Lipidoses (I).

Adrnoleucodystrophie
C. Serratrice, G. Serratrice
Ladrnoleucodystrophie (ALD), maladie lie lX, est caractrise par une destruction des gaines
myliniques et des glandes surrnales. Plusieurs formes sont sparer : la forme crbrale de lenfant, la
forme crbrale de ladolescent, ladrnomyloneuropathie, forme de ladulte, la forme crbrale de
ladulte, des cas de maladies dAddison isols, une forme asymptomatique. La maladie est due une
accumulation dacides gras trs longue chane dans les tissus. Elle est cause par une mutation du gne
ABCD
1
(bras long du chromosome 28). Le traitement repose sur un rgime (huile de Lorenzo) et une
ventuelle transplantation de la moelle osseuse. La thrapie gnique est prvoir.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Adrnoleucodystrophie ; Maladie dAddison ; Adrnoleucomylopathie ;
Acides gras trs longue chane ; Maladie lie lX ; Huile de Lorenzo (rgime) ;
Transplantation de moelle osseuse
Plan
Historique 1
Incidence 1
Manifestations cliniques 1
Forme crbrale de lenfant 2
Forme crbrale de ladolescent 2
Adrnomyloneuropathie 2
Forme crbrale de ladulte 2
Maladie dAddison isole 3
Forme asymptomatique 3
Diagnostic diffrentiel 3
Pathognie 3
Source des AGTLC 3
Atteinte crbrale 3
Atteinte du systme nerveux priphrique 3
Atteinte surrnalienne 3
Anomalies biochimiques 3
Gntique 3
Traitement 4
Insuffisance surrnalienne 4
Traitement des manifestations neurologiques 4
Conclusion 4
Historique
Ladrnoleucodystrophie (ALD), caractrise par une destruc-
tion des gaines myliniques et des glandes surrnales, est une
maladie dmylinisante progressive rcessive lie lX associe
une insuffisance surrnalienne priphrique (maladie dAddi-
son). Haberfeld et Spieler
[1]
puis Schilder
[2]
avaient isol cette
maladie sous le nom d encephalitis periaxialis diffusa
respectivement en 1910 et en 1913. Ils dcrivaient le cas dun
jeune patient qui prsentait lge de 6 ans des mouvements
oculaires anormaux ainsi que des troubles de la vision, puis un
retard scolaire. Quatre mois plus tard, il prsentait une marche
spastique, puis progressivement la marche tait rendue impos-
sible. Les auteurs observaient galement une peau bronze.
Progressivement, il devenait incontinent et incapable de parler.
Il mourrait 8 mois plus tard. La premire description complte
remonte 1923 par Siemerling et Creutzfeldt
[3]
. Plusieurs
dnominations ont t donnes lALD : maladie de
Siemerling-Creutzfeldt, maladie de Schilder Addison, leucodys-
trophie mlanodermique, adrnomyloneuropathie. Lhrdit
gonosomique a t suggre en 1963 par Fanconi et al.
[4]
et le
terme dALD lie lX (X-ALD) est adopt en 1970
[5]
, fond sur
lassociation danomalies de la substance blanche et dune
insuffisance corticosurrnalienne. Cest en 1977 que Griffin et
al.
[6]
dcrivent un variant quils dnomment adrnomyloneu-
ropathie. Chez ces patients, on note une insuffisance surrna-
lienne, une paraparsie spastique progressive, une neuropathie
priphrique et des troubles sphinctriens. Les tudes biochimi-
ques de la substance blanche montrent un taux lev dacides
gras trs longue chane (AGTLC), confirmant ainsi les travaux
de Power et al.
[7, 8]
en 1973, puis dIgarashi et al.
[9]
en 1976.
Le diagnostic est confirm par la mise en vidence de
concentrations leves dAGTLC dans le plasma ou les fibro-
blastes
[10, 11]
. Depuis 1993, nous savons que lALD est secon-
daire une mutation du gne ABCD1, gne localis sur le bras
long du chromosome 2
[12, 13]
. Ce gne code une protine
membranaire.
Incidence
Lincidence de la maladie est estime entre 1/20 000 et
1/100 000 naissances. Une tude neuropidmiologique rappor-
te par Sereni et al. en 1993
[14]
estime cette incidence en France
1/100 000, alors quaux tats-Unis Bezman et al.
[15]
valuent
la frquence des homozygotes 1/42 000 et celle des htro-
zygotes plus homozygotes 1/16 800.
Manifestations cliniques
LALD est caractrise par une grande variabilit phnotypi-
que, avec parfois plusieurs phnotypes diffrents observs au
sein dune mme famille.
17-066-B-05
1 Neurologie
Six phnotypes peuvent tre distingus
[16]
: la forme cr-
brale de lenfant ; la forme de ladolescent ; la forme crbrale
de ladulte ; ladrnomyloneuropathie ; la maladie dAddison
isole ; les formes asymptomatiques.
La frquence de ces diffrentes formes est variable selon les
tudes. Aubourg et al. en 1990
[17]
, dans une tude portant sur
378 patients franais, estiment la frquence de la forme cr-
brale de lenfant et de ladolescent 37,83 %, les formes
chroniques 5,29 %, les formes de ladulte 4,50 %. Ladrno-
myloneuropathie se retrouve dans 38 % des cas ; les maladies
dAddison isoles reprsentent 5,82 % et les formes asymptoma-
tiques 4,23 %. Moser
[16]
en 1997 estime la frquence de la
forme crbrale de lenfant 39 %, de ladolescent 6 %, de
ladulte 2 %, ladrnomyloneuropathie 26 %, la maladie
dAddison isole 14 %, et les formes asymptomatiques 13 %.
Dans une srie nerlandaise
[18]
, ladrnomyloneuropathie est
le phnotype le plus frquent.
Forme crbrale de lenfant
Elle dbute chez un garon entre 5 et 10 ans. Le dbut est
progressif, par des troubles des fonctions cognitives et des
troubles du comportement. Une impotence totale survient en
3 ans, avec dficit visuel, dficit auditif, ataxie crbelleuse,
convulsion, hmiplgie. Une dmence sinstalle, conduisant
un tat vgtatif et au dcs dans les 5 ans. Linsuffisance
surrnalienne avec mlanodermie succde habituellement aux
manifestations neurologiques. Cliniquement, ces enfants
prsentent un comportement qui peut tre hyperactif ou
renferm, avec trs souvent un chec scolaire. Il existe une
diminution de lacuit visuelle ou une amputation dun champ
visuel, une surdit, une dysgraphie, une apraxie, des troubles de
la marche progressifs. Lvolution peut tre trs rapide, aboutis-
sant en quelques annes une impotence totale, une incapacit
comprendre le langage et parler. La maladie volue dautant
plus rapidement que le dbut est prcoce (avant 8 ans).
La tomodensitomtrie crbrale
[19]
trouve des lsions de la
substance blanche du lobe parital et occipital. On observe des
plages dhypodensit tendues, symtriques, touchant les corps
calleux, rehausses en priphrie par linjection de produit de
contraste. Lvolution se fait vers une calcification et une
dilatation ventriculaire. Limagerie par rsonance magntique
nuclaire (IRM) permet de faire un diagnostic prcoce devant
des plages de dmylinisation avant mme que les symptmes
psychomoteurs napparaissent. la diffrence de ce qui se voit
dans la sclrose en plaques, la topographie des plages de
dmylinisation est bien corrle aux manifestations clini-
ques
[20]
. Rcemment, des tudes par IRM spectroscopiques ont
t ralises
[21-23]
. Leur intrt est majeur chez ladulte, chez qui
les lsions sont modres, voire absentes.
Forme crbrale de ladolescent
Les manifestations sont trs proches de la forme de lenfant,
mais le dbut commence habituellement entre 10 et 21 ans.
Certaines manifestations sont plus caractristiques : il sagit
dune instabilit motionnelle ou de dsinhibition sexuelle. Ces
manifestations correspondent des lsions dmylinisantes des
lobes frontaux. Habituellement, les formes dbut frontal
progressent moins rapidement que les formes dbut occipital.
On peut alors parler de forme chronique chez ladolescent. Le
diagnostic clinique peut saider des tests neurophysiologiques
tels que les potentiels voqus visuels qui deviennent patholo-
giques quand la substance blanche parito-occipitale est
atteinte. Llectroencphalogramme retrouve des ondes lentes
postrieures, avec parfois des pointes ondes
[24]
.
Adrnomyloneuropathie
Cest la forme de ladulte. Lge de dbut varie de 19
37 ans. Elle se manifeste par une paraparsie progressive,
voluant sur plusieurs dizaines dannes, avec une axonopathie
distale, une inflammation absente ou modre. Atteignant
prfrentiellement la moelle pinire, latteinte crbrale est plus
tardive et survient dans 45 % des cas
[25]
. Des troubles cognitifs
sont signals
[26]
. Les patients prsentent une raideur avec une
paraparsie spastique, une atteinte de la sensibilit profonde.
Ces patients porteurs dune forme dadrnomyloneuropathie
dite pure ont un meilleur pronostic. Il ny a pas datteinte
des fonctions suprieures (en dehors dune discrte altration de
la vitesse psychomotrice et de la mmoire visuelle), ni de
syndrome crbelleux ou extrapyramidal.
Cependant, 46 % des patients prsentant une adrnomylo-
neuropathie ont des degrs variables danomalies en IRM
crbrale, associes alors une altration des fonctions cogniti-
ves et un pronostic moins favorable Une expression dimage-
rie crbrale prclinique a t signale
[27]
, parfois associe des
anomalies lectrophysiologiques. Lvolution peut tre rapide ou
lente. On parle alors dadrnomyloneuropathie
crbrale
[28]
.
Llectromyogramme retrouve un ralentissement des vitesses
de conduction nerveuse des nerfs proniers et tibiaux. Aux
membres suprieurs, latteinte est principalement sensitive.
LIRM montre des anomalies dans la moiti des cas : hypersignal
symtrique des faisceaux corticospinaux, du splnium du corps
calleux, de la substance blanche parito-occipitale. Des lsions
visibles en IRM associes des troubles cognitifs sont, surtout
sil existe une prise de gadolinium, un facteur de mauvais
pronostic
[29]
. Un aspect pseudotumoral volumineux est
signal
[30]
.
La spectroscopie de rsonance magntique montre une
augmentation de la choline dans la substance blanche et parfois
une augmentation du myo-inositol
[31]
. Dans les formes motri-
ces, un dficit en N-actyl aspartate est prsent
[22]
.
Linsuffisance surrnalienne est concomitante des manifesta-
tions neurologiques dans un tiers des cas. Dans 15 % des cas, il
ny a pas de maladie dAddison associe. Lvolution est lente.
Cette forme serait le phnotype le plus frquent en Hol-
lande
[32]
. Des varits cliniques ne sont pas rares, simulant une
hrdodgnrescence spinocrbelleuse de Freidrich ou une
atrophie pontocrbelleuse. Les femmes htrozygotes sont
symptomatiques aprs 40 ans dans la moiti des cas, avec
surtout une exagration des rflexes et des troubles sensitifs
distaux. Toutefois, une paraparsie spastique et une ataxie
proprioceptive sont prsentes chez 15 % des htrozygotes.
Forme crbrale de ladulte
[33]
Si la forme juvnile est la plus frquente, quelques cas de
dcouverte dune ALD lge adulte sont rapports
[34, 35]
.
Comme on lobserve dans la leucodystrophie mtachromatique,
des psychoses proches de la schizophrnie sont dcrites. Les
autres manifestations sont une dmence, un tat confusionnel
avec perte de mmoire, une ataxie crbelleuse (rarement un
tableau de dgnrescence spinocrbelleuse
[36]
et parfois un
syndrome de Klver-Bucy. La maladie dAddison peut tre
absente, quelle soit clinique ou biologique. Des signes moteurs,
des crises dpilepsie, sont de mauvais pronostic, conduisant
parfois au dcs
[37, 38]
.
Cette forme rapidement progressive ressemble la forme
juvnile, avec une inflammation svre. Elle nest pas prcde
dadrnomyloneuropathie. Lge de dcouverte est en moyenne
de 21 ans. LIRM spectroscopique dtecte des anomalies biochi-
miques dans la substance blanche qui apparat pourtant comme
normale lIRM
[21]
. Elles prdominent au centre semi-ovale,
tmoignant de la contamination partir de la graisse du crne
et du liquide cphalorachidien. Les taux de N-actylaspartate
sont diminus chez les patients prsentant un dficit moteur.
Les taux dactylcholine sont augments, comme on peut le
Point fort
LADL lie lX comporte six types :
Forme crbrale du garon entre 5 et 10 ans
Forme de ladolescent
Forme de ladulte : adrnomyloneuropathie
Forme crbrale de ladulte
Maladie dAddison isole
Forme asymptomatique
17-066-B-05 Lipidoses (I). Adrnoleucodystrophie
2 Neurologie
rencontrer dans les processus inflammatoires ou dmylinisants.
Ils refltent lacclration du turn-over membranaire. Les AGTLC
sont, de faon prdominante, lis la phosphatodylcholine ; or,
celle-ci est un composant principal de la myline quand elle est
anormale. Ainsi, laugmentation du taux dactylcholine est le
reflet de laccumulation dAGTLC.
Maladie dAddison isole
Il sagit dune insuffisance corticosurrnalienne isole sans
manifestation neurologique. Chez les enfants prsentant une
insuffisance surrnalienne, 30 % ont une ALD
[39]
; linsuffisance
surrnale affecte moins de 1 % des femmes htrozygotes
[40]
.
Linsuffisance surrnalienne porte sur la corticosurrnale, mais
dans 50 % des cas la mdullosurrnale est aussi touche, avec
un dficit en minralocorticodes. Cliniquement, on dcrit une
asthnie, une faiblesse musculaire, une anorexie, des nauses et
vomissements, une mlanodermie, une hypotension et parfois
une hypoglycmie. Les manifestations ne diffrent pas de la
maladie dAddison primaire. Chez tous les patients prsentant
une ALD, mme en labsence de signes cliniques vocateurs, des
dosages de cortisol, dadrenocorticotrophic hormone (ACTH) ainsi
quun test au Synacthne

sont raliser annuellement. Il faut

rappeler que linsuffisance surrnalienne aigu est mortelle et
survient frquemment chez les patients atteints dALD.
Forme asymptomatique
Ce sont des patients prsentant une anomalie du gne de
lALD en labsence de manifestation neurologique ou endocri-
nienne. Ces patients sont risque de dvelopper la maladie
ultrieurement. Les femmes htrozygotes sont dans 90 % des
cas asymptomatiques, mais dans 10 % peuvent dvelopper une
paraparsie spasmodique isole
[41]
entre 30 et 40 ans. Le
tableau peut ressembler une adrnomyloneuropathie, mais
dans une forme plus modre et souvent sans neuropathie
priphrique. En fait, plus de 55 % de ces femmes prsente-
raient des signes pyramidaux et/ou des troubles sphinctriens
avec des lsions dIRM ressemblant celles de lALD cr-
brale
[42]
. Ces patientes taient trs souvent diagnostiques tort
comme porteuses dune sclrose en plaques et le diagnostic tait
alors rectifi quand un mle de la famille dveloppait une ALD.
Cette situation tend nettement voluer actuellement
[43]
. Le
dosage des AGTLC plasmatiques doit tre rpt chez les
htrozygotes souponnes car il existe 20 % de faux
ngatifs
[44]
.
Diagnostic diffrentiel
LALD doit tre distingue des autres leucodystrophies
(notamment de la leucodystrophie mtachromatique), des
autres causes de maladie dAddison (acquise ou hrditaire), des
autres causes de paraplgie familiale progressive et enfin de la
sclrose en plaques.
Pathognie
Elle reste encore assez mal comprise. La constatation en
1975
[45]
dinclusions lipidiques dans la substance blanche et
dans les surrnales a t la premire approche. Puis, Igarashi et
al.
[9]
en 1976 ont montr que ces inclusions taient lies des
esters de cholestrol avec des AGTLC saturs en excs. Laccu-
mulation des AGTLC concerne tous les tissus, mais seuls
certains organes tels que le cerveau, la moelle pinire, les nerfs
priphriques, la surrnale et les testicules sont pathologiques.
Actuellement, on sintresse essentiellement laccumulation
des AGTCL, mais il est possible que la protine de lALD ait
dautres fonctions.
Source des AGTLC
C26:0 a deux sources : une origine alimentaire et une syn-
thse endogne. La synthse des acides gras de taille suprieure
16 hydrates de carbone est due un systme dlongation
prsent la fois dans les mitochondries et dans les microsomes.
Ce sont ces derniers qui semblent tre les plus actifs et avoir
une activit prdominante
[46]
. Dans lALD, la synthse endo-
gne semble avoir une plus grande importance que les apports
exognes, ce qui explique en partie lchec des thrapeutiques
dittiques dans cette maladie. Lexcs dAGTLC est d
lincapacit dgrader ces substances, raction qui est gnra-
lement assure par une enzyme appele very long chain acetyl coA
synthetase (VLCS) dans le peroxysome
[47]
.
Atteinte crbrale
Les lsions crbrales ressemblent ce que lon observe dans
la sclrose en plaques. Latteinte du systme nerveux central
procde essentiellement de lsions inflammatoires dmylini-
santes. On retrouve effectivement laccumulation privasculaire
de cellules de linflammation tels que des lymphocytes T pour
59 % des cellules, des lymphocytes B pour 24 %, des monocytes
et macrophages pour 11 %
[48]
. Paralllement sont retrouves les
cytokines pro-inflammatoires : interleukine 1, intracellular
adhesion molecule of type 1 (ICAM 1), tumour necrosis factor a. Ce
dernier est toxique pour les oligodendrocytes, ce qui pourrait
tre une explication des lsions de la forme crbrale de lALD.
Les zones de la substance blanche primitivement atteintes sont
remplaces par une substance periodic acid Schiff positive et noir
Soudan positive. On peut galement trouver des cellules gliales
sans oligodendrocytes, avec des manchons de myline et des
axones. Dans les zones dmylinises, on retrouve des taux
levs desters de cholestrol riches en AGTLC.
Atteinte du systme nerveux
priphrique
[24, 49]
Latteinte des nerfs priphriques est souvent moins svre.
On retrouve une fibrose endoneurale des fibres mylinises de
grand et petit calibre, des inclusions trilamellaires dans les
cellules de Schwann. Depuis les possibilits de dosages biochi-
miques, lintrt des biopsies nerveuses et conjonctivales est
moindre.
Atteinte surrnalienne
Linsuffisance surrnalienne dans lALD est due une atro-
phie corticosurrnalienne et llvation de lACTH en est la
premire manifestation. Les manifestations cliniques de cette
insuffisance surrnale ne sont pas systmatiques, mais peuvent
survenir dans toutes les formes dALD. On retrouve dans les
surrnales une accumulation dAGTLC. Une atrophie corticale
progressive, plus marque dans les zones fascicules et rticules
que glomrulaire, est habituelle
[50]
. Dans les testicules, on
trouve des inclusions trilamellaires des cellules de Leydig.
Anomalies biochimiques
Au cours de lALD, le dficit en ALDP (adrenoleucodystrophy
protein) entrane une accumulation anormale dAGTLC saturs
dans les couches lipidiques et une dstabilisation de la my-
line
[9]
. Ces AGTLC ont une longueur de 24 atomes de carbone
ou plus. Dans lALD, cet excs dAGTLC se trouve dans le
plasma, les rythrocytes, les cultures de fibroblastes cutans.
Mais les AGTLC sont galement augments dans dautres
pathologies : le syndrome de Zellweger, lALD nonatale et la
maladie de Refsum. Toutefois, la prsentation clinique de ces
maladies est totalement diffrente. Cet excs dAGTLC est d
lincapacit dgrader ces substances dans le peroxysome. Il
sagit dun dfaut dans loxydation des AGTLC, catalyse par la
coenzyme A-synthase, enzyme peroxysomiale rcemment
purifie et clone
[47]
. Le gne dficient dans lALD serait
impliqu dans la formation de cette enzyme.
Gntique
LALD est cause par la mutation du gne ABCD1. Le gne a
t isol et clon en 1993
[13, 16]
. Il code une protine appele
ALDP permettant limport des AGTLC dans les peroxysomes o
ils sont mtaboliss. Cette protine de 75 kDA appartient la
superfamille des transporteurs ABC (ATP binding cassette protein).
Le gne contient dix exons, reprsente 20 kb et est localis
sur le bras long du chromosome X en Xq28. Ce gne est proche
Lipidoses (I). Adrnoleucodystrophie 17-066-B-05
3 Neurologie
du gne du dficit en glucose 6 phosphate dshydrognase et de
lalbinisme. Plus de 200 mutations ont t identifies chez les
patients porteurs dune ALD
[51]
.
Cependant, aucune corrlation entre le phnotype et la
nature de la mutation na pu tre tablie ce jour. Par exemple,
dans une mme famille, cinq phnotypes diffrents sont
associs la mme mutation
[52]
. Des dltions importantes
conduisant labsence de protines peuvent tre responsables
de phnotypes peu svres, alors que des formes trs svres de
lenfant peuvent tre associes des mutations non-sens o la
protine reste dtectable.
La grande variabilit clinique, ainsi que le fait que les femmes
conductrices puissent prsenter des symptmes, rendent le
conseil gntique trs difficile dans cette maladie, comme
lillustre le cas de Lesca et al. en 2005
[18]
. Boehm et al.
[53]
en
1999 ont dvelopp une technique permettant lidentification
des sujets htrozygotes, ce qui est dun trs grand intrt pour
le conseil gntique et la prvention. Cette technique peut aussi
sappliquer au diagnostic prnatal.
Traitement
Insuffisance surrnalienne
Elle doit tre diagnostique trs tt car elle peut tre ltale.
Une supplmentation en corticostrodes permet la correction
de linsuffisance surrnalienne. Chez les patients dont lIRM
crbrale est normale, la substitution permet lamlioration de
la force musculaire et des performances scolaires, alors que chez
les patients porteurs dune adrnomyloneuropathie elle ne
permet pas lamlioration neurologique. Seuls Peckham et al.
[54]
en 1982 signalent une amlioration chez un seul patient.
Traitement des manifestations
neurologiques
Rgime
Les hypothses selon lesquelles les AGTLC viendraient au
moins en partie de lalimentation ont fait de la prise en charge
nutritionnelle une possibilit thrapeutique envisageable. Les
premires tudes visant rduire labsorption de ces acides gras
nont malheureusement pas montr damlioration chez les
patients. De mme, laddition dacides gras mono-insaturs, si
ils rduisent le taux de C26:0 dans les cultures de fibroblastes
de la peau, nont pas la mme efficacit pour lamlioration
neurologique chez lhomme.
Mr et Mme Odone ont mis alors au point une huile compo-
se dhuile glycryl triolate et glutaryl-trirucate, appele huile
de Lorenzo. Cette huile permet la normalisation des taux de
C26:0 en 4 semaines. Cette efficacit a conduit de nombreux
essais thrapeutiques
[55]
. Bien que les tudes naient pas pu tre
fiables en labsence de tmoins, le consensus est dadmettre que
lhuile de Lorenzo na malheureusement pas defficacit sur la
progression neurologique des patients dj atteints
[28]
.
Cependant, cette prise en charge thrapeutique semble tre
intressante chez les patients asymptomatiques
[56]
. Des effets
secondaires sont connatre (gingivites, troubles enzymatiques
hpatiques, thrombopnie, troubles digestifs).
Transplantation mdullaire
Le premier patient porteur dune ALD et transplant a t
rapport par Moser et al. en 1984
[19]
. Le rationnel de cet essai
tait que les cellules normales mdullaires taient capables de
dgrader les AGTLC et que cest cette capacit qui tait dficiente
chez les patients. Par ailleurs, il a observ un infiltrat privascu-
laire lymphocytaire et macrophagique des lsions crbrales,
tendant montrer quun certain nombre de cellules mdullaires
pouvaient venir coloniser le cerveau. lpoque le gne ntait
pas connu, mais on esprait que le produit du gne dficient chez
les malades pourrait tre transfr par la moelle. Cependant,
mme si les rsultats biologiques furent encourageants, le patient
perdit la vue, son tat neurologique continua de saggraver et il
finit par mourir dune infection adnovirus. Ainsi, la greffe fut
un moment abandonne jusqu ce que Aubourg et al. en
1990
[17]
effectuent une transplantation mdullaire chez un jeune
garon de 7 ans et demi ; ils observrent non seulement une
stabilisation de la maladie, mais aussi une amlioration du dficit
en 24 mois. Ce rsultat fut alors confirm par dautres exprien-
ces avec des rsultats spectaculaires
[57]
. Lorsque lon comprit que
le gne dfectueux codait une protine de membrane peroxyso-
male, on envisagea que ce produit pouvait tre transfr des
cellules mdullaires aux cellules neuronales
[12]
. On pouvait
galement penser que lamlioration venait de lintense immuno-
suppression qui prcde la greffe. Cependant, lefficacit thra-
peutique se maintient bien aprs que leffet immunosuppresseur
ait disparu. Moser en 1997
[16]
pense que les cellules provenant
de la moelle normale mtabolisent les AGTLC et ainsi rduisent
leur taux dans le cerveau, interrompant ainsi la dmylinisation.
Si la greffe de moelle semble tre un traitement efficace, elle
nest pas recommande chez les patients prsentant une histoire
neurologique rapidement progressive ou svre. linverse, elle
nest pas non plus recommande chez les patients asymptoma-
tiques ou ne prsentant pas de lsions lIRM. Lindication
premire concerne les patients prsentant une atteinte neurolo-
gique lentement progressive.
Traitements immunosuppresseurs
Initialement, ces traitements ont t essays pour tenter de
rduire linflammation crbrale associe aux formes rapidement
progressives. Pendant longtemps, ces tentatives nont pas t
couronnes de succs. Des essais avec la thalidomide ou
linterfron ont t effectus.
Les immunoglobulines semblent tre inefficaces.
Thrapie gnique
Les oligodendrocytes et la microglie sont particulirement
affects par la mutation du gne ALD et reprsentent donc les
cibles privilgies pour les approches de thrapie gnique. Deux
voies ont t values
[58]
:
dune part, remplacer la microglie par autotransplantation de
cellules hmatopotiques gntiquement corriges en
utilisant comme vecteur un lentivirus
[59]
;
dautre part, cibler directement le gne ALD dans les cellules
gliales en utilisant des injections strotaxiques de vecteurs
viraux
[60]
.
Conclusion
Ainsi, lALD est une maladie la fois neurologique et endo-
crinomtabolique lie lX, caractrise par une leucodystro-
phie, cest--dire par une destruction de la myline du systme
nerveux, et par une insuffisance surrnale due une atrophie.
Cause par une mutation gnique portant sur le chromosome
Points forts
LALD est due laccumulation dAGTLC dans la
myline et les glandes surrnales.
Lanomalie porte sur le gne ABCD1 situ sur le bras
long du chromosome X28.
La grande variabilit clinique rend le conseil gntique
difficile.
Point fort
Le traitement comporte :
corticostrodes contre linsuffisance surrnalienne
rgime de Lorenzo
ventuellement transplantation de moelle osseuse
rserve aux atteintes neurologiques lentement
progressives
thrapie gnique dans le futur
17-066-B-05 Lipidoses (I). Adrnoleucodystrophie
4 Neurologie
28, son impact mtabolique est une accumulation des AGTLC
dans les tissus nerveux et surrnalien, ce qui rend compte de sa
smiologie en particulier neurologique chez lenfant, chez
ladolescent ou chez ladulte avec des expressions phnotypi-
ques centrales ou priphriques, et mme endocriniennes pures.
De cette pluralit dbouchent les tentatives thrapeutiques
associant un rgime orient, une supplmentation endocri-
nienne, des transplantations de moelle osseuse, dont les
indications sont cependant limites, enfin un espoir de thrapie
gnique actuellement en valuation (Fig. 1).
Rfrences
[1] Haberfeld W, Spieler F. Zur diffusen Hirn-Ruckenmarksklerosen im
Kindesalter. Deutch Z Nervheilk 1910;40:436-63.
[2] Schilder P. Die encephalitis periaxialis diffusa. Arch Psychiatr Nerv-
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Tableau clinique
vocateur chez un enfant
ou un adulte de sexe
masculin
Corticostrodes
dans tous les cas
Formes
rapidement
progressives
Formes lentement
progressives
Transplantation
mdullaire
Huile
de Lorenzo
Formes
asymptomatiques
Dosage des AGTLC (plasma, fibroblastes)
ventuellement recherche de la mutation
Figure 1. Arbre dcisionnel. AGTLC : acides gras trs longue chane.
.
Lipidoses (I). Adrnoleucodystrophie 17-066-B-05
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C. Serratrice, Chef de clinique assistant.
Service de mdecine interne, Pr Weiller, CHU Timone, 13005 Marseille, France.
G. Serratrice, Professeur mrite de neurologie (george.serratrice@medecine.univ-mrs.fr).
Facult de mdecine, 27, Boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Serratrice C., Serratrice G. Lipidoses (I). Adrnoleucodystrophie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Neurologie, 17-066-B-05, 2006.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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