les types cellulaires.
Pathologie ftale
Il ny a pas ce jour dexpression ftale connue de la fucosidose, ni
de cas rapport de diagnostic antnatal avec tude anatomique.
Neurochimie
Les oligosaccharides contenant du fucose, les glycoprotines et les
glycosphingolipides sont stocks dans tous les tissus ; dans le
cerveau, il y a seulement des oligosaccharides contenant du fucose,
tandis que, dans le foie, il y a surtout accumulation de glycolipides.
Biologie molculaire
Le gne a t localis sur le bras court du chromosome 1 en position
1p34-1p36. Le gne a t clon
[51]
. Plusieurs mutations ont t
dcrites.
Conseil gntique
Le conseil gntique est possible.
Mucolipidose de type 2
Nous ne traiterons pas ici la mucolipidose de type 1 qui est la
sialidose de type 2. Les mucolipidoses des types 2 et 3 sont toutes
deux dtermines par un dcit en N-actylglucosamine
1-phosphotransfrase qui entrane un dcit de synthse du
mannose-6-phosphate est ncessaire au ciblage des enzymes
lysosomales dans le lysosome. Ceci entrane un dcit multiple en
hydrolases acides lysosomales dans le lysosome. Il sagit de maladies
transmission rcessive autosomique.
Clinique
La mucolipidose de type 2 ou I-cell disease commence se manifester
ds la vie intra-utrine ou au cours des premiers mois de la vie
[54]
.
Un oligoamnios est frquent. On tente lui rapporter les frquentes
anomalies des extrmits rencontres : pied talus, pied valgus,
contractures des pouces, camptodactylie. Le thorax est souvent
dform, aplati latralement, les hanches dysplasiques. Des hernies
inguinales sont frquentes, bilatrales, amenant un traitement
chirurgical prcoce. Laspect morphologique de lenfant est
particulier ds les premiers mois. Les traits du visage sont pais avec
hirsutisme. Les gencives sont trs paisses. Il existe une inltration
indure du tissu cellulaire sous-cutan. La taille est normale au cours
des premiers mois, alors que la prise pondrale est souvent
insuffisante. Il y a une hpatomgalie. Lvolution est trs
particulire. La croissance staturale se ralentit et sarrte entre 2 et 3
ans, la taille dpassant rarement 90 cm. La dysmorphie faciale
saccentue et les complications oto-rhino-laryngologiques sont
frquentes. Sur le plan articulaire, les grosses articulations se
raidissent. Une cyphoscoliose se dveloppe. Sur le plan
neurologique, une hypotonie axiale sinstalle, retardant la position
assise jusqu lge de 1 an, et ne permettant la marche quaprs
2 ans. Le dveloppement psychoaffectif est relativement bon, alors
que les acquisitions psychiques se ralentissent progressivement. Le
langage ne se dveloppe pas. Il y a des troubles de laudition. La
vue est respecte malgr le dveloppement dopacits cornennes,
surtout aprs 1 an. Sur le plan cardiovasculaire, une atteinte
cardiaque progressive est habituelle avec une inltration des valves
du cur, responsable dune insuffisance aortique. Il y a possibilit
de myocardiopathie. Cette atteinte cardiaque peut tre responsable
de mort subite. Ces complications surviennent un ge variable, le
plus souvent entre 1 et 6 ans. La survie ne dpasse pas 10 ans.
Il y a une augmentation de dix 20 fois dans le srum de la plupart
des enzymes lysosomales, parmi lesquelles la btahexosaminidase,
liduronate sulfatase et lASA. En revanche, leur taux est faible dans
les broblastes en culture, mais lev dans le milieu de culture. Un
dcit de la N-actylglucosamine 1-phosphotransfrase signe le
diagnostic. Au plan radiologique, les os sont trs anormaux dans
leur structure et dans leur morphologie. Les dformations sont celles
de mucopolysaccharidoses. Il ny a pas dexpression urinaire de
mucopolysaccharides mais il existe une excrtion massive de
sialyloligosaccharides
[54]
. Dans le sang circulant et dans la moelle
osseuse, il y a des lymphocytes vacuols. Il ny a pas dopacits
cornennes.
Anatomopathologie
Dans la mucolipidose de type 2, la surcharge est identiable :
en microscopie optique sous la forme dune vacuolisation
cytoplasmique ;
en microscopie lectronique par laccumulation de vacuoles
membranaires au contenu htrogne (vide, membranes lamellaires,
granulaire) ;
dans le systme nerveux, dans les neurones des structures
caudales et du systme nerveux priphrique, les cellules de
Schwann ;
en dehors du systme nerveux, dans les cellules endothliales et
notamment du glomrule rnal, les broblastes, les cardiomyocytes
(o il existe une surcharge associe en lipofuscine), les lymphocytes
circulants et les cellules de la moelle osseuse, les macrophages
tissulaires.
Neuropathologie
Des donnes concernant la mucolipidose 2 sont disponibles.
La surcharge ne sexprime pas macroscopiquement (poids,
morphologie et mylinisation normaux) ni histologiquement, mise
part la prsence dans le cytoplasme des neurones des ganglions
sensitifs de la moelle et du tronc crbral de granules colors par
lhmatoxyline qui, ltude ultrastructurale, savrent tre des
corps zbrs. Cependant, une tude rapporte lexistence en IRM
dune dilatation ventriculaire, avec une atrophie frontale et des
aspects de leucomalacie.
Le rein est un site privilgi pour observer la surcharge, ainsi que
les broblastes, les cellules endothliales et les cellules de Schwann
de la biopsie de peau. La surcharge est plus attnue dans le foie et
la rate.
Pathologie ftale
Chez le ftus, il nexiste pas dexpression clinique des
mucolipidoses 2 et 3, mais lanalyse histologique en cas de
diagnostic prnatal rvle des aspects de surcharge des glomrules
rnaux ds 15 semaines de gestation. Dans le placenta, il existe une
vacuolisation trs importante du syncytiotrophoblaste
[53]
.
Neurochimie
Les enzymes ne peuvent atteindre normalement le lysosome du fait
dune dcience du systme de transport des enzymes lysosomales.
Un groupement mannose-6-phosphate est ncessaire pour que
lenzyme soit reconnue par un rcepteur et internalise par le
lysosome. Cette raction ncessite deux enzymes, une
phosphotransfrase et une phosphodiestrase. La premire est
dfaillante.
21
Biologie molculaire
Le gne est localis au niveau du bras long du chromosome 4 en
4q21-23.
Conseil gntique
Les htrozygotes ne peuvent pas tre dtects actuellement. Le
diagnostic prnatal peut tre ralis par dosage enzymatique des
activits hydrolases acides sur milieu cellulaire cultiv (villosits
choriales ou cellules et surnageant du liquide amniotique).
Mucolipidose de type 3 ou pseudo-Hurler
polydystrophique
Il sagit dune maladie rcessive autosomique. Elle touche galement
la N-actylglucosamine 1-phosphotransfrase.
Clinique
Elle a une expression initiale discrte, ce qui fait quelle peut tre
reconnue tardivement. Les signes dappel sont habituellement
articulaires et le diagnostic nest fait quentre 3 et 7 ans devant un
tableau de polydystrophie pseudohurlrienne, se rapprochant de la
maladie de Hurler. La croissance tend se ralentir. Les traits du
visage sont discrtement paissis. Il ny a pas dhpatospl-
nomgalie. La limitation des mouvements articulaires va progresser
aux paules et aux hanches, lie une inltration du tissu cellulaire
sous-cutan. Cette inltation est souvent lorigine dun syndrome
du canal carpien. Lintelligence peut tre sensiblement normale,
mais un retard scolaire est frquent, li en grande partie aux dfauts
dexpression verbale. Un dcit auditif est possible par trouble de
perception. Il nexiste pas de gne visuelle, bien qu lexamen la
lampe fente de nes opacits cornennes apparaissent au cours de
lvolution. Il y a peu de complications viscrales, pas daltrations
importantes de la fonction cardiaque ; une survie prolonge est
possible.
Il ny a pas dexcrtion de mucopolysaccharides urinaires. Le taux
des hydrolases lysosomales est augment dans le srum. Lactivit
de la N-actylglucosamine 1-phosphotransfrase dans les leucocytes
et dans les broblastes est diminue, mais moins que dans la
mucolipidose de type 2. Les lsions osseuses ont une expression
radiologique voisine de celle de la maladie de Hurler ; les vertbres
de la colonne dorsolombaire sont irrgulires. Il y a une hypoplasie
de lapophyse odontode. Lostodysplasie est importante au bassin,
aux mains.
Anatomopathologie
Il nexiste pas dexpression ftale de la maladie, mais la surcharge
est dj visible au sein de la plupart des viscres (tissus pithliaux).
Neurochimie
Les anomalies biochimiques sont les mmes que celles de la
mucolipidose de type 2. Elles touchent galement la
N-actylglucosamine 1-phosphotransfrase. Lactivit de cette
enzyme est normale avec un substrat synthtique mais pas avec des
enzymes lysosomales. Cette enzyme comporte trois sous-units,
alpha, bta, gamma. La sous-unit gamma est en cause dans la
mucolipidose de type 3
[77]
.
Biologie molculaire
La sous-unit gamma est localise en 16p du chromosome 16.
Lacide dsoxyribonuclique complmentaire a t clon et une
mutation identie dans le type 3C
[77]
. Il faut noter que les travaux
de complmentarit gntique laissent penser quil existe trois
variantes A, B et C de la mucolipidose de type 3.
Il sagit dune maladie rcessive autosomique.
Clinique
Larrt du dveloppement neurologique et des troubles visuels
deviennent vidents entre 3 et 8 mois. Le signe le plus
caractristique observable dans la premire enfance est une opacit
cornenne. Si elle nest pas apparue cet ge, les signes
ophtalmologiques vont se traduire par une amblyopie lie une
dgnrescence rtinienne avec lectrortinogramme (ERG) teint.
Sur le plan neurologique, on observe des troubles du
dveloppement psychomoteur. Lenfant peine sasseoir ou a des
difficults la marche. Le dveloppement mental est pauvre.
Quelques enfants ont pu acqurir quelques mots mais pas de
langage. La taille est petite, de mme que le primtre crnien. Il ny
a pas de dysmorphie faciale, danomalie squelettique ni
dorganomgalie. Lvolution est lente et peut se poursuivre jusqu
ladolescence, voire lge adulte.
Il ny a pas dexcs de mucopolysaccharides ou doligosaccharides
dans les urines. On retrouve sur la biopsie de conjonctive des
inclusions identiques ce qui est observ dans les gangliosidoses et
des dpts de matriel granulobrillaire dans les leucocytes et les
principaux viscres.
Anatomopathologie
Dans la mucolipidose de type 4, la surcharge est constitue de
phospholipides et de sphingolipides ; colore par le PAS et le noir
Soudan, elle apparat sous la forme de granules intracytoplasmiques.
En microscopie lectronique, elle apparat sous la forme de corps
membranaires cytoplasmiques identiques ceux observs dans les
gangliosidoses.
Elle implique les neurones, les cellules de Schwann, les cellules
musculaires lisses, les cellules endothliales des capillaires, les
cellules pithliales, les broblastes, les hpatocytes, les cellules de
Kupffer, les cellules des glandes sudoripares, les chondrocytes.
Dans la mucolipidose de type 4, la surcharge neuronale est diffuse,
affectant les systmes nerveux central et priphrique, et associe
une perte neuronale avec gliose
[30]
. Les neurones surchargs restants
ont un cytoplasme contenant des granulations colores par le PAS
et le noir Soudan.
Neurochimie
Lanalyse biochimique des broblastes en culture montre une
accumulation des gangliosides GM3 et GD3, mais galement des
phospholipides et des mucopolysaccharides. Cette accumulation
serait due labsence dune protine dite mucolipin-1 qui
transporterait des lipides au lysosome.
Biologie molculaire
Le gne a t localis en 19p13.2-13.3. Il a t rcemment clon et
des mutations identies.
MALADIE DE WOLMAN ET POLYCORIE
CHOLESTROLIQUE DE L ADULTE
La maladie de Wolman et la polycorie cholestrolique de ladulte ou
cholesteryl ester storage disease (CESD) sont deux maladies
hrditaires, autosomiques rcessives, caractrises par un dcit
svre en lipase acide, qui est galement une cholestryl ester
hydrolase, et une surcharge lysosomale massive en esters du
cholestrol (Xol-e) et triglycrides (TG)
[83, 89]
.
Clinique
La maladie de Wolman dbute dans les premires semaines de la vie
par des troubles digestifs graves (statorrhe), une anmie svre
sans thrombopnie, une hpatosplnomgalie, une dnutrition et
une fbricule. Des calcications surrnaliennes sont vues la
radiographie, mais il ny a pas de signes cliniques dinsuffisance
22
surrnale. Sil ny a pas de signes neurologiques spciques, il y a
un retard psychomoteur. Des lsions cutanes type dichtyose ont
t rapportes. Ltat gnral est trs altr. Le dcs survient entre
3 et 6 mois.
La CESD volue plus silencieusement. Elle apparat rarement aprs
lge de 10 ans. Lhpatomgalie saccentue avec le temps, et
saccompagne dans un tiers des cas de splnomgalie et de varices
sophagiennes. Il nexiste ni malabsorption, ni malnutrition. Des
calcications surrnaliennes sont trouves de faon inconstante. Une
survie prolonge est observe, et des signes dathrosclrose prcoce
sont habituels.
Pour la maladie de Wolman, le diagnostic repose sur le dcit en
lipase acide, laltration des fonctions hpatiques. Le cholestrol et
les TG sont normaux, mais il y a une augmentation des very low
density lipoproteins (VLDL). Les tests de stimulation par
ladrenocorticotrophic hormone (ACTH) montrent un dfaut de
rponse surrnalienne. Il y a toujours des lymphocytes vacuols
dans le sang priphrique.
Pour la CESD, le diagnostic repose sur la recherche dun dcit en
lipase acide qui comporte une activit rsiduelle plus importante
que dans la maladie de Wolman. Les tests hpatiques peuvent tre
perturbs. Il y a une hypercholestrolmie et une hypertri-
glycridmie. Les lipoprotines de type high density lipoprotein
(HDL) sont diminues et les LDL augmentes. Il peut exister des
lymphocytes vacuols dans le sang priphrique.
Anatomopathologie
Ces pathologies sont lies une surcharge en lipides impliquant les
cellules du systme lymphohistiocytaire (ce qui explique la diffusion
de la surcharge), et plus spciquement les hpatocytes et les
cellules du cortex surrnalien. La surcharge de ces deux derniers
types cellulaires gnre une mort cellulaire, qui est associe des
ractions spciques de lorgane : brose portale et cirrhose dans le
foie, calcications dans la surrnale.
La surcharge est constitue desters de glycrol (TG) et desters de
cholestrol (Xol-e). Les TG et les Xol-e se dposent dans les viscres
et atteignent des taux jusqu 100 fois la normale, qui sont trs levs
dans les formes prcoces et svres, moins dans les formes
modres.
Dans le systme nerveux central, les taux de Xol-e sont levs, tandis
que ceux des gangliosides sont normaux ; en revanche, il existe une
diminution des lipides de la myline, peut-tre lie aux troubles
alimentaires des enfants.
Les cellules surcharges sont distendues, dallure spumeuse, et leur
contenu est color par les colorants des lipides (noir Soudan) et des
Xol-e ; des aspects de cristaux de Xol-e peuvent tre observs
(spicules en coups dongle ) dans les hpatocytes et les cellules
surrnaliennes. La surcharge apparat birfringente lorsque les tissus
sont monts dans un milieu aqueux ; sa localisation lysosomale est
dmontre par la prsence dactivit phosphatase acide bordant les
dpts.
En ultrastructure, les dpts lipidiques en gouttes sont bords par
une membrane (Wolman). Ils peuvent galement apparatre comme
des amas de petites vsicules au contenu optiquement vide. Dans la
surcharge en Xol-e, ces aspects coexistent avec des structures
trilamellaires caractristiques des esters de cholestrol, qui sont
dposes dans le cytoplasme cellulaire
[83]
.
La surcharge est prsente :
dans le systme nerveux central (pas dans les neurones, mais dans
les astrocytes et les oligodendrocytes, les cellules endothliales et
pricytaires) ;
dans le systme nerveux priphrique, neurones des plexus
ganglionnaires digestifs, cellules de Schwann, cellules endoneurales
et prineurales des nerfs priphriques, les cellules musculaires
lisses, stries, cardiaques ;
dans les tissus extranerveux, dans les macrophages du systme
rticulohistiocytaire (dans le foie, la rate, les ganglions, la moelle
osseuse, les poumons, le thymus, la thyrode, les gonades, les
surrnales, la lamina propria du tube digestif) et dans les
hpatocytes, les cellules du cortex surrnalien interne, du glomrule
rnal, les lymphocytes sanguins (frottis), les cellules endothliales et
pricytaires.
Neuropathologie
En macroscopie : pas de lsion dtectable, hormis un paississement
mning et un aspect ferme de la substance blanche.
On peut observer une athrosclrose du polygone de Willis dans la
surcharge en Xol-e.
En microscopie : les dpts lipidiques nimpliquent pas les neurones
du systme nerveux central. La surcharge intraneuronale nest
visible que dans les cellules ganglionnaires de la rtine et dans les
cellules des plexus ganglionnaires digestifs.
Il existe une gliose diffuse de la substance blanche (prolifration
astrocytaire et microgliale), avec prsence de macrophages
surchargs en situation privasculaire et de dpts lipidiques dans
les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules endothliales des
vaisseaux crbraux.
Il existe galement une pleur mylinique dans les faisceaux
ascendants de la moelle (cordons postrieurs) et du tronc crbral
(lemnisque mdian), dans le hile des olives bulbaires et le pdoncule
crbelleux infrieur.
Dans les mninges, il existe une surcharge diffuse des cellules
arachnodiennes laquelle sajoute celle prsente dans les
macrophages privasculaires.
De mme, dans les plexus chorodes, la surcharge implique les
cellules msenchymateuses et pithliales.
La surcharge est plus marque dans le syndrome de Wolman que
dans la surcharge en Xol-e. Dans le premier cas, il existe une
augmentation de volume du foie et de la rate essentiellement, mais
galement des organes lymphodes (amygdales, thymus, ganglions).
Ces organes apparaissent jauntres la coupe. Les surrnales sont
galement volumineuses et daspect jauntre mais, la coupe, il
existe en plus des calcications corticales profondes. La surcharge
lipidique se voit galement la surface de lintestin grle, sous la
forme dun duvet jauntre.
Dans la surcharge en Xol-e, laspect jauntre, beurre frais , du foie
est constant, laugmentation de volume de la rate et des surrnales
est moins constante. En revanche, lautopsie retrouve des lsions
dathrosclrose, latentes le plus souvent.
Au plan histologique, les lsions sont lies la prsence de cellules
macrophagiques surcharges de lipides dans les viscres. Dans le
foie, il existe de plus une surcharge hpatocytaire et des lsions de
brose portale ou de cirrhose, tandis que dans les surrnales la
surcharge des cellules corticales profondes est associe des lsions
de ncrose et des calcications. Les mthodes histochimiques
permettent de visualiser une surcharge sans aspect de distension
cellulaire dans les cellules endothliales, les cellules musculaires
lisses, stries et cardiaques. Ces lsions histologiques sont diffuses
et intenses dans le syndrome de Wolman, plus focales
(essentiellement hpatiques) et moins marques dans la surcharge
en Xol-e.
Lsions ftales
Dans les cas de grossesses interrompues lors dun diagnostic
antnatal, la surcharge en Xol-e et en TG existe chez le ftus dans le
foie et la surrnale, avec des lsions de calcication ds 19 semaines
(syndrome de Wolman) ou de ncrose ds 17 semaines
damnorrhe (surcharge en Xol-e). La surcharge est galement
identiable dans le placenta (endothlium des vaisseaux villositaires,
macrophages du stroma villositaire et syncytiotrophoblaste).
Un cas de syndrome de Wolman expression ftale sous la forme
dascite a t rapport.
23
Neurochimie
Dans la surcharge en cholestrol estri, lactivit rsiduelle de la
lipase acide serait suffisante pour empcher laccumulation
lysosomale des Xol-e et viter ainsi des lsions cellulaires
importantes dans la plupart des tissus extrahpatiques. Dans la
maladie de Wolman, le dcit profond entrane une accumulation
massive et la destruction des fonctions cellulaires.
Biologie molculaire
Le gne qui code pour la lipase acide est sur le chromosome 10. Il a
t clon. Il semble quil y ait des relations gnotype/phnotype qui
expliquent la persistance dune activit rsiduelle dans la CESD. Il
existe parfois des mutations prsentes ltat htrozygote de
maladie de Wolman, chez des patients atteints de CESD. La thrapie
gnique corrige le dcit en lipase acide et la surcharge sur des
cultures de broblastes.
Conseil gntique
possibles.
Traitement
Un cas de maladie de Wolman infantile a t trait avec succs par
transplantation de moelle osseuse.
CRODES LIPOFUSCINOSES
Les crodes lipofuscinoses sont caractrises par laccumulation de
lipopigments autouorescents dans les lysosomes des neurones,
dautres cellules des systmes nerveux central et priphrique, et
dans les viscres. Cette surcharge pigmentaire anormale les a fait
dnommer crodes-lipofuscinoses, en raison danalogies
morphologiques entre le pigment accumul et les crodes-
lipofuscines existantes dans les cellules normales, tout
particulirement au cours du vieillissement. Dans ce groupe, on
individualise, selon lge de dbut, la maladie de Santavuori
(infantile prcoce, 23 % des cas), la maladie de Jansky-Bielschowsky
(infantile tardive, 35 % des cas), la maladie de Batten-Spielmeyer-
Vogt (juvnile, 32 % des cas) et la maladie de Kufs (adulte, 10 % des
cas). La svrit clinique de chaque type de maladie, ainsi que les
lsions anatomopathologiques, sont variables. Ces maladies se
transmettent sur le mode autosomique rcessif, lexception de
quelques cas de maladie de Kufs transmis sur le mode dominant.
Cette classication clinique reste toujours valable, mais la maladie
est bien plus complexe sur le plan molculaire car au moins huit
loci situs sur diffrentes rgions chromosomiques sont impliqus,
sans que les relations clinicobiologiques soient encore parfaitement
tablies
[37]
.
ce jour, trois gnes principaux ont t individualiss (CLN1, CLN2,
CLN3) et une corrlation anatomogntique nette est possible, tandis
que la corrlation clinicogntique ou clinicoanatomique est moins
absolue. Ainsi, les atteintes des gnes CLN1, CLN2 et CLN3
correspondent respectivement des dpts de crode-lipofuscine
de type dpts osmiophiles granulaires (granular osmiophilic deposits
[GROD]), curvilinaires (curvilinear proles [CVB]) et empreintes
digitales (ngerpri nts [FP]) et sont retrouves de faon
prdominante, mais non exclusive, dans respectivement les formes
infantiles prcoces, infantiles tardives et juvniles. Dans les formes
adultes, seule est reconnue comme tant pathologique la surcharge
en empreintes digitales ; en effet, il existe une accumulation ge-
dpendante et physiologique en GROD.
Les produits des gnes impliqus ne sont pas tous connus.
CLN1 code pour une protine lysosomale, la palmitoyl protine
thioestrase (PPT) ; il existe plusieurs types de mutations,
responsables des degrs de svrit diffrents qui sous-tendent les
diverses formes cliniques dans lesquelles cette mutation est
rencontre. La PPT est implique dans les modications lipidiques
des protines auxquelles elle enlve les acides gras. Lors des
mutations de CLN1, la PPT est tronque et reste stocke dans le
rticulum endoplasmique, au lieu dtre transfre dans les
lysosomes.
CLN2 code galement pour une protine lysosomale, la
tripeptidylpeptidase 1 (TPP1), dont le rle est encore inconnu.
CLN3 code pour une protine inconnue mais qui semble tre
transmembranaire, possiblement mitochondriale et peut-tre
chaperonne.
Maladie de Santavuori
La maladie de Santavuori-Haltia-Hagberg est une maladie rcessive
autosomique due un dcit en PPT.
Clinique
La maladie de Santavuori, appele aussi infantile neuronal ceroid
lipofuscinosis ou INCL ou NCL1, dbute entre 12 et 18 mois par une
rgression de toutes les acquisitions psychomotrices. Cette affection
est frquente en Finlande. Du fait dune perte de contact avec
lenvironnement et de quelques mouvements gestuels strotyps,
le diagnostic dautiste a pu tre un moment retenu. Trs rapidement,
dautres signes apparaissent : incoordination des membres,
hypotonie gnralise, myoclonies. Secondairement apparaissent
une astasie et des crises dpilepsie gnralises. Le primtre
crnien est normal la naissance, mais, ds la deuxime anne, une
microcphalie sinstalle. La perte de la vision survient rapidement.
On observe des anomalies rtiniennes : hypopigmentation,
dcoloration bruntre de la rgion maculaire et plus tard une
atrophie optique. La mort survient au bout de 1 3 ans dans un tat
de dcrbration avec ccit.
Le LCR est habituellement normal. Il ny a pas daltration de lEMG
ni des vitesses de conduction nerveuse. On ne trouve pas de
lymphocytes vacuols dans le sang circulant, ni danomalies
squelettiques la radiographie. Le trac de lERG est toujours
anormal et plat, mme chez les patients qui ont un fond dil
apparemment normal. LIRM montre une atrophie crbrale et
crbelleuse. Il est possible de voir des zones hypodenses dans la
rgion thalamique et des signaux hyperintenses dans la substance
blanche priventriculaire. lEEG, il existe une diminution
damplitude des ondes, mais surtout une rponse anormale aux
stimulations photopiques. Lanalyse ultrastructurale dchantillons
biopsiques de la peau, des conjonctives ou du plexus myentrique
rectal rvle la prsence de nes granulations osmiophiles dans les
lysosomes des cellules msenchymateuses ou des ganglions
autonomes.
Le dosage des enzymes cites plus haut doit tre effectu, en
particulier celui de la PPT et de la TPP1.
Anatomopathologie
La surcharge est caractrise par :
son caractre soudanophile, sa coloration intense par le LFB
(lipides), son aspect osinophile et granulaire en hmatine-osine,
sa forte coloration par le PAS ;
son autouorescence en lumire jaune ;
son immunoractivit avec les anticorps anti-SAP ou anti-sous-
unit C de ladnosine triphosphate (ATP) synthtase
mitochondriale ;
son aspect caractristique en microscopie lectronique en GROD,
CVB ou FP contenus dans une vsicule membranaire.
La surcharge (g 9) implique les cellules :
du systme nerveux, neurones, macrophages, cellules gliales ;
non nerveuses, les lymphocytes circulants, les cellules
endothliales, musculaires lisses, cardiaques et stries, les cellules
myopithliales des glandes sudoripares, les cellules tubulaires
rnales, les macrophages tissulaires ;
24
dans le placenta, les cellules des villosits choriales ou les cellules
amniotiques dans les formes juvniles
[41]
.
Une nouvelle forme de crode lipofuscinose vient dtre identie,
sur la base des critres histologiques, la northern epilepsy, qui est
une pilepsie myoclonique progressive dbut infantile pouvant
voluer durant plusieurs dcennies ; dans ce syndrome, il existe une
surcharge LFB et PAS positive, autouorescente en lumire
ultraviolette, immunomarque par les anticorps anti-sous-unit C et
SAP, et qui en ultrastructure se prsente comme compose
dlments curvilinaires et granulaires.
Neuropathologie
Macroscopiquement, latrophie varie selon la svrit : trs marque
dans les formes prcoces, avec un parenchyme crbral ferme, une
dilatation ventriculaire a vacuo et un ruban cortical aminci et
chamois, modre ou absente dans les formes tardives.
lchelle microscopique, la surcharge est diffuse dans les formes
prcoces, plus limite dans les formes tardives, o elle prdomine
dans les couches profondes du cortex et dans les ganglions de la
base. Dans lhippocampe, la surcharge implique le fascia dentata et
le secteur CA3 ; la surcharge est granulaire dans les neurones
corticaux, mais en amas coalescents dans les neurones du
msencphale et du tronc crbral. La surcharge distend peu le
cytoplasme, mais entrane lapparition dune dilatation du segment
proximal de laxone.
La dpopulation neuronale est associe une gliose intense et une
phagocytose des dbris cellulaires par les macrophages, qui se
surchargent leur tour. Des dpts de lipofuscine sont identiables
dans les cellules gliales.
Des dpts sont identiables dans le foie, la rate, les ganglions
lymphatiques, le myocarde, le rein, la moelle osseuse, la thyrode
Dans les cas pdiatriques, le diagnostic est accessible par la biopsie
de peau, la recherche dinclusions lipofusciniques dans les cellules
endothliales, les pricytes, les cellules myopithliales des glandes
sbaces et les bres musculaires lisses.
Pathologie ftale
Il nexiste pas de cas expression ftale rapports dans la
littrature, mais nous avons pu observer deux cas avec une
expression nonatale consistant en une atrophie cortico-sous-
corticale majeure, un EEG plat et une dpopulation neuronale
intense.
Neurochimie
Dans le cerveau, on constate une diminution de tous les lipides. Le
contenu en sphingolipides est particulirement bas. Les gangliosides
du cortex crbral sont rduits 10 % de la valeur normale.
La surcharge dans les crodes lipofuscinoses infantiles tardives,
juvniles et adultes est constitue dun lipopigment dont le
composant principal est la sous-unit C de lATP synthtase
mitochondriale. En revanche, dans les formes infantiles, la surcharge
contient essentiellement des SAP A et D, qui sont des protines
activant les hydrolases lysosomales, elles-mmes impliques dans la
dgradation des glycosphingolipides. Des SAP en petite quantit
sont galement localises, en association avec les sous-units C, dans
les formes infantiles tardives et juvniles. Les tudes sur les modles
animaux conrment cette correspondance entre dpts de SAP et
GROD dune part, et accumulation de sous-units C et formations
membranaires en CVB ou FP dautre part.
Contrairement aux gangliosidoses, les crodes lipofuscinoses
nentranent pas une augmentation initiale du volume crbral, ni
une atteinte de la substance blanche. Latrophie est trs marque
dans les cas expression prcoce, discrte ou absente dans les cas
rvlation tardive ; elle est lie une perte neuronale massive,
affectant les cortex crbral et crbelleux.
La distension neuronale nest pas massive ; en revanche, il existe
une dilatation du segment axonal initial.
Biologie molculaire
Le gne de la forme infantile est localis au bras court du
chromosome 1 en 1p32. Il correspond une PPT
[105]
. Lenzyme est
situe dans le lysosome
[43]
. Il sagit donc dune maladie lysosomale.
Conseil gntique
Dans les familles risque, jusqu rcemment, le diagnostic prnatal
reposait sur ltude ultrastructurale, dans la biopsie de villosits
choriales, des cellules endothliales, ou syncytiotrophoblastiques, ou
des cellules amniotiques non cultives dans les formes infantiles
tardives.
Actuellement, aprs tude morphologique (de la biopsie de peau) et
gntique du cas index, il est possible de proposer un diagnostic
antnatal bas sur les dosages enzymatiques de la biopsie de
trophoblaste (dosages des activits de la PTT et de la TPP1 dans les
CLN1 et CLN2) ou sur ltude du gne dans la CLN3 (la mme
dltion est prsente dans 75 % des cas).
Dans un cas de crode lipofuscinose de type infantile tardif,
interrompue 19 semaines de gestation, la surcharge fut identie
dans les cellules circulantes, les cellules musculaires lisses
ombilicales, les cellules de Kupffer et, dans le cerveau, dans des
neurones du tronc crbral et du thalamus.
Maladie de Jansky-Bielschowsky
La maladie de Jansky-Bielschowsky est encore appele late infantile
neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) ou NCL2. Cest une maladie
transmission autosomique rcessive qui a une symptomatologie
neurologique dramatique. Elle est due, dans la majorit des cas,
un dcit en une TPP1, enzyme lysosomale qui retire des tripeptides
de la partie aminoterminale de peptides.
Clinique
La maladie dbute entre 2 et 4 ans, aprs une priode de
dveloppement psychomoteur normal. Les premires manifestations
sont des crises dpilepsie qui augmentent rapidement en frquence
et se rvlent intraitables. Il peut sagir de convulsions
tonicocloniques gnralises, de myoclonies ou de crises atoniques.
Il sy associe frquemment des myoclonies asynchrones
asymtriques, qui sont provoques par les mouvements volontaires
ou les stimuli proprioceptifs. Les consquences en sont une ataxie
avec des troubles de la coordination. Il y a des signes pyramidaux.
La dtrioration des facults intellectuelles et des troubles de la
vision surviennent au bout dune volution de 3 6 ans. On observe
une dgnrescence maculaire puis une atrophie optique. Ltat
terminal est celui dune dcrbration.
Le LCR est normal. Les radiographies du squelette sont normales.
LEEG est tout fait caractristique : sous stimulations lumineuses
9 Crode lipofuscinose : cervelet dun nouveau-n avec une atrophie crbrale dif-
fuse et svre. Dans la partie infrieure gauche : cellules de Purkinje rares ; dans
la partie suprieure droite : sphrodes dans la couche molculaire (tissus xs dans
le formol, inclus en paraffine, coupe de 7 m, colore par le luxol fast blue) ( 40).
25
intermittentes lentes (moins de trois clairs par seconde), il apparat
dans la rgion occipitale des ondes de 50 V damplitude. Les
potentiels voqus visuels et sensitifs sont gants. LIRM rvle une
atrophie crbrale prdominant dans le cervelet. LERG est plat. Les
biopsies musculocutanes, nerveuses, appendiculaires, rectales et
ltude du culot urinaire permettent de mettre en vidence des corps
curvilignes en microscopie lectronique.
Les dosages enzymatiques sont les mmes que pour la maladie de
Santavuori, vu lexistence de formes intermdiaires.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Neurochimie
(Cf supra).
Biologie molculaire
Le gne CLN2 est localis en 11p15. Plus de 30 mutations ont t
identies dans le gne qui a t clon
[92]
. Il existe deux principales
mutations, chacune reprsentant 30 % des cas.
Cependant, dans quelques cas de la LINCL, on a trouv des
anomalies de la PPT.
Par ailleurs, en Finlande, une autre variante a t identie, localise
en 13q22 qui code pour le gne CLN5 et une protine trans-
membranaire
[85]
.
Enn, deux autres gnes semblent galement responsables de la
LINCL : les CLN6
[90]
et les CLN7
[110]
.
Diagnostic prnatal et conseil gntique
(Cf supra).
Maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt
Cette forme juvnile de crode-lipofuscinose (juvenile neuronal
ceroid-lipofuscinose [JNCL]) est transmission autosomique rcessive.
Le nom de maladie de Batten prte confusion, car il est utilis
par certains groupes anglo-saxons pour dsigner lensemble des
maladies neurodgnratives saccompagnant de lipopigments
uorescents dans les neurones et autres cellules.
Clinique
La maladie dbute entre 6 et 8 ans. On observe successivement une
diminution de la vision, une dtrioration intellectuelle importante
et une dysarthrie. Des secousses myocloniques sont rares, mais des
crises dpilepsie de type grand mal peuvent survenir. Lataxie
crbelleuse peut tre prsente, mais elle est rarement prdominante.
Les signes pyramidaux se voient un stade avanc de la maladie.
Ils peuvent tre asymtriques, parfois tre responsables dune
hmiparsie. Au stade terminal, le patient est totalement aveugle,
paralys et dment. La mort survient aprs 10 20 ans dvolution.
Le LCR est normal. Il ny a pas danomalies radiographiques du
squelette. On trouve des lymphocytes vacuols dans le sang
priphrique et des granulations azurophiles dans les leucocytes. Au
fond dil, il y a une atrophie choriortinienne, puis une rtinite
pigmentaire. LERG est teint. LEEG est perturb avant que
napparaissent les crises dpilepsie. On trouve des ondes lentes de
grande amplitude et des spikes sur un trac de fond dsorganis.
la stimulation lumineuse intermittente, on observe des spikes
occipitales. Les potentiels voqus visuels et sensitifs sont rduits.
Des inclusions peuvent tre trouves en microscopie lectronique
sur des biopsies cutanes et conjonctivales.
Anatomopathologie
(Cf supra).
Neurochimie
(Cf supra).
Biologie molculaire
Le gne CLN3 est localis sur le chromosome 16p12.48. Le gne code
pour une protine transmembranaire localise principalement dans
lappareil de Golgi
[50]
.
Sa fonction est inconnue. Une dltion est observe dans 75 % des
cas de maladie de Batten, mais de nombreuses mutations ont t
mises en vidence.
Des anomalies du gne CLN2, et non du CLN3, ont aussi t mises
en vidence dans certaines formes dbut juvnile.
Un autre gne (CLN8), localis en 8p23 et rcemment clon, code
pour une variante de forme juvnile diagnostique en Finlande.
Maladie de Kufs
La forme de ladulte nest pas une entit homogne. La plupart des
formes sont rcessives autosomiques, mais il y a des formes
dominantes
[10]
.
Clinique
Elle dbute la troisime ou quatrime dcade. Berkovic et al
distinguent deux types diffrents :
le type A, avec pilepsie, myoclonie, ataxie, dmence et signes
extrapyramidaux ;
le type B, caractris par une dmence, une dyskinsie faciale, des
anomalies motrices varies.
Lamblyopie ou les altrations rtiniennes ne surviennent pas dans
la maladie de Kufs.
LEEG montre des altrations varies non caractristiques.
Cependant, on note une photosensibilit anormale pour des
stimulations photiques de faible frquence. LERG est normal. Des
potentiels voqus somatosensoriels gants peuvent tre observs.
Le diagnostic repose sur lanalyse ultrastructurale de biopsies de
peau, de muscle, qui montrent une accumulation intralysosomale
de corps curvilignes, des dpts en empreintes digitales et dautres
inclusions lamellaires.
Anatomopathologie
Dans les cas adultes de Kufs, une biopsie rectale est ncessaire pour
mettre en vidence les dpts dans les neurones, les cellules de
Schwann et les bres musculaires lisses
[33]
(cf supra).
Neurochimie
(Cf supra).
Biologie molculaire
On ignore encore o se trouve le locus CLN4 de ces formes de
ladulte. Le ou les gnes ne sont pas identis.
NEUROLIPIDOSES INDUITES (IATROGNES)
Certains mdicaments interfrent avec le mtabolisme des
phospholipides, des glycolipides, et donnent lieu une pathologie
de surcharge provoquant des anomalies caractristiques de
neurolipidoses en microscopie lectronique
[59]
. Le malate de
perhexiline provoque des neuropathies priphriques
[42, 66]
, un
syndrome crbelleux et parfois une atteinte hpatique pouvant aller
jusqu une hpatite toxique subaigu. La chloroquine est
responsable de neuromyopathies
[35]
, le chlorhydrate damiodarone
de neuropathies priphriques, dinsuffisance thyrodienne, de
dpts cornens, de pneumopathies interstitielles et de pigmentation
cutane.
26
Les phnothiazines et les antidpresseurs peuvent provoquer in
vitro des lipidoses reproduisant phnotypiquement une maladie de
Niemann-Pick de type C. Dans certains cas, les symptmes
rgressent aprs larrt du traitement iatrogne.
Maladies affectant le peroxysome
DFINITION ET FONCTIONS DU PEROXYSOME
Les peroxysomes sont des organelles, prsents dans toutes les
cellules nucles, mais de relativement plus grande taille (de 0,5
1 m) et plus nombreux dans le foie et le rein, trs nombreux dans
les oligodendrocytes. Ils sont identis par leur morphologie
vsiculaire. La raction de dgradation du peroxyde dhydrogne
par la catalase est spciquement peroxysomale, ce qui permet son
identication par histochimie en microscopies photonique et
lectronique. Comme les mitochondries, les peroxysomes possdent
les enzymes ncessaires la dgradation oxydative des acides
gras
[89]
. Alors que la btaoxydation mitochondriale dgrade les
acides gras dont la longueur de chane nexcde pas une vingtaine
datomes de carbone, la btaoxydation peroxysomale est spcique
aux acides gras de longueur suprieure 22 atomes de carbone, dits
acides gras trs longue chane (AGTLC). Ceux-ci sont abondants
dans la myline. Leur activit catalase et lexpression de protines
enzymatiques particulires peuvent tre marques en
immunohistochimie.
Les pathologies peroxysomales sexpriment par laccumulation de
lipides anormalement riches en AGTLC. Les lipides accumuls sont
birfringents, confrent un aspect stri au cytoplasme cellulaire et
apparaissent trilamellaires et lamellaires en ultrastructure.
La surcharge implique les cellules dont le mtabolisme est perturb
par la surcharge, neurones, cellules corticales surrnaliennes, ou qui
sont riches en peroxysomes : hpatocytes, cellules rnales.
Les protines peroxysomales enzymatiques et membranaires sont
codes par des gnes nuclaires, puis synthtises dans des
ribosomes libres et nalement importes dans le peroxysome grce
des rcepteurs. Lacidurie mvalonique et le syndrome de Sjgren-
Larsson peuvent tre considrs comme des pathologies
peroxysomales, car les enzymes respectives (la mvalonate kinase et
lalcool dshydrognase) sont peroxysomales.
Les peroxysomes interviennent aussi dans la synthse des
plasmalognes (un composant de la membrane plasmatique qui
intervient dans la mylinisation), la biosynthse du cholestrol, des
acides biliaires, des dolichols, dans loxydation de lacide
pipcolique, de lacide glutarique, de lacide phytanique, un
ensemble de fonctions qui interviennent dans le mtabolisme
neuronal, hpatique et surrnalien.
Au cours du dveloppement crbral, les peroxysomes (identis
par lapparition dun immunomarquage de la catalase) apparaissent
dans les neurones du diencphale (thalamus, striatum) et du cervelet
ds 28 semaines de gestation, dans ceux du cortex ds 35 semaines,
ce qui suggre une date dapparition dpendante du degr de
maturation neuronale (synaptogense) ; en revanche, les
peroxysomes apparaissent dans les cellules gliales selon un gradient
centrifuge allant vers le cortex, voquant une relation avec la
mylinisation.
Les pathologies peroxysomales peuvent rsulter dun dcit
gnralis (dfaut dassemblage) ou dun dcit enzymatique isol.
En cas de dcit gnralis, les peroxysomes sont absents ; parmi
les protines lysosomales, certaines rsistent dans le cytosol, mais
dautres sont rapidement dtruites en labsence de peroxysome ; ce
dcit semble rsulter soit dun trouble de la synthse des protines
membranaires, soit dun dfaut dimportation des protines
peroxysomales. Ainsi, dans la maladie de Zellweger et
ladrnoleucodystrophie (ALD) nonatale, il existe un dfaut
dadressage aux rcepteurs.
Dans les cas de dcit enzymatique isol, les peroxysomes sont
prsents. LALD lie lX appartient ce groupe.
Un certain nombre de maladies sont dues une perte des fonctions
peroxysomales. Trois grands groupes ont t identis. Dans le
premier groupe, il y a une absence de peroxysomes et/ou une perte
de toutes les fonctions peroxysomales. Cest dans ce groupe quentre
la maladie de Zellweger, lALD nonatale, la maladie de Refsum
infantile et lacidmie hyperpipcolique. Dans le second groupe, les
peroxysomes sont prsents, mais il y a une perte dune seule enzyme
peroxysomale. Le type en est lALD lie lX, lALD
pseudononatale, le pseudo-Zellweger et la maladie de Refsum de
ladulte. Dans un troisime groupe, plusieurs enzymes
peroxysomales sont dcientes. Cest le cas dun autre Zellweger-
like, de la chondrodysplasie ponctue rhizomlique.
PATHOLOGIES PEROXYSOMALES GNRALISES
Elles ont en commun
[89]
un retard psychomoteur, une hypotonie,
une altration de la fonction hpatique et des troubles visuels
(rtinopathie pigmentaire).
Les lsions observes diffrent selon lge dexpression de la forme
clinique : troubles du dveloppement dans les cas expression
prcoce (et donc avec un dcit svre), troubles de la maturation
ou de la trophicit cellulaires dans les cas expression plus tardive.
Au plan neuropathologique, elles comportent des lsions rsultant
dune altration de phnomnes dveloppementaux (troubles de la
migration et de la corticogense, surcharge de la glie de
mylinisation), ce qui suggre une expression prcoce du dcit au
cours du dveloppement. De mme, dans les viscres, il existe soit
des troubles du dveloppement rnal (kystes) dans les cas
expression prcoce, soit des signes de surcharge et de souffrance
cellulaires (atrophie surrnalienne, cirrhose hpatique) dans les cas
rvlation plus tardive.
Maladie de Zellweger ou syndrome
crbro-hpato-rnal
Cest une maladie rcessive autosomique qui saccompagne dune
absence de peroxysomes dans tous les tissus.
Clinique
Une svre hypotonie, une absence de dveloppement
psychomoteur et des crises dpilepsie apparaissent peu aprs la
naissance. La dysmorphie craniofaciale saccompagne danomalies
oculaires (glaucome, cataracte et surtout rtinopathie pigmentaire),
dune surdit de perception. Les anomalies dysmorphiques voluent
avec le temps et vont tre associes une hpatomgalie, des
lsions cardiaques portant surtout sur le septum ventriculaire et
laorte. Il na jamais t signal dinsuffisance surrnale. Le dcs
survient en 4 6 mois, li une insuffisance hpatique ou des
troubles de dglutition. Une dtresse respiratoire est frquente.
la biopsie hpatique ou rnale, les peroxysomes sont absents dans
le foie, le rein. Il en est de mme dans les broblastes en culture.
Dans le sang, on trouve un taux lev dAGTLC, dacide phytanique,
dacide pipcolique, des prcurseurs des acides biliaires et on note
une augmentation de lexcrtion urinaire des acides dicarboxyliques.
On trouve galement un dcit de lactivit des enzymes de
synthse des plasmalognes (DHAPAT ou dihydroxyactone
phosphate acyltransfrase ; alkyl-DHAP ou alkyl-dihydroxyactone
phosphate synthtase). Sur le plan oculaire, lERG est teint
prcocement. Il existe lIRM des signes de leucodystrophie. Les
radiographies osseuses mettent en vidence un aspect ponctu des
piphyses et des calcications patellaires. Il existe des kystes rnaux
lchographie.
Anatomopathologie
La surcharge sexprime :
au niveau des macrophages et des astrocytes de la substance
blanche crbrale ;
27
dans les cellules corticales surrnaliennes.
Neuropathologie
Ltude neuropathologique rvle un cerveau parfois augment de
volume, avec des troubles de la gyration type de polymicrogyrie
(prdominant en prisylvien) ou pachygyrie.
lanalyse histologique, il existe des troubles de la migration diffus,
qui dans le tlencphale sont associs la polymicrogyrie
(htrotopies neuronales nodulaires dans la substance blanche
prisylvienne) et dans le cervelet se prsentent comme des amas de
cellules de Purkinje. On observe une dysplasie dentato-olivaire quasi
constante, et la prsence de kystes sous-pendymaires considrs
comme rsultant de pertes cellulaires focales de la zone germinative.
Les neurones prsentent plusieurs types de lsions. Le faible
dveloppement de larborisation dendritique des neurones corticaux,
ainsi que leur pauvret en pines dendritiques, suggrent un trouble
de leur maturation en rapport avec des anomalies de la
synaptogense. De plus, une surcharge intraneuronale a t dcrite
dans les noyaux dorsaux de la moelle. Au sein de la substance
blanche, on note une pleur mylinique contenant des astrocytes
ractifs et des macrophages avec une surcharge lipidique.
Dans la rtine, les cellules ganglionnaires sont dtruites et le nerf
optique dmylinis.
Dans le nerf priphrique ont t dcrits des aspects de dystrophie
axonale avec accumulation de prols trilamellaires ou de
neurolaments.
Les lsions extracrbrales conrment le diagnostic
neuropathologique : on observe ainsi des cellules stries dans le
cortex surrnalien, des lsions rnales kystiques corticales
correspondant des dilatations des espaces de Bowman, une brose
hpatique progressive pouvant voluer vers une cirrhose
micronodulaire. Dans les hpatocytes, il nest pas possible de mettre
en vidence une activit catalase en optique, ni des peroxysomes en
lectronique. Quelques rares macrophages PAS positifs y sont
visibles, semblables ceux qui sont vus dans la maladie de Refsum
infantile.
Pathologie ftale
Les troubles de la construction crbrale (troubles de la migration et
de la gyration) sont identiables dans le cerveau ftal ds la n du
premier trimestre de gestation. Dans les zones prisylviennes, futur
sige de la polymicrogyrie, le plateau cortical est mince, contrastant
avec des htrotopies sous-corticales paisses. De plus, une
surcharge en cytosomes est dj visible dans le cytoplasme des
cellules gliales, neuronales et mninges.
Dans les viscres, les lsions surrnaliennes et rnales sont prsentes
chez le ftus, chez qui les kystes rnaux superciels sont bien
identiables.
Biochimie
La dcience en peroxysomes est objective par labsence de
lactivit catalase, dtectable en histochimie dans le foie et le rein,
encore quil existe une activit faible en catalase dans le cytoplasme.
Il y a un taux trs bas de plasmalognes (phospholipides avec liaison
vinyl-ther). Il existe un dcit de la btaoxydation dans les tissus,
avec une augmentation de lacide gras hexacosanoque (C26:0).
Biologie molculaire
De nombreux gnes semblent impliqus dans la biogense des
peroxysomes. Ces gnes sappellent PEX et codent pour des
peroxines. Dabord dcrits chez la levure, il y a de nombreux
homologues chez lhomme. Il nest pas possible dtablir de relation
claire entre le syndrome clinique et le gne en cause. Il y a au moins
12 gnes impliqus dans les dfauts de biogense peroxysomale.
Conseil gntique
Le diagnostic prnatal est possible par ltude sur villosits choriales
ou cellules amniotiques de la biosynthse des plasmalognes et par
ltude des AGTLC. On ne peut dtecter les htrozygotes.
Syndromes apparents au syndrome de Zellweger
Un dcit gnralis des fonctions peroxysomales, associ une
rduction importante du nombre des peroxysomes ou leur
absence, a t dcouvert chez des patients dont les symptmes, les
signes et les lsions anatomopathologiques taient moins complets
que ceux du syndrome de Zellweger. lheure actuelle, il est
impossible daffirmer que ces syndromes sont des entits distinctes
et quil ne sagit pas de variantes phnotypiques dune mme
maladie.
Adrnoleucodystrophie nonatale
Il sagit dune maladie autosomique rcessive. Certains signes sont
communs au syndrome de Zellweger : hypotonie, retard mental,
rtinopathie avec ERG teint et surdit, hpatomgalie. Il ny a pas
de calcications patellaires. loppos de lALD classique, il ny a
pas ou peu de signes dinsuffisance surrnalienne, mais, au test
lACTH, la rponse du cortisol est rduite. La forme habituelle est
ltale avant lge de 1 an. Il existe des formes dvolution plus
prolonge (de 2 4 ans).
Comme dans le syndrome de Zellweger, la surcharge concerne :
dans les tissus nerveux, les macrophages de la substance blanche
crbrale, et les cellules de Schwann et les broblastes des nerfs
priphriques ;
dans les tissus non nerveux, les cellules corticales surrnaliennes,
mais galement quelques rares macrophages dans les organes
lymphodes ainsi que dans les hpatocytes.
Le cerveau peut tre augment de volume, mais les troubles de la
gyration sont beaucoup moins importants que dans le syndrome de
Zellweger : il existe une polymicrogyrie du cortex insulaire,
quelques nodules neuronaux htrotopiques sont visibles dans le
tlencphale et le cervelet, mais la gyration olivaire est normale. En
fait, dans lALD nonatale, ce sont les lsions de la substance
blanche qui priment, sous la forme de dmylinisation, avec
surcharge lipidique des macrophages de la substance blanche qui se
regroupent en manchons privasculaires et intense gliose ractive.
Dans la rtine, il existe une dgnrescence des cellules
ganglionnaires et des photorcepteurs, ainsi quune rarfaction des
bres nerveuses.
Dans le nerf priphrique, les gaines de myline sont trop minces,
compares aux tmoins.
Les surrnales sont atrophiques et elles contiennent de volumineuses
cellules corticales stries au contenu birfringent. Latteinte
hpatique est moins marque que dans le syndrome de Zellweger et
peut aller de la cirrhose micronodulaire labsence de lsions.
Cependant, les peroxysomes sont absents ou en nombre insuffisant
dans les hpatocytes ; il ny a pas datteinte rnale.
On observe en revanche la prsence de macrophages PAS positifs
dans les organes lymphodes (foie, rate, thymus, ganglions).
Syndrome de Refsum infantile
Ce syndrome na quune ressemblance supercielle avec la maladie
de ladulte qui porte le mme nom. Il existe cependant une lvation
importante du taux dacide phytanique dans le srum et les urines.
Ce syndrome atteint volontiers les sujets masculins. Son mode de
transmission est mal connu.
Le diagnostic est voqu devant un retard psychomoteur avec
hypotonie, troubles digestifs, hpatomgalie, troubles visuels avec
une rtinite pigmentaire survenant entre 6 mois et 1 an. Il y a un
syndrome crbelleux. Il peut y avoir des troubles de laudition. Le
tableau se complte dun syndrome dysmorphique prdominant au
visage, proche du syndome de Zellweger. Le pronostic est cependant
plus favorable que celui du syndrome de Zellweger, certains sujets
pouvant dpasser lge de 10 ans, au prix de troubles
comportementaux et dun retard intellectuel svre.
Sur le plan biochimique, il y a une augmentation du taux dacide
phytanique dans le srum et les urines. Les anomalies biochimiques
sont les mmes que celles de lALD nonatale et du syndrome de
Zellweger.
28
Une hypocholestrolmie peut tre prsente ; une absence de
peroxysomes la biopsie hpatique complte le tableau.
La surcharge peut tre observe :
dans les macrophages des tissus lymphodes (foie, rate, ganglions)
sous la forme de dpts PAS positifs, autouorescents et
birfringents, ce qui correspond lchelon ultrastructural des
inclusions trilamellaires organises en faisceaux ;
dans de rares hpatocytes.
Le cerveau est daspect normal et il nexiste notamment ni anomalie
de la gyration, ni anomalie de la substance blanche, mis part un
amincissement du corps calleux et une atrophie crbelleuse. Au
plan histologique ne sont pas retrouvs les lments caractristiques
des deux autres formes, savoir des troubles de la migration, des
signes de dmylinisation et une surcharge lipidique
intramacrophagique. Seuls sont dcrits des cellules de Purkinje en
position ectopique dans la couche molculaire (trouble de la
migration ?) et des macrophages dans la substance blanche, mais
sans signe de surcharge. Les surrnales sont atrophiques mais ne
contiennent pas de cellules surcharges.
Acidmie hyperpipcolique
Cette entit ne parat pas bien individualise. Ses parents cliniques
et biologiques avec le syndrome de Zellweger sont importantes.
Le tableau clinique se compose dune hypotonie avec retard
psychomoteur, hpatomgalie et dgnrescence rtinienne.
La surcharge existe :
dans les macrophages des tissus lymphodes (foie, rate, ganglions)
sous la forme de dpts PAS positifs, autouorescents et
birfringents, ce qui correspond lchelon ultrastructural des
inclusions trilamellaires organises en faisceaux ;
dans de rares hpatocytes.
Les cerveaux sont augments de volume sans anomalie de la
gyration, mais, dans un cas, il a t rapport une leucodystrophie
soudanophile avec gliose et dmylinisation sous-tentorielle
[32]
.
Dans les cellules gliales de la substance blanche ont t dcrits
plusieurs types de dpts : des inclusions trilamellaires ou des
granules PAS positifs, ces derniers correspondant des
accumulations de vsicules membranaires.
Les surrnales sont de taille et de morphologie normales, et il
nexiste pas de lsion kystique rnale. Des vsicules membranaires
sont retrouves dans les hpatocytes, alors que les peroxysomes sont
en nombre et de morphologie normaux.
PATHOLOGIES PEROXYSOMALES ISOLES
Ce sont les situations o le dcit ne touche quune seule fonction
peroxysomale. Leurs expressions clinique et neuropathologique sont
parfois identiques celles rencontres dans le groupe prcdent,
mais les peroxysomes sont identiables sur la biopsie de foie et le
dcit mtabolique est isol : ce sont les formes pseudo .
Dautres formes ont une expression propre, comme la
chondrodysplasie ponctue et lALD lie lX.
Pseudoperoxysomopathies gnralises
Pseudosyndrome de Zellweger
[38]
Les aspects cliniques et pathologiques (cerveau, rein, surrnale) sont
ceux dun syndrome de Zellweger, mais les peroxysomes hpatiques
sont prsents. En fait, il sagit dun dcit enzymatique isol et il
existe une surcharge musculaire strie importante en lipides.
Pseudoadrnoleucodystrophie nonatale
Il sagit dun tableau nonatal de NALD, avec hypotonie,
convulsions, retard mental, surdit et dgnrescence
taptortinienne, et augmentation des AGTLC, mais les
peroxysomes dans la biopsie de foie sont en nombre normal, voire
augment. Il existe une surcharge lipidique des hpatocytes et du
muscle stri. Le dcit enzymatique est isol : dcit en acylCoA
oxydase.
Dcit en enzyme bifonctionnelle
Le tableau clinique est dbut nonatal avec hypotonie, convulsions
et macrocphalie.
Le tableau neuropathologique et pathologique (surrnales, foie, rein)
est proche de celui du syndrome de Zellweger. Les peroxysomes
sont prsents ; il sagit dun dcit isol en protine bifonctionnelle.
Chondrodysplasie ponctue
Il sagit dune pathologie tiologies multiples, mais qui est
dorigine peroxysomale quand elle est lie lX ; son phnotype est
celui du syndrome de Zellweger, mises part les anomalies des
membres : atteinte distale et ichtyose. Les peroxysomes sont absents
dans certains hpatocytes, mais sont de trop grande taille dans
dautres
[22]
.
Adrnoleucodystrophie lie lX
Il sagit du syndrome anciennement nomm syndrome de Schilder
avec insuffisance surrnalienne. Le terme dALD est rserv la
forme pdiatrique (signes neurologiques prcdant le plus souvent
les signes dinsuffisance surrnalienne, dtrioration intellectuelle
rapidement progressive avec pertes visuelle et auditive,
dmylinisation massive), tandis que la forme adulte (insuffisance
surrnalienne prcdant les signes neurologiques, paraparsie
spastique progressive, polyneuropathie) porte plutt le nom
dadrnomyloneuropathie (AMN)
[40]
. Entre ces deux formes
cliniques, il existe de nombreux phnotypes qui ont en commun
laugmentation des AGTLC.
Il sagit dune leucodystrophie lie au chromosome X, associe une
insuffisance surrnale qui nest parfois que fonctionnelle
[86]
. La
principale caractristique biochimique est laccumulation dAGTLC
saturs, dont les taux sont trouvs en excs dans lorganisme.
Clinique
Des aspects cliniques diffrents tant par lge de dbut que par la
symptomatologie peuvent sobserver dans les mmes fratries
[10, 101]
.
La forme crbrale infantile est la plus classique. Les signes
neurologiques constituent dans 74 % des cas la premire
manifestation de la maladie. Il sagit le plus souvent de troubles du
comportement et dun dclin scolaire, apparaissant chez un jeune
garon dont le dveloppement avait t jusque-l parfaitement
normal. Des crises convulsives peuvent aussi tre inaugurales, ainsi
que des troubles de la marche, une ccit corticale. Daprs Moser
[10]
,
une insuffisance surrnale est contemporaine des troubles
neurologiques dans 85 % des cas. Ce dcit endocrinien peut rester
infraclinique, mais une dcompensation aigu est cependant
possible. Toute insuffisance surrnale primitive de lenfant doit faire
rechercher une ALD.
Lvolution se fait vers la mort au bout denviron 3 ans, des signes
pyramidaux et crbelleux accompagnant un tat dmentiel.
La forme crbrale de ladulte est nettement plus exceptionnelle. Le
tableau initial est le plus souvent psychiatrique, avec lapparition de
troubles psychotiques ou dune dmence. La prsentation peut tre
demble neurologique (syndrome crbelleux, paraplgie
spastique). Linsuffisance surrnale peut tre inaugurale ou
dcouverte lors du bilan de la maladie. Lvolution est plus longue
que chez les enfants ou les adolescents, en particulier dans les
formes o le dbut seffectue par des troubles neurologiques.
LAMN est la forme classique de ladulte qui na pas la gravit de la
forme crbrale. Elle se traduit par une paraplgie spastique avec
des troubles sensitifs, des troubles vsicosphinctriens et des signes
de neuropathie priphrique qui peuvent ntre qulectriques. Ils
peuvent cependant manquer. Linsuffisance corticosurrnalienne est
inconstante mais peut tre au premier plan. Lvolution est plus
29
progressive, stalant sur au moins une dizaine dannes. Ce
phnotype a longtemps t considr comme purement spinal, mais
la description de cas datteinte crbelleuse, optique ou
neuropsychologique a entran une extension de la dnition de
lAMN. Il est dsormais plus exact de parler dune variante dALD
dont la symptomatologie est prdominance mdullaire, ce qui
nexclut en aucun cas la possibilit dune atteinte supramdullaire
associe. On retiendra aussi lexistence de formes trs atypiques
dAMN, se prsentant comme une dgnrescence spinocrbelleuse
ou encore comme une atrophie olivo-ponto-crbelleuse.
Linsuffisance corticosurrnale isole peut tre une manifestation de
lALD. Si elle complte la plupart des formes phnotypiques de
lALD, apparaissant prcocement ou au cours de lvolution, des
cas dALD peuvent se rsumer une insuffisance surrnale.
Les htrozygotes peuvent tre symptomatiques du fait de linactivation
dun des deux chromosomes X dans les cellules. De ce fait, lX
portant la mutation peut sexprimer de manire alatoire. Les signes
neurologiques sont donc extrmement variables. Il peut sagir de
paraplgie spastique, de troubles sphinctriens et sensitifs dont
lintensit est variable, parfois mme svre. Classiquement, il ny a
pas dinsuffisance surrnale, mais il y a des exceptions. Une atteinte
crbrale comparable celle de lhomme a t rapporte, dbutant
par des troubles du comportement voluant comme une dmence
daggravation rapide et entranant le dcs.
Les hmizygotes asymptomatiques : il existe des cas porteurs de
lanomalie gntique et biochimique dpists dans le cadre dune
enqute familiale, qui demeurent exempts de manifestations
cliniques au-del de 60 ans. ce stade, il est difficile de tracer une
frontire entre le statut de prsymptomatique et celui
dasymptomatique, mais ceci souligne encore un peu plus la
diversit dans la svrit et le mode dexpression de la maladie, ainsi
que lexistence sous-jacente de facteurs physiopathologiques
modulant lexpression dune mme anomalie biochimique et
gntique dun patient lautre
[111]
.
Linsuffisance surrnalienne doit tre systmatiquement recherche,
parce quelle peut ntre que fonctionnelle. La cortisolmie peut tre
basse. Le dcit ne peut parfois sobjectiver que par le test lACTH.
Le dosage des AGTLC permet de faire le diagnostic
[46]
. Il est effectu
dans le srum (ou le plasma) et dans les broblastes cultivs aprs
biopsie de peau. On dtecte un taux anormal dacides gras saturs
26 atomes de carbone (C26:0) et un rapport anormalement lev des
acides gras C26:0 par rapport aux acides gras 22 atomes de carbone
saturs (C22:0). Le rapport des acides gras saturs C24:0 sur C22:0
est galement augment. Les AGTLC mono- ou polyinsaturs sont
normaux. Chez les patients htrozygotes, lexistence de faux
ngatifs nest pas ngligeable, puisquelle est value 15 % sur les
seuls rsultats du dosage plasmatique et 7 % environ sur les
rsultats conjoints du dosage dans les broblastes et dans le plasma.
lEMG, il existe dans la plupart des cas un ralentissement des
vitesses de conduction nerveuse sensitive et motrice. LIRM dans les
formes crbrales montre une dmylinisation bilatrale et
symtrique diffuse, qui dbute par le pourtour des cornes
occipitales. Dans les formes mdullaires, il nexiste pas de lsion
focale ou tendue de la substance blanche. La signication de
laspect en verre dpoli parfois retrouv reste incertaine. La
spectroscopie IRM montre une augmentation non spcique du pic
de choline. Les potentiels voqus visuels sont allongs
prcocement. Les autres potentiels voqus ne sont pas modis de
faon identique dans les diffrentes tudes. Le LCR montre une
hyperprotinorachie isole ou un liquide inammatoire avec un
prol oligoclonal des gammaglobulines, mais ces anomalies sont
inconstantes dans lAMN.
Anatomopathologie
Neuropathologie
lanalyse macroscopique, il ny a pas danomalie de volume ni de
gyration crbrale ; cependant, ds la coupe, la substance blanche
apparat pathologique avec un aspect ferme et gristre signant une
anomalie de la myline et une gliose sous-jacentes. Latteinte est
bilatrale, symtrique et plus svre dans les rgions temporo-
parito-occipitales que frontales.
Dans les formes pdiatriques, lanomalie de la myline pargne
relativement les bres sous-corticales (bres en U) ainsi que les
faisceaux situs dans les structures du tronc crbral et de la moelle,
lexception des faisceaux pyramidaux. linverse, dans les formes
adultes, latteinte mylinique prdomine dans le tronc crbral et le
cervelet.
Au plan histologique, il sagit dune leucodystrophie, dans le sens
o la relative prservation des axones dpourvus de myline voque
une atteinte mylinique primitive ; la prsence de produits de
dgradation de la myline au sein des macrophages indique un
processus de dmylinisation. Lvolution se fait vers une gliose
intense dans des aires o la dmylinisation est totale, les axones
dmyliniss dgnrent, les produits de dgradation de la myline
ont disparu et les oligodendrocytes sont peu nombreux. Le
processus de dmylinisation dans lALD a deux particularits :
la prsence dinltrats inammatoires dans les zones de
dmylinisation active, ce qui suggre lintervention de processus
auto-immuns ;
la diminution du nombre doligodendrocytes, dont on sait quils
disparaissent par processus dapoptose, peut-tre parce que la
composition de leur membrane, trop riche en AGTLC, les rend plus
sensibles des processus dltres possiblement mdis par les
cellules inammatoires.
Produit de surcharge
Il est observ en microscopie optique, aprs coloration par lORO et
le noir Soudan, dans les macrophages crbraux dans les zones de
dmylinisation active, dans les astrocytes et dans des tissus non
nerveux : les cellules corticales surrnaliennes, les cellules de Leydig
dans le testicule. Il est constitu desters dAGTLC qui, en
microscopie lectronique, ont laspect de formations allonges
trilamellaires et multilamellaires, galement retrouves dans les
macrophages de la muqueuse rectale ou dans des biopsies de peau
et de nerf (cellules de Schwann mylinisantes).
Les surrnales sont trs atrophiques, il existe de nombreuses cellules
surcharges avec un cytoplasme daspect ballonis et stri dans le
cortex, birfringentes et soudanophiles.
Les biopsies de peau peuvent aider au diagnostic.
Pathologie ftale
Ltude des cellules amniotiques en culture a pu tre utilise pour le
diagnostic antnatal, ce qui a permis dtudier les lsions ftales.
Les ftus atteints nont pas dexpression clinique, mais, au plan
histologique, la surcharge est identiable lchelon ultrastructural
dans les surrnales et le testicule. En revanche, il nexiste pas
datteinte crbrale.
Neurochimie
Les AGTLC saccumulent dans les Xol-e et les gangliosides
[46]
, mais
galement dans la sphingomyline et certains glycrophos-
pholipides. La btaoxydation des AGTLC, qui est diminue dans
cette affection, a lieu dans les peroxysomes sous la dpendance
dune enzyme, lacylCoA synthtase spcique des AGTLC, qui
permet lactivation des AGTLC en leurs drivs acylCoA. Cette
enzyme qui a t isole et clone nest pas responsable de lALD. Le
gne responsable code pour une protine de membrane du
peroxysome ; cest ladrenoleukodystrophy protein (ALDP) appartenant
la famille des ATP-binding cassette transporters (ABC transporters)
cest--dire des transporteurs transmembranaires se liant lATP. La
membrane du peroxysome contient dautres protines de cette
famille : la peroxisomal membrane protein (PMP70), la PMP70-related
protein (PMP70-R) et lALD-related protein (ALDR). Les protines de
la famille ABC fonctionnent en dimres ; pour tre fonctionnelle,
lALDP, qui est un monomre, doit se lier une autre molcule
30
dALDP ou encore une PMP70 ou une ALDR. Lexistence de tels
dimres, dALDP-PMP70 et dALDP-ALDR a t dmontre en
immunoprcipitation et cette caractristique pourrait intervenir dans
la physiopathologie de la maladie. La relation entre lALDP et la
btaoxydation des AGTLC demeure actuellement mconnue. On
peut valuer lactivit de lALDP par immunouorescence sur les
cultures de broblastes des patientes chez lesquelles on recherche
une htrozygotie ; les femmes htrozygotes peuvent prsenter une
immunoractivit mixte, en rapport avec des broblastes normaux
et dcitaires en ALDP du fait de linactivation alatoire du
chromosome X
[109]
.
Biologie molculaire
Le gne a t localis sur le chromosome Xq-28. Le gne qui code
pour lALDP a t clon
[84]
. La plupart des mutations sont prives.
On en dnombre actuellement plus de 200. Il ny a pas de corrlation
entre la nature de la mutation et lexpression phnotypique, ou
encore avec lge de survenue de la maladie au sein dune
population dAMN.
Conseil gntique
Le dosage des AGTLC est le test le plus courant de dpistage de
laffection chez un patient et chez 90 % des htrozygotes. On peut
le coupler ltude immunohistochimique de lALDP sur les
broblastes en culture et dans les leucocytes.
Ce test peut tre utilis pour le diagnostic prnatal sur les cultures
de cellules de liquide amniotique ou de villosits choriales. Des
erreurs diagnostiques ont t rapportes avec cette technique, mais
elles sont exceptionnelles. La biologie molculaire conduit un
diagnostic de certitude.
Traitement
La transplantation de moelle osseuse semble avoir un grand intrt
un stade trs prcoce de la maladie.
Un rgime pauvre en acides gras saturs trs longues chanes,
supplment par des acides gras mono-insaturs (triglycryl olate
et triglycryl rucate) na pas apport la preuve de son efficacit
dans les formes infantiles. Chez ladulte, il ny a pas encore de
conclusion dnitive. Lorsquune insuffisance surrnale a t
diagnostique, il est indispensable de la traiter.
Maladie de Refsum
La maladie de Refsum est une maladie autosomique rcessive qui
est lie un dcit en alphaoxydation de lacide phytanique, un
acide gras apport par lalimentation
[ 79]
. Le rsultat est
laccumulation de cette substance dans le systme nerveux central
et dans dautres tissus. Cette accumulation est lie un dfaut
gntique en une alphaoxydase qui dgrade normalement lacide
phytanique en acide pristanique et lui permet ensuite dtre
catabolis par des btaoxydations successives
[94]
.
Clinique
Le dbut apparat dans la deuxime ou troisime dcade de la vie.
Le premier signe est visuel : une hmralopie (baisse de la vision
nocturne). Une polyneuropathie chronique distale essentiellement
motrice, survenant par pousses, complte rapidement le tableau
clinique. Une ataxie crbelleuse peut sy associer avec dyssynergie,
tremblement intentionnel, nystagmus. Une hypoacousie ou une
surdit est observe dans deux tiers des cas. Lintelligence est
habituellement normale. Au cours de lvolution, le tableau peut
senrichir de manifestations cutanes (ichtyose), de dysplasies
polypiphysaires et surtout de troubles cardiaques (troubles de la
conduction auriculoventriculaire ou de la repolarisation). Le
pronostic dpend avant tout de latteinte cardiaque et du risque de
mort subite.
Lexamen oculaire montre une rtinite pigmentaire. LERG est teint.
Il y a une hyperprotinorachie isole. LEMG montre une diminution
de la vitesse de conduction nerveuse. La biopsie du nerf
priphrique met en vidence une dmylinisation avec un aspect
en bulbe doignon , ce qui traduit une prolifration
schwannienne. Le diagnostic est affirm par la dcouverte dacide
phytanique dans le plasma et dans les urines. LIRM peut mettre en
vidence une dmylinisation du tronc crbral et du cervelet.
Anatomopathologie
Il y a essentiellement une atteinte du systme nerveux priphrique
type de neuropathie dmylinisante segmentaire, saccompagnant
dune hypertrophie schwannienne en bulbe doignon. Des inclusions
lipidiques osmiophiles polymorphes ou cristallines sont visibles
dans les cellules de Schwann. Une dgnrescence des cordons
postrieurs de la moelle a t signale. La prsence de lipides
soudanophiles dans les leptomninges, les plexus chorodes,
lpendyme, les cellules gliales du globe ple et de la substance
noire, et parfois dans les neurones, a t dcrite.
Neurochimie
La prsence dacide phytanique est constate dans les
phospholipides des principaux tissus. Dans le systme nerveux,
laccumulation est plus importante dans le nerf priphrique. Dans
le systme nerveux central, la substance blanche est plus atteinte
que ne lest la substance grise. Laccumulation de cet acide gras
anormal entrane une dmylinisation. Lenzyme dciente est en
fait la phytanoylCoA hydroxylase, enzyme de la premire tape de
dgradation de lacide phytanique. Cette enzyme est localise dans
le peroxysome
[47]
.
Biologie molculaire
Le gne de la phytanoylCoA hydroxylase a t clon
[47]
. Des
mutations de ce gne sont responsables de laccumulation de lacide
phytanique dans le plasma et les tissus. Il y a de nombreuses
mutations, dont beaucoup semblent prives.
Conseil gntique
Les htrozygotes ont une rduction de 50 % de loxydation de
lacide phytanique en culture broblastique. Ils naccumulent pas
lacide phytanique et restent asymptomatiques
[47]
.
Traitement
Il existe un traitement dittique efficace, qui consiste priver le
sujet de lessentiel des sources dacide phytanique (beurre, lgumes
verts etc). Le rgime entrane un arrt de la progression de la
maladie, voire une rgression de certains signes cliniques
neurologiques, tmoignant dune remylinisation. Lorsque les
symptmes visuels, auditifs et cardiaques sont installs, leffet du
traitement est moins apparent.
Maladies mitochondriales
Elles sont secondaires un dfaut primaire du mtabolisme des
mitochondries. Elles peuvent se traduire par une myopathie et/ou
une encphalopathie. On peut les diviser en quatre groupes
principaux
[25]
:
les anomalies de transport mitochondrial qui perturbent le
transport nergtique ;
les dcits enzymatiques qui compromettent lutilisation des
substrats nergtiques ;
les dfauts de la phosphorylation oxydative ;
les dfauts de la chane de transport des lectrons.
Sil y a une lipidose lie laccumulation de TG dans le cytoplasme
cellulaire, elle est essentiellement musculaire. Elle ne sera pas traite
ici.
Nous ne traitons dans ce chapitre que la xanthomatose
crbrotendineuse.
31
XANTHOMATOSE CRBROTENDINEUSE
La xanthomatose crbrotendineuse est une maladie rare
neuromtabolique transmission rcessive autosomique. Elle est
due un dcit de la synthse des acides biliaires, secondaire une
perte dactivit de lenzyme mitochondriale hpatique, la strol 27-
hydroxylase. Il en rsulte une augmentation du cholestanol, driv
du cholestrol.
Clinique
Les manifestations cliniques les plus spciques apparaissent dans
ladolescence ou plus tard. Les plus communes sont les xanthomes
tendineux, portant particulirement sur les tendons dAchille et du
quadriceps, et la cataracte. Durant la deuxime ou la troisime
dcade, des problmes neurologiques apparaissent : ataxie
crbelleuse, paraparsie spastique, ttraparsie, polyneuropathie,
avec des troubles de la sensibilit profonde. Les rexes
ostotendineux sont trs vifs. Les pieds creux sont souvent nots.
Quarante pour cent des patients dveloppent une pilepsie
gnralise tonicoclonique. Un dclin des fonctions mentales peut
survenir dans la troisime dcade, plus ou moins rapidement. Une
altration de la personnalit et des problmes psychiatriques
peuvent tre prsents. Une athrosclrose prmature (pouvant
donner lieu une angine de poitrine, un infarctus du myocarde,
une dfaillance cardiaque) est possible. Il est moins habituel
dobserver des myoclonies pharynges et palatines, une parsie
bulbaire et pseudobulbaire, une atrophie optique, un parkinsonisme,
des fractures des os dues une ostoporose, un dysfonctionnement
endocrinien. Dans les cas non traits, la mort survient entre la
cinquime et la sixime dcade.
Le diagnostic repose sur les rsultats suivants : baisse du cholestrol
plasmatique, augmentation du cholestanol dans le plasma et les
tissus (biopsie tendineuse), absence dacide chnodsoxycholique
dans la bile, taux lev de cholestanol et dapolipoprotine B dans le
LCR. Il y a une augmentation des alcools prcurseurs des acides
biliaires et de leurs produits dexcrtion (glucuronides) dans la bile,
lurine et le plasma. Si ces rsultats ne sont pas probants, il faut
utiliser un test de stimulation de la synthse des acides biliaires par
la cholestrylamine. Le diagnostic peut tre conrm par labsence
dactivit de la strol 27-hydroxylase dans les broblastes cutans.
Les anomalies biochimiques prcdent lapparition des signes
neurologiques, et doivent donc tre recherches dans les familles de
sujets risque. LIRM montre une dmylinisation, spcialement
dans le cervelet et le tronc crbral, une atrophie du cervelet, du
tronc crbral et de la moelle, et dautres anomalies focales en
relation avec des dpts de xanthomes dans le parenchyme crbral.
LEEG peut montrer des altrations non spciques mais des signes
de comitialit. LEMG met en vidence une neuropathie
priphrique chronique dmylinisante (augmentation de la vitesse
de conduction nerveuse). Les potentiels voqus sont altrs.
Anatomopathologie
Les dpts xanthomateux sont prsents dans de nombreux
organes
[61]
. Ils consistent essentiellement en cellules spumeuses et
en structures cristallines (en paquets daiguilles ) extracellulaires.
Ces divers lments sont entours dune raction inammatoire avec
cellules gantes corps trangers.
Dans le systme nerveux central, on observe des lsions de la
substance blanche avec dmylinisation et ncrose cavitaire
prdominant dans lalbum crbelleux et les pdoncules crbelleux
suprieurs. Des histiocytes chargs de graisses et de corps trangers
entourent les vaisseaux. Une perte de bres mylinises sobserve
aussi dans les colonnes latrales et postrieures de la moelle, dans le
faisceau pyramidal, les bres transverses de la protubrance.
La biopsie du nerf priphrique met en vidence une neuropathie
dmylinisante avec des formations en bulbes doignons .
Neurochimie
Les lipides stocks dans le cerveau et dans les xanthomes sont
constitus de cholestanol, libre et estri, et de cholestrol. Le
cholestanol libre est trouv non seulement dans les aires crbrales
affectes, mais aussi dans le parenchyme apparemment normal. Le
cholestanol est non seulement trouv dans la myline mais dans
toutes les structures membranaires du cerveau, y compris dans les
membranes des structures subcellulaires. La concentration du
cholestrol non estri est normale ou peu abaisse. Dans les aires
dmylinises, la concentration de cholestanol estri et de
cholestrol est leve. La strol 27-hydroxylase est ncessaire aux
ractions oxydatives qui conduisent la synthse des acides
biliaires. Il existe de ce fait une absence dacide chnodsoxycholique
dans la bile. Lenzyme est prsente dans le systme nerveux central,
le foie, le poumon, le duodnum et les cellules endothliales.
Biologie molculaire
Le gne de la strol 27-hydroxylase a t localis sur le chromosome
2q33-qter 4. Il sagit dun gne qui code pour une enzyme
mitochondriale de la famille des cytochromes P450
[1]
dabord clon
chez le lapin. La structure gnomique a t lucide en 1993. De
nombreuses mutations ont t mises en vidence, sans quon puisse
tablir de corrlations gnotype/phnotype.
Traitement
Le traitement par lacide chnodsoxycholique durant toute la vie
peut prvenir ou rduire les manifestations neurologiques,
psychiatriques et viscrales
[13]
.
Dcits en lipoprotines
Il ne sagit pas de neurolipidoses au sens strict du terme. Cependant,
ils perturbent le mtabolisme des lipides. Le dcit en vitamine E
peut tre responsable des signes neurologiques et ophtalmologiques.
De ce fait, nous avons j ug utile de les inclure dans les
neurolipidoses.
ABTALIPOPROTINMIE OU MALADIE
DE BASSEN-KORNZWEIG OU ACANTHOCYTOSE
Labtalipoprotinmie
[8]
est une maladie rcessive autosomique
caractrise par labsence de lapolipoprotine B, qui est ncessaire
au transport des lipides dans le foie et les muqueuses intestinales.
Elle est caractrise par une incapacit produire des chylomicrons
et des VLDL dans lintestin et le foie. Il en rsulte un taux bas du
cholestrol et des TG plasmatiques, une composition anormale des
lipides et des protines membranaires. Ce syndrome de
malabsorption entrane galement un dcit en vitamines
liposolubles, en particulier en vitamines A et E.
La microsomal transfer protein (MTP) est ncessaire lassemblage
des lipoprotines qui contiennent de lapolipoprotine B, cest--
dire des VLDL et des chylomicrons. Lassociation de
lapolipoprotine B aux lipides ncessite aux temps prcoces la
prsence de MTP pour permettre une structure et une activit
correctes.
La MTP est une protine de transfert lipidique qui est dimrique et
qui comporte une protine disulde isomrase et une sous-unit de
97 kDa. Cest cette dernire qui est implique et qui entrane de ce
fait une absence des lipoprotines prcites. Ce sont des mutations
rsultant du gne de la protine de 97 kDa qui provoquent
labtalipoprotinmie. Ce ne sont pas des mutations des isoformes
de lapolipoprotine B qui sont en cause.
Clinique
Les manifestations cliniques apparaissent classiquement ds les
premires annes de la vie. La diarrhe et la statorrhe font voquer
une maladie cliaque. Il y a une perte de croissance staturo-
pondrale. Si le diagnostic nest pas effectu ce stade et quun
rgime appropri pauvre en graisses nest pas instaur, un retard
mental et une altration progressive du systme nerveux et de la
32
rtine se dveloppent. Le tableau clinique est alors trs proche de
celui de la maladie de Friedreich. Il apparat une ataxie, avec
incoordination de la marche, dysarthrie, signes crbelleux, un
syndrome cordonnal postrieur avec arexie et troubles de la
sensibilit proprioceptive, et possiblement un signe de Babinski. Une
amyotrophie distale et un syndrome neurogne priphrique avec
hypoesthsie ont t observs. Des paralysies des muscles
oculomoteurs avec ptosis, une paralysie faciale et une amyotrophie
de la langue ont t notes. Il peut exister une myopathie avec
prsence de pigments crodes dans les bres musculaires. Elle peut
tre masque par la neuropathie. Les pieds creux et la cyphoscoliose
sont habituels. Certains cas peuvent ne se rvler qu ladolescence
ou lge adulte. Les difficults motrices sont alors au premier plan.
Lvolution est de dure variable, quelques patients dcdant dans
lenfance, dautres pouvant vivre quatre dcades. La dfaillance
cardiaque et les troubles du rythme cardiaque sont les causes de
dcs de ces maladies.
Certains cas peuvent ne se rvler qu ladolescence ou lge
adulte et les signes neurologiques peuvent tre au premier plan.
Llment fondamental pour le diagnostic est la dcouverte dune
hypocholestrolmie plasmatique et dune hypotriglycridmie :
absence de VLDL et de LDL dans le plasma, absence de
chylomicrons et baisse des vitamines liposolubles A, E et K. La
biopsie jjunale montre une muqueuse ple et inltre de graisse. Il
ny a pas datrophies villositaires. On observe des cellules
spumeuses dans la muqueuse rectale et intestinale. Les tudes
lectrocliniques montrent une rduction de la vitesse de conduction
nerveuse dans le nerf musculocutan externe et une atrophie
musculaire par dnervation. Les potentiels voqus sensoriels sont
toujours rduits. Les hmaties sur une prparation de sang frais
dans une solution de Dacie ont un aspect pineux (acanthocyte). Le
LCR est normal. Les anomalies lectrocardiographiques sont celles
que lon trouve dans la maladie de Friedreich (troubles du rythme
cardiaque, signes de coronaropathie). Il existe par ailleurs une
dgnrescence rtinienne visible au fond dil. LERG, initialement
normal, steint au cours de lvolution.
Anatomopathologie
Dans le systme nerveux central, il existe une dgnrescence des
cordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux, ainsi quune
rarfaction des cellules de Purkinje du cervelet et des neurones de la
corne antrieure de la moelle. Le nerf priphrique est le sige dune
dmylinisation segmentaire. Il existe des dpts de crodes dans
le muscle et une rtinite pigmentaire. la biopsie du grle, la
muqueuse apparat ple et inltre de graisses. Il ny a pas
datrophie villositaire. On observe des cellules spumeuses dans la
muqueuse rectale et intestinale. Les cellules pithliales des villosits
intestinales sont charges de lipides, avant tout de TG. Les
hpatocytes contiennent galement des vacuoles charges de
graisses.
Biochimie
Lessentiel de la biochimie a t dcrit (cf supra). Labsence de LDL
conduit un trouble du transport de la vitamine E (tocophrol). La
baisse du cholestrol peut avoir un retentissement sur la synthse
des strodes.
Les tudes biochimiques et gntiques montrent que ni le gne de
lapolipoprotine B ni ceux de la biosynthse des lipides ne sont
impliqus dans la gense de la maladie.
Biologie molculaire
La MTP est responsable de labtalipoprotinmie. Le gne a t
clon. Plusieurs mutations de cette protine de 97 kDa ont t
dcrites, mais peu de familles ont t analyses.
HYPOBTALIPOPROTINMIE
Il existe des formes dhypobtalipoprotinmie comportant des
signes cliniques trs voisins de labtalipoprotinmie, mais moins
importants. Le dcit affecte le mtabolisme de lapolipoprotine B.
ltat homozygote, on retrouve des signes neurologiques,
musculaires, oculaires, digestifs et des signes hmatologiques, qui
sont les mmes que ceux de labtalipoprotinmie. Chez les
htrozygotes, la symptomatologie se limite une rtinopathie et
une ataxie avec arexie.
HYPOALPHALIPOPROTINMIE FAMILIALE
OU MALADIE DE TANGIER
Cette maladie est lie un dcit svre en HDL dans le plasma et
un stockage de Xol-e dans la plupart des tissus. Le gne qui a t
clon code pour lABC1. Cette protine permet le transport du
cholestrol hors de la cellule et son incorporation dans des particules
dapolipoprotine A1 pauvres en lipides, et la formation dHDL.
Clinique
La neuropathie priphrique distale et asymtrique est le premier
signe de la maladie. Elle apparat dans lenfance ou ladolescence.
Elle dbute aux membres infrieurs et volue par pousses. Le plus
souvent, latteinte motrice est associe une anesthsie, mais dans
quelques cas on trouve de plus une abolition de la sensibilit au
chaud et au froid aux bras et au visage. Cest un tableau clinique
comparable celui dune syringomylie. Il peut sy associer une
atteinte des muscles de la face et des membres suprieurs. Les
rexes ostotendineux sont diminus ou absents. Le tableau
clinique peut tre celui dune mononvrite multiple. Les paires
crniennes peuvent loccasion tre intresses.
Les dpts de Xol-e sur les amygdales et la muqueuse oropharynge
leur donnent une coloration orange. Cest un signe spcique. La
splnomgalie avec thrombocytopnie est inconstante. On observe
rarement une hpatomgalie et des adnopathies. Les fonctions
intestinales sont normales. Des anomalies oculaires ont t
rapportes : opacits cornennes diffuses, rtinite pigmentaire.
Lvolution est relativement bnigne. Le danger est la coronopathie
un ge avanc.
Llectrophorse des lipoprotines montre une absence des HDL.
Lapolipoprotine A1 est toujours basse. Le cholestrol total
plasmatique est bas. Le niveau des TG est normal ou lev. Il ny a
pas dacanthocytose. Les altrations de la vitesse de conduction
nerveuse lEMG sont variables. La protinorachie est leve. La
biopsie dun nerf musculocutan rvle des vacuoles dans les
cellules de Schwann et surtout dans les bres non mylinises.
Anatomopathologie
On observe une accumulation de cellules spongieuses surcharges
en cholestrol dans la moelle osseuse, la muqueuse rectale, le foie,
les ganglions lymphatiques et la rate. lexamen du nerf
priphrique, on trouve des processus de dmylinisation et de
remylinisation. Une rarfaction axonale, une brose endoneurale et
laccumulation de matriel soudanophile dans les cellules de
Schwann ont aussi t rapportes.
Biochimie
En labsence de la protine ABC1, les apolipoprotines A1
demeurent pauvres en lipides ; elles ne peuvent acqurir des lipides
cellulaires et sont rapidement limines. On observe de ce fait une
baisse du LDL cholestrol et un enrichissement en TG des LDL.
On ne sait pourquoi ce sont les lipides dorigine cellulaire qui sont
ncessaires la formation des HDL. On ignore le mcanisme
physiopathologique de la neuropathie priphrique.
Biologie molculaire
Le locus de la maladie de Tangier est en 9q31 et le gne ABC1 a t
localis au mme site
[14]
. Cette protine a aussi t appele cholesterol
efflux regulatory protein. Trois quipes ont dcrit simultanment le
gne impliqu dans la maladie de Tangier
[14, 19, 82]
. Plusieurs
mutations ont t identies.
33
Conseil gntique
Les htrozygotes dans les familles ont des taux bas dHDL. Le
conseil gntique est facilit par lidentication de la mutation.
Conclusion. Stratgie diagnostique
Chez lenfant, le caractre familial de laffection est loin dtre constant.
La plupart de ces maladies sont rcessives autosomiques. Dans la
plupart des cas, la maladie apparat aprs un intervalle libre aprs la
naissance, qui doit faire voquer le diagnostic, mais retarde le conseil
gntique. Les signes cliniques dpendent davantage de lge auquel se
manifeste laffection que de sa nature propre. Lvolution de la maladie
est toujours progressive et entrane chez le tout-petit une perte des
acquisitions avant la rgression. Laboutissement invitable de tous ces
cas est un tat dmentiel avec rigidit de dcrbration.
Ce nest que depuis peu que lattention a t attire par la rvlation
tardive, chez ladolescent et ladulte, de maladies neurogntiques, dues,
entre autres, laltration denzymes prsentes dans des organites de la
cellule (lysosome, peroxysome, mitochondrie) ou dans son cytoplasme.
Leur prsentation clinique et leur volutivit sont diffrentes de celles
de lenfant. Chez lenfant, latteinte est souvent diffuse et lvolution
rapidement mortelle. Chez ladulte, cette pathologie est lentement
volutive et la prsentation clinique correspond, selon la maladie, un
syndrome particulier trs systmatis : ataxie spinocrbelleuse,
crbelleuse, paraplgie spastique, amyotrophie spinale, dystonie,
ophtalmoplgie, troubles cognitifs allant jusqu la dmence. Certaines
affections se prsentent sous forme dun accident vasculaire du sujet
jeune. La maladie peut parfois tre responsable dun tableau
psychiatrique qui reste longtemps isol, sans signes neurologiques ; de
ce fait, la relation avec la maladie mtabolique reste longtemps difficile
tablir.
Certaines de ces affections, chez lenfant ou chez ladulte, sont
cantonnes au systme nerveux et dautres ont un retentissement
polyviscral et osseux (tableau I).
Le diagnostic de ces diffrentes affections repose sur la biochimie
(tableau II).
Tableau I. Manifestations viscrales, cutanes et osseuses dans les neurolipidoses.
Maladie Hpatosplnomgalie Anomalies oculaires
Dysmorphie faciale
et anomalies osseuses
Lsions cutanes
Gangliosidoses GM1 + tache rouge cerise + -
Gangliosidoses GM2 - tache rouge cerise - -
Maladie de Fabry - cornea verticillata - angiokratomes
Leucodystrophie
mtachromatique
- - - -
Maladie dAustin + - + ichtyose
Maladie de Krabbe - - -
Maladie de Gaucher + ophtalmoplgie supranuclaire + -
Maladie de Niemann-Pick
de type A
+ tache rouge cerise, ophtalmo-
plgie supranuclaire
+ -
de type B
+ - - -
de type C
+ ophtalmoplgie supranuclaire - -
Maladie de Farber - - - nodules sous-cutans
Sialidose de type 1 - tache rouge cerise - -
Sialidose de type 2
= mucolipidose de type 1
+ - + -
Galactosialidose + tache rouge cerise + angiokratomes
Fucosidose + - + angiokratomes
Mucolipidose de type 2 hpatomgalie - + -
Mucolipidose de type 3 - - + -
Mucolipidose de type 4 - opacits cornennes - -
Maladie de Wolman + - - -
Crodes lipofuscinoses - rtinite pigmentaire - -
Xanthomatose crbrotendineuse - cataracte - xanthomes tendineux
Zellweger + rtinite pigmentaire dysmorphie craniofaciale -
Adrnoleucodystrophie - - - -
Maladie de Refsum - rtinite pigmentaire -
Abtalipoprotinmie - rtinite pigmentaire - -
Maladie de Tangier splnomgalie inconstante rtinite pigmentaire - -
34
Rfrences
Tableau II. Identication du lipide de surcharge et tests pour le diagnostic.
Maladie Lipide de surcharge Test diagnostique Anomalies urinaires Inclusions leucocytaires
Gangliosidoses GM1 ganglioside GM1 btagalactosidase oligosacharides +
Gangliosidoses GM2 ganglioside GM2 hexosaminidase oligosaccharides +/- selon la
forme
-
Maladie de Fabry cramide di- et trihexoside alphagalactosidase cramides di- et trihexosides -
Leucodystrophie
mtachromatique
sulfatides arylsulfatase A sulfatides -
Maladie dAustin sulfatides, cholestrol sulfate,
dermatan sulfate, hparan sulfate
arylsulfatases A, B et C sulfatides, mucopolysaccharides +
Maladie de Krabbe psychosine crbroside btagalactosidase - -
Maladie de Gaucher glucocrbroside btaglucosidase cellule de Gaucher
de type A
sphingomyline sphingomylinase - cellule de Niemann-Pick
de type B
sphingomyline sphingomylinase - cellule de Niemann-Pick
de type C
gangliosides, cholestrol, sphin-
gomyline
test la lipine (accumulation de
cholestrol dans le lysosome)
- histiocytes bleus
Maladie de Farber cramides cramidase - -
Sialidose de type 1 glycoprotines alphaneuraminidase sialyloligosaccharides et glyco-
peptides
+
Sialidose de type 2
= mucolipidose de type 1
glycoprotines alphaneuraminidase sialyloligosaccharides et glyco-
peptides
+
Galactosialidose glycoprotines alphaneuraminidase btagalacto-
sidase
oligosaccharides et glycopeptides +
Fucosidose fucoglycolipides oligosaccharides alphafucosidase oligosaccharides +
et de type 3
sulfatides, glycosaminoglycans,
oligosaccharides
N-actylgalactosamine phospho-
transfrase et enzymes lysoso-
males
sulfatides, glycosaminoglycans,
oligosaccharides
+
Mucolipidose de type 4 GM3, GD3, phospholipides,
mucopolysacharides
protine de transport des lipi-
des ?
Maladie de Wolman esters du cholestrol lipase acide - +
Crodes lipofuscinoses lipopigments autouorescents variable - -
Xanthomatose crbrotendineuse cholestanol strol 27-hydroxylase - -
Zellweger acide pipcolique, AGTLC, acide
phytanique
enzymes peroxysomales et
peroxysome en microscopie
-
Adrnoleucodystrophie AGTLC btaoxydation des AGTLC - -
Maladie de Refsum acide phytanique phytanate oxydase - -
AGTLC : acide gras trs longue chane.
35
Rfrences
[1] AnderssonS, Davis DL, Dahlback H, Jornvall H, Russell DW.
Cloning, structure, and expression of the mitochondrial
cytochromeP450sterol 26-hydroxylase, abileacidbiosyn-
thetic enzyme. J Biol Chem1989 ; 264 : 8222-8229
[2] AshtonProlla P, TongB, Shabber J, AstrinK, EngC, Desnick
R. Fabry disease; twenty-twonovel mutations inthe alpha-
galactosidase A gene and genotype - phenotype correla-
tions inseverelyandmildlyaffectedhemizygotes andhete-
rozygotes. J Invest Med 2000 ; 48 : 227-235
[3] Austin JH. Studies in metachromatic leukodystrophy XII.
Multiple sulfatase deciency. Arch Neurol 1973 ; 28 :
258-264
[4] Austin JH, Armsdtrong D, Sheara I, McAfee D. Metachro-
matic form of diffuse cerebral sclerosis VI. A rapid test for
the sulfatase A deciency in metachromatic leukodystro-
phy (MLD) urine. Arch Neurol 1966 ; 14 : 259
[5] Austin JH, Lehfeldt D, Maxwell W. Experimental globoid
bodies in white matter and chemical analysis in Krabbes
disease. J Neuropathol Exp Neurol 1961 ; 20 : 284-295
[6] Bargal R, Avidan N, Ben Asher E, Olender Z, Zeigler M,
FrumkinAet al. Identicationof thegenecausingmucolipi-
dosis type IV. Nat Genet 2000 ; 26 : 118-123
[7] Barton NW, Furbish FS, Murray GJ, Gareld M, Brady RO.
Therapeutic response to intravenous infusion of glucoce-
rebrosidase in a patient with Gaucher disease. Proc Natl
Acad Sci USA 1990 ; 87 : 1913-1916
[8] Bassen FA, Kornzweig AL. Malformation of erythrocytes in
a case of atypical retinitis pigmentosa. Blood 1950 ; 5 :
381-387
[9] BataillardM, RichardP, RumbachL, Vanier MT, Truttmann
M. Paraparsie spastique isole rvlant une maladie de
Krabbe lge adulte. Rev Neurol 1997 ; 153 : 347-350
[10] Baumann N, Federico A, Suzuki K. Late onset neurometa-
bolic genetic disorders. Dev Neurosci 1991 ; 13 : 185-396
[11] Baumann N, Lefevre M, Turpin JC, Fontaine B, Hosseini H,
Aerts H et al. Atypical course of neuronopathic Gauchers
disease: follow-up from early infancy until adulthood. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2001 ; 70 : 133-134
[12] Baumann N, Pham Dinh D. Biology of oligodendrocytes
and myelin in the mammalian central nervous system.
Physiol Rev 2001 ; 81 : 871-927
[13] Berginer VM, Salen G, Schefer S. Long-term treatment of
cerebrotendinous xanthomatosis with chenodeoxycholic
acid. NEngl J Med 1984 ; 311 : 1649-1652
[14] Bodzioch M, Orso E, Klucken J, Langmann T, Bottcher A,
Diederich W et al. The gene encoding ATP-binding cas-
settetransporter 1is mutatedinTangier disease. Nat Genet
1999 ; 22 : 316-318
[15] Brady RO, Gal AE, Bradley RM, MartenssonE, WarshawAL,
Laster I. Enzymaticdefect inFabrys diseaseceramidetrihe-
xosidase deciency. NEngl J Med 1967 ; 276 : 1163-1167
[16] Brady RO, Kanfer JN, Bradley ML, Shapiro D. Demonstra-
tionof adeciencyof glucocerebrosidecleavingenzymein
Gauchers disease. JClin Invest 1966 ; 45 : 1112-1115
[17] Brady RO, Kanfer JN, Mock NB, Fredrickson DS. The
metabolismof sphingomyelin II.Evidence of an enzymatic
deciency in Niemann Pick disease. Proc Natl Acad Sci USA
1966 ; 55 : 366-369
[18] Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent
advances in therapy for Fabrys disease. JAMA 2000 ; 284 :
2771-2775
[19] Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K,
vanDamMet al. Mutations inABC1inTangier diseaseand
familial high density lipoprotein deciency. Nat Genet
1999 ; 22 : 336-345
[20] Chakraborty S, RaMA, Wenger DA. Mutations inthelyso-
somal beta-galactosidasegenethat causetheadult formof
GM1gangliosidosis. AmJ HumGenet 1994; 54: 1004-1013
[21] Cogan DG, Chu C, Reingold D, Barranger J. Ocular motor
signs in some metabolic diseases. Arch Ophthalmol 1981 ;
99 : 1802-1806
[22] De Craemer D, Zweens MJ, Lyonnet S, Wanders RJ, Poll-
The BT, Schutgens RR et al. Very large peroxysomes in dis-
tinct peroxysomal disorders (rhizomelic chondrodysplasia
punctuata and acylCoA deency) : novel data. Virchows
Arch A Pathol Anat Histopathol 1991 ; 419 : 523-525
[23] De Duve C. Lysosomes revisited. Eur J Biochem1983 ; 137 :
391-397
[24] Desnick RJ, WangAM. Schindler disease: aninheritedneu-
roaxonal dystrophy due to alpha N-acetylgalacto-
saminidasedeciency. J Inher MetabDis1990; 13: 549-559
[25] Dimauro S, Moraes CT, Shanske S, Lombes A, Nakase H,
Mita S et al. Mitochondrial encephalomyopathies: bio-
chemical approach. Rev Neurol 1991 ; 147 : 443-449
[26] Dubois G, Turpin JC, Baumann N. Absence of ASA activity
in healthy father of a patient with metachromatic leuko-
dystrophy. NEngl J Med 1975 ; 293 : 302
[27] Evrard P, Caviness VS, Prats-Vinas J, Lyon G. The mecha-
nismof arrest of neuronal migration in the Zellweger mal-
formation : an hypothesis based upon cytoarchitectonic
analysis. Acta Neuropathol 1978 ; 41 : 109-117
[28] Farber S, Cohen J, Uzman LL. Lipogranulomatosis. A new
lipoglycoproteinstoragedisease. J Mt Sinai Hosp1957; 24:
816-837
[29] Finn LS, Zhang M, Chen SH, Scott CR. Severe type 2
Gaucher disease with icthiosis, arthrogryposis and neu-
ronal apoptosis : molecular andpathological analysis. AmJ
Med Genet 2000 ; 91 : 222-226
[30] Folkerth RD, Alroy J, Lomakina I, Skutelsky E, Raghavan SS,
Kolodny EH. Mucolipidosis IV: morphology and his-
tochemistry of an autopsy case. J Neuropathol Exp Neurol
1995 ; 54 : 154-164
[31] Fressinaud C, Vallat JM, Masson M, Jauberteau MO,
Baumann N, Hugon J. Adult-onset metachromatic leuko-
dystrophy presenting as isolated peripheral neuropathy.
Neurology 1992 ; 42 : 1396-1398
[32] Gateld PD, Taller E, Hinton GG. Hyperpipecolatemia: a
new metabolic disorder associated with neuropathy and
hepatomegaly. Can J Med Assao 1986 ; 99 : 1215-1233
[33] Gelot A, Maurage CA, Rodriguez D, Perrier-Pallisson D,
LarmandeP, RuchouxMH. Invivodiagnosis of Kufs disease
by extracerebral biopsies. Acta Neuropathol 1998 ; 96 :
102-108
[34] Glot A, Vallat JM, Tabaraud MD, Rocchicioli F. Axonal
neuropathy and late detection of Refsum disease. Muscle
Nerve 1995 ; 18 : 667-670
[35] Gerard JM, Stoupel NC, Ollier A, Flament Durand J. Mor-
phologic study of a neuromyopathy caused by prolonged
chloroquine treatments. Eur Neurol 1973 ; 9 : 363-379
[36] Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A, Wenger D, Morris CP.
Molecular genetics of metachromatic leukodystrophy.
HumMutat 1994 ; 4 : 233-243
[37] Goebel HH, Sharp JD. The neuronal ceroid lipofuscinoses.
Recent advances. Brain Pathol 1998 ; 8 : 151-162
[38] Goldscher S, Collins J, Rapin I, Neumann P, Neglia W,
Spiro AJ et al. Pseudo-Zellweger syndrome: deciencies in
several peroxisomal oxidative activities. J Pediatr 1986 ;
108 : 25-32
[39] Grewal RP, Barton NW. Fabrys disease presenting with
stroke. Clin Neurol Neurosurg 1992 ; 94 : 177-179
[40] Griffin JW, Goren E, Schaumburg H, Engel WK, Loriaux L.
Adrenomyeloneuropathy: aprobablevariant of adrenoleu-
codystrophy. I Clinical andendocrinologic aspects. Neuro-
logy 1977 ; 27 : 1107-1113
[41] HaltiaM, RapolaJ, Santavuori P, KeranenA. Infantiletypeof
so-called neuronal ceroid lipofuscinosis: part II. Morpho-
logical and biochemical studies. J Neurol Sci 1973 ; 18 :
269-285
[42] Hauw JJ, Mussini JM, Boutry JM, Escourolle R, Pollet S,
Albouz S et al. Perhexiline maleate induced lipidosis in
human peripheral nerve and tissue culture: ultrastructural
and biochemical changes. Clin Toxicol 1981 ; 18 :
1405-1409
[43] Hellsten E, Vesa J, Olkkonen VM, Jalanko A, Peltonen L.
Human palmitoyl protein thioesterase: evidence for lyso-
somal targeting of the enzyme and disturbed cellular
routing in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. EMBOJ
1996 ; 15 : 5240-5245
[44] Hollak C, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked
elevation of plasma chitotriosidase activity: a novel hall-
markof Gaucher disease. J ClinInvest 1994; 93: 1288-1292
[45] Hulette CM, Earl NL, Anthony DC, Crain BJ. Adult onset
Niemann-Pick disease type C presenting with dementia
and absent organomegaly. Clin Neuropathol 1992 ; 11 :
293-297
[46] Igarashi M, Schaumburg HH, Powers J, Kishimoto Y,
Kolodny E, Suzuki K. Fatty acid abnormality in adrenoleu-
kodystrophy. J Neurochem1976 ; 26 : 851-860
[47] Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, Waterham
HR, Ofman R, Jakobs C et al. Human phytanoyl-CoA
hydroxylase: resolution of the gene structure and the
molecular basis of Refsums disease. HumMol Genet 2000;
9 : 1195-1200
[48] Kodama K, Kobayashi H, Abe R, Ohkawara A, Yoshii N,
Yotsumoto S et al. A new case of alpha-N-
acetylgalactosaminidase deciency with angiokeratoma
corporis diffusum, with Menieres syndrome and without
mental retardation. Br J Dermatol 2001 ; 144 : 363-368
[49] KrabbeK. Anewfamilial, infantileformof diffusebrainscle-
rosis. Brain 1916 ; 39 : 74-114
[50] Kremmidiotis G, Lensink IL, Bilton RL, Wollatt E, Chataway
TK, Sutherland GR et al. The Batten disease gene product
(CLN3p) is a Golgi integral membrane protein. Hum Mol
Genet 1999 ; 8 : 523-531
[51] Kretz KA, Cripe D, Carson GS, Fukushima H, OBrien JS.
Structure and sequence of the human alpha-L-fucosidase
gene and pseudogene. Genomics 1992 ; 12 : 276-280
[52] Krivit W, LockmanLA, Watkins PA, HirschJ, ShapiroEG. The
future for treatment by bone marrow transplantation for
adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy,
globoidcell leukodystrophy andHurler syndrome. J Inherit
Metab Dis 1995 ; 18 : 398-412
[53] Lake BD, Young EP, Winchester BG. Prenatal diagnosis of
lysosomal storage diseases. BrainPathol 1998; 8: 133-149
[54] Leroy JG, Ho MW, MacBrinn MC, Zielke K, Jacob J, OBrien
JS. I-cell disease: biochemical studies. Pediatr Res 1972 ; 6 :
752-757
[55] Levade T, Moser HW, Fensom AH, Harzer K, Moser AB,
Salvayre R. Neurodegenerative course in ceramidase de-
ciency (Farber disease) correlates with the residual lysoso-
mal ceramide turnover in cultured living patient cells. J
Neurol Sci 1995 ; 134 : 108-114
[56] Li CM, ParkJH, HeX, LevyB, ChenF, Arai Ket al. Thehuman
acid ceramidase gene: structure, chromosomal location,
mutation analysis and expression. Genomics 1999 ; 62 :
223-231
[57] Lossos A, Schlesinger I, Okon E, Abramsky O, Bargal R,
Vanier MT et al. Adult-onset Niemann-Pick type Cdisease.
Arch Neurol 1997 ; 54 : 1536-1541
[58] Lowden JA, OBrien JS. Sialidosis: a review of human
neuraminidasedeciency. AmJ HumGenet 1979; 31: 1-18
[59] Lullmann H, Lullmann-Rauch R, Wassermann O. Drug
induced phospholipidosis. CRC Crit Rev Toxicol 1975 ; 4 :
185-218
[60] Luzi P, Ra MA, Wenger DA. Structure and organization of
the human galactocerebrosidase (GALC gene). Genomics
1995 ; 26 : 407-409
[61] Menkes JH, Shimschock JR, Swanson PD. Cerebrotendi-
nous xanthomatosis: the storage of cholestanol in the
nervous system. Arch Neurol 1968 ; 19 : 47
[62] Modigliani R, Lemann M, Melanaon S, Mikol J, Potier M,
SalmeronMet al. Diarrheaandautonomicdysfunctionina
patient with hexosaminidase B deciency (Sandhoff
disease). Gastroenterology 1994 ; 106 : 775-781
[63] Morris JA, Zang D, Coleman KG, Nagle J, Pentchev PG,
Carstea ED. The genomic organizationandpolymorphism
analysis of the human Niemann-Pick C1 gene. Biochem
Biophys Res Commun 1999 ; 261 : 493-498
[64] Moser AB, Borel J, OdoneA, NaiduS, CornblathD, Sanders
DB. Anewdietary Therapy for adrenoleukodystrophy: bio-
chemical andpreliminaryclinical results in36patients. Ann
Neurol 1987 ; 21 : 240-249
[65] Moser HW, Moser AB, Powers JM, Nitowsky HM, Schaum-
burg HH, Norum RA et al. The prenatal diagnosis of adre-
noleucodystrophy. Demonstration of increased hexa-
cosanoic acid levels in cultured amniocytes and fetal
adrenal glands. Pediatr Res 1982 ; 16 : 172-175
[66] Mussini JM, Hauw JJ, Escourolle R. tude en microscopie
lectronique des lsions nerveuses, musculaires et cuta-
nes dtermines par le malate de perhexiline. Acta Neu-
ropathol 1977 ; 38 : 53-59
[67] Naureckienne S, Sleat DE, Lackland H, Fensom A, Vanier
MT, Wattiaux R et al. Identication of HE1 as the second
gene of Niemann-Pick C disease. Science 2000 ; 290 :
2298-2301
[68] Navarro C, Dominguez C, Costa M, Ortaga JJ. Bone-
marrowtransplant ina case of MPS I Schie phenotype: skin
ultrastructure before and after transplantation. Acta Neu-
ropathol 1991 ; 82 : 33-38
[69] Navon R, Khosravi R, Melki J, Drucker L, Fontaine B, Turpin
JC et al. Juvenile-onset spinal muscular atrophy caused by
compoundheterozygosityfor mutations intheHEXAgene.
Ann Neurol 1997 ; 41 : 631-638
[70] Neville BG, Lake BD, Stephens R, Sanders MD. A neurovis-
ceral storage disease with vertical supranuclear ophthal-
moplegia and its relationship to Niemann-Pick disease.
Brain 1973 ; 96 : 97-120
[71] OBrienJS, SternMB, LandingBH, OBrienJK, Donnell GN.
Generalized gangliosidosis. Am J Dis Child 1965 ; 109 :
338-346
[72] OshimaA, Tsuji A, NagaoY, SakurabaH, Suzuki Y. Cloning,
sequencing and expression of cDNA for human beta-
galactosidase. Biochem Biophys Res Commun 1988 ; 157 :
238-244
[73] PentchevPG, ComlyME, KruthHS, Vanier MT, Wenger DA,
Patel S et al. A defect in cholesterol esterication in
Niemann-Pick disease (type C) patients. Proc Natl Acad Sci
USA 1986 ; 82 : 8247-8251
[74] Platt FM, Neises GR, Reinkensmeier G, TownsendMJ, Perry
VH, Proia RL et al. Prevention of lysosomal storage in Tay-
Sachs mice treatedwith N-butyldeoxynojirimycin. Science
1997 ; 276 : 428-431
[75] Proia RL, Soravia E. Organizationof the gene encodingthe
human beta-hexosaminidase alpha-chain. J Biol Chem
1987 ; 262 : 5677-5681
[76] Pshezhetsky AV, RichardC, MichaudL, Igdoura S, WangS,
Elsliger MA et al. Cloning, expression and chromosomal
mapping human lysosomal sialidase and characterization
of mutations in sialidosis. Nat Genet 1997 ; 15 : 316-320
[77] Raas-Rothschild A, Cormier-Daire V, Bao M, Genin E,
Salomon R, Brewer K et al. Molecular basis of variant
pseudo-Hurler polydystrophy (mucolipidosis 3C). J Clin
Invest 2000 ; 105 : 673-681
[78] RaynaudEJ, EscourolleR, BaumannN, TurpinJC, Dubois G,
Malpuech G et al. Metachromatic leukodystrophy. Arch
Neurol 1975 ; 32 : 834-838
[79] RefsumS. Heredopathia atactica polyneuritiformis, a fami-
lial syndrom not hitherto described. Acta Psychiatr Neurol
1946 ; (suppl 38)
36
[80] Regis S, Filocamo M, Corsolini F, Caroli F, Keulemans JL,
van Diggelen OP et al. An Asn > Lys substitution in saposin
B involving a conserved amino acidic residue and leading
to the loss of the sigle N-glycosylation site in a patient with
metachromaticleukodystrophyandnormal arylsulphatase
A activity. Eur J HumGenet 1999 ; 7 : 125-130
[81] Rizzo WB, Leshner RT, Odone A, Dammann AL, Craft DA,
Jensen ME et al. Dietary erucic acid therapy for X-linked
adrenoleukodystrophy. Neurology 1989 ; 39 : 1415-1422
[82] Rust S, Rosier M, Funke H, Real J, Amoura Z, Piette JC et al.
Tangier disease is caused by mutations in the gene encod-
ing ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet 1999 ;
22 : 352-354
[83] Salvayre R, Negre A, Maret A, Radom J, Douste-Blazy L.
Maladie de Wolman et polycorie cholestrolique de
ladulte (cholesteryl ester storage disease) : nouveaux
moyens dtude et de diagnostic. Ann Biol Clin 1986 ; 44 :
611-617
[84] Sarde CO, Mosser J, Kioschis P, Kretz C, Vicaire S, Aubourg
P et al. Genomic organization of adrenoleukodystrophy
gene. Genomics 1994 ; 22 : 13-20
[85] Savukoski M, Klockars T, HolmbergV, Santavuori P, Lander
ES, Peltonen L. CLN 5, a novel gene encoding a putative
transmembrane protein mutated in Finnish variant late
infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Nat Genet 1998 ;
19 : 286-288
[86] Schaumburg HH, Powers JM, Raine CS, Suzuki K, Richard-
son EP. Adrenoleukodystrophy: a clinical and pathological
study of 17 cases. Arch Neurol 1975 ; 32 : 577-591
[87] Schindler D, Bishop DF, Wolfe DE, Wang AM, Egge H,
Lemieux RU et al. A neuroaxonal dystrophy due to lysoso-
mal alpha-N-acetylgalactosaminidase deciency. N Engl J
Med 1989 ; 320 : 1735-1740
[88] SchuchmanEH, LevranO, PereiraLV, DesnickRJ. Structural
organization and complete nucleotide sequence of the
gene encoding human acid sphingomyelinase. Genomics
1992 ; 12 : 197-205
[89] Scriver CR, Beaudet AL, SlyWS, ValleD. Themetabolicbasis
of inherited disease. New York : McGraw-Hill, 2001 :
1-6-338
[90] Sharp JD, Wheeler RB, Lake BD, Fox M, Gardiner RM,
Williams RE. Genetic and physical mapping of the CLN6
gene on chromosome 15q21-23. Mol Genet Metab 1999 ;
66 : 329-331
[91] SilversteinMN, EllefsonRD, AhernFJ. The syndrome of the
sea-blue histiocyte. NEngl J Med 1970 ; 282 : 1-4
[92] Sleat DE, Gin RM, Sohar I, Wisniewski K, Sklower Brooks S,
Pullarkat RK et al. Mutational analysis of the defective pro-
tease in classic late infantile neuronal ceroidlipofuscinosis,
aneurodegenerativelysosomal storagedisorder. AmJ Hum
Genet 1999 ; 64 : 1511-1523
[93] Spranger JW, WiedemannHR. The genetic mucolipidoses:
diagnosis and differential diagnosis. Hum Genet 1970 ; 9 :
113-139
[94] Steinberg D, Herndon JH, Uhlendorf BW, Mize CE, Avigan
J, Milne JW. Refsums disease: nature of the enzyme defect.
Science 1967 ; 156 : 1740-1742
[95] Suzuki K, Grover WD. Globoid cell leukodystrophy
(Krabbes disease). Deciency of galactocerebroside beta-
galactosidase. Proc Natl Acad Sci USA 1970 ; 66 : 302-309
[96] Suzuki K, Parker CC, PentchevPG, KatzD, Ghetti B, DAgos-
tino AN et al. Neurobrillary tangles in Niemann-Pick
disease type C. Acta Neuropathol 1995 ; 89 : 227-238
[97] Takahashi T, Suchi M, Desnick RJ, Takada G, Schuchman
EH. Identication and expression of ve mutations in the
human acid sphingomyelinase gene causing type A and B
Niemann-Pickdisease. Molecular evidencefor genetichet-
erogeneity in the neuronopathic and non-neuronopathic
forms. J Biol Chem1992 ; 267 : 12552-12558
[98] Thieffry S, Lyon G. Diagnostic dun cas de leucodystrophie
mtachromatiquetypeScholz par labiopsiedunnerf pri-
phrique. Rev Neurol 1959 ; 100 : 452-452
[99] Turpin JC, Dubois G, Brice A, Masson M, Nadaud MC,
Boutry JM et al. Parkinson symptomatology in a patient
with a type 1 (adult) Gauchers disease. In : Salvayre R,
Douste-Blazy R, Gatt S eds. NATO-ARW-INSERM Sympo-
sium. Lipid storage desorders. Biological and medical
aspects. NewYork : PlenumPress, 1988 : 103-105
[100] Turpin JC, Goas JY, Masson M, Zagnoli F, Mocquard Y,
Baumann N. Maladie de Niemann-Pick de type C :
ophtalmoplgie supranuclaire associe un dfaut de
biosynthse des esters du cholestrol. Rev Neurol 1991 ;
147 : 28-34
[101] Turpin JC, Paturneau Jouas M, Serenic C, Pluot M,
Baumann N. Rvlation lge adulte dun cas
dadrnoleucodystrophie familiale. Rev Neurol 1985 ;
141 : 289-295
[102] van der Knaap MS, Valk J. Magnetic resonance of myelin,
myelination and myelin disorders. Berlin : Springer-
Verlag, 1995
[103] van Hoof F, Hers HG. Mucopolysaccharidosis by absence
of alpha-fucosidase. Lancet 1968 ; 1 : 1198
[104] Vanier MT, Duthel S, Rodriguez Lafrasse C, Pentchev P,
Carstea ED. Genetic heterogeneity in Niemann-Pick C
disease: a study using somatic cell hybridization and
linkage analysis. Am J Hum Genet 1996 ; 58 : 118-125
[105] Vesa J, Hellsten E, Verkruyse LA, Camp LA, Rapola J,
Santavuori P et al. Mutations in the palmitoyl protein
thioesterase gene causing infantile neuronal ceroid
lipofuscinosis. Nature 1995 ; 376 : 584-587
[106] Walkley SU. Cellular pathology of lysosomal storage
disease. Brain Pathol 1998 ; 8 : 175-193
[107] Wanders RJ, Saelman D, Heymans HS, Schutgens RB,
Westerveld A, Poll-The BT et al. Genetic relation between
the Zellweger syndrome, infantile Refsum disease and
rhizomelic chondrodysplasia punctata. N Engl J Med
1986 ; 314 : 787-788
[108] Wang AM, Kanzaki T, Desnick RJ. The molecular lesion in
the alpha-N-acetylgalactosaminidase gene that causes
angiokeratoma corporis diffusum with glycopeptiduria. J
Clin Invest 1994 ; 94 : 839-845
[109] Watkins PA, Gould SJ, Smith MA, Braiterman LT, Wei
HM, Kok F et al. Altered expression of ALDP in X-linked
adrenoleukodystrophy. Am J Hum Genet 1995 ; 57 :
292-301
[110] Wheeler RB, Sharp JD, Mitchell WA, Bate SL, Williams RE,
Lake BD et al. .A new locus for variant late infantile ceroid
lipofuscinosis-CLN7. Mol Genet Metab 1999 ; 66 :
337-338
[111] Youssov K. Adrnoleucodystrophie de ladulte : suivi
longitudinal de 25 patients au cours dun essai
thrapeutique par acide olique et acide rucique. [thse
de doctorat en mdecine], Universit Paris VI, 2000 :
1-112
[112] Zhang M, Dwyer NK, Love DC, Cooney A, Comly M,
Neufeld E et al. Cessation of rapid late endosomal
tubulo-vesicular trafficking in Niemann-Pick type C1
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 4466-4471
[113] Zielke K, Okada S, Obrien JS. Fucosidosis. Diagnosis by
serum assay of alpha-L-fucosidase. J Lab Clin Med 1972 ;
79 : 164-169
37

Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Manifestations Nerveuses Des Lipidoses

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Manifestations nerveuses des lipidoses

You might also like