Indacaterol improves daily physical activity in patients with chronic obstructive

pulmonary disease
Osamu Hataji,Masahiro Naito,Kentaro Ito,Fumiaki Watanabe,Esteban C Gabazza,Osamu
Taguchi
Latar belakang: aat ini long-acting bronchodilator meru!akan tera!i utama untuk !en"akit
!aru obstrukti# kronis $%%OK&' am!ai saat ini, e#ek (ari in(acatero) "ang meru!akan sebuah
2-agonist, !a(a akti*itas sehari+hari !a(a !asien %%OK kurang begitu (imengerti' Tujuan (ari
stu(i ini a(a)ah untuk meni)ai keam!uhan (ari in(acatero) !a(a kehi(u!an sehari+hari (ari !asien
%%OK'
Metode: %a(a nonrandomized open-label study ini, ,- !asien (engan %%OK (iinstruksikan
untuk memba.a accelerometer se)ama / minggu tan!a men(a!atkan tera!i in(acatero) (an
kemu(ian untuk !erio(e / minggu berikutn"a sambi) men(a!atkan tera!i in(acatero)'
Hasil: 0um)ah )angkah, (urasi (ari akti*itas #isik se(ang mau!un "ang )ebih berat, (an energi
"ang (ike)uarkan menga)ami !eningkatan secara signi#ikan sete)ah men(a!atkan tera!i
in(acatero) jika (iban(ingkan (engan (ata (asar !a(a semua !asien (engan %%OK1 akti*itas
(engan kon(isi metabo)isme "ang setara juga menga)ami !eningkatan sete)ah (i)akukan tera!i
(engan in(acatero)
Kesimpulan: tu(i ini men"ajikan bukti a.a) bah.a in(acatero) meningkatkan kemam!uan
akti*itas sehari+hari !a(a !asien %%OK'
Kata kunci: %en"akit !aru obstruksi kronis, in(acatero), long-acting 2-agonist, akti*itas #isik
Pendahuluan
%en"akit !aru obstruksi kronis $%%OK& terja(i akibat a(an"a !roses in#)amasi kronis !a(a
sa)uran na!as' %re*a)ensi (ari %%OK sangat tinggi, (an !en"akit ini secara g)oba) men"erang
)ebih (ari 234 manusia !a(a usia )ebih (ari /3 tahun, (an %%OK (i!re(iksikan akan men(u(uki
!eringkat ketiga sebagai !en"ebab (ari kematian terban"ak !a(a tahun ,3,3' %en"ebab utama
(ari !en"akit ini a(a)ah kebiasaan merokok' %roses in#)amasi secara !re(ominan mem!engaruh
sa)uran na!as keci), ha) ini ter)ihat (ari in#i)trasi (ari neutro#i), makro#ag, (an se) T C567, (an
secara !rogresi# membentuk jaringan #ibrosis (ari bronkio)us keci) (an merusak (in(ing+(in(ing
a)*eo)us (an struktur !arenkim !aru' Konsekuensi #ungkiona) akibat !erubahan !ato)ogis ini
a(a)ah keterbatasan a)iran u(ara (engan a(an"a air+tra!!ing (an hi!erin#)asi (inamis, "ang
kemu(ian men"ebabkan !enurunan (ari ka!asitas ins!irasi (an !eningkatan (ari *o)ume akhir
eks!irasi !aru' O)eh karena itu !asien (engan %%OK ban"ak "ang menge)uhkan sesak na!as,
terutama saat me)akukan akti*itas' Kesu)itan berna!as ini men"ebabkan keterbatasan akti*itas
#isik (an mem!erburuk kua)itas hi(u! !asien'
8ntuk saat ini ti(ak a(a tera!i untuk men"embuhkan %%OK, (an tujuan (ari !engobatan
a(a)ah untuk mengurangi geja)a (an kekambuhan serta meningkatkan kua)itas hi(u! !asien'
%engobatan me)i!uti bronko(i)ator, rehabi)itasi (an tera!i oksigen (i rumah' tu(i terbaru te)ah
menunjukan bah.a inhaled long-acting bronchodilators sangat e#ekti# untuk mem!erbaik geja)a,
ka!asitas )atihan, (an kua)itas hi(u!, mau!un untuk !encegahan (ari kekambuhan' 2-agonist,
in(acatero), a(a)ah ultra-long-acting bronchodilator (engan !ro#i) e#ikasi (an keamanan k)inis
"ang han"a !er)u (iberikan seka)i sehari' In(acatero) te)ah (isetujui untuk (igunakan (i k)inik
o)eh Euro!ean Me(icines 9genc" !a(a tahun ,33: (an o)eh 8 Foo( an( 5rug 9(ministration
!a(a tahun ,322' ;ebera!a !ercobaan k)inis "ang te)ah (i)akukan !a(a bebera!a !asien (engan
%%OK se(ang sam!ai berat menunjukan bah.a in(acatero) secara signi#ikan mengurangi geja)a
"ang a(a, meningkatkan hasi) (ari !emeriksaan #ungsi !aru, serta meningkatkan kua)itas hi(u!
(an secara n"ata mengurangi !enggunaan !engobatan (arurat (iban(ingkan (engan ke)om!ok
kontro) !)asebo' tu(i terbaru men"arankan bah.a in(acatero) juga mam!u meningkatkan
ketahanan (a)am ber)atih !a(a !en(erita %%OK, teta!i e#ekn"a terha(a! kegiatan #isik sehari+hari
!asien masih be)um begitu (i!ahami'
<ang (i maksu( (engan akti*itas #isik a(a)ah !ergerakan (ari tubuh "ang (ihasi)kan o)eh
kontraksi otot ske)eta) "ang men"ebabkan terja(in"a !enge)uaran energi' Tingkatan akti*itas
#isik sehari+hari baru+baru ini (iakui sebagai !arameter !enting (a)am menge*a)uasi res!on
tera!i !a(a !asien %%OK' 9kti*itas #isik "ang terbatas te)ah (i)a!orkan memi)iki hubungan
(engan angka masuk !asien %%OK (i rumah sakit akibat terja(in"a eksaserbasi, (an !enan(a
(ari akti*itas #isik te)ah menunjukan kemam!uan (a)am mem!re(iksi kematian !a(a !asien
%%OK' ;ebera!a stu(i te)ah mem*a)i(asi !enggunaan (ari acce)erometer sebagai to)ak ukur
"ang objekti# (ari akti*itas #isik (ari !asien (engan %%OK' %a(a stu(i saat ini, e#ek (ari
in(acatero) (a)am akti*itas #isik sehari+hari !a(a !asien %%OK (ie*a)uasi menggunakan unia=ia)
acce)erometer'
Metode dan Bahan
Subjek
tu(i ini men"ertakan ,- !asien (engan %%OK "ang mengunjungi bagian ra.at ja)an (ari
Matsusaka Munici!a) Hos!ita)' Tabe) 2 menunjukan anthro!ometri, staging k)inis, (an hasi) (ari
tes #ungsi !aru !a(a subjek+subjek ini' emua !asien a(a)ah mantan !erokok (an bukan !a(a
masa #armakotera!i akti# berhenti merokok, (an memi)iki !en"akit "ang stabi) tan!a eksaserbasi
sebe)um (imu)ai atau se)ama !ene)itian' %asien "ang secara #isik ti(ak bisa bergerak (an mereka
"ang menerima tera!i oksigen (i rumah atau rehabi)itasi !aru (ike)uarkan' Tiga !asien memi)iki
hi!ertensi arteri komorbi(itas (an tiga memi)iki hi!erurisemia' ecara tota), a(a ,/ !asien
(i)ibatkan (a)am !ene)itian teta!i satu (ike)uarkan karena memar (an terki)ir !erge)angan kaki
sete)ah menga)ami kece)akaan )a)u )intas' 5i antara ,- !asien "ang memenuhi s"arat, 2/
menerima tiotro!ium 26 >g ? hari $(engan Han(iha)er& sementara sembi)an ti(ak menerima
tera!i1 (engan (emikian, se)ama masa !ene)itian, 2/ kasus menerima !engobatan (engan
tiotro!ium bersama (engan in(acatero) (an sembi)an (engan in(acatero) saja' Ti(ak a(a !asien
"ang menerima steroi( atau !erbaikan (engan short+acting @+agonists se)ama !ene)itian'
5iagnosis %%OK (ibuat sesuai (engan kriteria (ari 9merican Thoracic ociet"' Tes
#ungsi !aru (i)akukan (engan menggunakan *o)ume+t"!e s!irometer $u!er !iro, 5iscom+
,2FA III1 Chest Cor!oration, Tok"o, 0e!ang&' Tes B menit berja)an kaki $BMWT& (an %%OK
9ssessment Test $C9T& (i)akukan ber(asarkan !rotoko) (an kriteria "ang te)ah (ije)askan
sebe)umn"a' In#orme( consent (i!ero)eh (ari semua subjek sebe)um !ene)itian (imu)ai'
Tabel 1 5ata (asar (emogra#is untuk !asien (engan !en"akit !aru obstrukti# kronik
Desain Penelitian
Ini a(a)ah sebuah uji k)inis o!en+)abe) tan!a !engacakan, ti(ak a(a ke)om!ok !)asebo,
(an blinding' 8ntuk merekam akti*itas #isik, !asien (iminta untuk memba.a Ci#ecor(er, sensor
akse)erometri uniaksia) $uzuken Cor!oration, Nago"a, 0e!ang&, "ang (i!asangkan ke ikat
!inggang mereka se)ama / minggu tan!a menerima tera!i in(acatero) (an kemu(ian untuk
jangka .aktu / minggu se)anjutn"a menerima 2D3 >g inha)asi in(acatero) $Gambar 2&' 9kti*itas
#isik sebe)um (an sete)ah !engobatan (engan in(acatero) kemu(ian (iban(ingkan' ebe)um
!ercobaan (imu)ai, a(a !erio(e a(a!tasi (imana setia! !asien menerima !etunjuk tentang cara
untuk memakai (an mengo!erasikan !erangkat (engan benar' %asien (iinstruksikan untuk
memakai !erangkat setia! hari sete)ah bangun (an untuk me)e!askann"a sebe)um ti(ur'
nalisis Statistik
emua (ata tersebut (in"atakan sebagai mean E stan(ar( error (ari mean' %erbe(aan
antara mean (ari (ua *ariabe) (ini)ai menggunakan tes non!arametrik Wi)co=onFs rank test'
9na)isis statistik (i)akukan (engan menggunakan tatGie. /'D a!)ikasi untuk Macintosh
$9bacus Conce!ts, ;erke)e", C9&' Ni)ai 9 P kurang (ari 3,3D (iangga! signi#ikan secara
statistik'
Hasil
!ungsi paru" #M$T" dan %T
Go)ume eks!irasi !aksa (a)am satu (etik $FEG2& (an BMWT a(a)ah !arameter !enting ketika
meni)ai res!ons terha(a! tera!i !a(a !asien (engan %%OK' Memban(ingkan !arameter+
!arameter ini sebe)um (an sesu(ah !er)akuan menunjukkan !eningkatan "ang signi#ikan (a)am
FEG2 (an ka!asitas ins!irasi maksima) sete)ah / minggu !engobatan (engan in(acatero)
$Gambar ,9 (an ;&' 5emikian !u)a, jarak berja)an se)ama BMWT secara signi#ikan meningkat
sete)ah !engobatan (iban(ingkan (engan sebe)um memu)ai in(acatero) $Gambar ,C&' Hata+rata
ni)ai C9T cen(erung menurun sete)ah !engobatan (engan in(acatero) teta!i ha) ini ti(ak
menca!ai tingkat "ang signi#ikan secara statistik $Gambar ,5&'
Parameter akti&itas 'isik
Ci#ecor(er (iba.a o)eh semua !asien, (an jum)ah )angkah, (urasi (ari (ari )atihan (erajat se(ang
atau )ebih tinggi, !enge)uaran energi, (an akti*itas (engan kon(isi metabo)isme "ang setara
(iukur' 0um)ah )angkah $Gambar -9&, .aktu (a)am (etik mo(erat atau )ebih kegiatan $Gambar
-;&, (an !enge)uaran energi (in"atakan (a)am ki)oka)ori $Gambar -C& "ang meningkat secara
signi#ikan sete)ah !era.atan (iban(ingkan (engan (ata (asar !a(a semua !asien' 9kti*itas
(engan kon(isi metabo)isme "ang setara juga meningkat secara signi#ikan sete)ah !engobatan
(engan in(acatero) (iban(ingkan (engan (ata (asar $Gambar -5&'
Pembahasan
Hasi) !ene)itian ini menunjukkan bah.a )ong+acting @,+agonist, in(acatero), secara signi#ikan
(an e#ekti# meningkatkan akti*itas #isik sehari+hari !a(a !asien (engan %%OK (an bah.a
!arameter akti*itas #isik (irekam menggunakan akse)erometri uniaksia) "ang berguna untuk
memonitoring res!on tera!i !a(a ke)om!ok !asien ini'
%engobatan an(a)an untuk mem!erbaiki geja)a !a(a !asien (engan %%OK a(a)ah
bronko(i)ator inha)asi' 5i antaran"a a(a)ah, u)tra+)ong+acting @,+a(renorese!tor agonist,
in(acatero), (an antimuskarinik )ong+acting, tiotro!ium bromi(a, te)ah terbukti sangat e#ekti#
untuk mengurangi geja)a, meningkatkan ketahanan )atihan, mengurangi #rekuensi eksaserbasi,
(an mam!u meningkatkan ni)ai tes kua)itas hi(u!' Obat ini memi)iki keuntungan jauh me)ebihi
bronko(i)ator )ong+acting sebe)umn"a, (a)am arti bah.a mereka (a!at (igunakan seka)i sehari,
begitu juga jika (ikaitkan (engan e#ek sam!ing "ang )ebih se(ikit' 5a)am !ene)itian ini, kami
#okus !a(a @,+agonist, in(acatero), (an (ie*a)uasi a!akah (a!at meningkatkan ka!asitas )atihan
(an FEG2 !a(a !asien (engan %%OK "ang (itera!i se)ama / minggu, (an hasi) kami
menunjukkan bah.a agen ini secara signi#ikan meningkatkan hasi) !engujian #ungsi !aru+!aru
(an ketahanan )atihan "ang (iukur (engan BMWT'
a)ah satu rintangan "ang harus (iatasi (a)am !enge)o)aan !asien (engan %%OK a(a)ah
!eni)aian terha(a! res!ons tera!i (a)am ha) akti*itas #isik rutin sehari+hari' %ene)itian terbaru
te)ah mem*a)i(asi !enggunaan bebera!a acce)erometers (a)am meni)ai tingkat akti*itas !a(a
!asien %%OK' Hasi) "ang (i)a!orkan te)ah menunjukkan hubungan signi#ikan antara ren(ahn"a
tingkat akti*itas #isik "ang (iukur (engan akse)erometer (an !eningkatan morta)itas (an
morbi(itas (ari %%OK' e)ain itu, !asien "ang kurang akti# )ebih mungkin (ira.at (i rumah sakit
akibat eksaserbasi' ;er(asarkan !engetahuan !enu)is, e#ekti*itas in(acatero) (a)am kegiatan
kehi(u!an sehari+hari be)um (ie*a)uasi sam!ai sekarang' 5a)am !ene)itian ini, kami
menggunakan acce)erometer baru, "ang (imana sensiti*itas (an kemanjuran te)ah (i*a)i(asi
sebe)umn"a' 9cce)erometer baru ini (a!at mengukur bebera!a in(ikator akti*itas #isik sehari+
hari, termasuk jum)ah )angkah, !enge)uaran energi, (an akti*itas (engan kon(isi metabo)isme
"ang setara' %erangkat ini mu(ah (igunakan, hemat bia"a, (an (a!at merekam (ata secara rea)+
time setia! / (etik (an untuk !erio(e .aktu "ang !anjang' Kami me)akukan uji k)inis !ros!ekti#
(an terbuka untuk meni)ai a!akah in(acatero) (a!at meningkatkan akti*itas #isik sehari+hari !a(a
!asien (engan %%OK' 0um)ah )angkah, !enge)uaran energi, (an akti*itas (engan kon(isi
metabo)isme "ang setara meningkat secara signi#ikan !a(a semua !asien sete)ah !engobatan
(engan in(acatero), menunjukkan bah.a @,+agonis ini mam!u meningkatkan akti*itas rutin
sehari+hari !a(a !asien (engan %%OK'
%ene)itian kami memi)iki bebera!a keterbatasan, termasuk si#atn"a "ang terbuka,
!o!u)asi !asien keci), kurangn"a ke)om!ok kontro) !)asebo, (an ti(ak a(a !engacakan' ebagai
tambahan, .a)au!un !ara !asien ti(ak (iminta atau (imoti*asi untuk me)akukan )atihan a!a!un
se)ain akti*itas norma) atau akti*itas rutin sehari+hari mereka, mereka tahu bah.a mereka
men(a!at !engobatan se)ama !erio(e ke (ua (ari !ene)itian (an o)eh karena itu secara !siko)ogis
mereka termoti*asi atau ter(orong untuk tam!i) )ebih baik se)ama akti*itas #isik sehari+hari
mereka' Namun, untuk menghin(ari bebera!a #aktor membingungkan ini, !asien (iizinkan untuk
memi)iki masa a(a!tasi (i mana mereka menerima !e)atihan tentang bagaimana menggunakan
!erangkat (an tentang kinerja tes #ungsi !aru+!aru'
ingkat kata, !ene)itian ini memberikan bukti a.a) bah.a in(acatero) meningkatkan
kegiatan sehari+hari !a(a !asien (engan %%OK' Namun, !o!u)asi !asien "ang )ebih besar (an
ke)om!ok kontro) !)asebo harus (imasukkan (a)am !ene)itian "ang akan (atang untuk
mem*a)i(asi temuan ini'
(capan terima kasih
%enu)is sangat berterima kasih ke!a(a hinobu Taniguchi, Ma"umi 9sai, (an Mi"uki
Ka(omatsu atas bantuan (an kerjasama (engan !en"e)esaian !ekerjaan ini'
keterbukaan )n'ormasi
%ara !enu)is me)a!orkan ti(ak a(a kon#)ik ke!entingan (a)am !ekerjaan ini'
*e'erences
2' Habe KF, Hur( , 9nzueto 9, et a)' G)oba) strateg" #or the (iagnosis, management, an(
!re*ention o# chronic obstructi*e !u)monar" (iseaseI GOC5 e=ecuti*e summar"' 9m 0
Hes!ir Crit Care Me(' ,33J12JBID-,KDDD'
,' H"cro#t CE, He"es 9, Canza C, ;ecker K' E!i(emio)og" o# chronic obstructi*e
!u)monar" (iseaseI a )iterature re*ie.' Int 0 Chron Obstruct %u)mon 5is' ,32,1JI/DJK
/:/'
-' ;arnes %0' Immuno)og" o# asthma an( chronic obstructi*e !u)monar" (isease' Nat He*
Immuno)' ,33616I26-K2:,'
/' Tashkin 5%, Fabbri CM' Cong+acting beta+agonists in the management o# chronic
obstructi*e !u)monar" (iseaseI current an( #uture agents' Hes!ir Hes' ,323122I2/:'
D' ;eier 0, ;eeh KM' Cong+acting beta+a(renoce!tor agonists in the management o# %%OKI
#ocus on in(acatero)' Int 0 Chron Obstruct %u)mon 5is' ,3221BI,-JK,/-'
B' McKeage K' In(acatero)I a re*ie. o# its use as maintenance thera!" in !atients .ith
chronic obstructi*e !u)monar" (isease' 5rugs' ,32,1J,ID/-KDB-'
J' Co!e , Lhang 0, Wi))iams 0, 0ansen 0%' E##icac" o# once+(ai)" in(acatero) JD mug
re)ati*e to a)ternati*e broncho(i)ators in %%OKI a stu(" )e*e) an( a !atient )e*e) net.ork
meta+ana)"sis' ;MC %u)m Me(' ,32,12,I,:'
6' Hibeiro M, Cha!man KH' Com!arati*e e##icac" o# in(acatero) in chronic obstructi*e
!u)monar" (isease' Int 0 Chron Obstruct %u)mon 5is' ,32,1JI2/DK2D,'
:' Hossi 9, Centanni , Cer*eri I, et a)' 9cute e##ects o# in(acatero) on )ung h"!erin#)ation
in mo(erate %%OKI a com!arison .ith tiotro!ium' Hes!ir Me(' ,322123BI6/K:3'
23' Mroz HM, Minaro.ski C, Ch"cze.ska E' In(acatero) a((+on thera!" im!ro*es )ung
#unction, e=ercise ca!acit" an( )i#e Mua)it" o# %%OK !atients' 9(* E=! Me( ;io)'
,32-1JDBI,-K,6'
22' OF5onne)) 5E, Casaburi H, Gincken W, et a)' E##ect o# in(acatero) on e=ercise en(urance
an( )ung h"!erin#)ation in %%OK' Hes!ir Me(' ,322123DI23-3K23-B'
2,' Casaburi H' 9cti*it" monitoring in assessing acti*ities o# (ai)" )i*ing' %%OK'
,33J1/I,D2K,DD'
2-' Cazzo)a M, egreti 9, tir!e E, 9!!o(ia M, enis C, Matera MG' Energ" e=!en(iture
an( im!act o# broncho(i)ators in %%OK !atients' Hes!ir Me(' ,323123/I2/:3K2/:/'
2/' Cahaije 90, *an He)*oort H9, 5ekhuijzen %N, Heij(ra <F' %h"sio)ogic )imitations (uring
(ai)" )i#e acti*ities in %%OK !atients' Hes!ir Me(' ,323123/I22D,K22D:'
2D' %itta F, Troosters T, !ruit M9, %robst G, 5ecramer M, Gosse)ink H' Characteristics o#
!h"sica) acti*ities in (ai)" )i#e in chronic obstructi*e !u)monar" (isease' 9m 0 Hes!ir Crit
Care Me(' ,33D12J2I:J,K:JJ'
2B' Waschki ;, !ruit M9, Watz H, et a)' %h"sica) acti*it" monitoring in %%OKI com!)iance
an( associations .ith c)inica) characteristics in a mu)ticenter stu("' Hes!ir Me('
,32,123BID,,KD-3'
2J' Watz H, Waschki ;, Me"er T, Magnussen H' %h"sica) acti*it" in !atients .ith %%OK'
Eur Hes!ir 0' ,33:1--I,B,K,J,'
26' ;enzo H%, Chang CC, Farre)) MH, et a)' %h"sica) acti*it", hea)th status an( risk o#
hos!ita)ization in !atients .ith se*ere chronic obstructi*e !u)monar" (isease'
Hes!iration' ,323163I23K26'
2:' Garcia+Hio F, Hojo ;, Casitas H, et a)' %rognostic *a)ue o# the objecti*e measurement o#
(ai)" !h"sica) acti*it" in %%OK !atients' Chest' ,32,12/,I--6K-/B'
,3' %itta F, Troosters T, %robst G, !ruit M9, 5ecramer M, Gosse)ink H' %h"sica) acti*it"
an( hos!ita)ization #or e=acerbation o# %%OK' Chest' ,33B12,:ID-BKD//'
,2' Waschki ;, Kirsten 9, Ho)z O, et a)' %h"sica) acti*it" is the strongest !re(ictor o# a))+
cause morta)it" in !atients .ith %%OKI a !ros!ecti*e cohort stu("' Chest' ,32212/3I--2K
-/,'
,,' Waschki ;, !ruit M9, Watz H, et a)' %h"sica) acti*it" monitoring in %%OKI com!)iance
an( associations .ith c)inica) characteristics in a mu)ticenter stu("' Hes!ir Me('
,32,123BID,,KD-3'
,-' 9T Committee on %ro#icienc" tan(ar(s #or C)inica) %u)monar" Function Caboratories'
9T statementI gui(e)ines #or the si=+minute .a)k test' 9m 0 Hes!ir Crit Care Me('
,33,12BBI222K22J'
,/' Macka" 90, 5ona)(son GC, %ate) 9H, 0ones %W, Hurst 0H, We(zicha 09' 8se#u)ness o#
the Chronic Obstructi*e %u)monar" 5isease 9ssessment Test to e*a)uate se*erit" o#
%%OK e=acerbations' 9m 0 Hes!ir Crit Care Me(' ,32,126DI2,26K2,,/'
,D' Kumahara H, chutz <, 9"abe M, et a)' The use o# unia=ia) acce)erometr" #or the
assessment o# !h"sica)+acti*it"+re)ate( energ" e=!en(itureI a *a)i(ation stu(" against
.ho)e+bo(" in(irect ca)orimetr"' ;r 0 Nutr' ,33/1:2I,-DK,/-'
,B' 5ah) H, Chung KF, ;uh) H, et a)' E##icac" o# a ne. once+(ai)" )ong+acting inha)e( beta,+
agonist in(acatero) *ersus t.ice+(ai)" #ormotero) in %%OK' Thora=' ,3231BDI/J-K/J:'
,J' Fe)(man G, i)er T, %rasa( N, et a)' E##icac" an( sa#et" o# in(acatero) 2D3 microg once+
(ai)" in %%OKI a (oub)e+b)in(, ran(omise(, 2,+.eek stu("' ;MC %u)m Me('
,323123I22'