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ARTIGO DE REVISO
Resumo
Objetivo: Rever de forma sistemtica as substncias adjuvantes mais estudadas, utilizadas e as novas
substncias; com o intuito de atualizar os conceitos de
sua ao por atuarem, juntamente com o antgeno, no
sistema imunolgico e seu futuro uso em vacinas humanas ou animais.
Mtodos: Foi realizada reviso sistemtica em livros e da literatura publicada no Medline a partir do
ano de 1969. Foram selecionados artigos que abordassem o tema adjuvantes nos seguintes aspectos: Resposta inflamatria, resposta imune celular, resposta
imune humoral, seqelas, proteo.
Resultados: Foram selecionados artigos originais
ou captulos de livros abordando este tema. Observouse haver diferenas na capacidade de induo inflamatria entre os diferentes adjuvantes. Estas diferenas podem resultar em padres de resposta imune celular e humoral diferenciados, de acordo com a clula
mais estimulada. Assim, adjuvantes indutores de migrao predominantemente mononuclear parecem facilitar respostas do padro celular e humoral. Respostas mais neutroflicas podem resultar em maiores efeitos colaterais locais e/ou sistmicos e tambm podem
ser associados reduo da disponibilidade antignica para o sistema imunolgico.
Concluses: O sistema imunolgico animal ou humano pode se comportar de maneira diferenciada
frente aos diferentes tipos de substncias adjuvantes.
Os mesmos mecanismos usados pelo organismo para
proteo contra infeces podem, em situaes particulares, serem causadores de doenas, por isso a importncia do estudo individual de cada adjuvante a ser
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utilizado em cada situao e a necessidade de se encontrar uma substncia que seja efetiva frente a grande nmero de antgenos e que diminua sobremaneira
possveis seqelas.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2004; 27(3):116-124
adjuvantes, vacinas, resposta inflamatria, resposta
imunolgica
adjuvante dependente de sua segurana e capacidade em estimular a imunidade por longos perodos3.
Historicamente, os melhores componentes utilizados como adjuvantes de vacinas incluem extratos de parede bacteriana (principalmente de
micobactrias), leos de parafinas, sais de metais
(alumnio), endotoxinas e leo mineral. Recentemente, lipossomos, interferon, complexos imuno
estimulantes (ISCOMS) e citocinas tm sido utilizados ou investigados como potenciais adjuvantes4.
A utilizao de substncias adjuvantes auxilia a
formao de uma resposta imune de maior intensidade, de maior durao e mais rpida com uma
quantidade menor de antgeno, podendo assim
diminuir custos na produo de vacinas. Por
exemplo; a produo de vacinas sintticas e de
subunidades muito dispendiosa; com a utilizao de adjuvantes potentes, menor quantidade de
antgeno ser requerida para a estimulao de
resposta imune efetiva. Este aspecto importante
para a produo de vacinas de combinaes, onde, com o uso de substncias adjuvantes, a quantidade dos antgenos poder ser diminuda, reduzindo tambm, problemas como, por exemplo,
competio entre os antgenos5.
Atualmente, com a utilizao de adjuvantes, a
resposta imunolgica pode ser modulada seletivamente para o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) Classe I ou MHC classe II e
resposta tipo T helper -1 (Th1), que muito importante para formao de resposta protetora contra patgenos intracelulares, como vrus, parasitas
e bactrias5, ou Th2, que se direciona para antgenos e microorganismos extracelulares.
A resposta MHC classe I usualmente est relacionada resposta contra antgenos intracelulares,
como vrus, conduzida por linfcitos T Citotxicos (CTL). Esta resposta no usualmente observada com antgenos de peptdeos. Muitos adjuvantes podem induzir uma resposta por CTL a
Introduo
Enquanto a pesquisa por vacinas ainda estava
em desenvolvimento, investigadores j notavam
que adicionando certos compostos a um inculo
poderia se aumentar a resposta imune obtida.
Com essas observaes, a cincia dos adjuvantes
comeou. Inicialmente, os adjuvantes eram compostos principalmente por matrias brutas. Por
exemplo, notou-se que adicionando ps toxina
da difteria obtinha-se aumento de resposta anti-toxina em cavalos1. Resultados similares foram
demonstrados por Gupta com hidrxido de alumnio, gar, lecitina, leo de amido, saponinas, tapioca e inclusive migalhas de po, em resposta ao
ttano e vacina contra difteria2. A adio de estimulantes impuros causou vrios efeitos adversos
como esperado.
Qualquer material que aumente ou ocasione
resposta imune a um antgeno considerado um
adjuvante. Adjuvantes so substncias imunopotencializadoras, podendo ser compostos naturais
ou sintticos. O uso de adjuvantes em vacinas
particularmente importante quando o antgeno
possui baixa imunogenicidade. Isto se aplica para
antgenos constitudos por subunidades de peptdeos e peptdeos recombinantes, cuja estrutura e
conformao so menos complexas que vrus e
bactrias intactos inativados. A utilidade de um
IgA secretado e induz a produo de citocinas IL4, IL-5, IL-6, e IL-1020; 2- tem sido utilizado em
vacinas experimentais anti-HIV, aumentando a
produo especfica de anticorpos21, 22. Isto pode
refletir um conflito de interesses no sistema
imunolgico estimulado pela vacina e adjuvante.
O adjuvante estimula clulas T, talvez mais predominantemente Th223, enquanto partculas no
associadas ao adjuvante podem estimular outro
tipo de resposta19. Este predomnio de resposta
Th2 deve ser responsvel pelas observaes que o
Hidrxido de Alumnio atrai eosinfilos para o
local de inoculao da vacina, e estimula a produo de anticorpos IgE. Devido a isto tem sido sugerido que a utilizao peridica de vacinas associadas a componentes de alumnio pode estar relacionada ao aumento da incidncia de doenas
alrgicas24, 25.
Avridine
Avridine um amido lipdico sinttico. adicionado vacina previamente adsorvida por hidrxido de alumnio, acrescida de conservante a
agente anti-espuma. Ao final, forma-se uma
emulso leo em gua26. Avridine apresenta uma
grande capacidade de induo de macrfagos e
isto pode ser associado a uma maior eficincia em
induzir resposta humoral, uma vez que, os macrfagos so as clulas que vo processar o antgeno
e apresentar epitopos aos linfcitos, principais clulas na imunidade adquirida. O adjuvante Avridine mostra capacidade de estimulao dos nveis
de anticorpos anti-rbicos e maior capacidade de
induo de resposta imune humoral secundria
contra o vrus rbico17.
Outros estudos tm demonstrado, por exemplo,
um significativo aumento na resposta imunolgica e proteo induzidos pela vacina anti-aftosa
(FMDV) acrescida deste adjuvante. capaz de
induzir uma resposta imune duradoura relacionada a eficiente atividade das clulas apresentadoras
de antgeno (APC). APC de animais imunizados
com avridine como adjuvante induziram aumento
na concentrao de anticorpos neutralizantes. A
induo de APC foi considerada como fator critico no processo de aumento de imunogenicidade
em vacina experimental FMDV27.
O adjuvante Avridine induz uma proliferao
linfocitria importante aps 24 horas de administrao compreendida pelas subpopulaes T
SEPPIC
SEPPIC-I E SEPPIC-II so formulaes adjuvantes novas, no oleosas, produzidas pela empresa SEPPIC (Paris, Frana) cujas formulaes
so consideradas segredos industriais.
SEPPIC-I, SEPPIC-II so indutores de macrfago e devido a isto podem ser associados capacidade de induo de resposta imune adaptativa.
SEPPIC-I demonstra maior capacidade de induo de resposta imune humoral secundria contra
o vrus rbico. SEPPIC MONTANIDE ISA 720
um adjuvante muito utilizado em vacina recombinante contra Malria, promovendo como resultado, aumento nos nveis de anticorpos em camundongos, coelhos e ovelhas. Este adjuvante tambm tem se mostrado promissor no desenvolvimento de uma resposta imune por linfcitos T. Os
adjuvantes SEPPIC-I e SEPPIC-II no induzem
este tipo de resposta. A injeo do adjuvante
SEPPIC MONTANIDE ISA 720 associado vacina anti-malria tm mostrado diminuio do
desconforto, da dor, do edema local e aparentemente no causa seqelas44, este dado pode ser
associado ao pequeno nmero de neutrfilos
observado em estudos com o adjuvante SEPPIC-I
e II, significando ento a pouca induo inflamatria destes adjuvantes e provvel menor leso
tecidual induzida no stio inflamatrio.
Concluses
A resposta imune de seres humanos ou de animais pode ser modulada pelos diferentes adjuvantes com o objetivo de determinar respostas imunes especficas eficientes direcionadas ao antgeno ou microorganismo ao qual ele ser associado.
Estas respostas podem ser moduladas de tal forma
que haja aumento da eficincia vacinal e reduo,
em situaes particulares, do desenvolvimento de
mecanismos causadores de morbidade ou mortalidade ps-vacinal. Assim se faz necessrios para
o alergista e imunologista clnico o estudo de
cada adjuvante a ser utilizado em cada situao e
a necessidade de se encontrar uma substncia que
seja efetiva frente a grande nmero de antgenos e
que diminuam, possveis seqelas.
Agradecimentos: A Srta.Renata da Silva pelo
suporte tcnico durante o desenvolvimento deste
trabalho.
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